一種地紅黴素化合物的晶型及其結晶製備方法與流程
2023-10-20 06:45:22
本發明屬於醫藥分離技術領域，特別涉及一種地紅黴素化合物的晶型及其結晶製備方法。
背景技術：
地紅黴素(dirithromycin)的化學名稱為紅黴素9-脫氧-11-脫氧-9,11-[亞氨基[2-(2-甲氧基乙氧基)亞乙基]氧基]-[9s，16r]。分子式為c42h78n2o14，分子量為835.086，外觀為白色結晶粉末。結構式如式(i)。
地紅黴素是由德國的boehringeringelheim公司的子公司thomae公司首次合成，於1985年其將許可證轉讓給美國lilly公司，1993年lilly公司的地紅黴素(文中我們稱之為晶型i，由反應結晶製備，產品為片劑或膠囊)已在法國、義大利和西班牙獲準上市，1995年在美國批准銷售。地紅黴素是一種具有一個14元環的大環內酯類抗生素，其作用機理是通過與敏感微生物的50s核糖體亞基結合，從而抑制細菌蛋白質合成，因此成為治療感染性疾病的常用藥物之一。
眾所周知，大約有70％以上固體類藥物存在多晶型現象，它們可以以無定型存在，也可以以不同晶體結構形式存在。同一種藥物的不同晶型在溶解度、熱穩定性、堆密度、流動性等諸多方面存在明顯差異，這些差異的存在一方面會對藥物後續處理過程造成一定的影響，另外一方面還會造成藥物在藥物作用和生物利用度方面存在顯著區別。因此，對固體藥物多晶型進行研究，不僅可以保證和改善藥物藥效和生物利用度，而且還可以較好地實現工業化生產。
專利us5556839中公開了一種地紅黴素(本專利中我們稱之為晶型i)晶型及其製備方法，通過該方法得到的地紅黴素純度較高,但該產品的溶解性能、晶形及其流動性均不理想。同時，在上述專利中，晶體的製備方法均涉及兩種及兩種以上毒性較大的有機溶劑，例如二惡烷、異辛烷等，且混合有機溶劑的使用量比較大，使得溶劑的回收非常困難；同時，結晶過程產品的收率不高。
因此，開發一種溶解性能更好，晶形更完整，流動性更好，堆密度更高的新型晶體產品，同時開發新型晶體產品的操作簡單、成本低廉、收率高的製備方法，是十分必要的。
技術實現要素：
本發明公開一種地紅黴素的新晶型，命名該新晶型為晶型ⅱ。該產品的溶解性能與已經發表的晶型(以晶型ⅰ表示)相比獲得了顯著提高。
本發明公開了一種地紅黴素晶體的晶型，其x-射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ＝5.8±0.2，7.2±0.2，7.7±0.2，8.9±0.2，9.9±0.2，10.2±0.2，10.7±0.2，11.4±0.2，13.1±0.2，14.7±0.2，15.3±0.2，16.2±0.2，17.6±0.2，18.1±0.2，18.7±0.2，19.9±0.2，20.6±0.2，21.6±0.2，22.8±0.2，23.5±0.2度處有特徵峰，如圖1所示。
所述的地紅黴素的晶型，其dsc分析結果顯示，該產品在190℃±0.5℃處有熔化峰，如圖2所示。
所述的地紅黴素的晶型，其外觀如圖3所示，為棒狀。
本發明所述的地紅黴素晶體的製備方法如下：在室溫下，將地紅黴素固體加入到乙腈中，攪拌下配製成濃度為0.035～0.05g/ml的懸浮液；將體系升溫至50℃～74℃，完全溶解；繼續攪拌該溶液，隨後將懸浮液放置於超聲系統中進行超聲處理，並以恆定的降溫速率降溫至0～5℃，析出晶體並繼續攪拌養晶3～5h；晶漿經過濾、洗滌、乾燥得到所述地紅黴素晶型產品。
所述方法中，溶液的降溫速率為0.4～1.5℃/min。
所述方法中，溶液超聲時間是10～15min，超聲波頻率為20～60khz，超聲波的功率100～300w/ml溶液。超聲開啟時間為降溫開始後5～70min。
所述方法中，乾燥條件是溫度為77～95℃、真空條件下進行24h。
所述方法中，溶液的攪拌速率控制在250r/min～450r/min的範圍內；整個結晶製備過程攪拌速率維持不變。
所述方法中，結晶方式為超聲輔助冷卻結晶。
本申請公開的地紅黴素晶體的製備方法在外部物理超聲場及冷卻結晶過程的聯合作用下使晶體中分子排列方式及構象產生變化，從而促成了新晶型ii的生成。在普通的冷卻結晶工藝條件下，晶型ii不能成功製備，說明了外部超聲場對新晶型製備的必要性及有效性，這與超聲產生的空化作用所造成的局部高溫高壓或高剪切力等條件密切相關。
本申請公開的地紅黴素晶體的製備方法具有以下特點：實驗周期短，製備工藝簡單，重現性高，利於大規模產業化實施。
本發明的地紅黴素新晶型晶體的特點是不含任何結晶水和結晶溶劑，產品純度達到99.5％以上。長期穩定性試驗表明該產品在乾燥、無光、常溫條件下儲存50天後，無降解，產品的顏色、純度、形態未發生變化。
本發明所述的地紅黴素晶體的溶解度大於專利us5556839產品(晶型i)的溶解度。新晶型ⅱ與專利報導晶型i的溶解度相比提高了12.2％，這可以顯著改善用藥效果，提高其在生物體內的血漿濃度，從而有效提高了該藥物的生物利用度。同時，新晶型ⅱ的堆密度與晶型i相比從0.35g/cm3提高到了0.46g/cm3,提高了30％多。而且，代表粉體流動性的新晶型ⅱ的休止角(30.1°)也小於晶型i的休止角(35.0°),這說明，新晶型ⅱ的流動性也優於晶型i。
本申請產品和現有技術產品對比
附圖說明
圖1：地紅黴素新晶型的x-射線粉末衍射圖；
圖2：地紅黴素新晶型的dsc分析圖；
圖3：地紅黴素新晶型的顯微鏡照片.
