氨基嘧啶類和吡啶類化合物的製作方法

2023-10-04 06:37:09

專利名稱：氨基嘧啶類和吡啶類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及抑制IkB激酶並用於治療炎性、代謝性和惡性疾病的氨基嘧啶和氨基吡啶衍生物、含有它們的藥物、它們在治療上述疾病中的應用以及這些化合物的製備方法。
腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素-1(IL-1)是涉及廣泛生物過程、包括炎症的細胞因子。免疫細胞補充至損傷部位包括大量可溶性介體的協調相互作用。看起來幾種細胞因子在這些過程中起關鍵作用，特別是IL-1和TNF。這兩種細胞因子均來源於單核細胞和巨噬細胞以及其它細胞類型。在生理上它們產生許多相同的促炎反應，包括發熱、睡眠和食慾缺乏、多形核白細胞遷移和活化、誘導環加氧酶和脂氧化酶、增加粘著分子表達、B-細胞、T-細胞和天然殺傷細胞活化和刺激其它細胞因子產生。其它作用包括在慢性炎性疾病中觀察到的組織變性，諸如刺激成纖維細胞增殖、誘導膠原酶等。它們還與骨重吸收和脂肪組織調節過程有關。因此，這些細胞因子在許多病理情況中起關鍵作用，包括類風溼性關節炎、炎性腸疾病、糖尿病、肥胖、骨質丟失、癌症、神經學上的疾病(neurological conditions)、諸如局部缺血性中風(ischemic stroke)或閉合性頭顱損傷等(closed headinjuries)。
細胞因子通過結合併激活其相應的關連受體而在其靶細胞中引起基因表達的各種改變，這一結果使某些生化過程開始啟動，包括激活其它潛在的轉錄因子。NF-κB Rel家族轉錄因子中的成員代表這些轉錄因子中最突出的某些、它們與所涉及的炎症、細胞增殖、編程性細胞死亡和幾種其它基本的細胞功能的調節有關(I.M.Verma等《基因的研發》(Genes Dev.)9，2723(1995)；Baichwal Baeuerle，Cure.Biol.7，94(1997))。
該族轉錄因子中最佳研究成員是NF-κB，它一般作為兩種蛋白質p50(NF-κB1)和p65(RelA)的異二聚體存在於細胞中；不過，也可能是這些成分的同二聚體(Baeuerle和Baltimore，《細胞》(Cell)，53，211(1988)；Baeuerleand Henkel，Anrzu.Rev.Inamtrol.，12，141(1994))。NF-κB以其失活形式居留在細胞質中，而作為對各種類型刺激、諸如促炎細胞因子(例如TNF和IL-1)、紫外線照射和病毒感染的反應遷移至細胞核(Verma，1995；Baichwal，1997；Cao等，《科學》(Science)，271，1128(1996))。已經證實TNF和IL-1是各種病理情況中的兩種關鍵促炎因子，包括類風溼性關節炎；膿毒性休克；炎性腸疾病；皮膚致敏性疾病；神經學上的創傷，諸如中風或閉合性頭顱損傷等。
NF-κB異二聚體通過與抑制性IkB蛋白結合而以其失活狀態保留在細胞質中。近來已經解決了NF-κB/IkB三元複合物的三維結構(Huxford等，《細胞》(Cell)，95，759(1998)；Jacobs等，《細胞》(Cell)，95，749(1998))。當用諸如IL-1或TNF這樣適宜的刺激物處理細胞時，胞內信號轉導途徑得到激活，導致兩種特定殘基上的IkB蛋白最終磷酸化(IkB-α的第32位上和第36位上的絲氨酸，IkB-β的第19位上和第23位上的絲氨酸)。這些絲氨酸殘基中的一種或兩種突變使IkB對細胞因子誘導的磷酸化產生抗性。這種信號誘導的磷酸化靶向IkB以便於遍在蛋白化和蛋白體-介導的降解，從而導致NF-κB的核移位(Thanos和Maniatis，《細胞》(Cell)，80，529(1995))。在IkB降解途徑中唯一的調節步驟是IkB通過IkB激酶磷酸化(IKK)(Yaron等，《歐洲分子生物學協會雜誌》(EMBO J).16，6486(1997))。
近年來已經闡明了使IkB磷酸化的TNF-和IL-1-激活的信號傳導途徑中的幾個中間步驟。蛋白激酶MEKK1和MLK3與誘導IKK活性有關(Malinin等，《自然》(Nature)，385，540(1997)；Song等，《美國國家科學院學報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，94，9792(1997)；Lee等，《美國國家科學院學報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)95，9319(1998)；Hehner等，《細胞分子生物學》(Mol.Cell.Biol.)20，2556(2000)；Wang等，《自然》(Nature)，412，346(2001))。儘管具體的詳細資料對有關這些或其它中間體蛋白質如何與細胞中的IKK發生相互作用和/或刺激其活性有些一直並不清楚，但是在闡明導致IkB磷酸化的酶方面已經取得了顯著進步。已經發現了兩種IKK酶，一般稱作IKK-α和IKK-β(Woronicz等，《科學》(Science)，278，866(1997)；Zandi et al，Cell，91，243(1997))或IKK-1和IKK-2(Mercurio等，《科學》(Science)，278，860(1997))。IKK的兩種形式均可以作為同二聚體和作為IKK-α/IKK-β異二聚體存在。近來發現的另一種IkB激酶複合體中的成分是調節蛋白，稱作IKK-γ或NF-B-必需調節物(NEMO)(Rothwarf等，《自然》(Nature)，395，297(1998))。NEMO不含催化結構域且由此看起來它不具有直接激酶活性且它可能起調節功能作用。現存的數據提示IKK在細胞中的主要形式是與NEMO的二聚體或三聚體結合的IKK-α/IKK-β異二聚體(Rothwarf等，《自然》(Nature)395，297(1998))。
生化和分子生物學實驗已經清楚地將IKK-α和IKK-β鑑定為導致炎症過程中所涉及的基因家族的NF-κB失活和增量調節的TNF-和IL-1-誘導的IkB磷酸化和降解的最可能的介體(Woronicz等，《科學》(Science)(1997)；Karin，《癌基因》(Oncogene)18，6867(1999)；Karin，《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.)274，27339(1999))。IKK-α和IKK-β具有極為相似的一級結構，它們展示出大於50％的總體序列同一性。在所述的激酶結構域中，其序列有65％是相同的。
基於我們目前對TNF和IL-1在上述廣泛的各種病理情況中所起的關鍵作用和兩種細胞因子信號轉導中涉及IKK-α和IKK-β的理解，對有效和選擇性抑制這些激酶之一的化合物的發現可以使針對那些疾病的療法得到巨大的進步。在本申請中，我們描述了一類新的顯示出這類所需的活性特性的化合物。
本發明在第一個方面中提供了由通式(I)表示的化合物及其藥物上可接受的鹽
其中V或X之一是N而另一個是CRa；或V和X均為CRa(其中Ra各自獨立為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基；Y是O、S或NR；其中R是氫、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基或(C2-C10)炔基；Z是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C6)環烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、芳基或N(R2)(R3)；R1是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基、-C(O)R11或亞烷基-C(O)R11；R11是氫、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13獨立為氫、(C1-C6)烷基或雜烷基)；R2和R3獨立為氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-烷基或(C1-C10)雜烷基或R2和R3可以結合成5-7-元雜環；R4是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；A是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、滷代(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基烷基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基或RaRbNC(＝X)-，其中Ra和Rb獨立為氫、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S；B是取代或未被取代的含有至少一個氮原子和0-3個另外的雜原子的5-或6-元芳環，其中B環取代基選自滷素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺醯氨基、醯基、醯氨基和甲醯氨基組成的組；且U是-NR5-、-O-或-S-；其中R5是氫或(C1-C6)烷基。
此外，在如上述定義的化合物[它們在下文中稱作(I)]中，優選下列化合物(ii)(i)的化合物，其中A是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基烷基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)雜烷基。
(iii)(i)或(ii)的化合物，其中V是N且X是CH。
(iv)(iii)的化合物，其中Y是O或S。
(v)(iii)或(iv)的化合物，其中R4是氫。
(vi)(iii)、(iv)或(v)的化合物，其中B在遠離連接B與該分子的剩餘部分的原子的兩個原子的位置上含有氮原子。
(vii)(iii)-(vi)的化合物，其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基。
(viii)(iii)-(vii)的化合物，其中B是1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
(ix)(iii)-(viii)的化合物，其中U是-NH-。
(x)(iii)-(ix)的化合物，其中Z是N(R2)(R3)。
(xi)(iii)-(x)的化合物，其中Z是NH2。
(xii)(iii)-(xi)的化合物，其中Y是S。
(xiii)(iii)-(xii)的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基烷基、雜芳基(C1-C4)烷基或亞烷基-C(O)R11。
(xiv)(iii)-(xiii)的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基烷基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基。
(xv)(i)或(ii)的化合物，其中V是CH且X是N。
(xvi)(xv)的化合物，其中Y是O或S；Z是NH2；且U是NH。
(xvii)(xv)或(xvi)的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基烷基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基。
(xviii)(xv)、(xvi)或(xvii)的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基烷基、雜芳基(C1-C4)烷基或亞烷基-C(O)R11。
