預防和/或治療心血管疾病和/或相關的心衰的製作方法

2023-09-25 18:23:20 4

專利名稱：預防和/或治療心血管疾病和/或相關的心衰的製作方法
技術領域：
本發明涉及預防和/治療(此後稱為「治療」)哺乳動物(包括人類)的方法，它們的組織易於受銅介導的自由基組織損傷和/或銅介導的正常組織幹細胞反應的損傷。本發明尤其可應用在心衰，大血管疾病，微血管疾病和/或毒性的(如，高血壓)組織和/或器官疾病(這種疾病的典型代表是心衰，心肌病，心肌梗塞和相關的動脈和器官疾病)和相關的化合物，劑型，應用和方法。
背景本發明涉及在哺乳動物體內，包括，例如人類治療，預防或改善疾病，紊亂或病症(此後稱為「治療」)的方法，它們的組織易於受銅參與或介導的自由基組織損傷和/或正常的組織幹細胞反應受銅參與或介導的損害。本發明尤其可應用在心衰，大血管疾病或損害，微血管疾病或損害，和/或毒性的(如，高血壓)組織和/或器官疾病(這種疾病的典型代表是心衰，心肌病，心肌梗塞，和相關的動脈和器官疾病)和相關的化合物，劑型，應用和方法。
發明的背景下面的描述包括的信息可用於理解本發明。但並不承認在此提供的任何信息是現有技術或與現在描述或要求的發明有關，或專門或暗含引用的任何出版物或文件是現有技術。
葡萄糖是人體的主要能量來源。從小腸吸收的葡萄糖，其代謝為產生能量(通過轉化為水和二氧化碳)，轉變為胺基酸和蛋白質或酮酸，並儲存為糖原。葡萄糖的代謝是受複雜的激素活動配合所調控的。當所有食入的糖類分解為多種碳水化合物時，最重要的是葡萄糖，幾乎可在機體所有的細胞中被代謝。葡萄糖通過易化擴散進入細胞(葡萄糖轉運蛋白)。這種易化運輸可被一種胰島素信號非常迅速和有效地促進(葡萄糖轉運進肌肉和脂肪細胞可被增加至20倍)。在葡萄糖被轉運進細胞漿內後，然後胰島素可通過將葡萄糖轉變為糖原，丙酮酸鹽和乳酸鹽，和脂肪酸引導其進行分布。糖尿病是一種不同種類的代謝障礙，與升高的血漿葡萄糖濃度和可引起高血糖症的葡萄糖代謝障礙有關。糖尿病中的高血糖症通常來自胰島素分泌，胰島素功能的缺陷或兩者都缺陷。儘管其發病學仍不清楚，但世界衛生組織(WHO)已經提出了糖尿病的一種分類方法，包括1型糖尿病，2型糖尿病，妊娠糖尿病和其他特殊類型的糖尿病。以前的術語象IDDM(胰島素依賴性糖尿病)，NIDDM(非胰島素依賴性糖尿病)，和幼年起病性糖尿病或成年起病性糖尿病基本上不再用於描述這些病症。
術語「胰島素依賴性糖尿病」(IDDM)或「幼年起病性糖尿病」以前包括現在所稱的I型糖尿病。I型糖尿病來自胰腺的分泌胰島素的β-細胞的自體免疫性破壞。這種自體免疫性破壞有幾種標記物，可在體液和組織中檢測到，包括胰島細胞自身抗體，胰島素自身抗體，穀氨酸脫羧酶的自身抗體(GAD65)，和酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2β的自身抗體。與遺傳因子密切相關。另一方面，在雙生子研究中的同病率在50％以下，支持了環境因素包括病毒感染的作用。自體免疫過程在臨床檢測和徵象之前許多年就開始了。β-細胞的破壞率變化是相當大的，在一些個體中很快速(主要是嬰兒和兒童)，通常在成人很慢。
術語「非胰島素依賴性糖尿病」(NIDDM)或「成人發病性糖尿病」以前包括現在所稱的2型糖尿病。疾病通常在40歲年齡之後進展。更為普遍的是1型糖尿病，包括患有糖尿病的所有個體的大約90％。2型糖尿病在疾病發病時通常年齡更老一些，並顯示多種症狀。胰島素濃度大多是增加的但他們可以是正常或降低的。肥胖很普遍。可引起體重下降的飲食和運動鍛鍊法可改善高血糖。口服降血糖藥也用來降低血糖。儘管如此，有時需要胰島素來糾正高血糖，特別是患者年紀增加或其β-細胞衰竭。
兩種障礙可被認為具有2型糖尿病的特徵。第一種障礙是胰島素對外周組織的作用能力下降，通常稱為「胰島素抵抗」。胰島素抵抗的定義是對正常濃度的循環胰島素的生物學反應下降，表現為原發的基本病理過程。第二種障礙是胰腺β-細胞的功能障礙，表現為不能產生足夠量的胰島素來克服在外周組織中的胰島素抵抗。最後，由於β-細胞功能障礙，胰島素的產生不足以代償胰島素抵抗。普遍的結果是胰島素相對缺乏。數據支持以下的觀點，即胰島素抵抗是原發的缺陷，發生在胰島素分泌紊亂之前。對於1型糖尿病，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷的基礎相信是環境和遺傳因素的組合。
妊娠糖尿病通常是無症狀的，一般對母親是沒有生命威脅的。其病症與新生兒患病率，新生兒低血糖，巨大胎兒和黃疸的發生率增加有關。即使正常的妊娠也與胰島素抵抗增加有關，主要在第二個和第三個三月期。Euglycaemia通過增加胰島素分泌來維持。在不能增加胰島素分泌的女性當中，就發展為妊娠糖尿病。妊娠糖尿病的病理生理學並不十分清楚，可包括家族糖尿病史，肥胖，既往妊娠併發症和孕婦年齡過高。
其他特殊類型的糖尿病是不同種類的，表現為下列的最大一組β-細胞功能的遺傳缺陷；胰島素功能的遺傳缺陷；外分泌胰腺疾病(如，胰腺炎，創傷/胰腺切除術，腫瘤，囊性纖維化，血色素沉積症，和其他疾病)；其他的內分泌病(如，肢端肥大症，柯興症候群，胰高血糖素瘤，嗜鉻細胞瘤，甲亢，生長抑素瘤，醛固酮瘤，和其他疾病)；藥物或化學誘導的糖尿病(如，來自vacor(作為一種普遍使用的殺蟲劑，在1975年上市的急性滅鼠劑，但在1979年由於嚴重的毒性而退市)；與其接觸可導致胰腺β細胞的破壞，引起生存者發生糖尿病)，戊烷脒，煙酸，糖皮質激素，甲狀腺激素，二氮嗪，β-腎上腺素能激動劑，噻嗪類，苯妥英，α-幹擾素，和其他藥物)；感染誘導的糖尿病(如，來自先天性風疹，巨細胞病毒，和其他感染)；較少見的免疫介導型糖尿病；和有時與糖尿病有關的其他遺傳綜合症(如，特瓦綜合症，克蘭費爾特症候群，特納綜合症，Wolfram症候群，弗裡德賴希氏共濟失調，亨廷頓舞蹈症，Lawrence-Moon Beidel症候群，肌強直性營養不良，卟啉症普拉德-威利症候群，和其他綜合症)。病因學和病理生理學是非常不同的，大部分是很複雜的，或與胰島素分泌和功能障礙，以及在細胞內的信號轉導紊亂有關。見「糖尿病診斷和分類專家委員會委員會報告2001」，美國糖尿病協會，Diabetes Care 1997；201183-97(1999修訂；2002年1月再版)；Lernmark A.，「I型糖尿病」Clin.Chem.45(8B)1331-8(1999)；Lebowitz H.E.，「2型糖尿病綜述」Clin.Chem.45(8B)1339-45(1999)。絕大多數糖尿病病人可按發病機理分為兩個大類，1型糖尿病(特徵是絕對的胰島素分泌缺陷)和更常見的2型糖尿病(特徵是胰島素作用抵抗和代償性胰島素分泌反應不足的結合)。糖尿病的慢性高血糖症與多種器官，特別是眼，腎，神經，心臟和血管的長期損害，功能不全和衰竭有關。糖尿病的長期併發症包括視覺有可能喪失的視網膜病；引起腎衰的腎病；有足部潰瘍，截肢和夏柯式關節危險的周圍神經病；和引起胃腸，泌尿生殖器和心血管症狀和性功能障礙的自發性神經病。組織蛋白和其他大分子的糖化和從葡萄糖過量產生多羥基化合物均被認為是慢性高血糖症產生組織損傷的機制。患糖尿病的患者發生動脈粥樣硬化性心血管，外周血管和腦血管疾病的發病率增加。高血壓，脂蛋白代謝異常和牙周病可經常在有糖尿病的人群中發現。
糖尿病是一種慢性疾病，其特徵是存在禁食性高血糖和廣泛的不成熟動脈粥樣硬化的進展。糖尿病患者由於心血管疾病，特別是冠狀動脈疾病發病率和死亡率增加。糖尿病中血管的併發症可分為微血管，影響視網膜，腎和神經和大血管，主要是影響冠狀動脈，腦血管和外周動脈循環。慢性高血糖症可引起多個蛋白的超糖基化，是糖尿病的標誌。超糖基化蛋白的功能發生變化可引起一系列效應。
流行病學研究已經證實高血糖症是糖尿病發作和進展中最重要的因素，在胰島素依賴性和非依賴性糖尿病中均是如此。高血糖症與長期糖尿病併發症有關的機制已經進行了研究，表明涉及非酶性糖化過程。非酶性糖化是一種葡萄糖與蛋白氨基化學結合的過程，但不需要酶的幫助。這是一種共價反應，其中通過N-糖苷鍵，通過一系列Maillard描述的化學反應形成糖蛋白複合體。Maillard反應是很複雜的和多層次的，可在三個階段被分析。首先，形成糖蛋白複合體(Amadori重排)。它是非酶性糖化的一個早期產物，一個中間體，是後面化合物的前體。第二個階段包括形成大量的中間產物，其中一些反應性很強，可進一步繼續糖化反應。第三階段，最後一個階段，由複雜的多個聚合反應組成，這些反應發生在第二個階段形成所謂晚期糖化終產物(AGE)的異類結構的過程中。相信在Maillard反應中專門起主要作用的是葡萄糖的高濃度。但最近的數據顯示，儘管存在糖類是AGE化合物的主要前體這一事實，但大量的中間代謝物包括a-氧代醛類也參與了非酶性糖化反應。這種中間產物是在糖酵解(丙酮醛)或在多元醇通路的過程中產生的，它們也可通過碳水化合物(乙二醛)的自動氧化而形成。α-氧代醛類驚人地迅速修飾AGE，相比經典的Maillard反應慢的多。
糖化具有生理學和病理生理學的意義。在生理學條件下，可在衰老的過程中檢測到糖化，葡萄糖濃度經常升高這種反應明顯加快和更為強烈。在糖尿病學中這些過程的重要性表現在兩個基本的問題上，蛋白糖化對其結構和功能的作用，將糖化蛋白水平作為綜合高血糖的一個參數。非酶性糖化的一個典型實例是形成糖化血紅蛋白(更準確地是，HbAlc)。糖尿病中與血糖水平直接有關的非酶性糖化程度，HbAlc的百分比增加是很多的。HbAlc已是第一個被研究的糖化蛋白，但很快發現多種結構和調控蛋白也涉及非酶性糖化形成糖化終產物。
如上所提到的，在糖化過程中，首先形成早期的糖化產物，後來通過一系列複雜的化學反應重排成為最終的AGE結構。用AGE進行的蛋白修飾是不可逆的，因為在生物體中沒有酶類可水解AGE化合物，因此在形成它們的蛋白生命周期中發生積累。實例包括所有類型的膠原，白蛋白，鹼性髓磷脂蛋白，眼晶狀體蛋白，脂蛋白和核酸。AGE改變了許多蛋白的功能，可導致糖尿病的多種晚期併發症。過多的糖化的主要生物學效應包括抑制調控分子的結合，糖化蛋白的交聯，通過糖化細胞外基質吸收可溶性蛋白，對蛋白水解的易感性下降，酶的的滅活，核酸功能異常，和與免疫複合體形成有關的免疫原性增加。
已經有很多文獻表明AGE可在組織和器官上進行性積累，形成慢性糖尿病併發症如視網膜病變，腎病和進行性動脈粥樣硬化。免疫組織化學法已經在試驗性和人糖尿病腎病中證明了在腎小球和小管細胞中存在不同的AGE化合物。AGE在動脈粥樣硬化中的作用也是很顯著的。例如，來自循環中的網狀的和不可逆的LDL可與血管壁的AGE修飾膠原結合。在大多數血管中這種網狀的結合可延遲正常穿透血管壁的LDL微粒的滲出，因此可增加膽固醇在內膜中的沉積。以後動脈粥樣硬化的進展加速。AGE蛋白的水平反映了兩種相反過程的動態平衡，AGE化合物形成的速率和通過受體降解的速率。AGE受體參與了衰老，網狀和變性的細胞外基質分子以及其他AGE分子的清除和改變。但在糖尿病中，AGE蛋白的積累由於慢性高血糖症和過多的糖化超過了其清除能力。AGE受體首先在巨噬細胞中被檢測到。AGE蛋白與巨噬細胞受體的結合引起了血管壁穩態的級聯事件，其環境是由細胞因子和組織生長因子介導的。已經描述了至少四個不同的AGE受體，其中兩個屬於受體清除劑。如果不同，它們之一與內化改變的LDL微粒非常相似。內皮細胞上的受體可發生變化。這些是細胞膜上與AGE配體結合的位點(表示為「RAGE」受體)。它們屬於免疫球蛋白受體家族，在組織中很普遍。AGE化合物與RAGE的結合可引起細胞應激。現在還不知道AGE水平的變化是否可解釋對形成併發症的易感性的差異，但已經建立的理論是AGE受體中的基因多樣性可提供一種解釋。
高血糖可誘導血管組織中大量的改變，可潛在地促進動脈粥樣硬化的加速。現在三種主要的機制可用來包括在糖尿病動物和人體的脈管系統中所觀察到的大多數病理改變(a)蛋白和脂類的非酶性糖基化；(b)氧化應激；和(c)PKC活化。重要地是這些機制並不是獨立的。例如，高血糖誘導的氧化應激可促進AGE形成和PKC活化，1型和2型糖尿病都是冠狀動脈疾病(CAD)，中風，外周動脈疾病的獨立危險因素。Schwartz CJ等人，「動脈粥樣硬化病變的發病機理。對糖尿病的意義」，Diabetes Care 151156-1167(1992)；Stamler J等人，「在多危險因素幹預試驗中監測的男性糖尿病，其他危險因素，和12年心血管死亡率」，Diabetes Care 16434-444(1993)。在北美糖尿病患者中實際上所有的死亡80％來自動脈粥樣硬化，相比較在總北美人群中所有死亡的三分之一來自動脈粥樣硬化，所有住院的糖尿病併發症超過75％要歸因於下面的說法心血管危險因素在預防和治療糖尿病大血管疾病中的地位，Diabetes Care 1672-78(1993)。估計在美國有1600萬人患糖尿病，這些患者中超過90％是2型糖尿病。國家健康統計中心。Health United Stats-Washington，DC國家印刷所，1998。世界衛生組織估計全球成人糖尿病的數量將翻倍，從1997年的1.43億至2025年的3億人，主要是由於飲食和其他的生活方式的因素。
在總體美國人群中心臟疾病死亡率的下降已經歸因於心血管危險因素的減少治療的改善。但，糖尿病患者並沒有發生在非糖尿病者中觀察到的經年齡調整後心臟病死亡率的下降，已經有報導在糖尿病婦女中經年齡調整，心臟病的死亡率是增加的。Gu K等人，「在美國成人中的糖尿病和心臟病死亡率的下降」，JAMA2811291-1297(1999)。研究也顯示糖尿病患者較年齡和性別相配對的非糖尿病對照有更廣泛的冠狀動脈和腦血管動脈粥樣硬化。Robertson WB，Strong JP，「患有高血壓和糖尿病的人中的動脈粥樣硬化」，Lab Invest 18538-551(1968)。也已有報導稱糖尿病累及極大量的冠狀動脈血管和更為分散的動脈粥樣硬化病變的分布。Waller BF等人，「在30歲以後發病的糖尿病中屍檢時冠狀動脈的狀況。分析229名具有和沒有冠狀動脈心臟病臨床證據的糖尿病患者，與183名對照受試者比較」，Am J Med69498-506(1980)。將糖尿病和配對對照的大型研究也顯示已形成CAD，經歷心導管治療急性心肌梗塞，血管成形術或冠狀動脈旁路的糖尿病患者明顯地具有更嚴重的近期和遠期CAD。Granger CB等人，「患有糖尿病和用血栓溶解劑治療的急性心肌梗塞的患者的轉歸。心肌梗塞血栓溶解和血管成形術(TAMI)的研究組」，J Am CollCardiol 21920-925(1993)；Stein B等人，「糖尿病對在經皮腔內經腔冠狀動脈血管成形術後早期和晚期轉歸的影響」，Circulation 91979-989(1995)；Barzilay JI等人，「在年齡大於或等於65歲的糖尿病患者中冠狀動脈疾病和冠狀動脈旁路移植[來自冠狀動脈手術研究(CASS)記錄的報告]」，Am J Cardiol 74334-339(1994))。屍檢和血管鏡檢查的證據也顯示在糖尿病患者中斑塊潰瘍和血栓形成明顯增加。Davies MJ等人，「缺血性猝死中影響急性冠狀動脈血栓存在或缺如的因素」，Ear Heart J 10203-208(1989)；Silva JA等人，「不穩定性心絞痛。糖尿病和非糖尿病患者之間血管鏡檢查結果的比較」，Circulation 921731-1736(1995)。
CAD在1型和2型糖尿病中均很常見。在1型糖尿病中，僅在30歲後可觀察到過多的心血管死亡率。Krolewski AS等人，「在青少年發作的胰島素依賴糖尿病中冠狀動脈疾病的數量和決定因素」，Am J Cardiol 59750-755(1987)。在這個研究中報導CAD的危險在40歲後迅速增加，在55歲，35％的患1型糖尿病的男性和女性死於CAD，CAD死亡率遠遠超過在年齡相配的非糖尿病同齡組中所觀察到的數字。Id.1型糖尿病中的糖尿病腎病也增加了形成CAD的機率。腎病可引起晚期糖基化終產物(AGE)在循環和組織中的加速積累，並與腎功能損害的嚴重性是平行的。Makita Z等人，「糖尿病腎病患者中晚期糖基化終產物」，N Engl J Med 325836-842(1991)。在達到終末期腎病的糖尿病患者中，已有報導總死亡率高於有終末期腎病的非糖尿病患者。在透析的第一年中所有糖尿病患者中心肌梗塞的年齡特異性死亡率的相對風險較總人群高89倍。Geerlings W，等人，「歐洲常規透析和移植的綜合報導，XXI」，Nephrol Dial Transplant 6[Suppl 4]5-29(1991)。經歷腎移植的糖尿病患者死亡的最常見原因也是CAD，可解釋這些患者中40％的死亡原因。Lemmers MJ.BarryJM，「在糖尿病受者腎移植後動脈疾病在發病率和死亡率中的地位」，Diabetes Care1991；14295-301(1991).