具體實施方式
實施例1：
室溫下，將地紅黴素固體1.05g加入30ml乙腈中，在250r/min的攪拌速率下形成懸浮液，升溫至50℃，固體完全溶解，持續攪拌該溶液，隨後將其放置於超聲系統中，然後以1.5℃/min的冷卻速率將混合液從50℃降溫至0℃，在降溫開始之後5min開啟超聲發生裝置，開啟時間為10min；降溫過程結束之後繼續攪拌5h，實驗過程中攪拌速率維持不變；抽濾，將所得產物在77℃、真空條件下乾燥24h，得到地紅黴素新晶型產品。新晶型產品的x－射線粉末衍射圖譜如圖1所示，其在衍射角2θ＝5.84，7.23，7.70，8.90，9.93，10.17，10.67，11.42，13.09，14.70，15.33，16.16，17.59，18.08，18.70，19.92，20.62，21.58，22.77，23.54度處有特徵峰。新晶型產品的dsc如圖2所示，其熔點在189.86℃。產品純度99.8％，過程收率90.9％。無光、常溫條件下儲存30天後，無降解，產品的顏色、純度、形態未發生變化。
實施例2：
將乾燥的地紅黴素固體1.50g加入30ml乙腈中，在450r/min的攪拌速率下形成懸浮液，升溫至74℃，固體完全溶解，持續攪拌該溶液，然後以0.4℃/min的冷卻速率將混合液從74℃降溫至5℃，在降溫開始之後70min開啟超聲發生裝置，開啟時間為15min,降溫過程結束之後恆定溫度，攪拌養晶3h，實驗過程中攪拌速率維持不變；真空抽濾晶漿，將所得產物在95℃、真空條件下乾燥24h至恆重，得到地紅黴素新晶型產品。產品的x－射線粉末衍射圖在衍射角2θ＝5.76，7.23，7.70，8.89，9.94，10.19，10.66，11.38，13.14，14.65，15.42，16.20，17.64，18.19，18.88，19.85，20.60，21.51，22.76，23.54度處有特徵峰，dsc分析圖190.01℃處有吸熱峰。無光、常溫條件下儲存50天後，含水量未發生明顯變化，無降解變化。產品純度99.6％,過程收率91.3％。
實施例3：
室溫下，將地紅黴素固體2.53g加入60ml乙腈中，在400r/min的攪拌速率下形成懸浮液，升溫至74℃，固體完全溶解，持續攪拌該溶液，然後以1.0℃/min的冷卻速率將混合液從74℃降溫至0℃，在降溫開始之後45min開啟超聲發生裝置，開啟時間為13min，降溫過程結束之後，恆定溫度，攪拌養晶4h，實驗過程中攪拌速率維持不變；真空抽濾晶漿，將所得產物在85℃、真空條件下乾燥24h至恆重，得到地紅黴素新晶型產品。產品的x－射線粉末衍射圖在衍射角2θ＝5.84，7.33，7.72，8.94，9.99，10.09，10.66，11.37，13.14，14.65，15.36，16.02，17.67，18.20，18.80，19.82，20.62，21.51，22.72，23.57度處有特徵峰，dsc分析圖190.40℃處有吸熱峰。無光、常溫條件下儲存50天後，含水量未發生明顯變化，無降解變化。產品純度99.5％,過程收率90.3％。
實施例4：
室溫下，將地紅黴素固體1.20g加入30ml乙腈中，在300r/min的攪拌速率下形成懸浮液，升溫至64℃，固體完全溶解，持續攪拌該溶液，然後以0.8℃/min的冷卻速率將混合液從64℃降溫至0℃，在降溫開始之後45min開啟超聲發生裝置，開啟時間為15min，降溫過程結束之後，恆定溫度，攪拌養晶4h，實驗過程中攪拌速率維持不變；真空抽濾晶漿，將所得產物在80℃、真空條件下乾燥24h至恆重，得到地紅黴素新晶型產品。產品的x－射線粉末衍射圖在衍射角2θ＝5.81，7.27，7.70，8.90，9.96，10.14，11.36，13.10，14.67，15.38，15.99，17.69，18.17，18.75，19.84，20.55，21.48，22.70，23.57度處有特徵峰，dsc分析圖189.76℃處有吸熱峰。無光、常溫條件下儲存40天後，含水量未發生明顯變化，無降解變化。產品純度99.5％,過程收率91.8％。
本發明公開和提出的地紅黴素化合物的晶型及其製備方法，本領域技術人員可通過借鑑本文內容，適當改變原料、工藝參數等環節實現。本發明的方法與產品已通過較佳實施例子進行了描述，相關技術人員明顯能在不脫離本發明內容、精神和範圍內對本文所述的方法和產品進行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，他們都被視為包括在本發明精神、範圍和內容中。