(xix)(xv)-(xviii)的化合物，其中B在遠離連接B與該分子的剩餘部分的原子的兩個原子的位置上含有氮原子。
(xx)(xv)-(xix)的化合物，其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基。
本發明在第二個方面中提供了包括一種或多種與藥物上可接受賦形劑混合的通式(I)化合物的藥物組合物。
本發明在第三個方面中提供了通式(I)化合物的製備方法。
本發明在第四個方面中提供了通式(I)化合物在治療炎性、代謝性或惡性疾病中的應用。
除非另有說明，本說明書和權利要求中所用的下列術語具有如下給出的含義″醯基″指的是基團-C(O)R′，其中R′是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基和芳基-烷基。
″烷基″指的是含有前綴中指示的碳原子的直鏈飽和一價烴基或支鏈飽和一價烴基。例如，(C1-C6)烷基用以包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基。就本文中的每一定義(例如烷基、鏈烯基、炔基、亞烷基、烷氧基、芳烷氧基等)而言，當不包括前綴表示烷基部分中的碳原子數時，所述的基團及其部分含有6個或6個以下的主鏈碳原子。在所有使用前綴表示碳原子數的術語中，前綴用於緊跟在該前綴後面的烷基部分。例如，術語雜芳基(C1-C4)雜烷基表示雜烷基部分上的1-4個碳原子。
″全氟烷基″指的是含有所示碳原子數的烷基，其中某些連接的氫原子已經被氟原子取代，數量為1-烷基上氫原子的最大數量。
″亞烷基″指的是含有前綴中指示的碳原子數且如果不特別指定則至多為6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或支鏈飽和二價烴基。例如，(C1-C6)亞烷基用以包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基。
″鏈烯基″指的是含有前綴中指示的碳原子數且含有至少一個雙鍵的直鏈一價烴基或支鏈一價烴基。例如，(C2-C6)鏈烯基用以包括乙烯基、丙烯基。
″炔基″指的是含有至少一個三鍵且含有前綴中指示的碳原子數的直鏈一價烴基或支鏈一價烴基。例如，(C2-C6)炔基用以包括乙炔基、丙炔基。
″烷氧基″、″芳氧基″、″芳烷氧基″或″雜芳烷氧基″指的是基團-OR，其中R分別是如本文所定義的烷基、芳基、芳烷基或雜芳基烷基，例如甲氧基、苯氧基、苄氧基、吡啶-2-基甲氧基。
″烷氧羰基烷基″指的是基團-RaC(O)Rb，其中Ra是如上述所定義的亞烷基且Rb是如上述所定義的烷氧基，例如甲氧羰基乙基、乙氧羰基丁基。
″芳基″指的是6-10個環原子的一價單環或二環芳烴基，其任選獨立地被1-4個取代基、優選1個、2個或3個取代基取代，所述的取代基選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基、滷素、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、COR(其中R是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整數，且其中當n是0時，Rd是氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當n是1或2時，Rd是烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、醯氨基、一烷氨基或二烷氨基)、-NS(O)2Rf(其中Rf是烷基或芳基)、-NHCORe(其中Re是氨基、烷氨基、二烷氨基或(C1-C4)烷氧基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)nS(O)n-Rd(其中n是0-2的整數，且其中當n是0時，Rd是氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當n是1或2時，Rd是烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基，醯氨基、一烷氨基或二烷氨基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(當n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且Ra和Rb彼此獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基(C1-C4)烷氧基或苯基烷基)或任意兩個相鄰碳原子被-O(CH2)nO-(其中n是1或2)取代。優選芳基獨立地被1-4個取代基、優選1個、2個或3個取代基取代，所述的取代基選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基、滷素、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、COR(其中R是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整數，且其中當n是0時，Rd是氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當n是1或2時，Rd是烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、醯氨基、一烷氨基或二烷氨基)、-(CR′ R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)nS(O)n-Rd(其中n是0-2的整數，且其中當n是0時，Rd是氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當n是1或2時，Rd是烷基、環烷基、環烷基烷基、氨基、醯氨基、一烷氨基或二烷氨基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數時，R′和R″獨立為氫或烷基且Ra和Rb彼此獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)。更具體的說，術語芳基包括、但不限於苯基、聯苯基、1-萘基和2-萘基、氰基苯基及其衍生物。
″芳烷基″指的是基團-RaRb，其中Ra是亞烷基(含有6個或6個以下主鏈碳原子)且Rb是如上文所定義的芳基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，符號芳基(C1-C4)烷基表示亞烷基鏈上含有1-4個碳原子。
″芳基雜烷基″指的是基團-RaRb，其中Ra是雜亞烷基且Rb是如上文所定義的芳基，例如2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥基-1-羥甲基-2-苯基-乙基。
″環烷基″指的是含有前綴中指示的環碳原子數且如果不特別指定則為3-7個環碳原子的飽和一價環烴基。例如(C3-C7)環烷基包括從環丙基到環庚基。環烷基可以任選獨立地被1個、2個或3個取代基取代，所述的取代基選自烷基、任選取代的苯基或-C(O)R(其中R是氫、烷基、滷代烷基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、羥基、烷氧基或任選取代的苯基)。更具體的說，術語環烷基包括例如環丙基、環己基、苯基環己基、4-羧基環己基、2-甲醯氨基環己基、2-二甲氨基羰基-環己基。
″環烷基-烷基″指的是基團-RaRb，其中Ra是亞烷基且Rb是如上文所定義的環烷基，例如環丙基甲基、環己基丙基、3-環己基-2-甲基丙基。表示碳原子數的前綴(例如C3-C7)指的是環烷基部分上的環碳原子數。
″滷代烷基″指的是被一個或多個相同或不同的滷原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3且進一步包括那些諸如所有氫原子均被氟原子取代的全氟烷基的烷基。前綴″滷代″和術語″滷素″在用於描述取代基時指的是-F、-Cl、-Br和-I。
″雜烷基″指的是如本文所定義的具有1個、2個或3個取代基的烷基，所述的取代基獨立地選自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)；應理解所述雜烷基的連接點是通過該雜烷基的碳原子。Ra是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲醯氨基或一-或二-烷基氨基甲醯基。Rb是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基或芳基烷基。Rc是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲醯氨基、一-或二-烷基氨基甲醯基、烷基磺醯基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n是0-2的整數；其中R′是氫、烷基或芳基)。Rd是氫(條件是n為0)、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羥基烷基。優選雜烷基是如上文所定義的含有1個、2個或3個獨立地選自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)的取代基的烷基；應理解所述雜烷基的連接點是通過該雜烷基的碳原子。Ra是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲醯氨基或一-或二-烷基氨基甲醯基。Rb是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲醯氨基、一-或二-烷基氨基甲醯基、烷基磺醯基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n是0-2的整數；其中R′是氫或烷基)。Rd是氫(條件是n為0)、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羥基烷基。有代表性的實例包括2-羥乙基、2，3-二羥丙基、2-甲氧基乙基、苄氧基甲基、2-氰基乙基和2-甲磺醯基-乙基。另外，表示碳原子數的前綴(例如C1-C10)指的是不包括氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd部分的雜烷基部分上的碳原子總數。
″雜芳基″指的是5-12個環原子的含有至少一個芳環的一價單環或二環基團，其中在所述的芳環上含有1個、2個或3個選自N、O或S的環雜原子，剩餘的環原子為C，應理解所述雜芳基的連接點位於芳環上。該雜芳環任選獨立地被1-4個取代基、優選1個或2個取代基取代，所述的取代基選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且R是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且Ra和Rb彼此獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基或苯基烷基)。具體地說，術語雜芳基包括、但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、苯並呋喃基、四氫苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯並噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基或苯並噻吩基及其衍生物。