對於2型糖尿病的人來說，CAD是死亡的主要原因，無論糖尿病的持續時間。Stamler J等人，「在多危險因素幹預試驗中監測的男性糖尿病，其他危險因素，和12年心血管死亡率」，Diabetes Care 1993；16434-444；Donahue RP，Orchard TJ，「糖尿病和大血管併發症。一種流行病學觀點」，Diabetes Care 151141-1155(1992)。增加的心血管危險在女性中是特別驚人的。Barrett-Connor EL等人，「為什麼糖尿病是女性較男性更強力的致命性缺血心臟病的危險因素？Rancho Bemardo研究」，JAMA265627-631(1991)。
高血糖的程度和持續時間是2型糖尿病中微血管併發症的主要危險因素。糖尿病控制和併發症試驗研究組，「強化治療糖尿病對胰島素依賴糖尿病中長期併發症形成和進展的作用」，N Engl J Med 1993；329977-986)。但在大血管併發症的程度或嚴重性和糖尿病的持續時間或嚴重性之間沒有明顯的關聯性，已經有報導在新診斷的2型糖尿病患者中CAD的患病程度增加。Uusitupa M，Siitonen.O，Aro A等人，「在中年，新診斷的2型糖尿病(非胰島素依賴性)糖尿病患者中冠狀動脈疾病，左心室衰竭和高血壓的患病程度」，Diabetologia 2822-27(1985)。也已經有報導不論有多小的高血糖症，即使是葡萄糖耐量異常也增加了心血管的危險。Fuller JH等人，「冠狀動脈疾病危險和葡萄糖耐受異常，Whitehall研究」，Lancet 11373-1376(1980)。
胰島素抵抗是一種普遍的病理狀態，與遺傳傾向，定居的生活方式，衰老有關，據報導是CAD加重和產生的一種主要危險因素。Lempiainen P，等人，「在老年非糖尿病男性中胰島素抵抗綜合症可預示冠狀動脈心臟病事件」，Circulation 100123-128(1999)。異常的胰島素功能和代償的高胰島素血症引起許多前期的致動脈粥樣硬化的異常，稱為胰島素抵抗綜合症。據報導胰島素抵抗與幾種已發現的致動脈粥樣硬化的危險因素的協同可在明顯的高血糖症發生之前許多年就可促進動脈粥樣硬化。Ferrannini E等人，「在原發性高血壓中的胰島素抵抗」，N Engl J Med1987；317350-357；Zavaroni I等人，「在具有高胰島素血症和正常葡萄糖耐量的健康人中冠狀動脈疾病的危險因素」，N Engl J Med 320702-706(1989)；Peiris AN等人，「肥胖，脂肪分布和心血管危險」，Ann Intern Med 110867-872(1989)；Reaven GM，「在人類疾病(症候群X)中胰島素抵抗的作用一種延伸的定義」，Annu Rev Med44121-131(1993)。
與胰島素抵抗有關的異常脂血症需要升高的極低密度脂蛋白(VLDL)-甘油三酯水平，很低的HDL水平，延遲的富甘油三酯脂蛋白殘餘物的餐後清除率，以及存在非常能致動脈粥樣硬化的，小的緻密LDL微粒。Grundy SM，「高甘油三酯血症，致動脈粥樣硬化的異常脂血症和代謝症候群」，Am J Cardiol 8118B-25B(1998)。這種致動脈粥樣硬化的脂蛋白表現型是在CAD患者中最常見的脂蛋白異常，形成CAD的風險至少與單獨的中度至重度高膽固醇血症相同。Austin MA等人，「致動脈粥樣硬化脂蛋白表現型。公認的冠狀動脈疾病風險的遺傳標記」，Circulation 82495-506(1990)。胰島素抵抗患者也顯示內皮細胞功能障礙和高凝狀態，已出現的慢性亞臨床炎症也作為胰島素抵抗症候群的一部分。C-反應蛋白，一種與心血管事件有關的炎症標記，單獨與胰島素的敏感性有關。Festa A等人，「慢性亞臨床炎症作為胰島素抵抗症候群的一部分胰島素抵抗動脈粥樣硬化研究(IRAS)」，Circulation10242-47(2000)。在胰島素抵抗的患者中致動脈粥樣硬化的代謝危險因素跨越葡萄糖耐量的範圍持續惡化。Meigs JB等人，「代謝危險因素跨越非糖尿病葡萄糖耐量的範圍持續惡化，Framingham Offspring研究」，Ann Intern Med 128524-533(1998)。是否代償性高胰島素血症可促進胰島素抵抗患者中的動脈粥樣硬化並不清楚。
胰島素抵抗患者中觀察到的致動脈粥樣硬化危險因素現象僅可解釋2型糖尿病患者中CAD過度危險的一部分，表明高血糖本身在加速這些患者的動脈粥樣硬化中的作用。因此，繼續發展為2型糖尿病的胰島素抵抗個體也容易受高血糖症的致動脈粥樣硬化效應。而且，上述高血糖成為致動脈粥樣硬化性的閾值尚不清楚，但可能在葡萄糖耐量異常所限定的範圍內。Gerstein HC，Yusuf S，「異常血糖症和心血管疾病的危險」，Lancet 347949-950(1996)。在2型糖尿病患者中的多群體研究報導顯示在中年和老年2型糖尿病患者中血糖控制的程度和CAD發生率和死亡率之間正性相關。Turner RC等人，「在非胰島素依賴糖尿病中冠狀動脈疾病的危險因素英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS23)」，BMJ 316823-828(1998)；Kuusisto J等人，「NIDDM及其代謝控制預測老年患者的冠狀動脈心臟病」，Diabetes 43960-967(1994)；Laakso M，「2型糖尿病中高血糖和心血管疾病」，Diabetes 48937-942(1999)。
與1型和2型糖尿病有關的代謝異常也可引起脂蛋白運輸，成分和代謝中的極度變化。脂蛋白代謝受幾種因素影響，包括糖尿病的類型，血糖控制，肥胖，胰島素抵抗，糖尿病腎病的存在和遺傳背景。Ginsberg HN，「在非糖尿病和糖尿病狀態下脂蛋白的生理學。與動脈粥樣硬化發生的關係」，Diabetes Care 14839-855(1991)。血漿脂蛋白濃度的異常通常在糖尿病個體中可觀察到，可促進動脈粥樣硬化發生的過程。血糖控制水平是在1型糖尿病患者中脂蛋白水平的主要決定因素。Garg A，「在IDDM患者中處理異常脂蛋白血症」，Diabetes Care 17224-234(1994)。在良好至中等程度控制的糖尿病中，脂蛋白水平通常在正常的範圍內，而在控制差的1型糖尿病患者中，甘油三酯明顯升高，LDL一定程度升高(通常當HbAlc高於11％時)，HDL水平降低。與1型糖尿病相比，2型糖尿病中異常脂蛋白血症的病理生理學來自高血糖症和胰島素抵抗狀態之間的複雜關係。與2型糖尿病有關的典型脂蛋白特徵包括高甘油三酯，低HDL水平和正常的LDL水平，最一致的改變是VLDL甘油三酯水平的增加。Syvanne M，Taskinen MR，「在非胰島素依賴性糖尿病中脂類和脂蛋白作為冠狀動脈的危險因素」，Lancet 350SI20-SI23(1997)；Ginsberg HN，「糖尿病的異常脂血症決定普遍的高甘油三酯血症和低HDL膽固醇水平的基本機制」，Diabetes45[Suppl 3]S27-S30(1996)。HDL水平典型地較非糖尿病患者大約低25％至30％，通常與其它的脂類和脂蛋白異常有關，特別是高甘油三酯水平。在2型糖尿病中的高甘油三酯血症來自很高的禁食和餐後富甘油三酯的脂蛋白，特別是極低密度脂蛋白(VLDL)。具有高甘油三酯血症2型糖尿病VLDL的產生過度，其代謝也是異常的。VLDL的產生增加幾乎一律存在於2型糖尿病和高甘油三酯血症的患者中。糖尿病中VLDL的產生增加是游離脂肪酸動員增加(因為在脂肪組織中維持儲存脂肪要依賴於胰島素對激素敏感性脂肪酶的抑制)和高葡萄糖水平的結果。因為游離脂肪酸的可利用度是肝產生的VLDL的主要決定因素，VLDL的過度產生和高甘油三酯血症出現了。
致動脈粥樣硬化的脂蛋白表現型(Austin MA等人，「致動脈粥樣硬化的脂蛋白表現型。冠狀動脈心臟病危險的公認遺傳標記」，Circulation 82495-506(1990))一旦VLDL分泌增加，緊接著出現，主要是通過膽固醇酯轉移蛋白的作用和在血漿中出現的脂蛋白組成改變。Ginsberg HN，「胰島素抵抗和心血管疾病」，J Clin Invest106453-458(2000)。脂防酸流向肝臟增加也引起巨大的富甘油三酯VLDL微粒的產生，因為VLDL的大小也主要是由可獲得的甘油三酯的量決定的。VLDL的大小是其代謝轉歸的重要決定因素。巨大的富甘油三酯VLDL微粒可低效地轉變為LDL，因此通過非LDL通路增加了從循環中的直接清除。另外，巨大的富甘油三酯VLDL的過度產生與致動脈粥樣硬化的，小的緻密的LDL亞類有關。
在具有嚴重高甘油三酯血症的2型糖尿病患者中，脂蛋白脂肪酶(LPL)對VLDL的清除率—清除血漿富甘油三酯脂蛋白的限速酶—也被損害了。Syvanne M，Taskinen MR，「在非胰島素依賴性糖尿病中脂類和脂蛋白作為冠狀動脈的危險因素」，Lancet 350SI20-SI23(1997)。LPL需要胰島素來維持正常組織水平，其活性在控制不好的2型糖尿病患者中是很低的。結果是酶活性不足以滿足過度產生的速率，進一步累積了VLDL甘油三酯。甘油三酯的濃度與不成熟的CAD有關，研究已顯示富甘油三酯脂蛋白在動脈粥樣硬化的進展中具有重要作用。Hodis HN，「心肌缺血和脂蛋白脂酶活性」，Circulation 1021600-1601(2000)。而且，與認為在非糖尿病人群中高甘油三酯血症是CHD危險因素的爭論相反，幾個研究指出在糖尿病患者中升高的甘油三酯水平與增加的CHD危險性無關。在糖尿病患者中的高甘油三酯血症經常與LDL的密度和亞類(即，小的緻密LDL)和HDL2降低的水平有關，似乎它們可以協同增加總體的危險性。Havel RJ，Rapaport E，「處理原發性高脂血症」，N EnglJ Med 3321491-1498(1995)。
特徵為VLDL產生增加和清除異常，已經有報導2型糖尿病患者顯示過多的餐後脂血和殘留物清除異常。由於殘留物清除異常引起的過量餐後脂血是致動脈粥樣硬化形成的一個因素，涉及內皮細胞功能障礙和氧化應激的增強。Karpe F，「餐後脂蛋白代謝和動脈粥樣硬化形成」，J Intern Med 246341-355(1999)；Zilversmit DB，「動脈粥樣硬化形成一種餐後現象」，Circulation 60473-485(1979)；Patsch JR等人，「甘油三酯代謝和冠狀動脈疾病的關係。餐後狀態的研究」，Arterioscler Thromb 1992；121336-1345(1992)；Plotnick GD等人，「在單餐高脂肪飲食後抗氧化的維生素對內皮細胞依賴的肱動脈血管活性的作用」，JAMA2781682-1686(1997)。餐後脂血症由一組不均一的不同成分和來源的富甘油三酯微粒組成。儘管在餐後甘油三酯水平80％的增加是由乳糜微滴引起的(攜帶大量的甘油三酯分子)，內源(肝來源的)VLDL構成了餐後富甘油三酯微粒的90％以上。VLDL的延遲清除可引起部分代謝的VLDL殘留物的積累，它們的體積變小，富含膽固醇酯，有證據表明這些小的富含膽固醇酯的VLDL微粒可引起動脈粥樣硬化。
如非糖尿病患者一樣，較低的高密度脂蛋白(HDL)水平在糖尿病患者中是CHD的有效指示物。糖尿病中降低的HDL水平來自HDL的產生減少和代謝增加，與富甘油三酯脂蛋白的異常代謝有密切關係。在有或沒有明顯的2型糖尿病的胰島素抵抗患者中，LDL微粒的成分是發生變化的，引起小的，富甘油三酯和膽固醇枯竭的微粒佔優勢(表現型B)。小的緻密LDL微粒佔優勢與胰島素抵抗症候群的許多特徵有關。在非糖尿病患者中，LDL亞類表現型B與胰島素抵抗綜合症的其他成分有關，包括向心性肥胖，高血壓，葡萄糖不耐受，和高胰島素血症。Selby JV等人，「LDL亞類的表現型和女性的胰島素抵抗症候群」，Circulation 88381-387(1993)；ReavenGM等人，「在含有小的，緻密低密度脂蛋白的個體中的胰島素抵抗和高胰島素血症」，Clin Invest 92141-146(1993)；Haffher SM等人，「非州人，美洲人，西班牙人和非西班牙白人中的LDL大小胰島素抵抗動脈粥樣硬化研究」，Arterioscler ThrombVase Biol 192234-2240(1999)。
在糖尿病中小的緻密LDL的形成類似於小的緻密HDL的形成增加。膽固醇酯轉移蛋白介導了VLDL的甘油三酯交換為LDL中的膽固醇酯。如果有足夠的LDL膽固醇酯被來自VLDL的甘油三酯替換，然後當微粒與LDL中新獲得的甘油三酯的肝脂酶水解接觸，肝甘油三酯脂酶(HTGL)對HDL的水解反過來可減少LDL微粒的大小。Packard CJ，Shepherd J，「脂蛋白的不均一性和載脂蛋白B的代謝」，ArteriosclerThromb Vase Biol 173542-3556(1997)。小的緻密LDL與CAD危險有關，不依賴於LDL膽固醇的絕對濃度或其他CAD的危險因素。小的緻密LDL微粒更易受氧化修飾。Tribble DL等人，「低密度脂蛋白的氧化敏感性與其泛醇-10和α-維生素E的含量有關」，Proc Natl Acad Sci USA 911183-1187(1994)。它們也特別易於誘導內皮細胞的功能障礙。Anderson TJ等人，「人體中內皮細胞依賴的冠狀動脈血管舒縮涉及LDL對氧化的敏感性」，Circulation 931647-1650(1996)。另外，小的LDL微粒對動脈壁的滲透增強。Nielsen LB，「低密度脂蛋白轉移進動脈壁內和動脈粥樣硬化的危險」，Atherosclerosis 1231-15(1996)。糖基化過程的氧化修飾。The glycosylationprocess oxidative modification.Bucala R，等人，「通過低密度脂蛋白受體鑑定被晚期糖基化終產物阻斷攝取的載脂蛋白B修飾的主要位點」，J Biol Chem27010828-10832(1995)；Bucala R等人，「脂類晚期糖基化體內脂類氧化通路」，Proc Natl Acad Sci USA 906434-6438(1993)。臨床研究已經顯示與健康個體相比從糖尿病獲得的LDL上AGE的水平增加。Bucala R等人，「通過超級糖基化終產物對低密度脂蛋白的修飾促進糖尿病的異常脂蛋白血症和腎功能不全」，Proc Natl Acad SciUSA 919441-9445(1994)。LDL apoB的糖基化主要發生在假定的LDL受體結合功能區內的正電荷賴氨酸殘基上，該區對於LDL受體識別LDL是很重要的。Id.LDL糖基化的增加伴有葡萄糖水平的增加並損害了LDL受體介導的LDL的清除。糖化的另一個致動脈粥樣硬化效應是可增加LDL對氧化修飾的敏感性。LDL的含胺磷脂成分的晚期糖基化伴隨著不飽和脂肪酸殘基的進行性氧化修飾。因此，糖化賦予了LDL對氧化修飾的敏感性增加，這被認為是在其動脈粥樣硬化發生過程中的一個重要步驟。Lyons TJ，「糖化和氧化動脈粥樣硬化發病機理中的作用」，Am J Cardiol7126B-31B(1993)；Bowie A等人，「糖基化的低密度脂蛋白對氧化更敏感與糖尿病患者有何聯繫？」，Atherosclerosis 10263-67(1993)。用如普伐他丁的藥劑降低膽固醇已經被報導可減少糖尿病患者冠狀動脈事件的絕對危險性。Goldberg RB等人，「在具有平均膽固醇水平的糖尿病和葡萄糖不耐受的心肌梗塞倖存者中的心血管事件和採用普伐他丁來降低這些事件膽固醇和復發事件(CARE)試驗中的亞組分析」，Circulation 982513-2519(1998)。但在糖尿病中由膽固醇降低帶來的絕對臨床益處高於具有CAD的非糖尿病患者，因為糖尿病患者具有更高的復發性CAD的絕對危險性和更高的致死率或因為糖尿病患者中的LDL膽固醇是更容易致動脈粥樣硬化的。Aronson D等人，「決定已經有急性心肌梗塞的糖尿病患者的病程和轉歸的機制」，Ann Intern Med 126296-306(1997)。
美國糖尿病協會對處理糖尿病患者高脂血症的推薦通常是遵循有一些爭議的國家膽固醇教育計劃的指導方針，美國糖尿病協會。狀態報告。「在患糖尿病的成人中處理異常脂血症」，Diabetes Care 21179-182(1998)。治療糖尿病異常脂血症的非藥物性策略包括飲食調整(類似於國家膽固醇教育計劃所推薦的)，減少體重，體育鍛鍊和改善的血糖控制。Id.在1型糖尿病患者中，最佳的血糖控制應可產生正常或低於正常的脂蛋白水平，並可防止與脂蛋白糖基化有關的動脈粥樣硬化狀態。在2型糖尿病中血糖控制的改善是有益的，但經常與脂蛋白異常的逆轉無關。採用磺醯脲類，胰島素，二甲雙胍或噻唑烷二酮對血糖控制的改善也有幫助。甘油三酯改善的幅度與葡萄糖水平的改變相關而不是治療的方式。但可改善胰島素敏感性的藥劑如二甲雙胍和噻唑烷二酮也可引起更低的甘油三酯。另外，「完美的」血糖控制在許多2型糖尿病患者中無法獲得。最近相關的出版物就在預防糖尿病的情況下原發性和繼發性CHD的傳統分類進行了爭論。Haffner SM，「在患糖尿病的成人中處理異常脂血症」，Diabetes Care 21160-178(1998)；Haffner SM等人，「在既往有或沒有心肌梗塞的2型糖尿病和非糖尿病患者中冠狀動脈心臟病的死亡率」，N Engl JMed339229-234(1998)。理論根據來自與非糖尿病患者相比，沒有CAD臨床證據的糖尿病患者中很高的事件發生率(大概是因為亞臨床的動脈粥樣硬化的高發生率)，以及在有臨床事件發生的糖尿病患者中的不良預後。這些考慮引起這樣的認識即在沒有既往CAD的糖尿病患者中LDL膽固醇應該降低至少於100mg每dL。Id.
位於血管壁-血液界面上的內皮細胞參與了許多重要的內環境穩態和保護免受動脈粥樣硬化和腔內血栓的細胞功能。內皮細胞功能障礙可促進動脈粥樣硬化斑的形成和急性事件的發生。在糖尿病中內皮細胞功能障礙需要在內皮細胞的幾個重要功能上發生嚴重的幹擾，這些幹擾可啟動和加速動脈粥樣硬化過程，以及臨床事件的發生。相信糖尿病可引起細胞間連接脆弱，AGE則減弱了內皮細胞屏障功能。大動脈的內皮細胞連接是連續的，其特徵是在外側緣的緊密連接，可限制大分子的移動到達內皮下間隙。白細胞與血管內皮細胞的粘附也對糖尿病的併發症起作用。在動脈粥樣硬化最早期的事件中，單核白細胞與內皮細胞結合，隨後進入血管壁中。這是通過在內皮細胞表面上誘導型粘附分子的表達來介導的。高血糖症可刺激血管細胞粘附分子-1和E選擇素的表達。另外，AGE與AGE受體的相互作用據報導可引起氧化應激的誘導，結果誘導了轉錄因子NF-kappaB和血管細胞粘附分子-1。因此，糖尿病中動脈粥樣硬化過程中的早期事件可通過增強的單核細胞與內皮細胞表面粘附相互作用介導的。內皮細胞依賴性的舒張異常，這種舒張是通過內皮細胞來源舒張因子(EDRF)的釋放介導，是在動物模型和人類糖尿病中一致的發現，發生在多種血管床中，包括冠狀動脈。內皮細胞依賴的舒張異常在1型和2型糖尿病中已經被證明，在有正常葡萄糖耐量的胰島素抵抗患者中缺少證據。De Vriese AS等人，「糖尿病中的內皮細胞功能障礙」，Br J Pharmacol 130963-974(2000)。
如在此所提到的，高血糖症被認為是糖尿病內皮細胞功能障礙的原發介質。Williams SB等人，「在人體體內急性高血糖症減弱了內皮細胞依賴性舒張」，Circulation 971695-1701(1998)。類似於在高膽固醇血症中觀察到的內皮細胞功能障礙的機制，高血糖誘導的內皮細胞功能障礙被認為主要是由可滅活EDRF的氧自由基的產生增加引起的。胰島素抵抗也可引起糖尿病患者中的內皮細胞功能障礙。Steinberg HO等人，「肥胖/胰島素抵抗與內皮細胞功能障礙有關。與胰島素抵抗綜合症的關聯」，J Clin Invest 972601-2610(1996)。
糖尿病的特徵是在凝血系統和纖溶系統中多種特殊的改變，可聯合引起前凝血狀態。這些改變包括血小板功能行為的增加，幾種凝血成分的水平增加，和纖維蛋白溶解異常。凝血和纖溶系統在動脈粥樣硬化中特別重要，因為最重要的作用是附壁血栓可導致斑塊進展的後面階段，因為血栓性阻塞在臨床事件的進展中具有重要作用。在絕大多數情況下，對生命有潛在威脅性的事件入不穩定心絞痛或心肌梗塞的進展中的基本原理是血栓在破裂的位置上出現。
血小板的高凝集性，包括自發性血小板凝集的存在和常規刺激誘導的血小板凝集性的增加，也可增加心血管事件的危險性。來自糖尿病患者的血小板顯示有增強的粘附性和高凝集性。切變力誘導的血小板粘附和凝集在糖尿病患者中也是增加的。Knobler H等人，「在內皮下切變力誘導的血小板粘附和凝集在糖尿病患者中是增加的」，Thromb Res 90181-190(1998)。von Willebrand因子(vWF)參與了血小板和損傷血管壁內皮下膜的最初粘附，是介導血小板和血管壁成分之間止血相互作用的最重要粘附分子之一。vWF被內皮細胞合成並分泌，很高的vWF循環水平被認為是內皮細胞功能障礙的標記物。在糖尿病患者中，vWF的血漿濃度是升高的，與血管併發症和內皮細胞功能障礙的存在有密切關係。Stehouwer CD等人，「在非胰島素依賴性糖尿病中尿白蛋白的分泌，心血管疾病和內皮細胞功能障礙」，Lancet 340319-323(1992)。流行病學資料也證明了在血漿vWF和胰島素抵抗症候群之間的關係。ConlanMG等人，「VIII因子和von Willebrand因子與年齡，人種，性別和動脈粥樣硬化危險因素的關聯。社區動脈粥樣硬化危險(ARIC)的研究」，Thromb Haemost 70380-385(1993)。
大量的證據也表明在高的血漿纖維蛋白原水平和增加的CAD風險之間有很強烈的獨立直接相關性。纖維蛋白原水平在糖尿病中經常是增加的，這種增加與血糖控制差有關係。Kannel WB等人，「糖尿病，纖維蛋白原，和心血管疾病的危險Framingham的經驗」，Am Heart J 120672-676(1990)。內源性纖維蛋白溶解的強度依賴於一種動態的平衡，涉及纖溶酶原激活物，主要是組織型纖溶酶原激活物和抑制劑。組織型纖溶酶原激活物的主要生理抑制劑是纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)。由PAI-1活性的增加引起的纖維蛋白溶解減弱與已形成CAD的患者心肌梗塞增加的危險性有關。Kohler HP，Grant PJ，「纖溶酶原-激活物抑制劑1型和冠狀動脈疾病」，N Engl J Med3421792-1801(2000)。由增加的PAI-1水平引起的血漿纖溶活性降低是胰島素抵抗和高胰島素血症的特徵。已經認識到在2型糖尿病高胰島素血症的血漿中PAI-1的濃度一貫是升高的，但也發生在血糖正常的胰島素抵抗患者中。Juhan-Vague I，Alessi MC，「PAI-1，肥胖，胰島素抵抗和心血管事件的危險性」，Thromb Haemost 78656-660(1997)。已經證明由脂肪組織產生的PAI-1，它可能是在胰島素抵抗患者中觀察到的升高的血漿PAI-1水平的一個重要因素。Alessi MC等人，「人脂肪組織產生的纖溶酶原激活物抑制劑1內臟脂肪和血管疾病之間可能的聯繫」，Diabetes 46860-867(1997)。高血糖症也可增加PAI-1的水平因為它可通過對其啟動子區域的效應刺激PAI-1基因的轉錄。Chen YQ等人，「Spl位點介導葡萄糖在血管平滑肌細胞中對纖溶酶原激活物抑制劑-1啟動子的活化」，J Biol Chem2738225-8231(1998)。儘管可能在糖尿病中一些止血的異常是血管原發疾病的部分標誌而不是基本的異常，糖尿病患者的凝血和纖維溶解特徵與未來心血管事件高危的患者驚人地相似。糖尿病中前凝血狀態被認為有助於解釋下面的觀察，即在有不穩定心絞痛的糖尿病患者的血管鏡檢查中更頻繁地發現有冠狀動脈內血栓形成，其臨床與不利的轉歸，主要是死亡，非致死性梗死，或復發性不穩定心絞痛相關。SilvaJA等人，「不穩定心絞痛。比較糖尿病和非糖尿病患者之間的血管鏡檢查結果」，Circulation 921731-1736(1995)；Aronson D等人，「決定已有急性心肌梗塞的糖尿病患者的病程和轉歸的機制」，Ann Intern Med 126296-306(1997)；Malmberg K等人，「在具有不穩定心絞痛和無Q波的心肌梗塞患者中糖尿病對長期預後的影響OASIS(評估缺血症候群策略的機構)記錄的結果」，Circulation 1021014-1019(2000)；Calvin JE等人，「不穩定心絞痛中的危險分層。Braunwald分類的預計有效性」，JAMA273136-141(1995)。因此，高血糖可誘導大量的血管組織改變，潛在地可促進動脈粥樣硬化的加速形成。Acosta J等人，「補體和糖尿病血管併發症之間聯繫的分子基礎」，Proc Natl Acad Sci USA 975450-5455(2000)。
