一種可在口腔中迅速崩解的片劑及其製備方法

2023-10-10 05:57:44

專利名稱：：一種可在口腔中迅速崩解的片劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種可在口腔內迅速崩解的片劑，還涉及該片劑的製備方法。
背景技術：
：普通的固體口服製劑如片劑、膠囊等需要水才能服用，這給老年人、幼兒以及吞咽困難的患者帶來服用的困難。為解決上述問題，一種新的口服固體劑型，口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)研製成功，近年來陸續有產品上市。口腔崩解片服用時無需用水，在唾液作用下即可迅速完全崩解形成細顆粒，非常適合老年人、幼兒及那些有吞咽困難的人或特殊情況下不能得到水的患者用藥。現有技術報導的口腔崩解片的製備方法主要有凍幹法、粉未直接壓片法和溼法制粒法。美國專利5,631,023和5,976,577等公開了用凍幹法製備口腔崩解片的方法，用凍幹法製備的產品有GlaxoWellcome公司的商品名為「Zydis」的ondanserton等。用該方法製得的口腔崩解片崩解迅速，但硬度極低，且生產周期長，設備要求高。粉末直接壓片法是將藥物活性成分與泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤滑劑等混合後直接以較小的壓力壓片。用此方法製備的口腔崩解片也可在口腔中快速崩解，且其製備成本較凍幹法低，但粉末直接壓片法的實施可能仍受制於藥物活性成分的可壓性、流動性等條件。尤其當藥物活性成分含量較大時，有些藥物難以用此方法壓片成型。另外，粉末直接壓片也需使用特殊壓片設備及製備環境。美國專利申請20020001617公開了一種溼法制粒法，該法用噴霧乾燥制粒，但有些藥物遇水不穩定，不能應用該方法製備。
發明內容本發明的目的是提供一種新的口腔崩解片的製備方法，即利用幹法制粒所得到的顆粒製備口腔崩解片劑。本發明的另一個目的是提供利用本發明方法製得的口腔崩解片。為實現本發明的上述第一個目的，本發明的製備方法包括以下步驟幹法製備藥物顆粒，所述的藥物顆粒包含藥物活性成分和藥學上可接受的輔料；將上述步驟所得的藥物顆粒與藥學上可接受的顆粒外輔料在幹混合器內混合混勻；將上述步驟所得的混勻混合物在壓片機上壓片。藥物顆粒的幹製備方法可採用藥物製劑中常用的滾壓法或重壓法，將藥物與輔料混勻後，用重壓設備將其壓成硬度適宜的薄片，再碾碎、過篩、整粒。所說的輔料包括稀釋劑和幹粘合劑等。稀釋劑選自纖維素、多元糖醇及澱粉。纖維素選自微晶纖維素、粉狀纖維素、低取代度羥丙基纖維素以及羧甲基纖維素的一種或多種混合。纖維素優選微晶纖維素，包括各種型號PH101，PH102，PH301，PH302，KG801。多元糖醇選自D-甘露糖醇、木糖醇、以及麥芽糖醇的一種或多種混合。澱粉選自玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預膠化澱粉和預膠化澱粉的一種或多種混合。當製備幹顆粒的物料粘性較小時，也可考慮添加適量幹粘合劑。幹粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、支鏈澱粉、明膠、糊精、果膠、阿拉伯膠以及甲基纖維素。粘合劑在幹顆粒中所佔的比例為1～10％。顆粒外輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、矯味劑和著色劑。稀釋劑選自多元糖醇，包括D-甘露糖醇、木糖醇、以及麥芽糖醇的一種或多種混合。其中優選D-甘露糖醇。甘露糖醇採用噴霧制粒獲得的球形顆粒，顆粒直徑為200μm～500μm，大於500μm的粒子易引起口腔內的砂礫感。崩解劑選自微晶纖維素、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種混合。微晶纖維素包括各種型號PH101，PH102，PH301，PH302，KG801，其中優選PH102，PH301及PH302。潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸及微粒化的聚乙二醇。助流劑選自沉澱二氧化矽。甜味劑選自阿司巴甜、安賽蜜、糖精鈉。矯味劑包括香橙、檸檬、薄荷等各種粉末香精中的一種或兩種混合。