″雜芳烷基″指的是基團-RaRb，其中Ra是亞烷基且Rb是如上文所定義的雜芳基，例如吡啶-3-基甲基、3-(苯並呋喃-2-基)丙基。
″雜環基″指的是3-8個環原子的飽和或不飽和的非芳香環狀基團，其中一個或兩個環原子選自O、NR(其中R獨立為氫、烷基或任意下面所列的取代基)或S(O)n(其中n是0-2的整數)的雜原子，剩餘的環原子是C，其中一個或兩個C原子可以任選被羰基取代。該雜環可以任選獨立地被1個、2個或3個取代基取代，所述的取代基選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、滷素、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、-(CR′R″)n-COR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基，R是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且R是氫、烷基、環烷基、環烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-C(＝Q)NRaRb(其中Q是O或S，n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且Ra和Rb彼此獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n1-S(O)nRd(其中n1是0-5的整數，Rd是氫(條件是n為0)、烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羥基烷基且n是0-2的整數)。更具體的說，術語雜環基包括、但不限於四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基(piperazino)、4-甲磺醯基-1-哌嗪子基、4-二甲氨基磺醯基-1-哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基(3-pyrrolidino)、2-吡咯烷酮-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代(thiomorpholino)、硫代嗎啉代-1-氧(thiomorpholino-1-oxide)、硫代嗎啉代-1，1-二氧(thiomorpholino-1，1-dioxide)、吡咯烷基及其衍生物。
″雜環基烷基″指的是基團-RaRb，其中Ra是亞烷基且Rb是如本文所定義的雜環基，例如四氫吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲基。
″雜取代的環烷基″指的是1個、2個或3個氫原子被取代基取代的環烷基，其中所述的取代基獨立地選自氰基、氰基甲基、羥基、羥甲基、烷氧基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基-SOnR(其中n是0-2的整數，且當n是0時，R是氫或烷基，且當n是1或2時，R是烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羥基烷基)或-NHSO2R組成的組，其中R是烷基或芳基。優選環烷基的取代基選自氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或-SOnR(其中n是0-2的整數，且當n是0時，R是氫或烷基，且當n是1或2時，R是烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基或羥基烷基)組成的組。實例包括4-羥基環己基、2-氨基環己基。
″羥基烷基″指的是如本文所定義的被一個或多個、優選1個、2個或3個羥基取代的烷基，條件是同一碳原子上不攜帶一個以上羥基。有代表性的實例包括、但不限於2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥甲基-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2，3-二羥丙基、1-羥甲基-2-羥乙基、2，3-二羥丁基、3，4-二羥丁基和2-羥甲基-3-羥丙基，優選2-羥乙基、2，3-二羥丙基和1-羥甲基-2-羥乙基。因此，本文所用的術語″羥基烷基″用於定義雜烷基的子集(subset)。
″任選取代的苯基″指的是任選獨立地被1-4個取代基、優選1個和2個取代基取代的苯環，所述的取代基選自烷基、環烷基、環烷基-烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、醯氨基、一-烷氨基、二-烷氨基、滷代烷基、滷代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且R是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或烷基且Ra和Rb彼此獨立為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
″離去基″具有通常與其在合成有機化學中相關的含義，即能夠被親核體取代的原子或基團且包括例如滷素(諸如氯、溴、碘)、烷磺醯氧基、芳磺醯氧基、烷基碳醯氧基(例如乙醯氧基)、芳基碳醯氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基。
″藥物上可接受的賦形劑″指的是用於製備藥物組合物的賦形劑，它一般是安全、無毒性的且既無生物學上也無其它方面的不需要的作用且包括對獸藥應用和人藥應用而言是可接受的賦形劑。在本說明書和權利要求所用的″藥物上可接受的賦形劑″包括一種或一種以上的這類賦形劑。
化合物的″藥物上可接受的鹽″指的是藥物上可接受的且具有母體化合物的所需藥理活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機酸形成的酸加成的鹽，所述的無機酸諸如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；或與有機酸形成的酸加成的鹽，所述的有機酸諸如有乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸；或(2)當母體化合物上存在的酸性質子被金屬離子、例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機鹼、諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺形成的配位體。
″前體藥物″指的是當將這類前體藥物給予哺乳動物受試者時在體內釋放通式(I)的活性母體藥物的任意化合物。通過修飾存在於通式(I)化合物上的官能基來製備通式(I)化合物的前體藥物，按照這類方式可以使修飾物在體內被裂解而釋放母體化合物。前體藥物包括通式(I)的化合物，其中通式(I)化合物上的羥基、氨基、或硫氫基與可以在體內裂解的任意基團連接而分別重新生成游離羥基、氨基或硫氫基。前體藥物的實例包括、但不限於通式(I)化合物上的羥基官能基的酯類(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯類(例如N，N-二甲氨基羰基)。
″保護基″指的是當與分子上的反應性基團連接時掩蓋、降低或阻止該反應性的原子團。保護基的實例可以在T.W.Greene和P.G.Futs的《有機化學中的保護基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，第2版1999)和Harrison andHarrison等的《合成有機方法概要》(Compendium of Synthetic Organic Methods)第1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保護基包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲矽烷基(TMS)、2-三甲代甲矽烷基-乙磺醯基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羥基保護基包括那些羥基醯化或烷基化的基團，諸如苄基和三苯甲基醚類以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲矽烷基醚類和烯丙基醚類。
疾病的″治療″或″療法″包括(1)預防疾病，即使可能接觸或易感疾病、但尚未發生或顯示出疾病症狀的哺乳動物的疾病臨床症狀不發生；(2)抑制疾病，即阻止或減緩疾病或其臨床症狀發展；或(3)減輕疾病，即使疾病或其臨床症狀消退。
″治療有效量″指的是當對哺乳動物給藥以治療疾病時足以進行這類對疾病的治療的化合物用量。″治療有效量″隨化合物、疾病及其嚴重程度和所治療哺乳動物的年齡、體重等的不同而改變。
在上述定義中″任選″或″任選地″指的是後面所述的事件或情況可能但是並非必需要發生且該描述包括該事件或情況發生的例子和它們不發生的例子。例如，″任選被烷基單取代或二取代的雜環基」指的是烷基可以但是並非必需要存在且該描述包括雜環基被烷基單取代或二取代的情況和雜環基不被烷基取代的情況。
具有相同分子式、但性質或其原子的連接順序或其原子的空間排列不同的化合物稱作″異構體″。原子空間排列不同的異構體稱作″立體異構體″。彼此為非鏡像的立體異構體稱作″非對映體″，而那些彼此為不能重疊的鏡像的稱作″對映體″。當化合物帶有不對稱中心、例如它與4個不同基團連接時，可能形成對映體對。對映體的特徵在於其不對稱中心的絕對構型且通過Cahn和Prelog的順序法則或通過分子圍繞偏振光面旋轉的方式描述並命名為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以作為各對映體或其混合物的形式存在。含有等比例對映體的混合物稱作″外消旋混合物″。
如果本發明的化合物帶有一個或多個不對稱中心或具有不對稱取代的雙鍵，那麼它們可以以立體異構體形式存在且由此可以作為各立體異構體或作為混合物產生。除非另有說明，本說明書用以包括各個立體異構體和混合物。立體異構體的立體化學的測定和分離方法在本領域中是眾所周知的(參見《高級有機化學》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版第4章中的討論，J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。
本發明的化合物還可以作為放射性標記形式產生且用於評價與IKKα和與IKKβ發生相互作用的化合物的結合能力的試驗中。
儘管上述列出了本發明的最廣泛定義，但是優選通式(I)的某些化合物。
本發明優選的化合物是通式(I)的化合物，其中V是N且X是CH。本發明的優選化合物是通式(I)的化合物，其中Y是O或S。更優選Y是S。
本發明優選的化合物是通式(I)的化合物，其中Z是(C1-C6)烷基或N(R2)(R3)。更優選Z是NHMe或NH2，最優選Z是NH2。
本發明優選的化合物是通式(I)的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基烷基、雜芳基(C1-C4)烷基或亞烷基-C(O)R11。更優選R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)雜烷基或雜環基烷基。
本發明優選的化合物是通式(I)的化合物，其中R4是H或烷基。最優選R4是H。