蛋白激酶C也參與其中。高血糖的代謝後果可在細胞中表現出來，其中葡萄糖轉運基本上不依賴胰島素。引起的細胞內高血糖症通過活化PKC系統與糖尿病併發症的發病機理有關聯。Ishii H等人，「口服PKCβ抑制劑改善糖尿病中的血管功能障礙」，Science 272728-731(1996)；Koya D，King GL，「蛋白激酶C活化和糖尿病併發症的進展」，Diabetes 47859-866(1998)。周圍很高的葡萄糖濃度通過增加甘油二酯(DAG)的形成活化PKC，DAG是PKC活化的主要內源性細胞輔因子，來自糖酵解的中間體如磷酸二羥丙酮和甘油醛-3-磷酸酯。在脈管系統中DAG的升高和隨後PKC的活化可長期維持。Xia P等人，「在糖尿病和高半乳糖血症中甘油二酯-蛋白激酶C通路長期活化機制的特徵」，Diabetes 431122-1129(1994)。PKC是一個具有至少12種絲氨酸和蘇氨酸激酶異型的家族。儘管在血管組織中又幾種PKC異型表達，在大鼠糖尿病模型中，在主動脈，心臟和視網膜中PKC b2優先活化，在腎小球中PKC b1優先活化。Inoguchi T等人，「在糖尿病大鼠的主動脈和心臟優先升高的蛋白激酶C異型βII和甘油二酯水平胰島細胞移植對血糖控制的差別可逆性」，Proc NatlAcad Sci USA 8911059-11063(1992)；Koya D等人，「蛋白激酶Cβ異型活化糖尿病大鼠腎小球中轉化生長因子-β，細胞外基質成分，和前列腺素類基因表達的特性」，J Clin Invest 100115-126(1997)。PKC系統普遍分布在細胞中，參與幾種生長因子的轉錄和對生長因子應答的信號轉導。在血管平滑肌細胞中，PKC的活化據報導可調節生長速率，DNA合成和生長因子受體的更新。PKC的活化可增加轉化生長因子-b(TGF-b)的表達，後者是最重要的一種生長因子，通過激活蛋白聚糖和膠原的基因表達，減少可降解基質蛋白的蛋白水解酶的合成來調節細胞外基質。TGF-b的表達增加被認為可引起毛細血管基底膜的增厚，這是在糖尿病幾乎所有組織中可觀察到的早期結構異常之一。PKCb選擇性抑制劑(LY333531)可減弱TGF-b和細胞外基質蛋白如纖維連接蛋白和IV型膠原在腎小球的表達。Koya，見前；Koya D等人，「在糖尿病db/db小鼠，一種2型糖尿病的嚙齒類動物模型中用PKCβ抑制劑治療可改善加速的糖尿病性腎小球繫膜增生」，FASEB J 14439-447(2000)。高血糖症誘導的PKC活化也可引起在平滑肌細胞和其他血管壁細胞上血小板衍生生長因子-b受體的表達增加(如，內皮細胞，單核-巨噬細胞)。Inaba T等人，「高葡萄糖對血小板衍生生長因子-β受體表達的增強。血小板衍生生長因子參與糖尿病的血管病」，Diabetes45507-512(1996)。
氧化應激被廣泛的認為是動脈粥樣硬化的一個發病機制。在高血糖症的結局中，氧化應激已被認為是動脈粥樣硬化加速的潛在機制。Baynes JW，Thorpe SR，「在糖尿病併發症中氧化應激的作用對老現象的一種新觀點」，Diabetes 481-9(1999)。重要地是，在高血糖症誘導的氧化應激和血管損害的其他高血糖依賴機制之間似乎有強烈的致病聯繫，也就是AGE形成和PKC活化。高血糖症可通過幾種通路增加氧化應激。一種主要的機制似乎是高血糖症誘導的細胞內活性氧粒子，由線粒體電子傳遞鏈產生的質子電動梯度所產生，引起的產生增加404787-790(2000)。兩種其他的機制也已被建議可能解釋高血糖症如何引起活性氧粒子形成增加。一種機制涉及過渡金屬催化的游離葡萄糖的自氧化，如在無細胞系統中所述。通過這種機制，葡萄糖本身可啟動自氧化反應和產生超氧陰離子(O2-)和過氧化氫(H2O2)的自由基生成。Wolff SP，「糖尿病和自由基。自由基，過渡金屬和氧化應激在糖尿病和併發症病因學中的作用」，Br Med Bull 49642-652(1993)。其他的機制涉及過渡金屬催化的蛋白結合Amadori產物的自氧化，該產物可產生超氧化物和羥基，以及高度反應性的二羰基化合物。Baynes JW，Thorpe SR，「氧化應激在糖尿病併發症中的作用對老現象的一種新觀點」，Diabetes 481-9(1999)。也有證據高血糖症可能損害天然的抗氧化防禦。在正常情況下，自由基可通過如還原型穀胱甘肽，維生素C和維生素E被迅速消除。還原型穀胱甘肽的含量，以及還原型維生素E，在糖尿病患者中已有報導。Yoshida K等人，「糖尿病中對氧化應激的細胞清除活性減弱穀胱甘肽合成的調節和排出」，Diabetologia 38201-210(1995)；Karpen CW等人，「從I型人類糖尿病患者的血小板中產生12-羥甘碳四烯酸和維生素E」，Diabetes 34526-531(1985)。
如在此要注意的是，在AGE抗原決定簇和細胞表面AGE受體之間的相互作用可上調氧化應激反應基因和釋放氧基團。因此，高血糖症可同時增強AGE的形成和氧化應激，糖化和氧化化學之間的相互促進的作用能夠協同地形成AGE，氧化應激和糖尿病併發症。實際上，在皮膚膠原的糖基氧化產物的水平和糖尿病性視網膜，腎和血管疾病之間存在強烈的相關性。Beisswenger PJ等人，「在早期糖尿病腎病中膠原相關的戊糖苷水平和晚期糖基化終產物增加」，J Clin Invest 92212-217(1993)。
氧化應激也參與了血管組織中DAG-PKC的活化。Nishikawa T等人，「將線粒體超氧化物的產生正常化可阻斷高血糖損害的三種通路」，Nature 404787-790(2000)。在高血糖症的情況下產生的氧化劑可活化PKC。Konishi H等人，「對H2O2反應的酪氨酸磷酸化對蛋白激酶C的活化」，Proc Natl Acad Sci USA 9411233-11237(1997)。
CHF和特發性心肌病的危險在糖尿病中也是增加的。Kannel WB等人，「糖尿病在充血性心力衰竭中的作用Framingham研究」，Am J Cardiol 3429-34(1974)；Shindler DM等人，「糖尿病，在左心室功能障礙(SOLVD)試驗研究和記錄中發病率和死亡率的預測因子」，Am J Cardiol 771017-1020(1996)；Ho KK等人，「心衰的流行病學Framingham研究」，J Am Coll Cardiol 226A-13A(1993)。儘管糖尿病對具有CHF的患者的預後影響的數據有限，但幾個研究表明在這種情況下糖尿病是不良預後的獨立預測因子。在左心室功能障礙研究中，在記錄的人群中，糖尿病是有症狀心衰患者發病率和死亡率的獨立預測因子，無症狀患者的射血分數小於或等於35％。Shindler，見前。有糖尿病和缺血性心臟病患者中不良預後的一個原因似乎是心肌功能障礙增強導致心衰加速。Grundy SM等人，「糖尿病和心血管疾病美國心臟協會衛生保健專家的講話」，Circulation 1001134-1146(1999)。
與糖尿病有關的心肌病過程最初表現為左室順應性下降，左室收縮功能正常。Zarich SW等人，「通過脈衝都卜勒超聲心動圖檢測到在年輕的無症狀糖尿病患者中心臟舒張異常」，J Am Coll Cardiol 12114-120(1988)；Paillole C等人，「通過都卜勒超聲心動圖在年輕的I型(胰島素依賴性)糖尿病患者中確定了左室充盈異常的普遍性和顯著性」，Am J Cardiol 641010-1016(1989)；Mildenberger RR等人，「在年輕的糖尿病患者中臨床上無法識別的左室功能障礙」，J Am Coll Cardiol 4234-238(1984)。在27％至69％的無症狀糖尿病患者中可發生心臟舒張異常。在幾個研究中已經證實，在具有正常的靜息射血分數的情況下，射血分數對動力性運動的反應是較低的，表明在許多糖尿病無症狀患者中的收縮儲備是降低的。Mildenberger，見前；ShapiroLM等人，「II型糖尿病的左室功能臨床特徵與左室功能之間的關係」，Br Heart J45129-132(1981)；Mustonen JN等人，「在中年的糖尿病患者中的左室收縮功能」，Am J Cardiol 731202-1208(1994)。收縮功能障礙通常出現在長期患有晚期微血管併發症的患者中。Raev DC，「在糖尿病心肌病進展中左室功能損害的更早嗎？青年I型糖尿病患者的超聲心動圖研究」，Diabetes Care 17633-639(1994)。但即使心肌儲備下降的亞臨床型心肌病在存在心肌缺血或同時存在未受控制的高血壓時在臨床上也可能變為很重要。Stone PH等人，「急性心肌梗塞後糖尿病對預後和連續左室功能的影響冠狀動脈疾病和左室舒張功能障礙對不良預後的作用。MTLIS研究組」，JAm Coll Cardiol 1449-57(1989)。
也要理解的是高血壓和糖尿病的同時存在對心臟有特別的有害效應。高血壓的同時存在已被認為是糖尿病患者中舒張功能障礙表現的一個主要因素。Grossman E，Messerli FH，「糖尿病性和高血壓性心臟病」，Ann Intern Med 125304-310(1996)。在高血壓患者中，糖尿病是CHF的重要前身，在女性較男性相對有更高的危險性。Levy D等人，「高血壓對充血性心衰的促進」，JAMA 2751557-1562(1996)。CHF進展的危險性增加的機制並不完全清楚，但部分與左室體積的過度增加有關。GrossrnanE等人，「糖尿病-高血壓中的左室體積」，Arcch Intern Med 1521001-1004(1992)。
肥胖，特徵為胰島素抵抗和高胰島素血症，也與增加的左室體積強烈相關，不依賴於年齡和血壓。Lauer MS等人，「肥胖對左室體積和幾何學的影響。Framingham心臟研究」，JAMA 266231-236(1991)。而且，在血壓正常的肥胖患者中左室體積與胰島素抵抗的嚴重性較表示為體重指數的肥胖本身更為相關。Sasson Z等人，「胰島素抵抗是肥胖症中左室體積的一個重要決定因素」，Circulation 881431-1436(1993)。
在具有正常葡萄糖耐量的高血壓患者中，普遍顯示胰島素抵抗和高胰島素血症，其左室體積已顯示與胰島素抵抗的程度相關。Ohya Y等人，「在日本工地人群中的高胰島素血症和左室幾何學」，Hypertension 27729-734(1996)；Verdecchia P等人，「循環胰島素和胰島素生長因子-1是原發性高血壓中左室體積和幾何學的獨立決定因素」，Circulation 1001802-1807(1999)。相似的關聯在無高血壓的胰島素抵抗患者中也觀察到了。Marcus R等人，「在Tecumseh血壓研究中增加的左室體積的性別特異性決定因素」，Circulation 90928-936(1994)。
高血壓，胰島素抵抗，高胰島素血症和2型糖尿病通常是相關的，可引起心血管併發症的高危性。Reaven GM，Laws A，「胰島素抵抗，代償性高胰島素血症，和冠狀動脈疾病」，Diabetologia 37948-952(1994)；Agewall S等人，「在高和低冠狀動脈危險性的男性中頸動脈壁內膜-中膜厚度與胰島素介導葡萄糖利用有關」，Stroke26956-960(1995)。左室體積是心和腦血管發病率的獨立於血壓或其他危險因素之外的一個有力預測因子，也是有症狀CHF進展的一個強有力的危險因素，人們認為胰島素抵抗和左室肥大之間的相關性可能解釋在胰島素抵抗患者中有症狀CAD的危險性增加。
幾個報導集中在代謝異常，包括異常的細胞內Ca2+處理，心肌葡萄糖利用缺陷和PKC活化，作為糖尿病心肌病發病機制的可能解釋。另外，AGE在糖尿病心肌病發病機理中也有一定的地位。與非糖尿病個體相比糖尿病患者的動脈剛性增加，表現為在年輕的年紀左室順應性下降。幾個學者已經證實糖尿病有幾個特徵，在組織水平和膠原水平本身可加速衰老。衰老和糖尿病與膠原的交聯和非酶性糖基化有關。這可形成這種概念，即在正常的衰老過程中糖基化可解釋膠原的進行性交聯，在糖尿病中以更快的速度引起血管組織機械特性的改變。因此，在糖尿病中血管和心臟機械特性的紊亂可能是由一種普遍的機制引起的。在與AGE形成有關的結構改變中可改變這種蛋白結構和功能的膠原-膠原的交聯導致了組織的僵硬。糖尿病患者中動脈剛性的增加與增加的主動脈和心肌膠原晚期的糖化強烈相關。Airaksinen KE等人，「糖尿病中動脈彈性的下降與膠原中螢光晚期糖基化終產物的關係」，Cardiovasc Res 27942-945(1993)。進一步支持AGE假說的證據是觀察到可特異抑制AGE形成的藥劑可有效地防止糖尿病和衰老的病理性僵硬過程。Norton GR等人，「氨基胍可預防鏈脲菌素誘發的大鼠糖尿病產生的心肌順應性下降」，Circulation931905-1912(1996)；Huijberts MS等人，「氨基胍的治療可增加糖尿病大鼠大動脈的彈性，降低其液體的濾過」，J Clin Invest921407-1411(1993)。例如，用氨基胍，一種AGE形成的抑制劑治療糖尿病大鼠，據報導可增加頸動脈的順應性，減少主動脈的阻抗，防止心肌順應性下降。Id.
已嘗試採用通常的兩種方法來用藥物以較高或較低的功效來影響非酶性糖化的過程和AGE產物的形成。第一種方法是通過北美黃連鹼氨基胍鹽酸鹽或類似物抑制早期至晚期的糖化終產物的重排。第二種方法是用取代的噻唑鹽來阻斷已經存在的AGE產物。氨基胍的藥理活性可使動物模型中的一些微血管併發症不發生或延緩。儘管氨基胍作用的機制並沒有完全清楚，但它可抑制可引起糖化終產物形成的一系列化學反應中的一些階段。儘管有了第一步令人鼓舞的結果，在2型糖尿病患者中氨基胍的臨床試驗已經由於副作用而暫停。見，例如，Brownlee M.，「糖化的陰性結果」，Metabolism 2000；49(suppl 1)9-13；Singh R，Barden A，Mori T，Beilin L.，「晚期糖化終產物綜述」，Diabetologia 2001；44129-146；Vlassara H，Bucala R，Striker L.，「AGE的致病效應對糖尿病和衰老的生化，生物學和臨床意義」，Lab Invest 1994；70138-151；Lyons T，Jenkins AJ.，「在糖尿病併發症進展中的糖化，氧化和脂質氧化『羰基應激』假設」，Diabetes Rev 1997；5365-391。
如在此所指出的，要理解糖尿病在發達國家是患病的一個主要來源。在其共患病中，動脈粥樣硬化可能是最重要的。由於胰島素的可利用度糖尿病中所有死亡的相當於四分之三直接要歸因於CAD。在1型糖尿病患者中，在50歲時相當於三分之一死於CAD。在糖尿病中許多已知的CAD危險因素，如高血壓，向心性肥胖和異常脂血症較普通人群更為普遍。因此，糖尿病表現的有主要威脅性的高血壓，向心性肥胖和異常脂血症，在糖尿病患者中較普通人群更為普遍。因此糖尿病在發達世界中的CAD負擔中表現為一個主要的威脅因素，糖尿病患者中大多數CAD形成危險並不能很容易的使用傳統的危險因素分析來量化。如所指出的，在高血糖和CAD之間的關係是爭論的主題，因為血清血糖並不能一貫地預測CAD的存在。但最近的預期數據很清晰地在長期平均葡萄糖水平的標記物(HbAlc)和心血管發病率和死亡率之間建立了聯繫。已經確定的高血糖症的結局，如細胞毒性，細胞外基質產生增加和血管功能障礙，所有這些在糖尿病誘導的血管疾病的發病機制中都有含義，AGE的形成與糖尿病的血管和腎臟併發症有直接的相關性。
糖尿病患者特別易於形成心血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化的發病和死亡。動脈粥樣硬化是主動脈和大血管壁的一種疾病，被認為是連接血管內腔的內膜層細胞損傷啟動的。疾病進展的特徵是脂類浸潤進血管壁中，形成稱為動脈粥樣化斑塊的纖維組織形成。動脈粥樣硬化的臨床症狀並不經常發生，直至腔的一半以上被斑塊阻塞(封閉)，典型地是在生命的50和60歲的兩個十年中。因此，對血漿脂類在健康和CHD發生中的作用的研究在過去幾十年中是對CHD的主要研究。目前肯定的證據證明了這樣一個前提，即下面的這些都是重要的危險因素家族史，較高的低密度脂蛋白(HDL)膽固醇血漿濃度和較低的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇濃度(分別和共同地)，高的apoB(LDL微粒的主要蛋白分段)血漿濃度，高的血漿脂蛋白(a)(Lp(a))濃度，高的血漿纖維蛋白原濃度，高血壓，糖尿病，肥胖，增加的同型半胱氨酸血漿濃度(all these themselves糖尿病中動脈粥樣硬化的發病機理並不完全清楚，傳統的危險因素如吸菸，肥胖，血壓和血清脂類都不能完全解釋這種過分的風險。在動脈粥樣硬化發病機理中的重要特徵似乎包括血管內皮細胞損傷，血小板粘附和活化，纖維蛋白沉積，細胞增殖，和低密度脂蛋白膽固醇的積累。纖維蛋白沉積是動脈粥樣硬化病變中的一個不變的特徵。因此，止血的紊亂引起纖維蛋白形成的加速(高凝性)和延遲的纖維蛋白清除(纖維蛋白溶解異常)可促進動脈粥樣硬化的進展。機能亢進的血小板，高凝性和纖維蛋白溶解異常也可促進在破裂的動脈粥樣硬化病變部位血栓的形成，並引起動脈粥樣硬化發展中的最後閉塞結果。
儘管在糖尿病患者中血小板計數是正常的，多個研究提供了血小板活性增加，活化增強的證據。另外，對血小板和內皮下結構的粘附很重要的von Willebrand因子(vWF)血漿水平的增加，在糖尿病患者中已有報導。機能亢進的血小板可形成微團聚體，引起毛細血管的微栓塞。在糖尿病患者中，由此引起了在臨床上檢測到微血管病之前長期發生的相對組織缺氧。據推測由機能亢進的血小板引起的大血管的血管滋養管的微栓塞也可以是動脈粥樣硬化進展的初始事件。對內皮損傷反應活化的血小板分泌的促有絲分裂，氧化或縮血管物質可放大和加速動脈粥樣硬化的進展。在動脈循環中的急性血栓形成也是由血小板觸發的。
在糖尿病中引起高凝性的止血紊亂已在大量的研究中被觀察到。除改變的篩選測定外，已經偶爾描述過幾種凝血因子和抑制劑的改變。當研究高凝性和動脈粥樣硬化之間關係時遇到的一個問題是打算檢測高凝性的實驗室檢查的數量和在一個指定受試者中這些檢查的廣泛變異性。分組研究的結果顯示在被分析的不同凝血因子中，纖維蛋白原，VII因子和vWF濃度的增加，對冠狀動脈動脈粥樣硬化有預測價值，可被認為是心血管事件的危險因素。這些因子的增加可參與動脈粥樣硬化的發病機制中，主要是冠狀動脈。
纖維蛋白原是已經在流行病學研究中被最廣泛研究的一個參數。在纖維蛋白原的血漿濃度，纖維蛋白原的量和存在血管壁中的纖維蛋白和動脈粥樣硬化嚴重性之間已經建立了聯繫。這些關係在糖尿病患者中更為顯著。也在糖尿病患者中觀察到了很高的纖維蛋白原濃度，特別是在有蛋白尿的患者中。在纖維蛋白原和胰島素抵抗之間的關係仍有爭論。游離的脂防酸已經被認為可解釋纖維蛋白原-胰島素抵抗的關係，因為游離脂肪酸和纖維蛋白原的同時增加可見於多種臨床和實驗條件下。這種關係也可來自伴隨動脈粥樣硬化的炎性反應。
VII因子是在肝內合成的維生素K依賴的蛋白。它是啟動血液凝固中的關鍵酶。Northwick Park Heart研究和PROCAM研究已經顯示在增加的VII因子和心血管死亡率之間有正相關。VII因子的血漿濃度與幾種環境因素密切相關，主要是甘油三酯和膽固醇水平。這些關聯高度依賴於飲食的攝取。VII因子中的增加已經在糖尿病中被描述，在有微蛋白尿的患者中更為顯著。就胰島素抵抗對升高VII因子的作用僅有有限的數據。VII因子和胰島素和胰島素原之間的關係被描述為非常微弱或僅存在於女性中。受富甘油三酯脂蛋白代謝效率影響的VII因子可以這種方式在胰島素抵抗中被修飾。
vWF的血漿濃度增加已經顯示可預測心肌梗塞倖存者的再梗塞和死亡率，預測健康人和心絞痛患者中的心臟事件。歐洲血栓協作研究顯示vWF的預測性不受其他典型冠狀動脈危險因素如，體重指數，脂質紊亂或吸菸的調整影響。由於類似纖維蛋白原vWF的水平依賴於急性相反應，vWF與纖維蛋白原或C反應蛋白水平正相關，如果vWF是不考慮纖維蛋白原水平的一個危險因素，就不得不進行評估。在2型糖尿病中，vWF水平在微蛋白尿的患者中更高。vWF與胰島素抵抗相關性很差，或根本不相關。
高凝性也可從凝血系統活化標記物的水平增加來判斷，表示凝血酶產生增加。當在糖尿病中從凝血酶原形成凝血酶時，凝血酶原片段1+2的釋放增加。一旦被活化，凝血酶迅速地被抗凝血酶滅活，形成凝血酶-抗凝血酶複合體，進入循環，被肝清除。多個研究已經證實在糖尿病中升高的凝血酶-抗凝血酶複合體。當纖維蛋白原通過凝血酶被轉變為纖維蛋白時，纖維蛋白肽A被釋放。因此，在凝血的過程中纖維蛋白肽A的水平是增加的。在糖尿病中測定纖維蛋白肽A已產生了許多結果，從升高到正常。
纖溶系統是天然的血栓形成防禦系統。在纖溶酶原激活物和抑制物之間存在著平衡，這種平衡的損害是由組織纖溶酶原激活物(t-PA)釋放的減少或纖溶酶原抑制物1(PAI-1)的水平增加引起的。PAI-1是一種絲氨酸蛋白酶抑制物，有證據表明它是纖溶系統的主要調節物。它可結合併迅速地抑制單鏈和雙鏈t-PA和尿激酶。t-PA和PAI-1迅速地形成無活性的不可逆複合體。
纖溶系統的異常已經在1型和2型糖尿病中被描述。如在2型糖尿病中所描述的，纖溶異常通常伴隨著血漿PAI-1的水平增加和t-PA抗原的濃度增加，主要表現為t-PA/PAI-1複合體。在1型糖尿病中結果是混雜的，纖溶減弱，正常和增強都有報導。在2型糖尿病患者中多種危險因素與纖溶異常獨立相關肥胖，高血壓，異常脂血症，葡萄糖不耐受，高胰島素血症和胰島素抵抗。這些因素經常趨向於匯聚在一起，大量的研究嘗試在測定糖尿病中纖溶活性時分析上述危險因素的獨立貢獻，但這些工作已經由於它們之間的複雜關係而被中止。在非糖尿病患者中，胰島素抵抗與胰島素的增加是平行的，都與甘油三酯的水平有關係。因此，這些變量的任何一個或多個都可能解釋與PAI-1的相互關係。通過在2型糖尿病中的對比，胰島素抵抗，胰島素濃度和甘油三酯水平在解釋PAI-1增加時不太密切地相互依賴。
纖溶異常不僅傾向於發生血栓形成，也在動脈粥樣硬化病變的形成和進展具有一定的作用。在動脈粥樣硬化病變中已經證明了PAI-1的合成增加。在病變破裂的過程中這可引起纖維蛋白的沉積，引起病變的進展。病變內的PAI-1可抑制纖溶酶的形成，在細胞外基質蛋白的斷裂中扮演重要的作用，直接起作用或通過活化金屬蛋白酶。這可導致動脈粥樣硬化病變的穩定和進一步生長。
纖溶系統的改變在微血管病中應有重要的作用。尿激酶和纖溶酶是潛在的金屬蛋白酶，如可蛋白水解細胞外基質蛋白的膠原酶的激活物。PAI-1的增加可導致在微血管病中觀察到的基底膜增厚。
高胰島素血症也與非糖尿病患者中的心血管疾病有關。在那些2型糖尿病患者中，高胰島素血症的程度與PAI-1的活性平行，胰島素已被認為是PAI-1的一個主要的生理調節物。儘管胰島素和PAI-1有人群相關性，和體外胰島素對PAI-1產生的效應，但沒有顯示在人體內胰島素對PAI-1水平有直接效應，不管是胰島素靜脈輸注或通過口服葡萄糖負載為了產生門靜脈高胰島素血症。因此，在人類很少證據能顯示可在體內引起胰島素濃度增加的幹預措施可增加PAI-1。在另一方面，通過鍛鍊，減輕體重和藥物二甲雙胍降低胰島素水平和胰島素抵抗顯示可降低PAI-1。在2型糖尿病中大約30％禁食的免疫反應性胰島素濃度由胰島素原樣分子組成。因此，在這些患者中PAI-1的水平升高是胰島素前體的結果而不是胰島素本身。
高血糖症是纖溶異常的另一個危險因素。葡萄糖可直接增加人內皮細胞中PAI-1的產生。在2型糖尿病中在葡萄糖濃度和PAI-1之間存在顯著的相關，並已經被觀察到。有人已經認為胰島素抵抗或高胰島素血症可通過對脂質代謝的作用影響PAI-1的合成。在糖尿病患者中，異常脂血症，特別是在高甘油三酯和低高密度脂蛋白水平時是普遍的。據報導體外研究已經證明了在PAI-1合成中多種脂蛋白的效應。來自高甘油三酯血症患者的極低密度脂蛋白將內皮細胞產生的PAI-1增加程度高於正常甘油三酯的患者。氧化的低密度脂蛋白也可如脂蛋白(a)一樣刺激內皮細胞的PAI-1合成。脂蛋白(a)，低密度脂蛋白和高密度脂蛋白也可以劑量依賴的方式抑制t-PA從人內皮細胞中的分泌。
總之，在糖尿病患者中有顯著的長期血小板活化，凝血增強和纖溶異常的實驗室證據。這些止血紊亂有助於特別是冠狀動脈動脈粥樣硬化和血栓的進展。
在機體中天然存在這一些金屬，許多對細胞是很重要的(如，Cu，Fe，Mn，Ni，Zn)。但，所有金屬在更高的濃度下都是有毒性的。這些金屬成為有毒性的一個原因是因為它們可產生氧化應激，特別是氧化還原有效轉變金屬，可吸收或釋放電子(如，Fe2+/3+，Cu+/2+)可產生能引起損害的自由基(Jones等人，「從鉻酸鹽和穀胱甘肽的反應中分離的鉻(V)中間體產生羥基的證據」，Biochim.Biophys.Acta 286652-655(1991)；Li，Y.和Trush，M.A.1993.「銅氧化氫醌產生的DNA損害對Cu(II)/Cu(I)氧化還原循環和活性氧產生的作用」，Carcinogenes 71303-1311(1993)。這些金屬成為有毒性的另一個原因是因為它們替換了酶中的其他重要金屬，或破壞了這些分子的功能。一些金屬離子(如，Hg+和Cu+)對硫醇基是非常有反應性的，可幹預蛋白結構和功能。如在此所注意的，患2型糖尿病或葡萄糖機制異常的人特別地處於心衰先兆，心衰本身和動脈樹其他疾病的合併危險中。已有報導在西方國家，超過50％的2型糖尿病患者死於心血管疾病的影響。見Stamler等人，Diabetes Care 16434-44(1993)。也已經有報導由葡萄糖耐量試驗所確定的即使較低程度的葡萄糖不耐受(葡萄糖耐量異常，或″IGT″)仍帶來了猝死的危險增加。見，Balkau等人，Lancet354；1968-9(1999)。很長時間，假設這反映了在糖尿病患者中冠狀動脈動脈粥樣硬化和心肌梗塞的發生率增加。但，證據正在顯示在缺少動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病的情況下糖尿病可引起特異性心衰或心肌病。