著色劑選自食品色澱、β-胡蘿蔔素、核黃素以及二氧化鈦。為實現本發明的另一個目的，本發明的片劑包括幹法制粒得到的活性成分顆粒和顆粒外輔料。其中幹藥物顆粒所佔的比例為(以片重計)1～90％，優選20～60％。幹顆粒中的稀釋劑所佔的比例為1～70％，優選10～50％。顆粒外輔料中的稀釋劑所佔的比例(以片重計)為1～90％，優選10～50％；崩解劑的比例(以片重計)為1～90％，優選5～50％。片劑的硬度通常為2～7kg，此硬度可以滿足工業規模的包裝、運輸及貯存的需要。本發明片劑質量的考察包括硬度、崩解時間和溶出度。其中硬度及溶出度的測定只需採用通用的考察方法即可。崩解時間的測定方法為現有技術的改進方法。口腔崩解片劑往往在幾十秒內即可崩解，有些在5～20秒內即可崩解。一般的崩解度測定方法，如中國藥典2000年版二部崩解時限檢查法採用升降式崩解儀，將藥片放入吊籃中，浸入1000ml燒杯中，燒杯內盛有溫度為37℃±1℃的水，吊籃在水中上下移動距離為55mm±2mm，往返頻率為每分鐘30～32次。由於此常規的崩解度測定方法使用大量水，且吊籃上下移動速度很快，使片劑崩解非常迅速，在測定口腔崩解片崩解時間時，由於崩解太快而使崩解時間難以描述。有些口腔崩解片在大量水中可快速崩解，而實際在口腔中應用時由於唾液量很少並不能達到這一崩解速度，因此一般的崩解度測定法並不能真正反映口腔崩解片在口腔中的崩解行為，也難以證明其質量。本發明採用的崩解度測定裝置是中國藥典2000年版二部溶出度測定儀，以及中國藥典2000年版二部崩解度測定儀吊籃，並將吊籃裝上適當的籃軸，籃軸為不鏽鋼做成，直徑為9.4～10.1mm。本發明的崩解度測定方法是將吊籃通過籃軸安裝到溶出度測定儀上，浸入溶出儀燒杯中，杯內放有750ml或900ml溫度為37℃±1℃的水，測定時不同品種可選擇相適宜的轉速以按近口中崩解時間為宜，可用秒表計時或利用溶出度儀計時裝置，觀察到片劑顆粒全部通過篩網時為崩解時間。作為控制片劑質量的方法時，取藥片6片，分別置於吊籃的玻璃管中，啟動溶出度測定儀，各片均應在規定的時間限度內全部崩解。當片劑中含有泡騰劑時可使用改進的吊籃，即將吊籃玻璃管部分全部換成篩網(10目篩)，其它操作相同。本發明的優點在於，本發明所使用的幹法制粒壓片，即保留了粉末直接壓片法所具有的操作簡便、迅速的優點，而且改善了原料的流動性及可壓性，使製備工藝更為合理，製備的片劑質量更加優越。該片劑可以在口腔中在不到1分鐘內迅速崩解，且口感良好。此外，該片劑還具有適合於包裝、運輸及貯存的硬度。具體實施例方式實施例1阿莫西林口腔崩解片及其製備表1.該片劑的組分及其含量將上述配方中的阿莫西林與粒內微晶纖維素混勻，用GK-70型幹法制粒機制粒，顆粒粒度為200～300μm。將整粒後的顆粒與其它輔料按處方量混勻，壓片。表2給出以上方法製備的片劑的基本特性。其中崩解時間以兩種方法測定，一種是志願意者口試，另一方法為前述崩解度測定法。表2.該片劑的基本特性實施例2阿莫西林克拉維酸鉀口腔崩解片及其制各表3.該片劑的組分及其含量將上述配方中的阿莫西林、克拉維酸鉀與粒內微晶纖維素混勻，用GK-70型幹法制粒機制粒，顆粒粒度為200～300μm。將整粒後的顆粒與其它輔料按處方量混勻，壓片。表4給出以上方法製備的片劑的基本特性。其中崩解時間以兩種方法測定，一種是志願意者口試，另一方法為前述崩解度測定法。表4.該片劑的基本特性權利要求1.一種製備可在口腔中迅速崩解的片劑的方法，包括以下步驟幹法製備活性成分顆粒，所述的顆粒包括藥物活性成分、藥學上可接受的幹粘合劑和稀釋劑；將上述步驟所得的活性成分顆粒與藥學上可接受的顆粒外輔料在幹混合器內混合混勻；將上述步驟所得的混勻混合物在壓片機上壓片。2.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的活性成分顆粒是通過滾壓法或重壓法製得。3.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的藥物活性成分為一切適合口服，並可在口腔中迅速崩解的藥物活性成分。4.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的藥物活性成分為β-內醯胺類抗生素或β-內醯胺類抗生素與β-內醯胺酶抑制劑的混合物。5.