本發明優選的化合物是通式(I)的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基烷基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基。更優選A是(C3-C7)環烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基。本發明優選的化合物是通式(I)的化合物，其中B上的取代基是滷素、CF3、CH3或氨基，更優選CH3。
優選B在遠離連接B與該分子剩餘部分的原子的兩個原子的位置上含有氮原子。更優選B選自取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基和取代或未被取代的三唑基。更優選B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基和4-甲基-1，2，4-三唑-1-基。
本發明優選的化合物是通式(I)的化合物，其中U是NR5更優選R5是H，即U是NH。
在另一組實施方案中，V是CH且X是N。在該組實施方案中，優選Y是O或S，更優選Y是S。優選地，Z是(C1-C6)烷基或N(R2)(R3)。更優選Z是NHMe或NH2，最優選Z是NH2。優選R4是H或烷基，更優選氫。優選A選自(C1-C10)烷基、(C1-C10)雜烷基、芳基(C1-C4)烷基、(C3-C7)環烷基和芳基。此外，在該組實施方案中優選的是其中B在遠離連接B與該分子剩餘部分的原子的兩個原子的位置上含有氮原子的那些化合物。更優選B選自取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基和取代或未被取代的三唑基。此外，在該組實施方案中優選的是其中U是NR5，更優選NH的那些化合物。在另一組實施方案中，V是CH且X是CH。在另一組優選的實施方案中，Y是S；Z是NH2；且R1是CH3。在該組實施方案中，對A和B中每一個的優選基團與如上面所述的相同。
上述給出了許多不同取代基的優選情況且按照這些取代基優選情況中的任意一種可以產生更優於其中沒有按照該特定取代基的優選情況的化合物的本發明化合物。然而，儘管某些優選情況相互排斥，但是這些取代基的優選情況一般是獨立的，且按照一種以上的這些優選情況可以產生比其中遵循更少的取代基優選情況的化合物更優選的化合物。
本發明特別優選的化合物選自下面實施例中提供的那些化合物。
本發明進一步提供了通式(I)化合物的製備方法，該方法包括下列步驟
使具有下列通式的化合物 其中A、U、V、X、B和R4如上述所定義；與具有下列通式的化合物 其中Y選自O和S組成的組且Z和R1如上述所定義，在足以產生具有下列通式的化合物的條件下反應 其中A、B、R1、R4、U、V、X、Y和Z中的每一個具有上述含義。
下面的實施例中提供了典型條件，本領域技術人員應理解可以調整溶劑、溫度、反應時間、操作條件等以產生所需化合物。
根據本文提供的方法，本領域技術人員也會意識到某些化合物特別有用於製備本發明主題的抗炎劑。因此，本發明在另一個方面中提供了具有下列通式的化合物 其中V、X、A、U、B和R4如上述所定義。
除上述提供的化合物外，本發明進一步提供了包括一種或多種與藥物上可接受賦形劑的混合的本發明主題化合物的藥物組合物。
本發明在一個實施方案中提供了與諸如無菌鹽水或其它介質、水、明膠、油這樣藥物上可接受的賦形劑組合的本發明主題化合物以製成藥物上可接受的組合物。可以單獨或以與任意常用載體、稀釋劑等組合的方式給予這些組合物和/或化合物且可以將這類給藥分成單劑量或多劑量。有用的載體包括固體、半固體或包括水和無毒性有機溶劑在內的液體介質。
本發明在另一個方面中提供了前體藥物形式的本發明主題化合物，它們可以通過代謝或以化學方式被接受者宿主轉化成本發明主題的化合物。各種前體藥物衍生物在本領域中是公知的，諸如那些依賴於所述前體藥物水解裂解或氧化性活化的化合物。
可以將這些組合物製成任意常用劑型，例如，包括片劑、膠囊、糖錠、錠劑、硬糖、粉劑、噴霧劑、霜劑、栓劑。照此，可以將藥物上可接受劑量單位或批量形式的組合物裝入各種容器。例如，諸如膠囊、藥丸這樣的各種容器內可以包括劑量單位。
本發明的其它組合物是那些將本發明的兩種或多種化合物組合的一種製劑或將來自本發明的一種化合物與第二種抗消炎、抗增殖或抗糖尿病劑組合的組合物。
本發明在另一個方面中提供了通式(I)化合物在治療IKK-介導的疾患或疾病中的應用，它通過對患有這類疾病或疾患的受試者給予治療有效量的上述通式(I)的化合物來進行。
本文定義的″受試者″包括動物，諸如哺乳動物，包括、但不限於靈長類(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、家兔、大鼠、小鼠。
術語″治療有效量″指的是引起研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人的生物或醫學反應的本發明主題化合物的用量。
可以用本發明的化合物和組合物治療與炎症、感染和癌症相關的疾病和情況。在一組實施方案中，可以用IKK功能抑制劑治療包括慢性疾病在內的人或其它物種的疾病或狀況。這些疾病或狀況包括(1)炎性或過敏性疾病，諸如全身性過敏反應或超敏反應、藥物變態反應、昆蟲叮咬變態反應；炎性腸疾病，諸如節段性迴腸炎、潰瘍性結腸炎、迴腸炎和腸炎；陰道炎；銀屑病和炎性皮膚病，諸如皮炎、溼疹、特應性皮炎、過敏性接觸性皮炎、尋麻疹；脈管炎；脊椎關節病；硬皮病；呼吸過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎、超敏性肺病；(2)自身免疫病，諸如關節炎(類風溼性和牛皮癬性的)、骨關節炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、糖尿病、腎小球腎炎；(3)移植物排斥(包括同種異體移植物排斥和移植物-v-宿主病)；和(4)其它疾病，其中不需要的炎性反應受到抑制(例如動脈粥樣硬化；肌炎；神經學上的疾病，諸如中風和閉合性頭顱損傷；神經變性疾病；早老性痴呆；腦炎；腦膜炎；骨質疏鬆症；痛風；肝炎；腎炎；膿毒症；結節病；結膜炎；耳炎；慢性阻塞性肺病；竇炎和貝切特症候群)；(5)在另一組實施方案中，用促進細胞死亡的IKK功能抑制劑治療疾病或疾患；這些疾病的實例包括、但不限於腫瘤性疾病，諸如實體瘤(例如非何杰金淋巴瘤(non-Hodgins lymphoma))、皮膚癌、黑素瘤、淋巴瘤和血管發生和新血管形成起作用的疾病；(6)對TNF或IL-1信號傳導抑制敏感的其它代謝性疾病，諸如肥胖。
根據所治療疾病和受試者情況的不同，可以通過口服、非腸道(例如肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或輸注、皮下注射或植入物)、通過吸入噴霧、鼻部、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給予本發明的化合物或可以將它們單獨或彼此配製成含有常用無毒性的藥物上可接受的適用於每種給藥途徑的載體、佐劑和賦形劑的適宜單位劑型。
在治療或預防需要NF-κB調節的疾病中，適宜的劑量水平一般約為0.001-100mg/kg患者體重/天，每天可以給予單劑量或多次劑量。優選所述的劑量水平約為0.01-約25mg/kg/天；更優選約0.05-約10mg/kg/天。合適的劑量水平可以約為0.01-25mg/kg/天；約0.05-10mg/kg/天；或約0.1-5mg/kg/天。在該範圍內，所述劑量可以為0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg/天。就口服給藥而言，優選將所述組合物製成含有1.0-1000毫克活性組分的片劑，特別是製成1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性組分的片劑以用於對所治療患者的劑量進行根據症狀的調節。可以按照每天1-4次、優選每天一次或兩次的方案過給予所述化合物。
然而，應理解對任何特定患者的具體劑量水平和給藥頻率可以改變且取決於各種因素，包括所用的特定化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用期限、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、給藥方式和給藥時間、排洩率、藥物組合、特定疾病的嚴重程度和進行治療的宿主。
本發明的化合物可以與具有相關用途的其它化合物合併用於預防和治療炎性和免疫調節疾患和疾病，包括哮喘和過敏性疾病以及諸如類風溼性關節炎和動脈粥樣硬化這樣的自身免疫病和上述的那些病理情況。
例如，在治療或預防炎症的過程中，本發明的化合物可以與抗炎藥或止痛藥聯合使用，所述的消炎藥或止痛藥諸如有阿片激動劑；脂氧化酶抑制劑，諸如5-脂氧化酶抑制劑；環加氧酶抑制劑，諸如環加氧酶-2抑制劑；白細胞介素受體拮抗劑，諸如白細胞介素-1受體拮抗劑；NMDA受體拮抗劑；氧化氮抑制劑或氧化氮合成抑制劑；非類固醇抗炎劑或抑制細胞因子的抗炎劑，例如與諸如對乙醯氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、類固醇止痛藥、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸、替尼達普這樣的化合物聯合使用。類似地，可以將本發明的化合物與下列藥物一起給藥疼痛緩解藥；增效劑，諸如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲矽油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減充血劑，諸如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃鹼、羥甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或levo-desoxy-ephedrine；鎮咳藥，諸如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴託維啉或dextramethorphan；利尿藥；和鎮靜或非鎮靜性抗組織胺藥。可以通過常用的途徑和用量與本發明的化合物同時或依次給予上述活性劑中的每一種。當將本發明的化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，在某些情況中可以優選含有這類其它藥物與本發明化合物的藥物組合物。因此，本發明的藥物組合物包括那些除含有本發明化合物外還含有一種或多種其它活性組分的藥物組合物。