通常可通過測量射血分數來評價心功能。每次搏動正常的左室至少射出其舒張末期容量的50％。有心臟收縮性心衰的患者通常其左室射血分數小於30％，舒張末期容量代償性的增加。對沒有明顯的充血性心衰的糖尿病患者的血液動力學研究已經觀察到正常的左室收縮功能(LV射血分數)，但舒張功能異常，表明左室舒張或充盈異常。見Regan等人，J.Clin.Invest.60；885-99(1977)。在一個最近的研究中，60％沒有臨床可查心臟病的2型糖尿病男性據報導如超聲心動圖所測定的那樣具有舒張期充盈異常。見，Poirier等人，Diabetes Care 24；5-10(2001)。例如可通過無創性檢測來進行診斷。在沒有二尖瓣狹窄的情況下，由都卜勒超聲心動統所測定的二尖瓣蜀章啟血流是左室充盈的直接檢測指標。最普遍使用的測量指標是A/E比例。正常舒張早期的充盈是迅速的，其特徵是E-波速度在1m/sec左右。舒張晚期的充盈由於心房收縮僅有很小的分量，A波速度可能在0.5m/sec左右。這得到正常的A/E比例大約為0.5。具有舒張期功能障礙，舒張早期的充盈受影響，心防收縮增加以代償，A/E比例增加至超過2.0。
治療糖尿病性心肌病是很困難的，選擇有限。血糖水平的密切控制可預防或逆轉心肌衰竭，儘管這僅在心室衰竭的早期可成為現實。血管緊張素轉換酶抑制劑如卡託普利可改善心衰的存活率，特別是在具有嚴重舒張期心衰和最低射血分數的患者。但有很多治療糖尿病性心肌病的治療方法不被推薦。例如，影響肌肉收縮力的藥物被設計用來改善衰竭心臟的收縮能力。具有純粹舒張期功能障礙的心臟收縮也是正常的，相信影響肌肉收縮力的動物會增加心律失常的危險性。另外，似乎使用減少後負荷和心室排空的血管舒張藥物也沒有合理的理由，因為射血分數和舒張末期容量也是正常的。後負荷的減少可因為產生了一定程度的流出阻塞而使心功能更加惡化。
利尿劑是心衰治療的主要藥物，可控制鹽類和水分的瀦留，並減少充盈壓。但，在舒張期功能障礙是禁忌的，受累的心臟泵功能依賴於高的充盈壓以維持心輸出量。靜脈擴張藥如硝酸鹽類，可通過減少前負荷和充盈壓而非常有效地處理收縮期心衰，被認為很難被有舒張期心衰的患者耐受。射血分數和收縮末期容量經常是正常的，前負荷的任何減少都可導致心輸出量的顯著下降。最後，也涉及在心衰中使用β-阻製劑的問題，因為他們能夠潛在的損害泵功能。也涉及關於β-阻製劑對糖尿病患者的應用，該患者由於嚴重高血糖症的危險性增加用磺脲藥和胰島素進行治療。因此，應該理解的是解釋糖尿病長期併發症，包括心臟病和症狀的機制，是複雜的，已長期被研究，但沒有發現清楚的，安全的和有效的治療幹預措施。需要在此所描述的這種治療方法。
本發明心臟是所有機體器官中最易受過早老化和自由基氧化應激的器官。
在我們的研究中(使用鏈脲酶素-糖尿病(STZ)大鼠模型)，我們發現了在嚴重糖尿病大鼠中心衰心疾病和大血管疾病的高發頻率。
我們相信，但不限於用特異地銅螯合劑和可減少銅值(特別是當它們不能去除其他過渡金屬(如；鐵，鋅和錳)和成為必須金屬)的其他藥劑(如；可預防吸收銅的鋅)來治療，將有益於更多數量和範圍的人群，倘若排除了其自身的銅缺乏狀態。我們不限定的假設是不與細胞內在性結合的銅值(特別是不在細胞內與細胞結合的銅(II)不能與可獲得的還原物質一起介導損害性自由基的產生，這些自由基在組織損傷和損害介導這些組織修復的幹細胞中有一定作用。
通過實例，關係到正常心肌組織，作為自由基存在的結果造成的損害，我們相信可引起心衰和/或心肌病，和我們相信這些自由基持續的壓力可損害幹細胞，這些幹細胞可介導心肌修復回其正常的健康狀態。關於這些損害和修復的異常，我們建議將減少現有的游離銅值作為一種適當的預防和/或治療方式。
就哺乳動物中的銅值可利用度(包括人)而言，可鑑別出那些其銅水平「升高」超過這些哺乳動物普通群體之外的那些哺乳動物患者。在此提到的與銅值存在有關的「升高」將包括當如下面Merck Co Inc所述的測定時，血清游離銅在至少10mcg/dL的人。
游離銅的測定[等於總血漿銅減去血漿銅藍蛋白結合的銅]可採用為SYPRINE(三乙撐四胺鹽酸鹽)膠囊的Merck Co Inc數據表(www.Merck.com)中所公開的步驟進行，其中他們聲稱關於將三乙撐四胺鹽酸鹽用於Wilson病的過度銅值中「監測治療的最可靠指數是測定血清中的游離銅，相當於定量測定的總銅和血漿銅藍蛋白結合的銅之間的差異。充分治療的患者通常血清中的游離銅少於10mcg/dL。
用24小時尿銅分析定期地監測治療(即，每6-12個月)。必須在無銅的玻璃器皿中收集尿。由於低銅飲食應該可將銅的吸收保持在每天1毫克以下，如果在24小時收集的尿中存在的銅為0.5至1.0毫克，患者可能處於所需的銅負平衡狀態」二氮雜辛烷-1，8-二胺；1，4，7，10-四氮雜葵烷；三亞乙基四胺；TETA；TECZA和三烯。
我們相信，但不限於，現有游離銅的減少可對預防此後舉例類型的大血管，微血管和/或有毒/代謝疾病和在組織修復過程中產生作用。這不依賴於患者的葡萄糖代謝。
我們也相信，但不限於，氧化還原活性的過渡金屬離子在心血管的積累可對糖尿病中許多不良轉歸起作用。在生理條件下，對靶器官的損傷可被遠處幹細胞所感受，它們可遷移至損傷部位，經歷交替的幹細胞分化；這些事件可促進結構和功能的修復。但，糖尿病患者心臟或血管組織中氧化還原活性過渡金屬，特別是銅的累積伴隨著正常組織再生的抑制，這種再生所有受幹細胞遷移的影響。銅的組織水平的升高柯抑制這些未分化細胞的正常生物學行為。在糖尿病或葡萄糖耐量異常時發生的病症可引起正常組織反應的異常，其中正常幹細胞反應受抑制，這些病症包括以下1.心衰2.急性心肌梗塞3.創傷癒合和潰瘍4.由感染引起的組織損傷5.糖尿病性腎損害6.心臟再生損害7.血管再生損害8.附屬器官再生損害降低糖尿病(即，IGT或2型糖尿病)患者銅值的治療有可能證明有效的疾病至少包括以下幾種1.糖尿病時的心衰在心臟移植的幾天內可發生明顯的心臟組織再生。可能的機制是幹細胞從心臟外部位遷移至心臟，隨後這些細胞分化為多種特定的心臟細胞，包括心肌，內皮和冠狀動脈血管細胞。我們相信，但不限於，心臟組織中的銅累積可能嚴重地損害了它們的再生反應因此在治療糖尿病心衰時採用過渡金屬銅螯合劑進行急性靜脈治療有作用。
2.糖尿病時的心肌梗塞心肌梗塞伴隨著心室心肌細胞的增殖。當在糖尿病時發生MI，氧化還原活性過渡金屬的組織水平升高抑制了正常的幹細胞反應，導致損傷組織的結構和功能修復異常。據報導在心臟移植後4天，心臟中就有20％的細胞是由從心室外部位遷移來的幹細胞所替代的4。這些觀察使我們相信在糖尿病時治療AMI可通過急性(如果需要，胃腸外給予)以及隨後長期給予螯合劑而改善。我們認為糖尿病中心功能受損的機制可能是積累的過渡金屬對組織動力學的毒性效應，依次通過抑制正常的幹細胞反應導致組織再生受損，這種幹細胞反應通過從遠隔部位遷移至損傷組織介導生理性組織再生。
3.糖尿病時的創傷癒合和潰瘍正常組織修復的過程需要動員幹細胞的介入，例如，它可影響血管多層的修復。我們相信，但不限於在血管組織中過渡金屬(特別是銅)的積累可引起糖尿病的組織行為特徵異常，包括在手術或創傷後創傷修復的異常，形成潰瘍的過度傾向性和已形成潰瘍的不良癒合。我們相信但不限於，在進行手術前或在創傷性組織損傷時，用銅螯合劑治療糖尿病可能是有益的。我們進一步相信如果在手術前將過多的過渡金屬從血管中去除，糖尿病時的手術獲得較好的預後是可能的。在實際手術之前可用急性的方法(採用胃腸外治療)或更長期的方法(採用口服治療)來達到這種目的。
4.感染引起的和在糖尿病時或葡萄糖耐量異常時發生的軟組織損傷我們相信，但不限於，在感染後正常組織修復的過程需要動員幹細胞的介入，幹細胞可遷移至組織損傷的部位來影響組織再生和修復，例如，修復血管多層。因此可以得出結論這種組織損傷的修復可被抑制的幹細胞反應而損害，如組織，例如血管壁中氧化還原活性過渡金屬(特別是銅)的增強引起的損害。
5.糖尿病時發生的腎損害我們相信，但不限於，糖尿病腎中幹細胞反應的損害可引起糖尿病腎病和腎衰。我們相信，也不限於，應用一種銅螯合劑治療有腎衰的糖尿病可通過使幹細胞遷移和正常分化恢復正常的組織癒合而改善器官的再生。
我們再次相信，但不限於，細胞外銅值的減少即使在非糖尿病哺乳動物中，和沒有葡萄糖途徑異常的哺乳動物中也是有益處的，因為這樣較低的水平可引起銅介導的組織損傷減少或通過恢復正常組織幹細胞反應而改善組織修復或兩者都可引起。
6.心臟再生損害我們相信，但不限於，在心臟組織中銅的累積可抑制來自心臟以外組織的幹細胞遷移所引起的正常組織再生，隨後這些細胞分化成多種特定的心臟細胞，包括心肌，內皮和冠狀動脈血管細胞。我們再次相信，但不限於，細胞外銅值的減少將減少或消除由正常幹細胞反應抑制引起的組織再生受損。
7.血管再生損害血管再生的過程需要動員的幹細胞的介入，它可影響血管多層的修復。我們相信，但不限於過渡金屬(特別是銅)在血管組織中的累積可通過抑制未分化幹細胞的遷移和正常組織的幹細胞反應而引起組織再生的受損。我們再次進一步相信，但不限於，細胞外銅值的減少是有益處的，因為這樣較低的水平將通過恢復正常的組織幹細胞反應使血管再生的異常減少。
8.附屬器官再生損害我們相信，但不限於，過渡金屬(特別是銅)在心血管樹附屬器官組織中(如，視網膜，腎，神經等)的積累可通過抑制幹細胞的遷移，因此抑制這些幹細胞的正常生理行為而引起組織再生的損害。可以得出結論的是細胞外銅值的減少可通過恢復正常的組織幹細胞反應有益於減少或消除組織再生的損害。

發明內容
心臟是所有機體器官中最易受過早衰老和自由基氧化應激的器官。已經證實了在嚴重糖尿病動物中心衰心肌病和大血管疾病的高發頻率，也已經如在此所描述和聲明的那樣發現了用可減少銅值的特殊銅螯合劑和其他藥劑(即，可防止吸收銅的鋅)的治療，並不能優選地引起其他過渡金屬(如，鐵，鋅和錳)的耗竭，或必需金屬可使顯著數量和範圍的人群受益。優選地，在治療之前確定不存在銅缺乏狀態或不合乎需要的低銅值。不要用任何特殊的理論或機制來限制，相信銅值，特別是，例如銅(II)，在細胞內不內在結合，可用來與可現有的還原物質一起介導產生損傷性的自由基，在組織損傷和介導這種組織修復的幹細胞損傷中都有一定作用。
通過實例，關於正常的心肌組織，相信自由基存在的造成的損害可在糖尿病和非糖尿病中引起心衰和/或心肌病。這種自由基持續的作用也被相信可損害幹細胞介導心肌修復為其正常健康狀態。就這種損害和修復的受損而言，本發明提供了根據需要降低現有的游離銅值作為一種適當的預防和/或治療方法。
根據在哺乳動物(包括人類)中的現有銅值，可鑑別那些其銅水平「升高」超出這些哺乳動物普通群體水平的哺乳動物患者。提到在此與銅值存在有關的「升高」，當如在此所描述的那樣測定時，將包括血清游離銅至少為大約10mcg/dL的人。游離銅的測定相當於總血漿銅減去血漿銅藍蛋白結合的銅，可採用多種方法來進行。一種優選的方法在SYPRINE(三乙撐四胺鹽酸鹽)膠囊，一種用於治療Wilson病的化合物，的Merck Co Inc數據表(www.Merck.com)中公開，其中採用24小時尿銅分析來測定血清中的游離銅，通過計算定量測定的總銅和血漿銅藍蛋白銅之間的差值。三乙撐四胺的可選名稱包括N，N′-雙(2-氨乙基)-1，2-乙烷二-胺；三乙烯四胺；1，8-二氨基-3，6-二氮雜辛烷；3，6-二氮雜辛烷-1，8-二胺；1，4，7，10-四氮雜葵烷；三亞甲基四胺；TETA；TECZA和三烯。
不需要用任何特殊的理論或機制來限制，相信現有游離銅的減少有助於預防此後要舉例的大血管，微血管和/或有毒性的/代謝性疾病類型，以及有助於組織修復過程。這不依賴於患者的葡萄糖代謝，因此可應用於糖尿病和類似的非糖尿病，以及那些具有或不具有葡萄糖水平或代謝受損或異常的患者。
也相信，再次不被任何特殊的理論或機制限制，氧化還原活性過渡金屬的心血管積累是糖尿病中許多不良轉歸和長期併發症的原因。在生理條件下，對靶器官的損傷可被遠處的幹細胞察覺，它可遷移至損傷部位，然後經歷可選擇的幹細胞分化。這些事件可促進結構性和功能性的修復。但，氧化還原活性過渡金屬，特別是銅在糖尿病患者心臟或血管的積累伴隨著正常組織再生的抑制，這種再生受幹細胞的遷移影響。銅組織水平的升高可抑制這些未分化細胞的正常生物學行為。在糖尿病或葡萄糖耐量異常的情況下發生的病症，例如，其中正常幹細胞反應的抑制可引起正常組織反應的異常，包括心衰，急性心肌梗塞，創傷癒合和潰瘍，由感染引起的組織損傷，糖尿病性腎損害，心臟再生損害，血管再生損害和附屬器官再生損害。其中在糖尿病患者(如，患有IGT或2型糖尿病)中降低銅值的治療證明有效的病症包括，例如糖尿病時的心衰，糖尿病時的心肌梗塞，糖尿病時的創傷癒合和潰瘍，感染引起的軟組織損害和糖尿病時或葡萄糖耐量異常時發生的軟組織損害，糖尿病時發生的腎損害，心臟再生損害，血管再生損害和附屬器官再生損害。
關於糖尿病時的心衰，在心臟移植幾天內可發生顯著的心臟組織再生。一種可能的機制是心臟外部位的幹細胞遷移至心臟，隨後這些細胞分化成為多種特定的心臟細胞，包括心肌，內皮和冠狀動脈血管細胞。不希望被任何特殊的理論或機制限制，相信在心臟組織中的銅積累可能嚴重地損害這些再生反應，這對於在糖尿病心衰治療中採用過渡金屬銅螯合劑的療法，包括急性靜脈治療有一定的理論意義。
例如，就糖尿病時的心肌梗塞(MI)而言，要理解的是MI伴隨著心室心肌細胞的增殖。當MI發生在糖尿病時，氧化還原活性過渡金屬的組織水平升高可抑制正常的幹細胞反應，引起損傷組織結構性和功能性修復的受損。據報導，在心臟移植後4天，從心室外部位遷移的幹細胞就可替換心臟中達到20％的細胞。相信糖尿病時AMI的治療，例如可通過急性(如果需要，胃腸外給予)以及隨後長期給予螯合劑而改善。不希望被任何特殊的理論或機制限制，也相信糖尿病時心臟功能的損害的特徵，至少部分是過渡金屬積累對組織動力學的毒性效應，依次通過抑制正常的幹細胞反應導致組織再生受損，這種幹細胞反應通過從遠隔部位遷移至損傷組織介導生理性組織再生。
關於在糖尿病時的創傷癒合和潰瘍，正常組織修復的過程需要動員幹細胞的介入，例如它可影響血管多層的修復。不希望被任何特殊的理論或機制限制，相信過渡金屬(特別是銅)在血管組織中的積累可引起異常的糖尿病組織行為特徵，例如包括在手術或創傷後的創傷修復受損，形成潰瘍的過度傾向性和已形成潰瘍的不良癒合。不希望被任何特殊的理論或機制限制，相信在進行手術前或例如在創傷性組織損害的情況下，用銅螯合劑治療糖尿病將是有益的。進一步相信如果在手術前，例如血管內的過多過渡金屬被去除或減少，糖尿病時的手術將有更好的預後是可能的。在實際手術之前可用急性的方法(例如採用胃腸外治療)或更長期的方法(例如採用口服治療)來達到這種目的。
例如，關於感染引起的和在糖尿病時或葡萄糖耐量異常時發生的軟組織損傷，不希望被任何特殊的理論或機制限制，相信在感染後正常組織修復的過程需要動員幹細胞的介入，這些幹細胞遷移至組織損傷的部位來影響組織的再生和修復，例如血管多層的修復，這些組織損傷的修復可被抑制的幹細胞反應而損害，如血管壁中氧化還原活性過渡金屬(特別是銅)的增強引起的損害。用銅螯合劑或其他可去除銅的藥劑治療將改善這些情況。
關於糖尿病時的腎損害，再次不希望受任何特殊的理論或機制的限制，相信糖尿病腎中損害的幹細胞反應可引起糖尿病腎病和腎衰。通過給予銅螯合劑治療有腎衰的糖尿病將通過允許幹細胞遷移和正常分化恢復正常組織癒合而改善器官再生。而且，細胞外銅值的減少也被認為在非糖尿病哺乳動物，即使在沒有葡萄糖途徑異常的哺乳動物是有益的，因為這種較低的水平可引起銅介導的組織損傷減少或通過恢復正常組織幹細胞反應而改善組織修復或兩者都可引起。
關於心臟再生損害，再次不希望被任何特殊的理論或機制限制，相信在心臟組織中的銅累積可抑制正常的組織再生，這種再生是受下面的過程影響的，即幹細胞從心臟外部位遷移至心臟，隨後這種細胞分化為多種特定的心臟細胞，包括心肌，內皮和冠狀動脈血管細胞。細胞外銅值的減少將減少或消除由正常幹細胞反應抑制所引起的組織再生的損害。
關於血管再生的損害，血管再生的過程相信需要動員幹細胞的介入，可影響血管多層的修復。不希望被任何特殊的理論或機制限制，相信過渡金屬(特別是銅)在血管組織中的積累可通過抑制未分化幹細胞的遷移和正常的組織幹細胞反應引起組織再生的損害。細胞外銅值的減少是有益的，因為這種較低的水平可通過恢復正常的組織幹細胞反應來減少血管再生的損害。
對於附屬器官的再生損害，相信，不希望受任何特殊的理論或機制限制，過渡金屬(特別是銅)在心血管樹的附屬器官組織(如，視網膜，腎，神經等)中的累積可通過抑制幹細胞的遷移，因而抑制這些幹細胞的正常生理行為而引起組織再生的損害。細胞外銅值的減少可有利於通過恢復正常的組織幹細胞反應而減少或消除組織再生的損害。
本發明的一個目的是提供可緩解，預防或治療心血管樹(包括心臟)和附屬器官(如；視網膜，腎，神經等)任何一種或多種可被升高的非細胞內游離銅值水平加劇的疾病狀態的治療方法和相關方法，應用和藥學組合物。心血管樹和附屬器官的疾病包括，但不限於下面的任何一種或多種心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病；大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈；毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床；和大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
本發明也涉及任何這種疾病及其治療，無論(如果沒有特別說明)哺乳動物患者具有任何糖尿病和/或葡萄糖異常狀態。
因此包含在可被本發明方法有效靶向的患者疾病的種類中的疾病是，例如在下面的不完全列表中的任何一種或多種糖尿病性心肌病，糖尿病性急性冠狀動脈症候群(如；心肌梗塞-MI)，糖尿病高血壓性心肌病，與葡萄糖耐量異常(IGT)有關的急性冠狀動脈症候群，與禁食葡萄糖異常(IFG)有關的急性冠狀動脈症候群，與IGT有關的高血壓性心肌病，與IFG有關的高血壓性心肌病，與IGT有關的缺血性心肌病，與IFG有關的缺血性心肌病，與冠狀動脈心臟病(CHD)有關的缺血性心肌病，不與葡萄糖代謝的任何異常有關的急性冠狀動脈症候群，不與葡萄糖代謝的任何異常有關的高血壓性心肌病，不與葡萄糖代謝的任何異常有關的缺血性心肌病(無論是否這種缺血性心肌病與冠狀動脈心臟病有關)，和血管樹的任何一種或多種疾病，包括，例如，主動脈，頸動脈，腦血管動脈，冠狀動脈，腎動脈，視網膜動脈，神經滋養血管，髂動脈，股動脈，膕動脈，小動脈樹和毛細血管床的疾病狀態。
不希望被任何特殊的理論或機制所限制，相信在前面所述的糖尿病狀態或葡萄糖代謝異常狀態中，在動脈樹末梢區域中的糖尿病併發症可被本發明的治療方法調節，同時可改善更多的近側病症。
對於非糖尿病患者，整個身體銅值含量升高引起的併發症，近端多於末梢。但這種損害的幹預和/或修復是可能的(包括，至主動脈，頸動脈，腦血管，冠狀動脈，腎動脈，視網膜動脈，神經滋養血管，髂動脈，股動脈，膕動脈，小動脈樹和毛細血管床)，相信可被本發明的治療方法改善。
如在此所使用的術語「糖尿病性」是指患2型糖尿病或葡萄糖耐量異常(IGT)的人或其他哺乳動物，或任何其他形式的糖尿病或葡萄糖代謝異常，其中去除過多的或不需要的銅是有治療價值的。
如在此所使用的術語「心肌病」和其使用的上下文環境允許包含心肌病和相關的心衰。
如在此所使用的術語「施加給患者」或「應用」包含保證活性化合物或代謝產物在體內存在的任何主動或被動方式，無論涉及給予哺乳動物，患者或人一次或多次用藥。優選地給藥方式是口服。但，也可考慮所有其他的給藥方式(特別是胃腸外，例如，靜脈，肌肉內等)。
如在此所使用的，「治療有效量」是指一種藥劑的預定量，將要或計算可達到所需的反應，例如一種治療性或預防性或改善性的反應，例如一種組織，系統，動物或人類的生物學或醫學反應，這是研究者，獸醫，醫生或其他臨床醫生確定的。
「藥學可接受的」的含義是，例如一種載體，稀釋劑或賦形劑，可與劑型的其他成分相容，通常可安全地用於接受者，或在應用中不引起不希望的身體副作用。
如在此所使用的，「哺乳動物」有其通常的含義，包括靈長類(如，人類和非人靈長類)，實驗動物(如；嚙齒類如小鼠和大鼠)，家畜(如牛，豬，羊和馬)，和家畜(如狗和貓)。
術語「升高」具有以前所提到的含義，同時「正常」例如，就接受前面提到的Merck Co Inc.已經公開的測定的人類患者銅值狀態而言，是指血清游離銅少於10mcg/dL的患者。
如在此所使用的「銅缺乏」是指銅缺乏的診斷通常是在很低的血清銅水平(＜65μg/dL)和很低的血漿銅藍蛋白水平(＜18mg/dL)基礎上獲得的。在妊娠或應激條件下血清銅水平是升高的，因為血漿銅藍蛋白是急性期反應物。如在此所使用的，術語「處理」或「治療」一種哺乳動物中的一種病症，紊亂和/或疾病，的含義是，在這些情況下允許，(i)預防病情或疾病，也就是，消除疾病的一種或多種臨床症狀；(ii)抑制疾病的病情或疾病，也就是，消除一種或多種臨床症狀的發生或進展；和/或(iii)緩解病情或疾病，也就是，引起一種或多種臨床症狀的消失。
如在此所使用的「與...關聯」簡單說其含義是兩種情況都存在，不應解釋為一種情況必定與另一種情況有因果關係的聯繫。
術語「螯合的銅」包括以其可螯合的任何形式，包括不同的氧狀態如銅(II)。因此術語「銅值」(例如，基礎元素，鹽類等)的含義是在體內可進行這種螯合作用的任何合適的形式(例如，與細胞內組織相對應，在細胞外組織中可能與細胞外表面和/或膠原結合)和/或能夠被其他方式降低的形式(例如，鋅的應用)。
適合哺乳動物應用治療一種或多種病情，紊亂和/或疾病的一些優選的銅值螯合劑包括，例如(其中適合為一種鹽類如，例如合適的避免低血鈣症的鈣鈉鹽)三乙撐四胺(三烯)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙撐三胺四乙酸(DPTA)，2，2，2氯化四氫四胺(TETA)，2，3，2氯化四氫四胺，D-青黴胺(DPA)，1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam)，5，7，7′，12，14，14′六甲基-1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam S)，2，3二巰基丙烷-磺酸鈉(DMPS)，N-乙醯基青黴胺(NAPA)，D-青黴胺(PA)，去鐵乙胺(Desferroxamine)，2，3-二巰基丙醇(BAL)，2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三硫代鉬酸鹽，3-7-二氮雜壬烷-1，9-二胺(BE 6184)，1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，1 1-雙(N，N-二乙基-氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，褪黑激素，氯碘羥喹，卡普瑞腙(cupfizone)，N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸鹽，醋酸鋅，鋅鹽，浴銅靈二磺酸，浴銅靈二磺酸鹽，新亞銅試劑(2，9-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲)，四硫代鉬酸鹽，三甲氧苄嗪，三乙撐四胺四氫化氯，2，3，2-四胺，吡啶-2，6-雙(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，四乙撐五胺，N，N，N′，N-四(2-吡啶甲基)乙撐二胺，1，4，7，11-四氮十一烷四氫化氯，四乙撐五胺五氫化氯，D-青黴胺(DPA)，1，10-鄰二氮雜菲，3，4-二羥基苯甲酸，2，2′-二辛可寧酸(bicinchinonic acid)，diamsar，3，4′，5，三羥基芪(自藜蘆醇)，巰基葡聚糖，o-鄰二氮雜菲，二硫化四乙基秋蘭姆(安塔布司)，sar，鈣二乙撐三胺五醋酸三鈉(上述的cpd鹽)，和美噻唑(1-甲基-2-硫醇咪唑)。
在另一個方面，能夠降低患者銅值含量的一種或多種藥劑，如果是螯合劑，與銅值的親和力優於其他痕量金屬(如鐵，鋅和/或錳)的值。仍然在另一個方面，與銅值的優勢親和力是超過正常健康哺乳動物核素100％至500％的過量銅，可被控制到正常水平或接近這種正常的水平，而不引起這些其他的過渡金屬如鐵，鋅和/或錳的耗竭或過多減少。特別不希望誘導這些過渡金屬缺乏的疾病，例如，貧血。
可通過多種途徑使用任何銅螯合劑(例如，三乙撐四胺)包括，胃腸外和口服。採用這種藥劑，口服用藥的速率大約為胃腸外應用的10倍。這將克服任何降低的生物利用度。採用三乙撐四胺，合適的胃腸外劑量男性為大約120mg/天。
因此，在螯合劑是三乙撐四胺鹽酸鹽(不管賦形劑，稀釋劑，載體和媒質)時，例如在人患者中的劑量，如果是胃腸外，要提供大約120mg/天，如果口服，大約1200mg/天。
可選擇地(和/或另外)能夠減少銅值的藥劑是鋅鹽(優選為一種有香味道的水溶液)或三硫代鉬酸鹽(也是一種螯合劑)。適合的鋅鹽包括，例如醋酸鋅；氯化鋅；硫酸鋅；檸檬酸循環中間體鋅鹽，如檸檬酸鹽，異檸檬酸鹽，酮戊二酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽；和葡糖酸鋅(zinc glucoante)。
採用在此提到的優選螯合劑，或其他螯合劑，和合適的鋅鹽包括那些在此提到的那些，或其他的鋅鹽，可能從整體上在機體中選擇性降低銅值(並不達到其他過渡金屬的枯竭狀態)，即使相信在細胞組織內銅值有少量的降低。相信減少主要在細胞外(例如間質，在細胞的外部和/或在膠原上)。
在一個方面，本發明是一種改善哺乳動物患者損傷組織的組織修復的方法，其中損害的組織選自心肌，血管樹和血管樹的附屬器官，所述的方法含有或包括下列步驟，使患者接觸和/或給予患者可有效降低患者體內銅值含量足以改善組織修復的藥劑。