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的藥物顆粒的重量為片重的1～90％。6.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的藥物顆粒的重量為片重的20～60％。7.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的稀釋劑選自由纖維素、多元糖醇和澱粉組成的集合。8.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的幹粘合劑選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、支鏈澱粉、明膠、糊精、果膠、阿拉伯膠和甲基纖維素組成的集合。9.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的稀釋劑在幹顆粒中所佔的重量比為1～70％，粘合劑在幹顆粒中所佔的重量比為1～10％。10.權利要求9所述的方法，其特徵在於所說的稀釋劑在幹顆粒中所佔的重量比為10～50％。11.權利要求7所述的方法，其特徵在於所說的纖維素為微晶纖維素、粉狀纖維素、低取代度羥丙基纖維素和羧甲基纖維素的一種或多種的混合。12.權利要求7所述的方法，其特徵在於所說的多元糖醇為D-甘露糖醇、木糖醇和麥芽糖醇的一種或多種的混合。13.權利要求7所述的方法，其特徵在於所說的澱粉選自玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預膠化澱粉和預膠化澱粉的一種或多種的混合。14.權利要求1所述的方法，其特徵在於所說的顆粒外輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、矯味劑和著色劑。15.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的稀釋劑為D-甘露糖醇、木糖醇和麥芽糖醇中的一種或多種的混合。16.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的崩解劑為微晶纖維素、交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種混合。17.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸或微粒化的聚乙二醇。18.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的助流劑為沉澱二氧化矽。19.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的甜味劑為阿司巴甜、安賽蜜或糖精鈉。20.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的矯味劑為香橙、檸檬和薄荷中的一種或兩種混合。21.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的著色劑為食品色澱、β-胡蘿蔔素、核黃素或二氧化鈦。22.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的稀釋劑佔片重的1～90％。23.權利要求22所述的方法，其特徵在於所說的稀釋劑佔片重的10～50％。24.權利要求14所述的方法，其特徵在於所說的崩解劑佔片重的1～90％。25.權利要求24所述的方法，其特徵在於所說的崩解劑佔片重的5～50％。26.通過權利要求1至25所述方法中的任意一種所製得的片劑。全文摘要本發明公開了一種可在口腔中迅速崩解的片劑及其製備方法。該方法採用幹法制粒壓片，既保留了粉末直接壓片法所具有的操作簡便、迅速的優點，又改善了原料的流動性及可壓性，使製備工藝更為合理。用本發明方法製備的片劑在口腔中不到1分鐘內迅速崩解，且口感良好，適於包裝、運輸及貯存的硬度。文檔編號A61K47/34GK1565425SQ03137750公開日2005年1月19日申請日期2003年6月24日優先權日2003年6月24日發明者劉方,甘行之,萬祖國,任愛國,王晉申請人:北京康諾偉業醫藥科技有限責任公司