可以單獨給藥或以存在於同一藥物組合物中的形式與本發明化合物合併使用的其它活性組分的實例包括、但不限於(a)VLA-4拮抗劑；(b)類固醇，諸如倍氯米松(beclomethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、倍他米松、潑尼龍、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑，諸如甲氨蝶呤環孢黴素、藤黴素、雷帕黴素(rapamycin)和其它FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組織胺藥(H1-組胺拮抗劑)，諸如bromopheniramine、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine；(e)非類固醇止喘藥，諸如β-腎上腺素能激動劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比託特羅和吡布特羅)、茶鹼、色甘酸二鈉、阿託品、異丙託溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非類固醇抗炎劑(NSAIDs)，諸如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛布洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋洛芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、託美丁、齊多美辛和佐美酸)、滅酸衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和託芬那酸)、聯苯基羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、oxicams(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康(tenoxican))、水楊酸鹽或酯(乙醯水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、苄哌吡酮(bezpiperylon)、非普那宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環加氧酶-2(COX-2)抑制劑；(h)IV型磷酸二脂酶抑制劑(PDE-IV)；(i)抗糖尿病藥，諸如胰島素、磺醯脲、雙胍類(二甲雙胍)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和glitazones(曲格列酮、羅西格列酮和吡格列酮)；(j)β幹擾素製劑(幹擾素β-1α、幹擾素β-1β)；(k)其它化合物，諸如5-氨基水楊酸及其前體藥物；抗代謝藥，諸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤；和細胞毒性癌症化療劑；和(l)直接或間接幹擾細胞因子信號傳導的活性劑，諸如可溶性TNF受體、TNF抗體、可溶性IL-1受體、IL-1抗體。本發明化合物與第二種活性組分的重量比可以改變且取決於每種組分的有效劑量。一般來說，使用每種組分的有效劑量。因此，例如，當將本發明的化合物與NSAID聯用時，本發明化合物與NSAID的重量比一般在約1000∶1-約1∶1000、優選約200∶1-約1∶200的範圍。本發明化合物與其它活性組分的聯合用藥物一般也在上述範圍，不過在每種情況中，應使用每種活性組分的有效劑量。
實施例下面使用的試劑和溶劑獲自商品來源，諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。在Bruker DPX 300 NMR分光計上記錄1H-NMR光譜。按照順序將顯著的峰製成表質子數、峰裂數(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)和以赫茲計的偶合常數。在Micromass Platform LC電霧化質譜儀上進行電霧化電離(ESI)質譜分析，其中使用Shimadzu LC-8A HPLC用於樣品遞送。通常將分析物溶於DMSO並用遞送溶劑將20微升注入在100-800道爾頓之間掃描的質譜儀。可以使用正ESI模式分析所有的化合物，其中使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水作為遞送溶劑。
一般合成方案
合成方案1一般如合成方案1中所示通過使合適的醛(或酮，此時R4不是氫)ii與適當取代的肼衍生物反應來合成目標化合物。在某些情況中，不完全分離或表徵醛(或酮)中間體ii，而是僅僅由相應的縮醛(或縮酮)合成並直接用於最終的反應。如果必要可以分離終產物且如果合適可以通過過濾、重結晶和/或色譜法純化。
可以通過有機合成領域的技術人員一般公知的不同方法製備原料縮醛類(或縮酮類)。下面的實施例中提供了這些化合物的有代表性的合成方法。
合成中間體的製備就V＝N、X＝CH且R4是氫的本發明化合物而言，可以使用下列合成方案2合成中間體縮醛合成方案2
使酮酸酯iii與硫脲反應生成pyrimidinol iv。使化合物iv在側硫代基團上烷基化而得到嘧啶pyrimidinol v。將v上的羥基轉化成氯化物，隨後使用錫衍生物使鈀交叉偶聯反應而得到vi。氧化硫烷基、隨後進行親核取代而生成目標化合物vii。(為舉例起見，R10、R11和R13是烷基且R12是芳烷基。)或者，可以按照一般合成方案3合成縮醛vii合成方案3 使醛viii與炔丙基陰離子(M是金屬)反應且隨後氧化成酮ix。將酮ix與假硫脲合併而得到嘧啶vi，如上所述將其轉化成vii。
實施例12-異丙氨基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲(2-isopropylamino-6-(1-methyl-1-H-imidazol-5-yl)-pyrimidine-4-carbaldehyde2-methyl-thiosemicarbazone)的合成
步驟1在85℃下加熱二乙氧基乙酸乙酯(10.4ml，60.0mmol)和EtOAc(9.0ml，90mmol)且然後用小塊金屬鈉(1.44g，60mmol)處理。加熱2小時後，再加入部分EtOAc(9.0ml，90mmol)，隨後再加入部分金屬鈉(1.44g，60mmol)並將加熱再維持3小時。然後將該反應體系冷卻至室溫並攪拌過夜。隨後將該反應體系傾入水、用1N HCl酸化並用乙醚提取(3x)。用飽和NaHCO3(3x)和飽和NaCl洗滌有機相、用MgSO4乾燥並在真空中濃縮。在真空(0.5mm Hg)中乾燥粗產物，同時在80℃下的油浴中加熱以除去可能產生的任何乙醯乙酸乙酯。向粗酮基酯和硫脲(4.57g，60mmol)溶於EtOH(45m)所得到的溶液中加入25％NaOMe(13ml，57mmol，Aldrich)並在回流狀態下加熱4小時。將該反應體系冷卻10分鐘、用水(50ml)稀釋、用苄基溴(9.4g，55mmol)處理且然後攪拌溫熱。5分鐘後形成晶體並將該反應體系冷卻至室溫且靜置1小時。用水稀釋白色固體並過濾得到2-苄基硫烷基-6-二乙氧基甲基-嘧啶-4-酚(pyrimidin-4-ol)(9.5g，29.6mmol，50％)。
步驟2將羥基嘧啶(10.0g，31mmol)與2-甲基吡啶(2.0ml)一起攪拌。向該體系中加入磷醯氯(20ml)，同時將該體系冷卻至0℃。將該反應體系攪拌2小時，使其溫至室溫且然後傾倒在冰上。用乙醚提取含水混合物(3x)，合併乙醚提取物並用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌且用MgSO4乾燥。在真空中除去乙醚並立即將粗產物放置在50ml無水乙醇和50ml原甲酸三乙酯的混合物中，隨後加入對-甲苯磺酸(100mg)。將該反應體系在回流狀態下加熱1.5小時、冷卻至室溫並用乙醚稀釋。將該混合物用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌並用MgSO4乾燥。在真空中除去溶劑並使殘餘物進行矽膠色譜(EtOAc/己烷5∶95)而得到氯化物，為油狀物(7.9g，23mmol，74％)。
步驟3通過使N2氣通過2分鐘發泡使氯嘧啶(2.6g，7.7mmol)和1-甲基-5-三丁基錫-咪唑(3.0g，8.1mmol)溶於苯(20ml)所得到的溶液脫氧，此時加入四(三苯膦)鈀(O)(445mg，0.38mmol)並將該反應體系在回流狀態下和N2氣環境中加熱3.5小時。將該反應體系冷卻、上矽膠柱並用MeOH/CH2Cl25∶95洗脫而得到嘧啶咪唑，為油狀物(3.5g)，其中含有一定的三丁基錫雜質。
步驟4向硫化物(3.5g，來自上述步驟)溶於50ml EtOH和50ml水的混合物所得到的溶液中加入過硫酸氫鉀製劑(16g)。將該反應體系攪拌12小時、用飽和NaHCO3稀釋、用EtOAc(3x)提取、用水和鹽水洗滌並用MgSO4乾燥。在真空中除去溶劑後，對殘餘物進行使用的矽膠色譜(EtOAc/己烷1∶1，隨後是MeOH/CH2Cl25∶95)而得到相應的碸(1.01g，2.42mmol，兩步驟共31％)。
步驟5將碸(200mg，0.52mmol)和異丙胺(1.0ml)溶於THF(2.0ml)所得到的溶液在室溫下攪拌14小時。將該混合物上矽膠柱並純化(EtOAc/己烷1∶1，隨後是MeOH/CH2Cl25∶95)而得到所需的氨基嘧啶縮醛(110mg，0.345mmol，66％)。
步驟6將縮醛(410mg，1.28mmol)在1N HCl(3ml)和THF(3ml)的混合物中加熱1小時。將該反應體系冷卻並用EtOAc和水稀釋。加入固體Na2CO3至水相呈鹼性，用EtOAc(2x)提取，用鹽水洗滌有機相併用MgSO4乾燥。在真空中除去溶劑而得到醛(200mg，0.816mmol，64％)，為固體。
步驟7將所述醛(50mg，0.204mmol)和2-甲基-3-氨基硫脲(35mg，0.33mmol，Aldrich)溶於EtOH(2ml)所得到的溶液加熱至60℃。將該反應體系攪拌14小時且然後冷卻至室溫。通過過濾除去沉澱、用水(3x)洗滌且然後用乙醚(3x)洗滌而得到2-異丙氨基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲(48mg，0.145mmol，71％)。MS(ES+)333。
如實施例1中所述製備2-正丁基-6-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲，但用1-丁胺取代步驟5中的異丙胺。MS(EI)(M+)346。
2-苄基硫烷基-4-二乙氧基甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶的另一種合成方法 步驟1在-78℃下向丙炔醛縮二乙醇(2.0g，16mmol，Aldrich)溶於20ml無水THF所得到的溶液中逐滴加入正丁基鋰(6.4ml，16mmol)。在45分鐘內將所得黃色溶液溫至-20℃且然後在乾冰丙酮浴中再冷卻。向該體系中加入溶於10ml無水THF的2-叔丁基二甲基甲矽烷基-1-甲基咪唑-5-甲醛(2.2g，10mmol；按照Walters等在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1994，35，8307-8310中所述製備)，將該反應混合物攪拌15分鐘且然後用飽和氯化銨驟冷。用水稀釋該反應混合物並用EtOAc提取。用鹽水洗滌EtOAc層，用Na2SO4乾燥並濃縮溶劑。將粗產物和MnO2(10g)在100ml CH2Cl2中攪拌過夜。使該反應混合物通過C鹽並用CH2Cl2充分洗滌。在旋轉蒸發器上除去溶劑並通過急驟色譜法純化殘餘物(矽膠，丙酮/己烷15∶85)而得到所需酮，為油狀物(2.5g，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.12(s，1H)，5.45(s，1H)，4.05(s，3H)，3.9-3.61(m，6H)，1.25(s，3H)，0.96(s，9H)，0.43(s，6H).MS(EI)(M++1)351.
步驟2將2-苄基-2-假硫脲鹽酸鹽(1.04g，5.1mmol，Aldrich)、上述酮(1.5g，4.28mmol)和碳酸鉀(0.7g，5mmol)的混合物懸浮於20ml乙腈中並在80℃下加熱過夜。用水稀釋所得混合物並用EtOAc提取。用鹽水洗滌有機層、用Na2SO4乾燥、濃縮並通過急驟色譜法純化殘餘物(矽膠，MeOH/二氯甲烷3∶97)而得到2-苄基硫烷基-4-二乙氧基甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶，為油狀物(1.3g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.4(s，1H)，7.35-7.3(m，2H)，7.25-7.1(m，4H)，5-19(s，1H)，4.34(s，2H)，3.86(s，3H)，3.7-3.5(m，4H)，3.15(t，6H).MS(EI)(M++1)385.