在另一個方面，不患有Wilson病的患者仍然具有升高的銅值含量。仍在另一個方面，至少有一種銅值狀態測定。
仍然在另一個方面，藥劑是三乙撐四胺或三乙撐四胺型銅螯合劑。
三乙撐四胺鹽酸鹽可以多次用藥或一次用藥的方式給藥，如果是胃腸外，可在人類患者中提供至少大約120mg/天，如果是口服，至少在人類患者中可提供大約1200mg/天。
在一個方面，患者是患2型糖尿病的人。
相信組織修復的改善來自恢復或基本上恢復正常的組織幹細胞反應，儘管不希望被此機制所約束。
藥劑可選自，例如三乙撐四胺(三烯)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙撐三胺四乙酸(DPTA)，2，2，2氯化四氫四胺(TETA)，2，3，2氯化四氫四胺，D-青黴胺(DPA)，1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam)，5，7，7′，12，14，14′六甲基-1，4，8，11四氮雜環十四烷(CyclamS)，2，3二巰基丙烷-磺酸鈉(DMPS)，N-乙醯基青黴胺(NAPA)，D-青黴胺(PA)，去鐵乙胺(Desferroxamine)，2，3-二巰基丙醇(BAL)，2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三硫代鉬酸鹽，3-7-二氮雜壬烷-1，9-二胺(BE 6184)，1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(N，N-二乙基-氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，褪黑激素，氯碘羥喹，卡普瑞腙(cuprizone)，N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸鹽，醋酸鋅，鋅鹽，浴銅靈二磺酸，浴銅靈二磺酸鹽，新亞銅試劑(2，9-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲)，四硫代鉬酸鹽， 三甲氧苄嗪，三乙撐四胺四氫化氯，2，3，2-四胺，吡啶-2，6-雙(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，四乙撐五胺，N，N，N′，N-四(2-吡啶甲基)乙撐二胺，1，4，7，11-四氮十一烷四氫化氯，四乙撐五胺五氫化氯，D-青黴胺(DPA)，1，10-鄰二氮雜菲，3，4-二羥基苯甲酸，2，2′-二辛可寧酸(bicinchinonic acid)，diamsar，3，4′，5，三羥基芪(白藜蘆醇)，巰基葡聚糖，o-鄰二氮雜菲，二硫化四乙基秋蘭姆(安塔布司)，sar，鈣二乙撐三胺五醋酸三鈉(上述的cpd鹽)，和/或美噻唑(1-甲基-2-硫醇咪唑)。
藥劑也可以是鋅鹽。
要被改善，處理和/或預防的損害，例如可以是來自下列任何之一或多種的損害(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病；(ii)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈；(iii)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床；(iv)大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
患者可能患有和/或易於發生心衰。患者可能患有糖尿病或葡萄糖代謝異常，例如2型糖尿病。
在另一個方面，發明是應用一種化合物(a)本身在體內或(b)在體內至少有一種代謝物，它是(i)一種銅螯合劑或(ii)另外可減少現有的銅值，以產生一種藥學組合物或劑量單位，能夠減少哺乳動物內的銅水平，因此可通過降低哺乳動物患者內的銅值引起損傷組織組織修復的改善，損傷的組織選自心肌，血管樹和血管樹的附屬器官。
損害可是來自一種疾病，例如選自下面的疾病(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病；(ii)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈；(iii)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床；(iv)大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
化合物可選自，例如三乙撐四胺(三烯)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙撐三胺四乙酸(DPTA)，2，2，2氯化四氫四胺(TETA)，2，3，2氯化四氫四胺，D-青黴胺(DPA)，1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam)，5，7，7′，12，14，14′六甲基-1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam S)，2，3二巰基丙烷-磺酸鈉(DMPS)，N-乙醯基青黴胺(NAPA)，D-青黴胺(PA)，去鐵乙胺(Desferroxamine)，2，3-二巰基丙醇(BAL)，2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三硫代鉬酸鹽，3-7-二氮雜壬烷-1，9-二胺(BE6184)，1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(N，N-二乙基-氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，褪黑激素，氯碘羥喹，卡普瑞腙(cuprizone)，N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸鹽，醋酸鋅，鋅鹽，浴銅靈二磺酸，浴銅靈二磺酸鹽，新亞銅試劑(2，9-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲)，四硫代鉬酸鹽，三甲氧苄嗪，三乙撐四胺四氫化氯，2，3，2-四胺，吡啶-2，6-雙(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，四乙撐五胺，N，N，N′，N-四(2-吡啶甲基)乙撐二胺，1，4，7，11-四氮十一烷四氫化氯，四乙撐五胺五氫化氯，D-青黴胺(DPA)，1，10-鄰二氮雜菲，3，4-二羥基苯甲酸，2，2′-二辛可寧酸(bicinchinonic acid)，diamsar，3，4′，5，三羥基芪(白藜蘆醇)，巰基葡聚糖，o-鄰二氮雜菲，二硫化四乙基秋蘭姆(安塔布司)，sar，鈣二乙撐三胺五醋酸三鈉(上述的cpd鹽)，和/或美噻唑(1-甲基-2-硫醇咪唑)。
優選化合物是三乙撐四胺或三乙撐四胺型銅螯合劑。優選的應用涉及藥學可接受的賦形劑，稀釋劑和/或載體。
發明也是一種由應用生成的劑量單位。
在另一個方面，發明是治療哺乳動物患者(如，人類)的一種方法，該患者的心肌，血管樹和/或血管樹的附屬器官處於正在進展的，懷疑有或具有實際組織損害的危險中，該法含有或包括下列步驟，將哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量，因此可更好的促使組織修復的藥劑。在一個相關的方面，不患有Wilson病的患者仍有升高的銅值。優選的藥劑是銅的螯合劑。也優選但不必需的是藥劑與銅的親和力比鐵高。
仍在另一個方面，發明是治療哺乳動物患者(例如，人類)的一種方法，該患者的心肌，血管樹和/或血管樹的附屬器官處於正在進展的，懷疑有或具有實際組織疾病的危險中，該法含有或包括下列步驟，測定患者的銅狀態，如果患者的銅狀態升高，例如患者不患有Wilson病，使患者接觸和/或給予患者一種或多種能夠減少患者銅值，因此可更好的促使組織修復的藥劑。
方法涉及連續或周期性評價或監測患者的銅狀態。
銅狀態的測定可根據細胞外的銅值。
降低患者銅值含量可以是來自，但不是必需地，患2型糖尿病或其他疾病，障礙或病情的人類患者較非患者典型銅值的升高狀態。
方法可包括診斷和/或評價或監測葡萄糖水平的步驟。
方法可包括診斷和/或評價或監測餐後血糖的步驟。
方法包括診斷和/或評價或監測腎功能的步驟。
方法包括診斷和/或評價或監測高血壓的步驟。
方法包括診斷和/或評價或監測胰島素抵抗的步驟。
方法包括診斷和/或評價或監測葡萄糖耐量異常的步驟。
方法包括診斷和/或評價或監測肥胖的步驟。
方法包括診斷酒精中毒的步驟。
方法包括診斷和/或評價或監測患者葡萄糖途徑異常的步驟。
在一個方面，異常是2型糖尿病，IGT和/或IFG。
方法也包括診斷和/或評價或監測患者大血管，微血管，毒性和/或代謝性損害的步驟。
要被預防，治療或改善的損害可來自以下或與以下相關的一種或多種損害(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病；(ii)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈；(iii)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床；(iv)大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物患者(如，人類)的一種方法，該患者的心肌，血管樹和/或依賴其的器官處於正在進展的，懷疑有或具有實際組織損害的危險中，該法含有或包括下列步驟，將哺乳動物患者接觸和/或給予患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物患者(如，人類)的一種方法，該患者的心肌，血管樹和/或血管樹的附屬器官處於正在進展的，懷疑有或具有實際組織損害的危險中，該法含有或包括下列步驟，測定患者的銅狀態，如果患者的銅狀態不期望地升高或高於正常患者的水平，例如患者不患有Wilson病，使患者接觸和/或給予患者一種或多種能夠減少患者銅值含量的藥劑。該法也涉及周期性或連續性的評價或監測患者的銅狀態。測定銅狀態期望可根據細胞外的銅值。
優選接觸或應用是採用在此所提到的規定的，優選的和/或舉例例證的一種或多種藥劑。
在另一個方面，本發明是應用一種化合物(a)本身在體內或(b)在體內至少有一種代謝物，它是一種銅螯合劑或另外可減少現有的銅值，以產生一種藥學組合物，能夠減少哺乳動物內的銅水平(例如，分別在心臟組織中和/或大血管壁中)，以治療(例如通過修復這些組織)在此所提到的任何一種或多種疾病(例如，不是Wilson病)。
在另一個方面，本發明是改善哺乳動物患者組織修復的一種方法，該患者不患有Wilson病，然而其機體銅值含量是升高的，所述的方法由含有或包括下列步驟，使患者接觸和/或給予患者一種或多種能夠有效降低患者體內銅值含量，足以通過恢復或實際上恢復正常組織幹細胞反應而改善組織修復的藥劑。在另一個方面，至少有一種銅值狀態測定。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的糖尿病心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的糖尿病急性心肌梗塞的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的糖尿病高血壓性心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與葡萄糖耐量異常(IGT)有關的急性心肌梗塞(AMI)的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法也包括診斷患者為心肌梗塞和/或葡萄糖耐量異常的一個或兩個附加步驟。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與禁食葡萄糖異常(IFG)有關的急性心肌梗塞的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法也包括診斷心肌梗塞和/或禁食葡萄糖異常患者的一個或兩個附加步驟。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IGT有關的高血壓性心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法也包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法也包括診斷患者為高血壓和/或易於發生IGT和/或患有急性高血壓性心肌病的一個或多個附加步驟。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IFG有關的高血壓性心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法也包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法進一步包括診斷患者為高血壓和/或易於發生IFG和/或患有急性高血壓性心肌病的一個或多個附加步驟。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IFG有關的急性高血壓性心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法也包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法進一步包括診斷患者為高血壓和/或處於IFG和/或患有高血壓性心肌病的一個或多個附加步驟。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IGT有關的缺血性心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法也包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也進一步包括，例如診斷患者為糖尿病。該法也包括測定患缺血性疾病和/或患IGT和/或患缺血性心肌病患者的附加步驟。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IFG有關的缺血性心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法包括診斷患者為缺血性和/或患IFG和/或患缺血性心肌病的一個或多個附加步驟。該法包括診斷患者為缺血性疾病和/或患冠狀動脈心臟病(CHD)和/或患缺血性心肌病的一個或多個附加步驟。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與冠狀動脈心臟病(CHD)有關的缺血性心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。方法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法包括診斷患者患有急性心肌梗塞的一個或多個附加步驟。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的不與葡萄糖代謝的任何異常有關的急性心肌梗塞的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。該法包括，例如診斷患者為高血壓性和/或患高血壓性心肌病的一個或多個附加步驟。
在另一個方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的不與葡萄糖代謝的任何異常有關的高血壓性心肌病的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。該法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法也包括診斷患者為，例如高血壓性和/或患高血壓性心肌病的一個或多個附加步驟。
仍然在一個深入的方面，本發明提供了治療哺乳動物(如，人類)的一種方法，該動物處於正在進展的，懷疑有或具有實際的不與葡萄糖代謝的任何異常有關的缺血性心肌病(不管這種缺血性心肌病與冠狀動脈心臟病是否有關)的危險中，該法含有或包括下列步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽形式)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，評價或監測患者銅值的一個或多個附加步驟。該法也包括，例如診斷患者為糖尿病。該法包括診斷患者，例如患有缺血性疾病和/或缺血性心肌病的一個或多個附加步驟。
在一個深入的方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，根據以下對人進行分類(a)是否患有2型糖尿病，葡萄糖耐量異常(IGT)和禁食葡萄糖異常(IFG)中的一種或多種，和/或(b)銅狀態，和(如果患者(a)患2型糖尿病和/或(IGT)和/或IFG，和/或(b)是非生化性或臨床性或不希望的銅缺乏)給予患者一種治療方案，目的是減少銅值的存在。就心功能而言也是保證患者受益於銅減少治療方案的一個步驟。
在一個深入的方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的急性心肌梗塞危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，根據以下對人進行分類(a)是否患有2型糖尿病，葡萄糖耐量異常(IGT)和禁食葡萄糖異常(IFG)中的一種或多種，和/或(b)銅狀態，和(如果患者(a)患2型糖尿病和/或(IGT)和/或IFG，和/或(b)是非生化性或臨床性或不希望的銅缺乏)給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在。就心功能而言也是保證患者受益於銅減少治療方案的一個步驟。步驟(i)也包括參考(c)心功能。對患者可選擇地和/或附加的益處可參考心功能來評價。
在另一個方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的高血壓性心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，根據以下對人進行分類(a)是否高血壓，和/或(b)銅狀態；和給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在，同時優選保證患者沒有或不發展為銅缺乏。步驟(i)也包括參考(b)銅狀態和/或(c)心功能之一或兩者。就心功能而言，也是保證患者受益於銅螯合治療方案的一個步驟。
在一個深入的方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的缺血性心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，根據以下對人進行分類(a)是否遭受局部缺血，和/或(b)銅狀態；和給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在，同時優選保證患者沒有或不發展為銅缺乏。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，將人至少根據以下分類為候選患者(a)是否患2型糖尿病，(IGT)，禁食葡萄糖異常，和(b)心功能，和給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在，同時優選保證患者沒有或不發展為銅缺乏。就心功能而言，也是保證患者受益於銅螯合治療方案的一個步驟。
在一個深入的方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的(I)動脈，(II)動脈和冠狀動脈和/或其他器官，和/或(III)心肌疾病危險的人或其他哺乳動物的一種方法，該法含有或包括下列步驟，將人或其他哺乳動物分類為候選患者，和給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在。步驟(i)也包括測定人或其他哺乳動物的銅狀態。就心臟和/或動脈功能而言，也是保證患者受益於銅螯合和/或其他銅值減少治療方案的一個步驟。
在另一個方面，能夠減少患者銅值含量的一種或多種藥劑，如果是螯合劑，與銅值的親和力優於其他痕量金屬(如鐵，鋅和/或錳)的值。優選與銅值的優勢親和力是超過正常健康哺乳動物核素大約100％至大約500％的過量銅，可被控制到正常水平或接近這種正常的水平，而不引起鐵，鋅和/或錳的耗竭或過多減少。使用如在此所提到的螯合劑和合適的鋅鹽，可能從整體上在機體中選擇性降低銅值，即使相信在細胞組織內銅值有少量的降低。不被這種機制所約束，相信減少主要在細胞外(例如間質，在細胞的外部和/或在膠原上)。
在另一個方面，本發明提供了一種治療方法，例如包括附屬圖表圖3或4中的方法學。
在一個深入的方面，本發明提供了一種治療患2型糖尿病或葡萄糖耐量異常的人的一種方法，所述的人處於正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病的危險，該法含有或包括下列步驟，給予患者一種銅螯合治療方案，目的是減少螯合銅在心臟中的存在，同時至少必要時已經監測和/或評價或監測患者避免銅缺乏。患者也可能被或已經分類保證患者如果銅缺乏，治療方案不開始和/或不繼續。
在一個深入的方面，本發明提供了治療患2型糖尿病或異常葡萄糖耐量的人，所述的人處於正在進展的，懷疑有或具有實際的大血管疾病的危險，該法含有或包括下列步驟，給予患者全身一種銅含量降低治療方案。患者也可能被或已經分類保證患者如果銅缺乏，治療方案不開始和/或不繼續。
仍然在一個深入的方面或一個優選方案，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病相關心衰危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，減少這個患者的螯合和/或其他銅值的水平，優選不讓該患者產生不希望的銅值或銅缺乏。
仍然在一個深入的方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的動脈樹的大血管疾病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，減少這個患者大血管壁中的螯合銅水平，不讓該患者產生不希望的銅值或銅缺乏。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療處於正在發展的，懷疑有或具有實際的心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，將該人歸類為有正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病危險的，給予該患者一種銅螯合治療方案，目的是減少銅的存在。銅螯合治療方案包括或被評價或監測以保證患者沒有或不形成無希望的銅值或銅缺乏。分類參考心功能的初始檢查，當心功能低於正常時，患者為銅螯合治療方案被分類。心功能的評價或監測也可延續至銅螯合治療方案中或超出之外。分類包括確定患者患有2型糖尿病或異常葡萄糖耐量。分類也涉及在銅螯合治療方案的任何開始或基本持續時間之前參考患者的銅狀態，以保證患者沒有或不形成不需要的銅狀態或銅缺乏。
在前面的任何一個步驟中，可出現或涉及下面的情況(任何一種，一些或全部)。化合物可以是一種銅螯合劑，在哺乳動物中它實際上沒有能力產生顯著量的自由基，也可在使用用藥方案的哺乳動物中，在哺乳動物中不會將銅螯合至耗竭狀態。使用的是對於患典型銅超載的患者，具有將該患者的銅水平減少至正常的效應的一種較小用藥方案。使用的是不能或不減少患者正常銅水平至銅缺乏的一種用藥方案(依賴於劑量單位和/或頻率)。該方案可與拮抗果糖胺氧化酶的方案一起應用(連續，同時或其他方式)。劑量單位是銅減少治療方案的劑量單位。治療方案可與在WO00/18392中公開的任何一種治療方案一起使用。這種應用涉及藥學可接受的稀釋劑和/或載體。該組合物可用於在此引用，建議或鑑定的方法中。
本發明也提供來自或為任何應用提供的劑量單位。
本發明的一個目的是提供可改善，預防或治療可被升高的非細胞內游離銅值水平加劇的心血管樹(包括心臟)和附屬器官(如；視網膜，腎，神經等)的任何一種或多種疾病狀態的治療方法和相關方法，應用和藥學組合物。