實施例22-(4-甲氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲 步驟1向對茴香胺(600mg，4.87mmol)溶於無水THF(5ml)所得到的溶液中加入N，N′-雙-Boc-1-脒基吡唑(1.44g，4.63mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌40小時。在除去揮發性物質後，使粗物質上閃蒸塔(矽膠，2％-7.5％EtOAc/己烷2∶98，隨後是7.5∶92.5)而得到相應保護的胍(1.71g)，為白色固體。MS(ES+)366。
步驟2向保護的胍(1.7g，4.65mmol)溶於無水EtOAc(20ml)所得到的溶液中加入氯化錫(IV)(2.2ml，4eq)。將該混合物攪拌1小時且然後在真空中除去揮發性物質。加入EtOAc(20ml)並再次在真空中汽提所述物質(重複一次以上)。加入MeOH(10ml)並將該物質攪拌1分鐘且然後放置在真空中以除去90％的溶劑，加入乙醚(15ml)並使產物緩慢結晶出來。通過過濾收集產物並用乙醚洗滌而得到4-甲氧基苯基胍鹽酸鹽(853mg)，為粉紅色-白色固體。MS(ES+)166。
步驟3向4-甲氧基苯基胍鹽酸鹽(850mg，4.21mmol)和4，4-二乙氧基-3-氧代-丁酸乙酯(2.76g，12.65mmol)溶於無水乙醇(15ml)所得到的混合物中加入K2CO3(434mg，3.2mmol)。將該混合物加熱至回流過夜。再加入K2CO3(1.16g)並將加熱持續1小時。將該物質冷卻至室溫並在真空中除去EtOH。將剩餘物溶於EtOAc(80ml)並用等體積的水分配。收集水相併用等體積的50％稀鹽水洗滌。用EtOAc(2×50ml)反萃取水相，合併有機相，用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。使產物從熱EtOAc/己烷中結晶而得到相應的嘧啶(520mg)，為鬆散的白色粉末。MS(ES+)320。
步驟4用磷醯氯(5ml)覆蓋羥基嘧啶並攪拌2小時。在真空中除去全部揮發性物質。加入甲苯(20ml)且然後在真空中除去(重複一次以上)。將殘餘物溶於EtOAc(80ml)並用等體積的5％NaHCO3水溶液分配。收集有機相併用鹽水(80ml)洗滌。用EtOAc(2x)對水相進行反萃取。合併EtOAc相、用MgSO4乾燥、過濾並汽提而得到相應的氯嘧啶(555mg)，為黃褐色-橙色半粘性油狀物。MS(ES+)338。
步驟5向氯嘧啶(545g，1.6mmol)和1-甲基-(5-三丁基甲錫烷基)-咪唑(718mg，1.94mmol)溶於無水苯(20ml)所得到的混合物中加入四(三苯膦)-鈀(O)(60mg)。將該混合物在氬氣環境中回流5.5小時。再加入1-甲基-(5-三丁基甲錫烷基)-咪唑(350mg)和鈀(O)催化劑(40mg)並將該混合物再加熱8小時。在冷卻至環境溫度後，除去溶劑並通過製備型TLC(MeOH/CH2Cl21∶9)純化所得的物質，得到6-二乙氧基甲基-4-(1′-甲基-咪唑-5′-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)-嘧啶(649mg)，為淡黃色粉末。MS(ES+)384。
步驟6將縮醛(635mg，1.3mmol)用3N鹽酸水溶液(25ml)覆蓋並加熱至50℃。在攪拌2小時後，將該物質冷卻至室溫並在真空中除去全部揮發性物質。將剩餘物質溶於EtOAc(80ml)和5％NaHCO3水溶液(80ml)的混合物並快速攪拌約5分鐘。將該物質轉入分液漏鬥並收集有機相且用等體積的鹽水洗滌。用EtOAc(2×80ml)反萃取水相、合併、用MgSO4乾燥、過濾並濃縮而得到相應的醛(465mg)，為橙色粉末。MS(ES+)310。
步驟7向所述的醛(100mg，0.323mmol)溶於無水EtOH(10ml)所得到的溶液中加入2-甲基-3-氨基硫脲(34mg，0.323mmol)。將該混合物在回流狀態下加熱7小時。將該反應體系冷卻至室溫並在真空中將體積濃縮至50％。通過過濾收集結晶的產物。用乙醇(20ml)、隨後用乙醚(20ml)洗滌結晶並在真空中乾燥48小時而得到2-(4-甲氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲。(93mg)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.35(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(s，1H)，7.94(d，1H，J＝1.0Hz)，7.89(s，1H)，7.80(s，1H，)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz)，7.52(s，1H，)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz)，3.99(s，3H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)；MS(ES+)397.
進行實施例2步驟1-7中所述的步驟，但用3，4-亞甲二氧基苯胺替代對茴香胺而得到2-(3，4-亞甲二氧基-苯基氨基)-6-(1-甲基-3H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲。；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)9.41(s，1H)，8.79(s，1H)，8.60(s，1H)，7.95(d，1H，J＝1.0Hz)，7.91(s，1H)，7.81(s，1H，)，7.53(s，1H)，7.44(s，1H，br)，7.11-7.18(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，5.98(s，2H)，4.01(s，3H)，3.83(s，3H)；MS(EI)(M+)411.
實施例32-異丙氨基-6-噻唑-5-基-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲的合成 步驟1在80℃下加熱2-苄基硫烷基-4-氯-6-二乙氧基甲基嘧啶(850mg，2.5mmol)、2-三甲代甲矽烷基-5-三丁基甲錫烷基噻唑(2.0g)和PdCl2(PPh3)2(200mg)溶於DMF(6ml)所得到的混合物。3小時後，使該混合物分配在EtOAc與水之間。通過製備型矽膠TLC純化粗產物(EtOAc/己烷1∶2)而得到所需產物(750mg)。
步驟2將上述得到的硫化物(750mg)溶於40ml MeOH並用過量的過硫酸氫鉀製劑(4.0g)在20ml水中處理。將該反應混合物在室溫下攪拌5小時且然後在0℃下攪拌過夜。使該混合物分配在CH2Cl2與水之間。將粗碸溶於DMF(15ml)並用異丙胺(5ml)處理。在攪拌過夜後，使該混合物分配在EtOAc與水之間，分離有機相併濃縮至幹。用製備型TLC純化粗產物(EtOAc/己烷1∶1)而得到所需縮醛嘧啶(450mg)。
步驟3
將所述的縮醛(450mg)溶於1∶1 THF/3N HCl(30ml)並在50℃下加熱5小時。將該反應混合物傾入NaHCO3水溶液並用CH2Cl2提取產物、用MgSO4乾燥並濃縮至得到油狀物。通過製備型TLC純化粗產物(EtOAc/己烷1∶1)而得到所需醛(260mg)。
步驟4將所述的醛(130mg)懸浮於EtOH(1ml)中並用1.2當量的2-甲基-3-氨基硫脲處理。在80℃下的密封管內加熱過夜後，過濾出2-異丙氨基-6-噻唑-5-基-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲並乾燥(61mg)MS(ES+)336。
實施例46-咪唑-1-基-2-異丙氨基-嘧啶-4-甲醛2-甲基縮氨基硫脲的合成 步驟1在80℃下將2-苄基硫烷基-4-氯-6二乙氧基甲基嘧啶(850mg，2.5mmol)和咪唑(2eq)溶於DMF(4ml)所得到的混合物加熱過夜。使該混合物分配在EtOAc與水之間。分離有機層、乾燥並濃縮至得到粗產物(910mg)。將該粗產物用於進行下一步驟。
步驟2將硫化物(910mg)溶於MeOH(40ml)並用過量過硫酸氫鉀製劑(4.0g)在水(20ml)中處理。在室溫下攪拌5小時後，使該反應混合物分配在CH2Cl2與水之間。將粗碸溶於DMF(15ml)並用異丙胺(5ml)處理。將該反應混合物攪拌過夜且然後分配在EtOAc與水之間。通過製備型TLC純化粗混合物(EtOAc)而得到6-咪唑-1-基-2-異丙氨基-嘧啶-4-甲醛縮二乙醇(370mg)。
步驟3將所述的縮醛(370mg)溶於1∶1 THF/3N HCl(30ml)並在50℃下加熱5小時。將該反應混合物傾入NaHCO3水溶液並用二氯甲烷提取產物。通過製備型TLC純化粗混合物(EtOAc)而得到相應的醛(170mg)。
步驟4將所述的醛(170mg)懸浮於EtOH(1.5ml)中並用1.25當量的2-甲基-3-氨基硫脲處理。在80℃下的密封管內加熱過夜後，過濾出所需產物6-咪唑-1-基-2-異丙氨基-嘧啶-4-甲醛2-甲基縮氨基硫脲並乾燥(75mg)MS(ES+)319。
實施例52-異丙氨基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基縮氨基硫脲的合成 步驟1將2-苄基硫烷基-4-氯-6-二乙氧基甲基嘧啶(5.0g)、0.05eq的Pd(OAc)2、0.055eq的1，3-雙(二苯基膦醯基)-丙烷(DPPP)和1.5eq.的K2CO3裝入含有正丙醇(54ml)和DMF(27ml)的燒瓶。給燒瓶中通N2、隨後通CO(氣囊)。將反應混合物在90℃下和CO氣體環境之間攪拌過夜。向該反應混合物中加入檸檬酸溶液、攪拌15分鐘並用EtOAc提取產物。用MgSO4乾燥有機相併在真空中除去溶劑而得到所需羧酸(4.8g，93％)。不經純化使用該物質。
步驟2在0℃下向所述羧酸(4.8g)溶於60ml MeOH/CH2Cl2(2∶1)所得到的溶液中分部分加入TMS重氮甲烷(21ml)。在加入全部試劑後將該反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。蒸發溶劑並在矽膠柱上純化殘餘物(EtOAc/己烷2∶98 to 8∶92)而得到相應的酯(2.5g，50％)，為無色油狀物。
步驟3向所述酯的硫化物(2.5g，7mmol)溶於50ml MeOH所得到的溶液中加入過硫酸氫鉀製劑(13.0g，21mmol)溶於水(100ml)所得到的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌7小時。使該反應混合物分配在CH2Cl2與水之間。分離有機相、用MgSO4乾燥並在真空中除去溶劑。不經純化將該產物(1.9g，70％)用於下一步驟。
步驟5向所述碸(1.9g，4.8mmol)溶於THF(20ml)所得到的溶液中加入異丙胺(2.4ml，29mmol)。將該反應體系在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑。通過矽膠柱色譜法純化殘餘物(EtOAc/己烷5∶95)而得到所需酯(1.2g86％)，為澄清油狀物。
步驟6在60℃下將所述甲酯(1.2g)和LiOH(1.5g)溶於120mlMeOH/H2O/THF(1∶1∶4)所得到的混合物攪拌過夜。加入KOH(0.5g)和20ml THF並將該反應混合物在60℃下再攪拌48小時。將該反應混合物傾倒在冰上、用乙酸酸化至pH4.5-5並用CH2Cl2提取。用MgSO4乾燥有機相，除去溶劑並在高度真空中乾燥殘餘物以除去所有的乙酸。用製備型TLC純化粗產物(EtOAc/己烷3∶7)而得到所述羧酸(500mg)，為灰白色固體。
步驟7
向所述羧酸(0.5g，1.8mmol)溶於30ml DMF所得到的溶液中加入4-甲基-3-氨基硫脲(0.6g，5.4mmol)、HOBT(0.3g，2mmol)和N-甲基嗎啉(0.4ml，3.6mmol)。用冰-水浴將該混合物冷卻並向該反應體系中加入EDC(1.0g，5.4mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌18小時。在高度真空中除去DMF，向燒瓶中加入EtOAc並用2.5N HCl(100ml)、鹽水(100ml)和飽和NaHCO3(100ml)洗滌該溶液。用MgSO4乾燥有機相併除去溶劑。用製備型TLC純化殘餘物(MeOH/CH2Cl21∶9)而得到所需產物(0.51g)。
步驟8將金屬鈉(0.22g)溶於10ml無水MeOH，加入醯基氨基硫脲(0.44g，1.2mmol)並將該反應混合物在N2環境中回流18小時。將該反應體系冷卻至室溫，除去溶劑，將固體溶於水並用10％HCl酸化。收集沉澱(0.12g)並用製備型TLC純化濾液(MeOH/CH2Cl21∶9)而得到0.05g所需的3-巰基-1，2，4-三唑衍生物(0.17g，42％)。
步驟9將所述的巰基三唑(0.17g)溶於5ml EtOH並向該溶液中加入阮內-鎳(0.4g，用EtOH洗滌幾次)。將該反應混合物回流18小時。將該反應體系通過C鹽過濾，除去溶劑並用製備型TLC純化殘餘物而得到相應的縮醛三唑(80mg)。
步驟10向所述縮醛(80mg)溶於3ml THF所得到的溶液中加入濃HCl(3ml)並回流18小時。用NaHCO3水溶液將pH調節至鹼性並用CH2Cl2提取水相。用MgSO4乾燥有機相併汽提。用製備型TLC純化殘餘物(MeOH/CH2Cl2，7∶93)而得到相應的醛(40mg，66％)。
步驟11將溶於1ml EtOH的所述的醛(40mg)和2-甲基-3-氨基硫脲(17mg)在回流狀態下攪拌24小時。過濾出沉澱並在真空中乾燥至得到2-異丙氨基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基縮氨基硫脲(36mg，67％)。MS(ES+)334。
實施例62-異丙氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-吡啶-4-甲醛2-甲基縮氨基硫脲的合成 步驟1在1分鐘內向2，6-二氯吡啶-4-甲酸(8.28g，43.1mmol，Aldrich)溶於無水THF(30ml)所得到的溶液中逐滴加入N，N′二異丙基-O-叔丁基異脲(17ml，3.6M)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將該物質加熱至65℃且再逐滴加入N，N′-二異丙基-O-叔丁基異脲(10ml)。將該混合物攪拌1小時並冷卻至室溫。在除去揮發性物質後，通過矽膠閃蒸塔純化殘餘物(EtOAc/己烷5∶95，隨後是7.5∶92.5)而得到叔丁基-2，6-二氯-4-吡啶甲酸酯(7.83g，73％)，為白色固體。MS(ES+)248。
步驟2在105℃下的密封管內將2，6-二氯-4-吡啶甲酸叔丁酯(1g，4.03mmol)和異丙胺(3.4ml，40.3mmol)溶於無水DMSO(5ml)所得到的混合物加熱5小時。將該混合物冷卻至室溫並加入飽和氯化銨溶液(30ml)。用EtOAc(40ml)分配該混合物並收集有機層且用等體積的鹽水洗滌。用EtOAc(2×30ml)反萃取水相，合併有機相，用MgSO4乾燥並過濾。使粗物質上矽膠閃蒸塔(EtOAc/己烷1∶9)而得到相應的氯吡啶(820mg)，為淡黃色半粘性油狀物。MS(ES+)271。
步驟3向氯吡啶(810mg，3.0mmol)和1-甲基-(5-三丁基甲錫烷基)-咪唑(1.3g，3.6mmol)溶於無水苯(20ml)所得到的混合物中加入四(三苯膦)-鈀(O)(150mg)。將該混合物在氬氣環境中回流18小時。再加入1-甲基-(5-三丁基甲錫烷基)-咪唑(1.4g)和鈀(O)催化劑(150mg)並將該混合物再加熱5小時。在冷卻至室溫後，EtOAc 1.5∶98.5)得到所需吡啶(1.21g.)，純度約為50％。MS(ES+)317。
步驟4將所述的吡啶酯(1.2g，50％純，1.9mmol)溶於無水二噁烷(20ml)。加入甲醇鈉(1.02g，19mmol)並將該混合物加熱至80℃。30分鐘後，再加入甲醇鈉(1.02g)並再加熱1.5小時。將該混合物冷卻至室溫，加入水(30ml)並將該粗混合物轉入分液漏鬥。用乙醚(40ml)分配水相。用旋轉蒸發器濃縮分離的水相併通過與甲苯(2×60ml)共沸除去微量的水，得到相應的吡啶甲酸鈉，不表徵而直接用於下一步驟。
步驟5將粗的甲酸鈉(1.9mmol)溶於無水甲醇(30ml)並加入濃硫酸(3ml)。將該混合物加熱至回流3小時且然後冷卻至室溫。除去約90％的甲醇(使用旋轉蒸發器)；將剩餘物溶於水(45ml)並用等體積的乙醚分配。向分離的水相中加入乙醚(45ml)並通過添加固體Na2CO3將該混合物調節至pH9。加入EtOAc(20ml)並將該混合物轉入分液漏鬥。分離有機相併用等體積的水洗滌。用EtOAc(2×45ml)反萃取水相，合併有機相，用MgSO4乾燥、過濾並濃縮至得到相應的甲酯(402mg)，為黃色-棕色固體。MS(ES+)275。
步驟6將所述的甲酯(194mg，0.71mmol)溶於無水THF(6ml)並冷卻至-78℃(乾冰/丙酮浴)。通過注射器加入氫化鋁鋰(1.1ml，0.95M的THF溶液)並在45分鐘內將該反應混合物溫至室溫。用乙酸(10滴，50％的水溶液)、隨後用飽和氯化銨水溶液(2ml)使該反應驟停。將該混合物攪拌20分鐘且然後加入水(30ml)、飽和氯化銨水溶液(5ml)和EtOAc(30ml)並將該物質轉入分液漏鬥。收集EtOAc相併用等體積的鹽水洗滌。用EtOAc(2×30ml)反萃取水相、合併、用MgSO4乾燥並濃縮而得到相應的伯醇(167mg)，為金褐色粘性油狀物。MS(ES+)247。
步驟7將Dess-Martin periodinane(413mg，0.98mmol)溶於無水CH2Cl2(7ml)並加入無水叔丁醇(0.1ml，1.35mmol)。將該混合物攪拌15分鐘且然後加入到含有溶於CH2Cl2(6ml)的醇(160mg，0.65mmol)的燒瓶中。將該物質攪拌30分鐘且然後通過添加1N氫氧化鈉水溶液(4.1ml)、隨後添加乙醚(20ml)使該體系驟冷。在攪拌15分鐘後，再加入1N氫氧化鈉(4.3ml)，隨後加入乙醚(30ml)、水(50ml)和EtOAc(10ml)。將該物質轉入分液漏鬥並收集有機相且用等體積的0.25N氫氧化鈉洗滌，隨後用水和鹽水洗滌。用90％乙醚/EtOAc(2×60ml)的溶液反萃取水相併合併有機相、用MgSO4乾燥、過濾並濃縮。通過製備型TLC純化殘餘物(MeOH/EtOAc 16∶84)而得到相應的醛(141mg)，為黃色半固體。MS(ES+)245。
步驟8向所述醛(139mg，0.57mmol)溶於無水乙醇(10ml)所得到的溶液中加入2-甲基-3-氨基硫脲(60mg，0.57mmol)並將該混合物在回流狀態下加熱過夜。將該反應體系冷卻至室溫並用旋轉轉發器使體積減少到50％。形成一定的晶體並通過過濾收集。用乙醇(20ml)、隨後用乙醚(20ml)洗滌晶體且然後在真空中乾燥48小時而得到2-異丙氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-吡啶-4-甲醛2-甲基縮氨基硫脲(64mg)；
1H-NMR(300MHz；DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(s，1H)，7.40(s，1H)，6.63(s，1H)，6.51(d，1H，J＝7.71Hz)，3.98-4.15(m，1H)，3.96(s，3H)，3.78(s，3H)，1.18(d，6H，J＝6.4Hz)；MS(ES+)332.
進行實施例6步驟2-8中所述的步驟，但用苄胺取代異丙胺而得到2-苄氨基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-吡啶-4-甲醛2-甲基縮氨基硫脲；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)8.58(s，1H)，8.34(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(s，1H)，7.52(s，1H)，7.46(d，1H，J＝1Hz)，7.18-7.36(m，6H)，6.76(d，1H，J＝1Hz)，4.56(d，1H，J＝5.9Hz)，3.78(s，3H)，3.73(s，3H)；MS(EI)M+380.