在此對心血管樹疾病和附屬器官疾病的參考包括下列的任何一種或多種(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病，或；(ii)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈或(iii)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床，或(iv)和大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂本發明涉及任何這種疾病和其治療，不論(如果沒有其他說明)哺乳動物患者的任何糖尿病性和/或葡萄糖異常狀態。因此包括在患者疾病分類內的，可被本發明的方法有效靶向的是下面的非詳盡列表中的任何一種或多種疾病糖尿病性心肌病，糖尿病性急性冠狀動脈症候群(如；心肌梗塞-MI)，糖尿病性高血壓心肌病，與異常葡萄糖耐量(IGT)有關的急性冠狀動脈症候群，與異常禁食葡萄糖(IFG)有關的急性冠狀動脈症候群，與IGT有關的高血壓性心肌病，與IFG有關的高血壓性心肌病，與IGT有關的缺血性心肌病，與IFG有關的缺血性心肌病，與冠狀動脈心臟病(CHD)有關的缺血性心肌病，與葡萄糖代謝的任何異常無關的急性冠狀動脈症候群，與葡萄糖代謝的任何異常無關的高血壓性心肌病，與葡萄糖代謝的任何異常無關的缺血性心肌病(不管這種缺血性心肌病是否與冠狀動脈心臟病有關)，和任何一種或多種血管樹疾病，例如，主動脈，頸動脈，腦血管，冠狀動脈，腎動脈，神經滋養血管，髂動脈，股動脈，膕動脈，小動脈樹和毛細血管床的疾病狀態。
我們相信，但不希望被限制，在前面提到的糖尿病疾病狀態或葡萄糖代謝異常狀態中，在動脈樹的遠隔部位中的糖尿病併發症可被本發明的治療方案所調節，同時可更好的改善近端的情況。
對於非糖尿病患者，全身銅值含量升高引起的併發症近端多於遠端，但這種損害的調節和/或修復是可能的(包括或到達主動脈，頸動脈，腦血管，冠狀動脈，腎動脈，視網膜動脈，神經滋養血管，髂動脈，股動脈，膕動脈，小動脈樹和毛細血管床)我們相信可被本發明的治療方案所改善。
如在此所使用的與「包括」不相連的術語「含有」，其含義是具有，是或含有。
如在此所使用的術語「和/或」的含義是「和」和「或」。
如在此所使用的，添加″(s)″作為字的一部分包含該字的單數和複數。
如在此所使用的術語「糖尿病」是指患II型糖尿病或異常葡萄糖耐量(IGT)的人或其他哺乳動物。
如在此和上下文中所使用的術語「心肌病」允許包含心肌病和相關的心衰。
如在此所使用的術語「使患者接觸」或「應用於患者」包括任何主動或被動的方式，保證活性化合物或代謝物在體內的存在，不管涉及給予哺乳動物，患者或人的用藥是一次或多次。優選給予的方式是口服，儘管其他方式也可以考慮(特別是胃腸外，如靜脈，肌肉內等)。
如在此所使用的，「治療有效量」是指計算可達到所需治療效應的藥劑的預定量。
如在此所使用的，「藥學可接受的載體」或「藥物可接受的賦形劑」是指在應用中不引起生理副反應的載體，和其中或從中一種治療性藥劑充分被負載或可遞送治療有效量的載體。
如在此所使用的，「哺乳動物」有其普遍的含義，並包括靈長類(如；人和非人靈長類)，試驗動物(如；嚙齒類如小鼠和大鼠)，家畜(如牛，豬，羊和馬)，和家畜(如狗和貓)。
術語「升高」具有以前確定的含義，同時，例如關於人類患者的銅值狀態，術語「正常」的含義是接受前面所提到的Merck Co Inc.已經公開的測定法，血清游離銅少於10mcg/dL的患者。
如在此所使用的「銅缺乏」的含義是銅缺乏的診斷通常是在很低的銅血清水平(＜65μg/dL)和很低的血漿銅藍蛋白水平(＜18mg/dL)的基礎上做出的。在妊娠或應激情況下銅的血清水平是升高的，因為血漿銅藍蛋白是一種急性期反應物。
如在此所使用的，術語「治療」或「處理」哺乳動物的病情和/或疾病的含義，在文中可如下列，(i)預防病情或疾病，也就是，避免疾病的任何臨床症狀；(ii)抑制病情或疾病，也就是，阻止臨床症狀的形成或進展；和/或(iii)緩解病情或疾病，也就是，引起臨床症狀的消退。
如在此所使用的「與......相連」簡單的含義是包括兩種情況，不應被理解為一種情況必須與另一個有因果的聯繫。
術語「螯合的銅」包括任何螯合形式的銅，包括不同的氧態如銅(II)。因此術語「銅值」[例如；可以是基礎元素，鹽類等]的含義是在體內可進行這種螯合作用的任何合適的形式(例如，在細胞外組織中[與細胞內組織內相對應，可能與細胞外表面和/或膠原結合])和/或能夠被其他方式降低(例如，鋅的應用)。
適合哺乳動物應用的一些優選的銅值螯合劑包括(其中適合為一種鹽類如可避免低血鈣的合適的鈣鈉鹽)三乙撐四胺(三烯)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙撐三胺四乙酸(DPTA)，2，2，2氯化四氫四胺(TETA)，2，3，2氯化四氫四胺，D-青黴胺(DPA)，1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam)，5，7，7′，12，14，14′六甲基-1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam S)，2，3二巰基丙烷-磺酸鈉(DMPS)，N-乙醯基青黴胺(NAPA)，D-青黴胺(PA)，去鐵乙胺(Desferroxamine)，2，3-二巰基丙醇(BAL)，2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三硫代鉬酸鹽，3-7-二氮雜壬烷-1，9-二胺(BE6184)，1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(N，N-二乙基-氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，褪黑激素，氯碘羥喹，卡普瑞腙(cuprizone)，N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸鹽，醋酸鋅，鋅鹽，浴銅靈二磺酸，浴銅靈二磺酸鹽，新亞銅試劑(2，9-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲)，四硫代鉬酸鹽，三甲氧苄嗪，三乙撐四胺四氫化氯，
2，3，2-四胺，吡啶-2，6-雙(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，四乙撐五胺，N，N，N′，N-四(2-吡啶甲基)乙撐二胺，1，4，7，11-四氮十一烷四氫化氯，四乙撐五胺五氫化氯，D-青黴胺(DPA)，1，10-鄰二氮雜菲，3，4-二羥基苯甲酸，2，2′-二辛可寧酸(bicinchinonic acid)，diamsar，3，4′，5，三羥基芪(白藜蘆醇)，巰基葡聚糖，o-鄰二氮雜菲，二硫化四乙基秋蘭姆(安塔布司)，sar，鈣二乙撐三胺五醋酸三鈉(上述的cpd鹽)，和美噻唑(1-甲基-2-硫醇咪唑)。
優選減少患者銅值的一種或多種藥劑，如果是一種螯合劑，與銅值的親和力優於其他痕量金屬(如鐵，鋅和/或錳)的值。優選與銅值的優勢親和力是超過正常健康哺乳動物核素大約100％至大約500％的過量銅，可被控制到正常水平或接近這種正常的水平，而不引起鐵，鋅和/或錳的耗竭或過多減少。不誘導這種過渡金屬缺乏疾病如，貧血是特別重要的。
給予任何銅螯合劑(如；三乙撐四胺)可以通過多種途徑包括胃腸外和口服。使用這種藥劑口服使用的用藥速率為大約胃腸外應用的10倍，因為藥物的生物利用度很低。使用三乙撐四胺，合適的胃腸外劑量男性為大約120mg/天。
因此當螯合劑為三乙撐四胺鹽酸鹽(無論有無賦形劑，稀釋劑，載體和媒質)時，人類患者中的用藥劑量，如果是胃腸外，要提供大約120mg/天，如果是口服，大約為1200mg/天。
可選擇地(和/或另外)能夠降低銅值的藥劑是鋅鹽(優選為一種有香味的水溶液)或三硫代鉬酸鹽(也是一種螯合劑)。合適的鋅鹽包括·醋酸鋅·氯化鋅·硫酸鋅·檸檬酸循環中間體的鋅鹽；如檸檬酸鹽，異檸檬酸鹽，酮戊二酸鹽，琥珀酸鹽，蘋果酸鹽
·葡糖酸鋅(zinc glucoante)使用在此提到的優選螯合劑和合適的鋅鹽，可能從整體上在機體中選擇性降低銅值(我們相信並不達到其他過渡金屬的枯竭狀態)，即使相信在細胞組織內銅值有少量的降低；減少主要在細胞外(例如間質，在細胞的外部和/或在膠原上)。
在第一個方面，本發明是改善哺乳動物患者組織修復的方法，該患者的組織損害選自心肌，血管樹和血管樹的附屬器官，所述的方法含有或包括下列步驟，使患者接觸，和/或使用可降低患者機體的銅值含量足以改善組織修復的一種或多種藥劑。
優選不患有Wilson病但銅值含量升高的患者。
優選至少有一種銅值狀態測定。
在一個優先實例中，藥劑是trientive或三乙撐四胺型銅螯合劑。
優選的三乙撐四胺鹽酸鹽可以多次用藥或一次用藥的方式給藥，如果是胃腸外，可在人類患者中提供至少大約120mg/天，如果是口服，至少在人類患者中可提供大約1200mg/天。
優選患者是患有2型糖尿病的人。
我們相信組織修復的改善來自正常組織幹細胞反應的恢復或基本上恢復。
藥劑選自三乙撐四胺(三烯)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙撐三胺四乙酸(DPTA)，2，2，2氯化四氫四胺(TETA)，2，3，2氯化四氫四胺，D-青黴胺(DPA)，1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam)，5，7，7′，12，14，14′六甲基-1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam S)，2，3二巰基丙烷-磺酸鈉(DMPS)，N-乙醯基青黴胺(NAPA)，D-青黴胺(PA)，去鐵乙胺(Desferroxamine)，2，3-二巰基丙醇(BAL)，2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三硫代鉬酸鹽，3-7-二氮雜壬烷-1，9-二胺(BE6184)，1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(N，N-二乙基-氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，
4，11-雙(氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，褪黑激素，氯碘羥喹，卡普瑞腙(cuprizone)，N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸鹽，醋酸鋅，鋅鹽，浴銅靈二磺酸，浴銅靈二磺酸鹽，新亞銅試劑(2，9-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲)，四硫代鉬酸鹽，三甲氧苄嗪，三乙撐四胺四氫化氯，2，3，2-四胺，吡啶-2，6-雙(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，四乙撐五胺，N，N，N′，N-四(2-吡啶甲基)乙撐二胺，1，4，7，11-四氮十一烷四氫化氯，四乙撐五胺五氫化氯，D-青黴胺(DPA)，1，10-鄰二氮雜菲，3，4-二羥基苯甲酸，2，2′-二辛可寧酸(bicinchinonic acid)，diamsar，3，4′，5，三羥基芪(白藜蘆醇)，巰基葡聚糖，o-鄰二氮雜菲，二硫化四乙基秋蘭姆(安塔布司)，sar，鈣二乙撐三胺五醋酸三鈉(上述的cpd鹽)，和美噻唑(1-甲基-2-硫醇咪唑)。
藥劑是一種鋅鹽。
損害優選來自下面的任何一種或多種(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病；或
(ii)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈；或(iii)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床；或(iv)大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
患者可能患有和/或易於發生心衰。
患者可能(優選)患有2型糖尿病。
在另一個方面，發明是應用一種化合物(a)本身在體內或(b)在體內至少有一種代謝物，它是(i)一種銅螯合劑或(ii)另外可減少現有的銅值，以產生一種藥學組合物或劑量單位，能夠減少哺乳動物內的銅水平，因此可通過降低哺乳動物患者內的銅值引起損傷組織組織修復的改善，損傷的組織選自心肌，血管樹和血管樹的附屬器官。
損害可是來自選自下面的一種疾病(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病；或(ii)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈；或(i)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床；或(ii)大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
化合物優選選自三乙撐四胺(三烯)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙撐三胺四乙酸(DPTA)，2，2，2氯化四氫四胺(TETA)，2，3，2氯化四氫四胺，D-青黴胺(DPA)，
1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam)，5，7，7′，12，14，14′六甲基-1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam S)，2，3二巰基丙烷-磺酸鈉(DMPS)，N-乙醯基青黴胺(NAPA)，D-青黴胺(PA)，去鐵乙胺(Desferroxamine)，2，3-二巰基丙醇(BAL)，2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三硫代鉬酸鹽，3-7-二氮雜壬烷-1，9-二胺(BE6184)，1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(N，N-二乙基-氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，褪黑激素，氯碘羥喹，卡普瑞腙(cuprizone)，N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸鹽，醋酸鋅，鋅鹽，浴銅靈二磺酸，浴銅靈二磺酸鹽，新亞銅試劑(2，9-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲)，四硫代鉬酸鹽，三甲氧苄嗪，三乙撐四胺四氫化氯，2，3，2-四胺，吡啶-2，6-雙(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，四乙撐五胺，N，N，N′，N-四(2-吡啶甲基)乙撐二胺，1，4，7，11-四氮十一烷四氫化氯，四乙撐五胺五氫化氯，D-青黴胺(DPA)，1，10-鄰二氮雜菲，3，4-二羥基苯甲酸，2，2′-二辛可寧酸(bicinchinonic acid)，
diamsar，3，4′，5，三羥基芪(白藜蘆醇)，巰基葡聚糖，o-鄰二氮雜菲，二硫化四乙基秋蘭姆(安塔布司)，sar，鈣二乙撐三胺五醋酸三鈉(上述的cpd鹽)，和美噻唑(1-甲基-2-硫醇咪唑)。
優選化合物是三乙撐四胺或三乙撐四胺型銅螯合劑。
優選應用涉及藥學可接受的賦形劑，稀釋劑和/或載體。
發明也是來自應用的一種劑量單位。
在另一個方面，發明是治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的對心肌，血管樹和/或血管樹附屬器官的組織損害危險中，該法含有或包括以下的步驟，將哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量因此可更好地促進組織修復的藥劑。
優選患者不患有Wilson病但銅值升高。
優選藥物是銅螯合劑。
優選藥劑與銅的親和力超過與鐵的親和力。
仍然在另一個方面，發明是治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的對心肌，血管樹和/或血管樹附屬器官的組織疾病危險中，該法含有或包括以下的步驟，測定患者的銅狀態，如果患者的銅狀態升高，而患者不患有Wilson病，則將哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量因此可更好地促進組織修復的藥劑。
方法涉及連續監測患者的銅狀態。
測定銅狀態可參考細胞外的銅值。
優選降低患者的銅值是來自超過非患有2型糖尿病患者典型銅值的2型糖尿病人類患者典型銅值的升高狀態。
該法包括診斷和/或監測高血壓的步驟。
該法包括診斷酒精中毒的步驟。
該法包括診斷和/或監測患者葡萄糖途徑異常的步驟。
優選的異常是2型糖尿病，IGT和/或IFG。
該法包括診斷和/或監測患者中的大血管，微血管，毒性和/或代謝性改變的步驟。
損害可以是下面的任何一種或多種(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病；或(v)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈；或(vi)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床；或(vii)大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的對心肌，血管樹和/或其附屬器官的疾病危險中，該法含有或包括以下的步驟，將哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的對心肌，血管樹和/或血管樹附屬器官的疾病危險中，該法含有或包括以下的步驟，測定患者的銅狀態，如果患者的銅狀態高於正常患者，而患者不患有Wilson病，則將哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低銅值含量的藥劑。
優選該法涉及連續監測患者的銅狀態。
優選銅值的測定參考細胞外銅值。
優選使用如此後規定的，優選的和/或舉例例證的任何一種或多種藥劑處理或應用。
在另一個方面，本發明是應用一種化合物(a)本身在體內或(b)在體內至少有一種代謝物，它是一種銅螯合劑或另外可減少現有的銅值，以產生一種藥學組合物，能夠減少哺乳動物內的銅水平(例如，分別在心臟組織和/或在大血管壁中)，治療(修復這些組織)在此所定義的任何一種或多種疾病(非Wilson病)的用途。
在另一個方面，本發明是改善哺乳動物患者組織修復的一種方法，該患者不患有Wilson病，然而其機體銅值含量是升高的，所述的方法由含有或包括下列步驟，使患者接觸和/或給予患者一種能夠有效降低患者體內銅值含量，足以通過恢復或實際上恢復正常組織幹細胞反應而改善組織修復的藥劑。
優選至少有一種銅值狀態測定。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的糖尿病性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法也包括診斷患者為糖尿病。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的糖尿病性急性心肌梗塞危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
仍然在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的糖尿病性高血壓性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
還是在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與葡萄糖耐量異常(IGT)有關的急性心肌梗塞(AMI)危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法包括診斷患者心肌梗塞和/或葡萄糖耐量異常的一個或兩個附加步驟。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與禁食葡萄糖異常(IFG)有關的急性心肌梗塞危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法包括診斷患者心肌梗塞和/或禁食葡萄糖異常的一個或兩個附加步驟。
該法包括診斷患者心肌梗塞和/或葡萄糖耐量異常的一個或兩個附加步驟。
仍然在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IGT有關的高血壓性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法優選包括診斷患者為高血壓性和/或處於IGT和/或患實際的高血壓性心肌病的附加步驟。
該法包括診斷患者心肌梗塞和/或葡萄糖耐量異常的一種或兩種附加步驟。
還是在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IFG有關的高血壓性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法包括診斷患者為高血壓性和/或處於IFG和/或患有高血壓性心臟病的一個或多個附加步驟。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IGT有關的缺血性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法包括確定患者患有缺血性疾病和/或處於IGT和/或患有缺血性心臟病的附加步驟。
還是在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與IFG有關的缺血性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法包括診斷患者為缺血性和/或處於IFG和/或患有缺血性心臟病的一個或多個附加步驟。
該法包括診斷患者患缺血性疾病和/或患冠狀動脈心臟病(CHD)和/或患缺血性心肌病的一個或多個附加步驟。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與冠狀動脈心臟病(CHD)有關的缺血性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法包括診斷患者為急性心肌梗塞的一個或多個附加步驟。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與任何葡萄糖途徑異常無關的急性心肌梗塞危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
該法包括診斷患者為高血壓性和/或患高血壓性心肌病的一個或多個附加步驟。
在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與任何葡萄糖途徑異常無關的高血壓性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法包括診斷患者為高血壓性和/或患高血壓性心肌病的一個或多個附加步驟。
還是在另一個方面，本發明包括治療哺乳動物患者(如；人)的一種方法，該患者處於正在進展的，懷疑有或具有實際的與任何葡萄糖途徑異常無關的缺血性心肌病危險中，該法含有或包括以下的步驟，使哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量的藥劑。
這種藥劑含有或包括銅螯合劑和/或包含能夠降低患者銅值含量(例如，鋅(例如，一種合適的鹽類如葡糖酸鹽)或易於預防患者吸收銅的三硫代鉬酸鹽(也是一種銅螯合劑))的化合物或組合物。
方法包括在使患者與藥劑接觸或應用藥劑之前，同時和/或隨後，監測患者銅值的一個或多個附加步驟。
優選所述的方法包括診斷患者為糖尿病。
該法包括診斷患者患缺血性疾病和/或缺血性心肌病的一個或多個附加步驟。
在一個深入的方面，本發明包括治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟(i)根據以下對人進行分類
(a)是否患有II型糖尿病，葡萄糖耐量異常(IGT)和禁食葡萄糖異常(IFG)中的一種或多種，和/或(b)銅狀態，和(ii)(如果患者(a)患II型糖尿病和/或(IGT)和/或IFG，和/或(b)是非生化性或臨床性的銅缺乏)給予患者一種治療方案，目的是減少銅值的存在。
優選步驟(iii)就心功能而言是保證患者受益於銅減少治療方案的一個步驟。
在一個深入的方面，本發明包括治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的急性心肌梗塞危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟(i)根據以下對人進行分類(a)是否患有II型糖尿病，葡萄糖耐量異常(IGT)和禁食葡萄糖異常(IFG)中的一種或多種，和/或(b)銅狀態，和(ii)(如果患者(a)患II型糖尿病和/或(IGT)和/或IFG，和/或(b)是非生化性或臨床性的銅缺乏)給予患者一種銅螯合和/或其他銅值減少治療方案，目的是減少銅值的存在。
優選步驟(i)也包括參考(c)心功能。對患者可選擇地和/或附加的益處可參考心功能來評價。
在另一個方面，本發明包括治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的高血壓性心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟(i)根據以下對人進行分類(a)是否高血壓，和/或(b)銅狀態；和(ii)給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在，同時優選保證患者沒有或不發展為銅缺乏。
優選步驟(i)也包括參考(b)銅狀態和/或(c)心功能之一或兩者。
優選步驟(iii)就心功能而言，是保證患者受益於銅螯合治療方案的一個步驟。
在一個深入的方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的缺血性心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟(i)根據以下對人進行分類(a)是否遭受局部缺血，和/或(b)銅狀態；和(ii)給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在，同時優選保證患者沒有或不發展為銅缺乏。
仍然在另一個方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟(i)將人至少根據以下分類為候選患者(a)是否患II型糖尿病，(IGT)，禁食葡萄糖異常和/或高血壓性葡萄糖耐量異常，和(b)心功能，和
(ii)給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在，同時優選保證患者沒有或不發展為銅缺乏。
優選步驟(iii)就心功能而言，是保證患者受益於銅螯合治療方案的一個步驟。
在一個深入的方面，本發明提供了治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的(I)動脈，(II)動脈和冠狀動脈和/或其他器官，和/或(III)心肌疾病危險的人或其他哺乳動物的一種方法，該法含有或包括下列步驟(i)將人或其他哺乳動物分類為候選患者，和(ii)給予患者一種銅螯合和/或其他的銅值減少治療方案，目的是減少銅的存在。優選步驟(i)包括測定人或其他哺乳動物的銅狀態。
就心臟和/或動脈功能而言，步驟(iii)是保證患者受益於銅螯合和/或其他銅值減少治療方案的一個步驟。
優選能夠減少患者銅值含量的一種或多種藥劑，如果是螯合劑，與銅值的親和力優於其他痕量金屬(如鐵，鋅和/或錳)的值。優選與銅值的優勢親和力是超過正常健康哺乳動物核素大約100％至大約500％的過量銅，可被控制到正常水平或接近這種正常的水平，而不引起鐵，鋅和/或錳的耗竭或過多減少。
使用如在此所提到的優選螯合劑和合適的鋅鹽，可能從整體上在機體中選擇性降低銅值，即使相信在細胞組織內銅值有少量的降低，也就是，減少主要在細胞外(例如間質，在細胞的外部和/或在膠原上)。
在另一個方面，本發明包括一種治療方法，依賴於附屬圖表圖3或4中的方法學。
在一個深入的方面，本發明包括一種治療患II型糖尿病或葡萄糖耐量異常的人的一種方法，所述的人處於正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病的危險，該法含有或包括下列步驟，給予患者一種銅螯合治療方案，目的是減少螯合銅在心臟中的存在，同時至少必要時已經監測和/或評價或監測患者避免銅缺乏。
優選患者已經分類保證患者如果銅缺乏，治療方案不開始和/或不繼續。
在一個深入的方面，本發明包括治療患II型糖尿病或異常葡萄糖耐量的人，所述的人處於正在進展的，懷疑有或具有實際的大血管疾病的危險，該法含有或包括下列步驟，給予患者全身一種銅含量降低治療方案。
優選如果患者銅缺乏，已經將患者分類以確保治療方案不開始和/或終止。
仍然在一個深入的方面或一個優選方案，本發明包括治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病相關心衰危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，減少這個患者的螯合和/或其他銅值的水平，優選不讓該患者產生銅缺乏。
仍然在一個深入的方面，本發明包括治療處於正在進展的，懷疑有或具有實際的動脈樹大血管疾病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟，減少這個患者大血管壁中的螯合銅水平，不讓該患者產生銅缺乏。
還是在另一個方面，本發明包括治療處於正在發展的，懷疑有或具有實際的心肌病危險的人的一種方法，該法含有或包括下列步驟(iii)將該人歸類為有正在進展的，懷疑有或具有實際的心肌病危險，和(iv)給予該患者一種銅螯合治療方案，目的是減少銅的存在。
優選所述的銅螯合治療方案進行監測以保證患者沒有或不形成銅缺乏。
優選分類參考心功能的初始檢查，當心功能低於正常時，患者被歸類於銅螯合治療方案中。
優選心功能的監測延續至銅螯合治療方案中或超出之外。
優選所述的分類包括確定患者患有II型糖尿病或異常葡萄糖耐量。
優選所述的分類涉及在銅螯合治療方案的任何開始或基本持續時間之前參考患者的銅狀態，以保證患者沒有或不形成銅缺乏。
在前面的任何一個步驟中，可出現下面的優選情況(任何一種，一些或全部)優選所述的化合物是一種銅螯合劑，在哺乳動物中它實際上沒有能力產生顯著量的自由基，也可在使用用藥方案的哺乳動物中，在哺乳動物中不會將銅螯合至耗竭狀態。
優選使用的是對於患典型銅超載的患者，具有將該患者的銅水平減少至正常的效應的一種較小用藥方案。
優選使用的是不能或不減少患者正常銅水平至銅缺乏的一種用藥方案(即；依賴於劑量單位和/或頻率)。
優選的方案可與拮抗果糖胺氧化酶的方案一起應用(連續，同時或其他方式)。
優選的劑量單位是銅減少治療方案的劑量單位。
治療方案可與在WO00/18392中公開的任何一種治療方案一起使用。
優選所述的這種應用涉及藥學可接受的稀釋劑和/或載體。
優選的組合物可用於以前所定義的方法中。
本發明也包括來自任何應用的劑量單位。
本發明優選的形式現在江根據下面圖表中的任何一個或多個進行描述，


圖1是顯示相信由本發明所提出的通路的圖表。
圖2是我們假設的用於II型糖尿病或葡萄糖耐量異常患者的心肌病和大血管病的機制，這樣一種假設顯示了可能依賴於的果糖胺氧化酶/超氧化物歧化酶，一種前體產生一種可產生有害自由基的銅催化反應(Haber-Weiss反應)。
圖3是根據本發明對懷疑患有心肌病的患者的方法學。
圖4是圖3的相似的圖表，但此次涉及懷疑患有大血管病的患者。
圖5是顯示在試驗期間動物體重改變的圖表。
圖6顯示在試驗期間改變的動物葡萄糖水平。
圖7是顯示心輸出量的圖表。
圖8是顯示冠脈血流量的圖表。
圖9是顯示對最終心臟重量正常化的冠脈血流量的圖表。
圖10是顯示主動脈血流量的圖表。
圖11是顯示每個心動周期(收縮)心室中形成的壓力最大正性變化速率的圖表。
圖12是顯示每個心動周期(舒張)心室最大壓力下降速率的圖表。
圖13顯示了在每次後負荷功能殘存心臟的百分比。
圖14圖解顯示取出的心臟如何與改良的儀器連接在一起。
圖15圖解詳細顯示了圖14中所繪心臟(圖引用自Grupp I等人，Am J Physiol(1993)34H1401-1410)。
圖16顯示了糖尿病和非糖尿病動物對三乙撐四胺的增加劑量或等量鹽水反應的尿液排洩量，其中所述的對三乙撐四胺增加劑量(底部；0.1，1.0，10，100mg.kg-1在75μl鹽水中，然後在箭頭顯示的時間注射125μl鹽水衝洗)或等體積鹽水(頂部)反應的糖尿病和非糖尿病動物尿液排洩量，每個點代表15分鐘的尿液收集時間(詳見方法)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖17顯示了在接受增加劑量的三乙撐四胺或等體積鹽水的非糖尿病和糖尿病大鼠中的尿液排洩量，其中所述的接受增加劑量的三乙撐四胺(底部；0.1，1.0，10，100mg.kg-1在75μl鹽水中，然後在箭頭顯示的時間注射125μl鹽水衝洗)或等體積鹽水的糖尿病(頂部)和非糖尿病大鼠(底部)的尿液排洩量，每個點代表15分鐘的尿液收集時間(詳見方法)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖18顯示了在接受增加劑量的三乙撐四胺或等體積鹽水的糖尿病和非糖尿病大鼠的尿銅排洩量，其中所述的接受增加劑量的三乙撐四胺(0.1，1.0，10，100mg.kg-1在75μl鹽水中，然後在箭頭顯示的時間注射125μl鹽水衝洗)或等體積鹽水的糖尿病(頂部)和非糖尿病大鼠(底部)的尿銅排洩量，每個點代表15分鐘的尿液收集時間(詳見方法)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖19顯示了圖18中相同的信息，表現了每克體重的尿銅排洩量，其中所述的對增加劑量的三乙撐四胺(底部；0.1，1.0，10，100mg.kg-1在75μl鹽水中，然後在箭頭顯示的時間注射125μl鹽水衝洗)或等體積鹽水(頂部)反應的糖尿病和非糖尿病動物每克體重的尿銅排洩量，每個點代表15分鐘的尿液收集時間(詳見方法)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖20顯示了給予鹽水或藥物的非糖尿病和糖尿病動物中排洩的總銅量，其中所述給予鹽水(黑條，n＝7)或三乙撐四胺(陰影條，n＝7)的非糖尿病動物和給予鹽水(灰條，n＝7)或三乙撐四胺(白條，n＝7)的糖尿病動物的總尿銅排洩量(umol)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖21顯示了接受三乙撐四胺或鹽水的動物中每克體重排洩的總銅量，其中所述的是接受三乙撐四胺(非糖尿病陰影條，n＝7；糖尿病白條，n＝7)或鹽水(非糖尿病黑條，n＝7；糖尿病灰條，n＝7)的動物中每克體重排洩的總尿銅排洩量(μmol.gBW-1)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖22顯示了接受增加劑量的三乙撐四胺或等體積鹽水的糖尿病和非糖尿病動物尿液中的鐵排洩量，其中所述的接受增加劑量的三乙撐四胺(0.1，1.0，10，100mg.kg-1在75μl鹽水中，然後在箭頭顯示的時間注射125μl鹽水衝洗)或等體積鹽水的糖尿病(頂部)和非糖尿病大鼠(底部)的尿鐵排洩量，每個點代表15分鐘的尿液收集時間(詳見方法)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖23顯示了接受三乙撐四胺或鹽水的糖尿病和非糖尿病動物每克體重的尿鐵排洩量，其中所述的對增加劑量的三乙撐四胺(底部；0.1，1.0，10，100mg.kg-1在75μl鹽水中，然後在箭頭顯示的時間注射125μl鹽水衝洗)或等體積鹽水(頂部)反應的糖尿病和非糖尿病動物每克體重的尿鐵排洩量，每個點代表15分鐘的尿液收集時間(詳見方法)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖24顯示了給予鹽水或藥物的非糖尿病和糖尿病動物的總尿鐵排洩量，其中所述給予鹽水(黑條，n＝7)或三乙撐四胺(陰影條，n＝7)的非糖尿病動物和給予鹽水(灰條，n＝7)或三乙撐四胺(白條，n＝7)的糖尿病動物的總尿鐵排洩量(umol)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖25顯示了接受三乙撐四胺或鹽水的動物中每克體重排洩的總尿鐵排洩量，其中所述的是接受三乙撐四胺(非糖尿病陰影條，n＝7；糖尿病白條，n＝7)或鹽水(非糖尿病黑條，n＝7；糖尿病灰條，n＝7)的動物中每克體重排洩的總尿鐵排洩量(μmol.gBW-1)；誤差線顯示SEM，如果差異顯著就注P＜0.05。
圖26比較接受三乙撐四胺或鹽水的動物中銅和鐵排洩量的圖表，這是採用混合線性模型的一種統計分析。
對結果的介紹組織銅的增加已經被認為是引起糖尿病神經損害的機制。因此我們假設痕量金屬的組織累積在其他組織中的糖尿病損害機制中具有一定作用。來自我們以前研究的組織學證據顯示，根據組織學的判斷，用三乙撐四胺治療6個月似乎可保護糖尿病Wistar大鼠的心臟免受糖尿病損害(心肌病)的發展。在本研究中，我們調查了要在尿中排洩銅和鐵所需的三乙撐四胺的劑量，也調查了這些金屬在糖尿病和非糖尿病動物中排洩量之間的任何可能差異。
目的1.為了比較急性靜脈輸入增加劑量的三乙撐四胺後正常和糖尿病大鼠尿中銅和鐵的排洩曲線。
2.為了確定急性靜脈輸入三乙撐四胺沒有急性的心血管副作用。
方法在本研究中所使用的所有方法是由Auckland大學動物倫理委員會所批准的，並符合紐西蘭動物保護法令和規章。
糖尿病的誘導雄性Wistar大鼠(n＝28，303±2.9g)被隨機分成糖尿病和非糖尿病組。在麻醉誘導後(5％氟烷和21.min-1O2)，糖尿病組的動物經尾靜脈給藥接受0.5ml鹽水鏈脲酶素(STZ，55mg.kg-1體重，Sigma；St.Louis，MO)的單次靜脈用藥。非糖尿病動物接受等體積的鹽水。注射後，糖尿病和非糖尿病大鼠以隨意配對的方式圈養，並提供正常大鼠食物(一餐86丸；New Zealand Stock Feeds，Auckland，NZ)任意給予去離子水。在STZ/鹽水注射後第3天測定血糖和體重，然後在研究過程中每周進行一次。通過煩渴，多尿和高血糖(＞11mmol.l-1，Advantage II，Roche Diagnostics，NZLtd)來鑑別糖尿病。
試驗步驟給予STZ後6至7周(均數＝44±1天)，動物進行對照或藥物試驗步驟。所有的動物在手術之前禁食過夜，但持續任意給予去離子水。通過給予3-5％氟烷和21.min-1O2誘導和維持手術麻醉。股動脈和靜脈分別用固態血壓傳感器(MikrotipTM1.4F，Millar Instruments，Texas，USA)和充滿鹽水的PE0導管插管。通過腹中線切口暴露輸尿管，採用聚乙烯導管(外徑0.9mm，內徑0.5mm)插管，並縫合關閉傷口。氣管插管，以70-80次呼吸.min-1用添加O2的空氣給動物通氣(壓力控制呼吸機，Kent Scientific，Connecticut，USA)。調整呼吸速率和潮末期壓力(10-15cmH2O)，維持潮末期CO2在35-40mmHg(SC-300CO2監控器，Pryon Corporation，Wisconsin，USA)。在手術和實驗過程中通過加熱墊維持體溫在37℃。通過以5ml.kg-1.h-1的速率靜脈輸注154mmol.l-1NaCl溶液來補充估計的液體損失量。
在手術和20分鐘的穩定期後，開始試驗步驟。在60秒內靜脈注入三乙撐四胺，每小時增加劑量濃度(0.1，1.0，10和100mg.kg-1在75μl鹽水中，然後用125μl鹽水衝洗)。對照動物接受等體積的鹽水。在試驗過程中在預先稱重的聚乙烯epindorph管中每15分鐘的等分時間收集尿液。在試驗結束時，通過心臟穿刺獲取末次血樣本，分離的血清儲存在-80℃直至未來分析時。通過迅速開胸去掉心臟，並如下進行處理。
數據採集在試驗過程中使用PowerLab/16s數據採集模塊(AD Instruments，Australia)連續監測所有的平均動脈壓(MAP)，心率(HR，從MAP波形中獲取)，氧飽合度(Nonin 8600V脈搏氧飽和度儀，Nonin Medical Inc.，Minnesota，USA)和核心體溫。校準的信號顯示在顯示屏上，並以每個變量的2s平均值存儲至磁碟上。
尿液和組織分析.
裝置裝備了PE HGA-600石墨熔爐和PE AS-60熔爐自動取樣器的PerkinElmer(PE)3100型原子吸收分光光度計用來進行尿液的Cu和Fe測定。使用氚本底校正。使用Cu或Fe空心陰極燈(Perkin Elmer Corporation)並在10W(Cu)或15W(Fe)進行操作。324.8nm原子譜線用於Cu，248.3nm原子譜線用於Fe。Cu和Fe的縫隙寬度為0.7nm。熱分解性包被的石墨管用來進行所有的分析。注射體積為20μL。典型石墨熔爐溫度程序如下所示。
GF-AAS溫度程序步驟e Temp/℃ Ramp/s Hold/sInt.Flow/mL min-1乾燥 90 1 5 300120 60 5 300預處理1250*20 1030020 1 10300原子化-Cu/2300/25001 8 0Fe後處理2600 1 5 300*使用1050℃的預處理溫度來進行組織消化分析也在Hill實驗室(Hamilton，New Zealand)使用PE Sciex Elan-6000或PE SciexElan-6100 DRC ICP-MS測定組織消化水解液中的Cu，Fe和Zn。操作參數如下表所概括。
ICP-MS的儀器操作參數參數 值感應耦合等離子體射頻功率 1500W氬等離子體氣體流速151.min-1氬輔助氣體流速1.21.min-1氬nebuliser氣體流速 0.891min-1界面採樣器錐體和節流口徑 Ni/1.1mm分離器錐體和節流口徑 Ni/0.9mm數據採集參數掃描模式 峰值跳躍採樣時間 30ms(Cu，Zn)/100ms(Fe)掃描/重複 20重複次數 3樣品攝入速率 1ml.min-1有使用的試劑是現有的最高純度，至少是分析極。Gu和Fe的GF-AAS標準工作溶液通過逐步稀釋1000mg.l-1(Spectrosol標準溶液；BDH)進行製備。水用Millipore Milli-Q超純水系統進行純化達到電阻係數為18MΩ。標準參考物質1577b牛肝從National Instituteof Standards and Technology獲得，並用來評價組織消化的效率。獲得的結果報告如下。NIST SRM 1577b牛肝的GF-AAS和ICP-MS結果*元素t鑑定值 GF-AAS ICP-MSCu 160±8 142±12164±12Fe 184±15182±21166±14Zn 127±16- 155±42*以μg.g-1乾燥物測定樣品預處理尿液尿液收集在預先稱重的1.5ml微檢測管中(eppendorf)。重新稱重後，尿樣本被離心，上清液用0.02M 69％Aristar級HNO3稀釋25∶1。在進行GF-AAS分析前樣本儲存在4℃。如果必須將樣本儲存超過兩周的時間，就要冷凍並保存在-20℃。
心臟從動物中去除心臟後，清除心臟的多餘組織，在緩衝液中衝洗去掉多餘的血液，吸乾並記錄心室溼重。使用鈦器械，一段左心室肌肉被切下，並置於預先稱重的5.0ml聚苯乙烯管中。樣本凍幹過夜，在加入0.45ml 69％Aristar級HNO3前持續稱重。樣本管在65℃水浴加熱60分鐘。樣本用Milli-Q H2O加至4.5ml。得到的溶液以2∶1稀釋HNO3濃度降至ICP-MS分析所允許的最大值以下。
血清末次血標本離心，處理血清，和每次的尿液儲存起來直至分析。從末次血標本的血清中痕量金屬含量，和在試驗最後一個小時收集的尿液，採用下面的方程計算腎清除率 統計分析所有的值均表示均數±SEM，P值＜0.05被認為是有統計學顯著性。最初採用Student非配對檢驗來檢測糖尿病和對照組之間的體重和葡萄糖差異。為了在藥物暴露期間比較反應，採用方差分析來進行統計學分析(Statistica for Windows v.6.1，SAS Institute Inc.，Calfornia，USA)。隨後採用混合模型重複測量的ANOVA設計進行統計學分析。
採用混合線性模型的統計學分析每個劑量水平的數據採用混合線性模型(PROC MIXED；SAS，Version 8)進行分析。模型包含糖尿病，藥物，其相互作用作為固定作用，時間作為重複測量指標，大鼠作為數據集的受試者。假設在受試者之間是具有完全獨立性的。整個模型採用最大似然估計法(REML)將每個數據集擬合為混合線性模型(即，固定和隨機效應模型)。混合模型是標準線性模型的廣泛化，廣泛化就是你可以分析從幾個變量來源而不是僅僅一個產生的數據。對所有檢驗使用0.05的顯著性水平。
結果STZ對血糖和體重的效應(表1)在注射STZ後三天血糖增加至25±2mmol.l-1。儘管每天攝取的食物更多，在STZ/鹽水注射後44天中，糖尿病動物的體重仍然丟失，同時非糖尿病動物的體重持續增加。在試驗日糖尿病和非糖尿病動物的血糖水平分別為24±1和5±0mmol.l-1，體重分別為264±7g和434±9g。

表1.糖尿病與非糖尿病動物血糖，體重和食物消耗的比較糖尿病動物n＝14，非糖尿病動物n＝14。數值顯示為均數±SEM。星號表示有顯著性差異(P＜0.05)。
輸注過程中的心血管變量在輸注前的對照期MAP的基線水平在非糖尿病和糖尿病動物之間的差異不顯著(99±4mmHg)。糖尿病的HR顯著低於非糖尿病動物(分別為287±11和364±9bpm，P＜0.001)。除了在最高劑量，輸注三乙撐四胺或鹽水對這些變量無作用，其中MAP在給藥後2分鐘降至最大19±4mmHg，10分鐘內返回用藥前水平。在整個試驗中在所有動物中體溫和氧飽和度保持穩定。
尿液排洩除了對最高劑量藥物(100mg.kg-1)或等體積鹽水的反應以外，糖尿病動物排洩的尿量一直顯著高於非糖尿病動物(圖16)。給予100mg.kg-1劑量的三乙撐四胺也可增加非糖尿病動物的尿排洩量，高於接受等體積鹽水的非糖尿病動物(圖17)。這種效應在糖尿病動物中未觀察到。
Cu和Fe的尿排洩劑量反應曲線分析顯示，在所有的劑量，接受藥物的糖尿病和非糖尿病動物排洩的Cu較接受等體積鹽水的動物多(圖18)。為了對糖尿病動物較慢的全身生長效應提供一些校正，並因此可使糖尿病和非糖尿病動物之間進行更適合的比較，痕量元素的排洩也根據每克體重來計算。圖19顯示糖尿病動物對每個藥物劑量反應每克體重排洩的銅明顯高於非糖尿病動物。相同的模式在對鹽水的反應中也觀察到，但效應並不總是明顯的。
在整個試驗期間，給予三乙撐四胺的非糖尿病和糖尿病動物排洩的總銅較其分別的鹽水對照相比是顯著增加的(圖20)。接受藥物的糖尿病動物較接受藥物的非糖尿病動物每克體重排洩的總銅也較多。相同的顯著性趨勢也見於對給予鹽水的反應中(圖21)。
鹽水的量(圖22)。每克體重的分析顯示接受鹽水的糖尿病動物較非糖尿病動物排洩的鐵顯著地多，但這種趨勢在接受三乙撐四胺的糖尿病和非糖尿病動物中並不明顯(圖23)。在接受藥物的糖尿病和非糖尿病動物中總鐵的排洩量予接受鹽水的動物不同(圖24)。與劑量反應曲線分析一致，每克體重的總鐵排洩量接受鹽水的糖尿病動物顯著高於非糖尿病動物，但這種差異未見於對三乙撐四胺的反應中(圖25)。
Cu和Fe的血清含量和腎清除率(表2)接受藥物的糖尿病動物和接受鹽水的糖尿病動物相比儘管血清銅含量沒有明顯的差異，但腎清除率有明顯的增加。相同的模式可見於非糖尿病動物，儘管這種趨勢在統計學上不顯著(P＝0.056)。藥物或狀態(糖尿病與非糖尿病相比)對血清鐵或鐵的腎清除率沒有作用。
表2.接受藥物或鹽水的糖尿病和非糖尿病動物中Cu和Fe的血清含量和腎清除率

數值顯示為均數±SEM。星號表示在接受三乙撐四胺的糖尿病動物和接受等體積鹽水的糖尿病動物之間有顯著性的差異(P＜0.05)。
心臟組織的金屬含量(表3)糖尿病動物心臟溼重顯著小於非糖尿病動物，同時心臟/體重比例增加。也分析心臟組織的Cu和Fe含量。在接受鹽水或三乙撐四胺的糖尿病和非糖尿病動物之間銅含量沒有顯著的差異。給予鹽水的非糖尿病動物的鐵含量顯著高於給予鹽水的糖尿病動物。
表3糖尿病和非糖尿病動物心臟重量，心臟重量/體重比例和心臟組織的痕量金屬含量的比較
糖尿病動物n＝14；非糖尿病動物n＝14。數值顯示為均數±SEM。星號表示在糖尿病和非糖尿病動物之間有顯著的差異(P＜0.05)。 表示在接受鹽水的糖尿病和非糖尿病動物之間有顯著的差異(P＜0.05)。
l.l.a.a.2.1混合線性模型應用於試驗分析的結果(圖27)。
銅在所有劑量水平糖尿病大鼠排洩的銅水平明顯高於非糖尿病大鼠。糖尿病大鼠與非糖尿病大鼠相比基線銅排洩水平也明顯較高。在所有劑量水平藥物與鹽水相比可引起更顯著的銅排洩。在藥物和鹽水組銅排洩的基線水平無差異。在1.0mg.kg-1劑量水平和上述的水平模型的相互作用是很顯著的。顯著相互作用的存在表明一種效應的影響隨其他效應的水平而變化。因此，糖尿病和藥物因素之間顯著相互作用的結果是銅的排洩增加超過預計的這兩種因素的相加效應。
鐵僅在鹽水組中的糖尿病大鼠在所有劑量水平排洩的鐵水平明顯較高。這導致了模型的所有因素在所有劑量水平均是顯著的。
概述靜脈給予三乙撐四胺對心血管系統和尿銅和鐵排洩的急性作用在麻醉的糖尿病(鏈脲黴素誘導的6周糖尿病)和非糖尿病大鼠中進行研究。動物被分配為四組之一糖尿病+三乙撐四胺，糖尿病+鹽水，非糖尿病+三乙撐四胺，非糖尿病+鹽水。每小時以增加濃度(0.1，1.0，10，100mg.kg-1)的劑量給予藥物，或等體積鹽水，在試驗過程中每15分鐘收集尿液。獲取末次血標本和心臟組織。
尿標本的分析顯示下列的主要觀點·在所有藥物劑量下，接受藥物的糖尿病和非糖尿病動物排洩的Cu(μmol)高於接受等體積鹽水的動物。
·當以每克體重被分析時，在每個劑量的三乙撐四胺，糖尿病動物排洩的銅(μmol.gBW-1)顯著高於非糖尿病動物。相同的模式也見於對鹽水的反應單這種作用在每個劑量並不顯著。
·在大多數劑量下，在糖尿病動物中鐵的排洩(μmol)，給予鹽水的動物高於給予藥物的動物。在非糖尿病動物中，對應用鹽水和三乙撐四胺反應的鐵排洩量之間無差異。
·每克體重的分析顯示在接受三乙撐四胺的非糖尿病和糖尿病動物的鐵排洩量之間無差異。接受鹽水的糖尿病動物每克體重排洩的鐵高於接受鹽水的非糖尿病動物。
·心臟組織的分析顯示在糖尿病和非糖尿病動物之間的總銅含量無顯著差異，藥物對心臟鐵和銅的含量也無作用。
·腎清除率的計算顯示接受三乙撐四胺的糖尿病動物與接受鹽水的糖尿病動物相比銅的清除率顯著增加。相同的趨勢見於非糖尿病動物，但效應不顯著。三乙撐四胺對鐵的腎清除率無作用。
總之，在急性輸入三乙撐四胺後沒有觀察到心血管副作用。三乙撐四胺的治療可有效地增加糖尿病和非糖尿病動物的銅排洩量。在應用三乙撐四胺後糖尿病動物每克體重尿銅的排洩量高於非糖尿病動物。在糖尿病或非糖尿病動物中三乙撐四胺的治療並不增加鐵的排洩。
三乙撐四胺(trientine)恢復STZ糖尿病大鼠心功能的功效介紹組織銅的增加已經被認為是引起糖尿病神經損害的機制。因此我們假設痕量金屬的組織累積在其他組織中的糖尿病損害機制中具有一定作用。來自我們以前研究的組織學證據顯示，根據組織學的判斷，用三乙撐四胺治療6個月似乎可保護糖尿病Wistar大鼠的心臟免受心臟損害(糖尿病性心肌病)的發展。但這種組織血改善是否轉化為心功能的改善還不清楚，這個發現將進一步支持在臨床應用中使用三乙撐四胺治療。
目的本研究的目的是使用單獨工作的嚙齒類動物心臟模型來比較三乙撐四胺治療和非治療的STZ糖尿病和正常大鼠的心功能。
方法動物在這些試驗中使用的動物所接受的護理符合″實驗室動物護理原則″(國家醫學研究學會)，研究受Auckland大學動物倫理學委員會批准。
重330-430g的雄性albino Wistar大鼠如下分配為四個試驗組試驗組組 代碼 N治療組ASTZ 8糖尿病13周組BSTZ/D78糖尿病13周(藥物治療第7-13周)組C假手術9非糖尿病對照組D假手術/D7 11 非糖尿病對照(藥物治療第7-13周)STZ＝鏈脲黴素D7＝三乙撐四胺連續治療7周，從開始試驗後6周開始。
通過靜脈輸入鏈脲黴素(STZ；Sigma；St.Louis，MO)誘導糖尿病。所有大鼠短暫吸入麻醉(誘導5％氟烷和2L/min氧，以2％氟烷和2L/min氧維持)。被分配在兩個糖尿病組的大鼠然後通過單次靜脈快速注射經尾靜脈給予0.5ml 0.9％鹽水中的STZ(57mg/kg體重)。非糖尿病偽動物單獨接受等體積0.9％鹽水。糖尿病和非糖尿病大鼠以隨意配對的方式圈養，並提供正常大鼠食物(一餐86丸；New Zealand Stock Feeds，Auckland，NZ)任意給予去離子水。每籠有兩個水瓶以保證每個動物有同等接觸水或藥物的機會。動物在21℃和60％的溼度在每天更換鋸末地板的標準鼠籠中進行圈養。測定尾尖毛細血管血標本(Advantage II，Roche Diagnostics，NZ Ltd)的血糖。在當天同一時間對所有組進行採樣。在STZ或鹽水注射後第3天測定血糖和體重，然後在研究過程中每周進行一次。通過煩渴，多尿和高血糖(＞11mmol.l-1)來證實糖尿病。
在藥物處理糖尿病組，三乙撐四胺在每個籠的飲用水中以50mg/L的濃度進行預處理。一旦形成糖尿病，每隻動物每天消耗大約260ml水，產生的每隻動物每天總用藥劑量大約為13mg。含有三乙撐四胺的飲用水從第7周開始連續給予直至在第13周術被處死。在假手術/D7非糖尿病組，每天的飲水少於糖尿病動物，在其飲用水中的藥物濃度每周調整以便它們與對應的STZ/D7組大約消耗相同的劑量。我們初步的研究和單獨的報導(Rodrigues B等人，Diabetes(1988)37(10)1358-64)已顯示這些糖尿病動物在開始將藥物給予這組時已經形成了心肌病。
在試驗的最後一天，動物被麻醉(5％氟烷和2L.min-1O2)，經尾靜脈靜脈給予肝素(500lU.kg-1)(Weddel Pharmaceutical Ltd.，London)。然後從下腔靜脈抽取2ml-血樣本，然後迅速切除心臟，並浸泡在冰-冷的Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩衝液中以抑制收縮性。然後將心臟置於隔離的心臟灌注器中。
灌注心臟的主動脈根立即結紮在灌注器的主動脈套管上。在流體靜水壓為100cmH2O和37℃下進行逆行(Langendorff)灌注，並持續5分鐘，同時通過肺靜脈完成左心房的插管。然後通過將灌注緩衝液從主動脈向左心房以10cmH2O的充盈壓開放，非工作(Langendorff)標本轉變為工作的心臟模型。左心室自然地以10cmH2O的充盈壓向左心房開放。左心室自然地以76cmH2O(55.9mmHg)的流體靜水壓(後負荷)射入主動脈插管中。灌注緩衝液是Krebs-Henseleit碳酸氫鹽緩衝液(mMKCl 4.7，CaCl22.3，KH2PO41.2，MgSO41.2，NaCl 118，和NaHCO325)，pH7.4含有11mM葡萄糖，並連續地用95％O25％CO2吹氣。緩衝液也連續地在線過濾(最初8μm，然後是0.4um醋酸纖維素濾膜；Sartorius，Germany)。整個灌注儀器的溫度通過水套維持，緩衝液的溫度連續地被監測，並通過灌注調整維持心臟在37℃。
壓力監測和調幅一隻改良的24g塑料靜脈插管(Becton Dickson，Utah，USA)採用標準的導入針經心尖插入進左心室中。這個插管隨後與SP844壓電壓力傳感器(AD Instruments，Australia)連接以連續地監測左心室壓力。主動脈壓通過與壓力傳感器(StathamModel P23XL，Gould Inc.，CA，USA)連接的主動脈插管側臂被連續監測。心臟以300bpm的速率通過與主動脈和肺靜脈插管連接的電極，使用閾值上電壓從方波發生器以5ms持續時間的脈衝被調幅(Digitimer Ltd，Heredfordshire，England)。
主動脈血流量的測定主動脈血流量通過一個在線流量計數器來進行記錄(Transonic T206，Ithaca，NY，USA)冠狀動脈血流量通過在試驗步驟的每個時間點30秒定時收集冠狀動脈靜脈流出物而測定。
心臟工作裝置這種心臟工作裝置是最初由Neely JR等人，(1967)Am J Physiol，212804-14所描述的儀器的變化體。我們改良的儀器可允許在不同的前負荷壓力下測量心功能(圖14和圖15)。這可通過構造裝置而實現，這樣朝向心臟的緩衝液流入高度將可以可重複的方式通過一系列漸進的步驟來改變。如在前負荷的情況下，主動脈的流出管在高度上也可增加以提供一系列確定的後負荷壓力。為了與已公布的習慣一致，為在結果中表示，後負荷高度已轉換為mmHg。
數據採集採集所有來自壓力傳感器和流量探頭的數據(Powerlab 16s數據採集器；ADInstruments，Australia)。這種裝置的數據處理功能被用來計算兩個壓力波(心室和主動脈)的第一個導數。最後得到的心功能數據包括心輸出量*；主動脈流量；冠狀動脈流量；形成的左心室/主動脈壓峰值；心室壓最大速率發生(+dP/dt)**；心室壓舒張的最大速率(-dP/dt)**；主動脈壓最大速率發生(主動脈+dP/dt)；主動脈舒張的最大速率(主動脈-dP/dt)。
。
實驗步驟試驗分為兩部分，第一部分具有「固定的後負荷」和「可變的前負荷」，緊跟著第一部分的第二部分具有「固定的前負荷」和「可變的後負荷」。
I)固定的後負荷和改變的前負荷在完成最初的插管後，心臟最初可在10cmH2O動脈充盈壓和76cmH2O後負荷下平衡6分鐘。在這個期間，插入左心室壓力傳感器插管，調幅單位開始。一旦心臟穩定，動脈充盈壓則減少至5cmH2O水柱，然後在一系列的7個步驟中每步增加2.5cmH2O進行性地增加至最大20cmH2O。在每個充盈壓下前負荷維持2分鐘，期間壓力跡線觀察至穩定，並測量冠狀動脈血流量。在完成可變的前負荷試驗時，立即開始進行試驗的可變後負荷部分。
II)固定的前負荷和改變的後負荷在試驗的這一部分期間，充盈壓(前負荷)設定在10cmH2O，然後後負荷從76cmH2O(55.9mmHg)以每步8cmH2O(5.88mmHg)增加；每步的持續時間為2分鐘。每個單獨的心臟最終處於的最大高度(後負荷)可通過達到最大後負荷高度145cmH2O(106.66mmHg)或主動脈血流量變為0ml/min時測定的高度而測定。在後者的情況下，心臟被認為「功能衰竭」。為了保證這種衰竭是真正功能性的，不是由於其他原因引起的(如，持續的缺血或瓣膜損害)所有心臟被返回至初始灌注條件(前負荷10cmH2O；後負荷75cmH2O)4分鐘以證明泵功能被恢復。
在本期結束時，心臟被逆向輸注4ml冷KCL(24mM)而被停止運動。心房和血管殘餘物然後被切除，心臟被吸乾和稱重。心室在心尖和房室溝之間的中線被切開。採用千分尺(Absolute Digimatic，Mitutoyo Corp，Japan)測量心室壁厚度。
分析通過將從試驗步驟中每步產生的電子示蹤穩定部分的1分鐘間隔平均，選取來自Powerlab的數據。然後來自每組的結果合併，分析組間多種心功能參數的差異(心輸出量，左心室+/-dP/dt)。
研究在不同前負荷條件下重複觀察間的差異，並採用混合模型方法對重複的測量值在研究組間進行對比(SAS v8.1，SAS Institute Inc，Gary NC)。採用最大似然法輸入遺漏隨機數據。採用Tukey法進一步檢驗顯著性均數和相互作用效應以保持對事後檢驗的配對5％誤差率。所有檢驗均是雙尾的。採用Proc Liftest(SAS V8.2)完成生存率分析。使用單向方差分析來檢驗不同權重參數的組間差異。Tukey檢驗被用來比較每組和另一組。
結果動物在試驗結束時，糖尿病動物大約較其對應年齡的配對正常動物小50％。在試驗期結束時動物的重量可見表4。
表4.初始和最終的動物體重(均數±SD)數量(n) 治療初始重量 最終重量(g)(g)組A8STZ 361±12221±27]*]* ]*組B8STZ/D7 401±33]*290±56]*組C9假手術 361±16574±50組D11 假手術/D7 357±7 563±17*P＜0.05每個試驗組重量變化百分比的圖形見圖5，其中所述的箭頭表示三乙撐四胺治療的開始。
糖尿病狀態圖6中表示了四組大鼠的血糖值。通常，在注射STZ後3-5天糖尿病形成和被證實。假手術和假手術/D7對照組在整個試驗過程中均保持為血糖正常。每個治療組與其各自合適的未處理比較組相比，用藥物治療對血糖曲線(p＝ns)的影響無差異。
心重量表5中顯示了最終的心重量和心室壁厚度。在糖尿病動物中治療在「心∶體重」比例方面產生了很小但顯著的改善。在治療的糖尿病和未治療的糖尿病相比中，有「心室壁厚度∶體重」比例改善的趨勢，但這種趨勢並未達到顯著性。
表5最終的心重量(g)和每克動物體重(BW)(均數±SD)壁厚度(mm) per BW(mm)/(g)假手術 1.58±0.13§0028±0.0002§3.89±0.38§0.0068±0.0009§STZ/D7 1.18±0.24]ns0.0041±0.0005]*3.79±0.52]ns 0127±0.0027]nsSTZ1.03±0.17]]*0.0047±0.0004]*3.31±0.39]ns 0.0152±0.0026]ns假手術/D7 1.58±005§0.0028±0.0001§4.03±0.1§0.0072±0.0003§*P＜0.05§＝與STZ和STZ/D7組有顯著性p＜0.05I部分結果圖7至12的下列圖形代表了動物在經歷動脈充盈壓增加(5-20cmH2O，前負荷)和恆定後負荷75cmH2O(55.9mmHg)時的心功能參數。所有的結果均為均數±sem。在每個圖形中為了清晰，如果未另外說明，僅顯示涉及STZ/D7與其他組的顯著性差異*表示對STZ Vstz/D7 p＜0.05，#表示對STZ/D7 v假手術/D p＜0.05，如果未說明，STZ/D7 v假手術或假手術/D7不是顯著的。心輸出量(圖7)是主動脈血流量(圖10)和冠狀動脈血流量的總和，顯示在圖8中。由於對照心臟和實驗組有顯著性不同的最終重量，冠狀動脈血流量也表示(圖9)為對心臟重量標準化的血流量[注意冠狀動脈血流量通常與心肌質量成比例，因此與心臟重量成比例]。
壓力曲線的第一個導數給出了每個心動周期中心室壓力形成中的變化率，最大正性變化率(+dP/dt)的值在圖11中進行作圖。對應的最大舒張率(-dP/dt)在圖12中。從主動脈壓插管中得到的數據發現了顯示心功能改善的相似結果(結果未顯示)。
II部分結果在恆定的前負荷和增加後負荷的條件下，評價心臟應對附加後負荷工作的能力。功能性存活的圖表，也就是在每個後負荷殘存心臟的數量仍然具有的高於0ml/min的主動脈輸出量見圖13和表6。
表6.在每個後負荷壓的心臟存活率存活的數量(主動脈血流量＞0mls/min) 每個後負荷時的運轉百分比後負荷(mmHg) STZ STZ/D7 假手術 假手術/D7 STZSTZ/D7 假手術假手術/D755.9 88 9 11 100％ 100％100％ 100％61.8 88 9 11 100％ 100％100％ 100％67.7 88 9 11 100％ 100％100％ 100％71.4 68 9 11 75％ 100％100％ 100％77.2 58 9 11 63％ 100％100％ 100％83.1 47 9 11 50％ 88％ 100％ 100％88.3 37 9 11 38％ 88％ 100％ 100％94.9 15 9 11 13％ 62.5％ 100％ 100％100.803 9 11 0％37％ 100％ 100％106.701 9 9 0％13％ 100％ 82％概述□用三乙撐四胺治療對兩個糖尿病組中的血糖濃度沒有顯著的影響(如預期)。
□與未治療的糖尿病組相比三乙撐四胺治療的糖尿病組中(心臟重量)/(體重)比例有很小但顯著的改善。
□當前負荷增加，同時後負荷保持恆定，心輸出量灰復至假手術值。主動脈和絕對的冠狀動脈血流量在藥物治療組都改善了。
□心室收縮和舒張的指標在藥物治療組和未治療糖尿病組都是顯著改善的，兩組相比為相當的數值。這種改善恢復功能的程度在藥物治療和假手術對照組之間無顯著的差異。
□主動脈傳感器對壓力改變的測定值也顯示藥物治療的糖尿病組與未治療的糖尿病(數據未顯示)相比功能有改善。
□當在前負荷恆定時後負荷增加，觀察到藥物治療糖尿病組與未治療糖尿病組相比在更高的後負荷下心臟工作的能力有極大地改善。當未治療的糖尿病心臟超過50％衰竭時，約90％的三乙撐四胺治療的糖尿病心臟仍然在工作。
□與未治療的糖尿病心臟相比較，藥物治療的糖尿病心臟的反應顯示在幾種變量上有顯著的改善心輸出量，主動脈血流量，冠狀動脈血流量，以及心室收縮和舒張指數。藥物對正常動物的治療對心臟功能無副作用。
結論這些以前的數據表明用三乙撐四胺治療STZ糖尿病大鼠可極大地改善心功能的幾個測量指標。
結論在既往形成6周時間的糖尿病Wistar大鼠中口服三乙撐四胺7周可在對心功能引起整體性的改善。這種改善可通過改善的收縮功能(；+dP/dT)和心室剛性降低(-dP/dT)而證明。三乙撐四胺治療糖尿病心臟耐受後負荷增加的總體能力也基本上被改善。
權利要求
1.一種改善哺乳動物患者損傷組織的組織修復的方法，其中損害的組織選自心肌，血管樹和血管樹的附屬器官，所述的方法含有或包括下列步驟，使患者接觸和/或給予患者可有效降低患者體內銅值含量足以改善組織修復的一種或多種藥劑。
2.權利要求1中的方法，其中所述的患者不患有Wilson病但其銅值含量是升高的。
3.權利要求2中的方法，其中至少有一種銅值狀態測定。
4.權利要求1中的方法，其中所述的藥劑是trientive或三乙撐四胺型銅螯合劑。
5.權利要求4中的方法，其中所述的三乙撐四胺鹽酸鹽可以一劑或多次用藥的方式給藥，如果是胃腸外，可在人類患者中提供大約120mg/天，如果是口服，在人類患者中提供大約1200mg/天。
6.權利要求1中的方法，其中所述的患者是患2型糖尿病的人。
7.權利要求1中的方法，其中所述的組織修復的改善來自正常組織幹細胞反應的恢復或基本上恢復。
8.權利要求1中的方法，其中所述的藥劑選自三乙撐四胺(三烯)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙撐三胺四乙酸(DPTA)，2，2，2氯化四氫四胺(TETA)，2，3，2氯化四氫四胺，D-青黴胺(DPA)，1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam)，5，7，7′，12，14，14′六甲基-1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam S)，2，3二巰基丙烷-磺酸鈉(DMPS)，N-乙醯基青黴胺(NAPA)，D-青黴胺(PA)，去鐵乙胺(Desferroxamine)，2，3-二巰基丙醇(BAL)，2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三硫代鉬酸鹽，3-7-二氮雜壬烷-1，9-二胺(BE 6184)，1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(N，N-二乙基-氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，褪黑激素，氯碘羥喹，卡普瑞腙(cuprizone)，N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸鹽，醋酸鋅，鋅鹽，浴銅靈二磺酸，浴銅靈二磺酸鹽，新亞銅試劑(2，9-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲)，四硫代鉬酸鹽，三甲氧苄嗪，三乙撐四胺四氫化氯，2，3，2-四胺，吡啶-2，6-雙(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，四乙撐五胺，N，N，N′，N-四(2-吡啶甲基)乙撐二胺，1，4，7，11-四氮十一烷四氫化氯，四乙撐五胺五氫化氯，D-青黴胺(DPA)，1，10-鄰二氮雜菲，3，4-二羥基苯甲酸，2，2′-二辛可寧酸(bicinchinonic acid)，diamsar，3，4′，5，三羥基芪(白藜蘆醇)，巰基葡聚糖，o-鄰二氮雜菲，二硫化四乙基秋蘭姆(安塔布司)，sar，鈣二乙撐三胺五醋酸三鈉(上述的cpd鹽)，和美噻唑(1-甲基-2-硫醇咪唑)。
9.權利要求1中的方法，其中所述的藥劑是鋅鹽。
10.權利要求1中的方法，其中所述的損害來自以下的任何一種或多種(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病；或(viii)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈；或(ix)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床；或(x)大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
11.權利要求1中的方法，其中所述的患者患有和/或易於發生心衰。
12.權利要求11中的方法，其中所述的患者患2型糖尿病。
13.一種化合物(a)本身在體內或(b)在體內至少有一種代謝物，它是(i)一種銅螯合劑或(ii)另外可減少現有的銅值用於產生一種藥學組合物或劑量單位的用途，其能夠減少哺乳動物內的銅水平，因此可通過降低哺乳動物患者內的銅值引起損傷組織組織修復的改善，損傷的組織選自心肌，血管樹和血管樹的附屬器官。
14.權利要求13中的應用，其中所述的損害來自選自下面的疾病(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病，或；(iii)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈或(v)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床，或(vi)和大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂
15.權利要求13或14中的應用，其中所述的化合物選自三乙撐四胺(三烯)，乙二胺四乙酸(EDTA)，二乙撐三胺四乙酸(DPTA)，2，2，2氯化四氫四胺(TETA)，2，3，2氯化四氫四胺，D-青黴胺(DPA)，1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam)，5，7，7′，12，14，14′六甲基-1，4，8，11四氮雜環十四烷(Cyclam S)，2，3二巰基丙烷-磺酸鈉(DMPS)，N-乙醯基青黴胺(NAPA)，D-青黴胺(PA)，去鐵乙胺(Desferroxamine)，2，3-二巰基丙醇(BAL)，2，3-二巰基丁二酸(DMSA)，三硫代鉬酸鹽，3-7-二氮雜壬烷-1，9-二胺(BE 6184)，1，4，8，11-四氮雜環十四烷-1，4，8，11-四乙酸，1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(N，N-二乙基-氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，4，11-雙(氨甲基)-1，4，8，11-四氮雜二環[6.6.2]十六烷，褪黑激素，氯碘羥喹，卡普瑞腙(cuprizone)，N，N′-二乙基二硫代氨基甲酸鹽，醋酸鋅，鋅鹽，浴銅靈二磺酸，浴銅靈二磺酸鹽，新亞銅試劑(2，9-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲)，四硫代鉬酸鹽，三甲氧苄嗪，三乙撐四胺四氫化氯，2，3，2-四胺，吡啶-2，6-雙(硫代羧酸)或吡咯烷二硫代氨基甲酸酯，四乙撐五胺，N，N，N′，N-四(2-吡啶甲基)乙撐二胺，1，4，7，11-四氮十一烷四氫化氯，四乙撐五胺五氫化氯，D-青黴胺(DPA)，1，10-鄰二氮雜菲，3，4-二羥基苯甲酸，2，2′-二辛可寧酸(bicinchinonic acid)，diamsar，3，4′，5，三羥基芪(白藜蘆醇)，巰基葡聚糖，o-鄰二氮雜菲，二硫化四乙基秋蘭姆(安塔布司)，sar，鈣二乙撐三胺五醋酸三鈉(上述的cpd鹽)，和美噻唑(1-甲基-2-硫醇咪唑)。
16.權利要求13中的應用，其中所述的化合物是三乙撐四胺或三乙撐四胺型銅螯合劑。
17.權利要求13中的應用，包括藥學可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體。
18.權利要求13中的應用獲得的劑量單位。
19.治療哺乳動物患者(如，人類)的一種方法，該患者的心肌，血管樹和/或血管樹的附屬器官處於正在進展的，懷疑有或實際具有心肌組織疾病的危險，該法含有或包括下列步驟，將哺乳動物患者接觸和/或給予哺乳動物患者一種或多種能夠降低患者銅值含量，因此可更好的促使組織修復的藥劑。
20.權利要求19中的方法，結合確定患者不患有Wilson病，然而其銅值是升高的。
21.權利要求19或20中的方法，其中所述的藥劑是銅的螯合劑。
22.權利要求21中的方法，其中所述的藥劑與銅的親和力高於對鐵的親和力。
23.治療哺乳動物患者(如，人類)的一種方法，該患者的心肌，血管樹和/或血管樹的附屬器官處於正在進展的，懷疑有或實際具有心肌組織疾病的危險，該法含有或包括下列步驟，測定患者的銅狀態，如果患者的銅狀態升高，而患者不患有Wilson病，使患者接觸和/或給予患者一種或多種能夠減少患者銅值，因此可更好的促使組織修復的一種或多種藥劑。
24.權利要求23中的方法，包括連續地監測患者的銅狀態。
25.權利要求23或24中的方法，其中所述的測定銅狀態是參考細胞外的銅值。
26.權利要求23中的方法，其中所述的減少患者銅值含量是來自超過非2型糖尿病患者的人類患者典型銅值的升高狀態。
27.權利要求23中的方法，包括診斷和/或監測高血壓的步驟。
28.權利要求23中的方法，包括診斷酒精中毒的步驟。
29.權利要求23中的方法，包括診斷和/或監測患者葡萄糖途徑異常的步驟。
30.權利要求29中的方法，其中所述的異常是2型糖尿病，IGT和/或IFG。
31.權利要求23中的方法，包括診斷和/或監測患者的大血管，微血管，毒性和/或代謝性損害的步驟。
32.權利要求23中的方法，其中所述的損害是下面的任何一種或多種(i)心肌疾病(心肌病或心肌炎)如特發性心肌病、代謝性心肌病包括糖尿病性心肌病、酒精性心肌病、藥物誘導心肌病、缺血性心肌、和高血壓性心肌病，或；(xi)大血管的動脈粥樣硬化病(大血管病)如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈或(xii)毒性，藥物誘導的和代謝性(包括高血壓性和/或糖尿病性)小血管病(微血管病)，如視網膜小動脈、腎小球小動脈、神經滋養血管、心臟小動脈、和相關的眼、腎、心臟和中樞和周圍神經系統的毛細血管床，或(xiii)和大血管如主動脈、冠狀動脈、頸動脈、腦血管動脈、腎動脈、髂動脈、股動脈和膕動脈動脈粥樣硬化病變的斑塊破裂。
全文摘要
一種改善哺乳動物患者損傷組織的組織修復的方法，其中損害的組織選自心肌，血管樹和血管樹的附屬器官，所述的方法含有或包括下列步驟，使患者接觸和/或給予患者可有效降低患者體內銅值含量足以改善組織修復的一種或多種藥劑。
文檔編號A61K33/34GK1649577SQ03810151
公開日2005年8月3日 申請日期2003年3月10日 優先權日2002年3月8日
發明者G·J·S·庫珀, J·R·貝克 申請人:普羅特米克斯公司