實施例72-(四氫吡喃-4-基甲基)-4-三苯甲基氨基硫脲的製備 步驟1在0℃下向4-羥甲基四氫吡喃(Radziszewski，J.G.等《美國化學協會雜誌》(J.Amer.Chem.Soc.)；1993，115，8401)(7.55g，65mmol)溶於CH2Cl2(80ml)所得到的溶液中加入Et3N(11.5ml，83mmol)，隨後加入甲磺醯氯(6.0ml，78mmol)。將該反應體系在0℃下攪拌2小時且然後在室溫下攪拌1小時。將該反應體系用CH2Cl2稀釋、用10％NaHCO3、水、鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥並濃縮至得到相應的甲磺酸酯，為白色固體(12.13g)。
步驟2向甲磺酸酯(12.13g，62.4mmol)溶於乙醇(50ml)所得到的溶液中加入肼一水合物(30ml)並將該混合物加熱至60℃下2小時，然後濃縮至約10ml體積。加入飽和氫氧化鈉水溶液(20ml)和THF(50ml)並收集有機相、乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮至得到油狀物，將其蒸餾(88-89℃2mm/Hg)而得到所需肼，為無色液體(5.7g)。
步驟3向所述肼(0.39g，3.0mmol)溶於無水乙醚(20ml)所得到的攪拌溶液中加入三苯基甲基異硫氰酸酯。將該混合物在室溫下攪拌1小時且然後過濾沉澱而得到2-(四氫吡喃-4-基甲基)-4-三苯甲基氨基硫脲，為白色固體(1.0g)。1H NMR(CDCl3)δ9.47(s，1H)，7.17-7.36(m，15H)，3.92-4.03(m，4H)，3.83(s，2H)，3.37(td，J＝11.5，2.5Hz，2H)，2.12(m，1H)，1.6-1.33(m，4H).MS(ES+)432.
實施例82-(2-二甲基乙基)-4-三苯甲基氨基硫脲的製備 步驟1將NaOH(8.0g，0.2mol)溶於肼水合物(25ml)所得到的溶液加熱至95℃。除去油浴並分部分加入2-二甲氨基乙基氯化物鹽酸鹽(14.4g，0.1mol)以保持溫度在95-100℃。將該反應體系在95℃下攪拌1小時，過濾沉澱並蒸餾殘餘物(73.5-74.5℃，15-20mm Hg)而得到相應的烷基肼，為無色液體(3.8g)。
步驟2在室溫下向三苯基甲基異硫氰酸酯(3.0g，10mmol)溶於乙醚(30ml)所得到的溶液中加入肼(1.03g，10mmol)。將該反應體系在室溫下攪拌2小時，過濾沉澱而得到2-(2-二甲基乙基)-4-三苯甲基氨基硫脲，為白色固體(2.58g)。1H NMR(CDCl3)δ9.64(s，1H)，7.12-7.37(m，15H)，4.71(s，1H)，4.15(brt，J＝5.1Hz，2H)，2.62(brt，J＝5.1Hz，2H)，2.26(s，6H).MS(ES+)405.
實施例92-(2-羥基-2-甲基-丁-4-基)-4-三苯甲基-氨基硫脲的製備 步驟1在0℃下和氮氣環境中向3-甲基-1，3-丁二酮(Fluka，6.14ml，57.6mmol)溶於DCM(20ml)所得到的溶液中加入三乙胺(10ml)。在4小時內逐滴加入溶於DCM(20ml)的對甲苯磺醯氯(11g)並在0℃下將該混合物再攪拌3小時，然後將該體系溫至室溫過夜。用水(50ml)稀釋該反應混合物並分離有機相、用1M HCl(50ml)、飽和NaHCO3水溶液(50ml)和水(20ml)洗滌。乾燥有機相(Na2SO4)、過濾並濃縮至得到相應的甲苯磺酸酯(13.4g，90％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.88(t，J＝7Hz，2H)，1.23(s，6H).
步驟2向所述的甲苯磺酸酯(6.55g，25mmol)溶於乙醇(10ml)所得到的溶液中加入肼一水合物(15ml)並將該混合物在60℃下加熱2小時，然後濃縮至約10ml體積。加入飽和氫氧化鈉水溶液(20ml)和THF(50ml)並收集有機相、乾燥(Na2SO4)、過濾並濃縮至得到相應的肼(1.8g，60％)，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ4.73(s，1H)，3.19(s，3H)，3.02-3.06(m，2H)，1.68(t，J＝6Hz，2H)，1.26(s，6H).MS(ES+)119.
步驟3向所述的肼(0.8g，6.8mmol)溶於無水乙醚(25ml)所得到的攪拌溶液中加入三苯基甲基異硫氰酸酯(Trans World Chemicals，1.83g，6.0mmol)。將該混合物攪拌1小時且然後加入己烷(5ml)並將該混合物過濾而得到2-(2-羥基-2-甲基-丁-4-基)-4-三苯甲基-氨基硫脲，為白色固體(0.62g，22％)。1H NMR(CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.21-7.36(m，15H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.81(t，J＝6.6Hz，2H)，1.65(s，1H)，1.24(s，6H).MS(ES+)420.
實施例102-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-(2-羥基-2-甲基-丁-4-基)-縮氨基硫脲的製備 步驟1
在室溫下將來自實施例8的保護的氨基硫脲(70mg，0.16mmol)溶於TFA∶DCM/1∶1(2ml)所得到的溶液攪拌1小時，然後在真空中濃縮。加入甲醇(5ml)並再次濃縮該混合物。將該步驟重複3次，直到得到白色粉末為止。加入乙醇(3ml)和2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氨基)-6-(3-甲基-3-H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛(73mg，0.16mmol並將該反應混合物在60℃下攪拌過夜、冷卻至室溫並過濾沉澱而得到2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-(2-羥基-2-甲基-丁-4-基)-縮氨基硫脲，為黃色固體(37.0mg)mp 203.6-206.0C；1H NMR(DMSO-d6-D2O)δ8.66(s，1H)，8.18(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，4.52-4.62(m，2H)，4.14(s，3H)，3.89-4.00(m，1H)3.52-3.61(m，2H)，2.88-2.97(m，2H)，2.86(s，3H)，1.97-2.07(m，2H)，1.53-1.70(m，4H)，1.20(s，6H).MS(ES+)524.
如上述實施例10所述用來自實施例7-9的相應保護的氨基硫脲和相應的醛製備化合物11、20、21、26、28、40、74、77和78。
實施例116-(4-乙腈-苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲的合成 步驟1向2，6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(404mg)溶於10ml THF所得到的溶液中加入4-氨基苯基乙腈並在60℃下和N2環境中攪拌11小時。在真空中除去溶劑並用製備型TLC純化殘餘物(己烷/EtOAc，9∶1)而得到所需的6-取代的區域異構體(150mg)與其它異構體(100mg)。
步驟2用Ar將2-氯嘧啶(0.53g)和1-甲基-5-三丁基錫-咪唑(1.0g)溶於20ml無水DMF所得到的溶液清洗幾分鐘。加入(PPh3)2Pd(II)Cl2(63mg)並將該反應混合物在80℃下攪拌24小時。將該反應混合物傾入水並用EtOAc(3×100ml)提取，用MgSO4乾燥有機級分並在真空中蒸發溶劑。用柱純化粗產物(SiO2，己烷/EtOAc，95∶5)而得到所需2-(咪唑-5-基)-嘧啶(0.22g)，為油狀物。
步驟3在-78℃下和N2環境中向所述的甲酯(0.1g，0.3mmol)溶於5ml無水THF所得到的溶液中加入1.0M LiAH4(0.32ml)溶於THF所得到的溶液。在該溫度下攪拌30分鐘後，再加入1.0M的LiAH4溶液(0.15ml)且在15分鐘後用飽和氯化銨水溶液使該反應驟停。使該反應混合物分配在水與EtOAc之間。用MgSO4乾燥有機層並在真空中除去溶劑而得到相應的醇與醛的混合物(60mg)，將其在製備型TLC上分離(CH2Cl2/MeOH，95∶5)而得到所需的純形式的醛(30mg)。
步驟4在壓力管內合併溶於1.0ml EtOH的所述醛(30mg)和2-甲基-3-氨基硫脲(15mg)、塞上塞並在80℃下和Ar環境中攪拌24小時。過濾出沉澱並在真空中乾燥至得到6-(4-乙腈-苯基氨基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-嘧啶-4-甲醛2-甲基-縮氨基硫脲(15mg)，為黃色晶體。MS(ES+)406。
實施例12通過與實施例1-9中所述類似的方法製備下列所有的化合物。









還製備了下列化合物











實施例13本實施例提供了用於評價和篩選調節IKK-β激酶的化合物的試驗。用於測定IKKβ酶抑制的試驗方案給96孔聚苯乙烯微量滴定平板包被Neutravidin(10μg/ml的PBS溶液，4℃下過夜)。除去包被溶液並在80μl/孔中加入激酶反應混合物(pH7.5的20mM Tris-HCl、10mM MgCl2、2mM EGTA、1mM NaF、0.5mM苄脒、1mM DTT、0.1％NP-40、10μM ATP、1M生物素化底物肽KKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQGK-bio，序列來源於IKB-α)。在10μl/孔中加入溶於DMSO的測試化合物，使終濃度範圍在1nM-30μM。在含有pH7.5的20mM Tris-HCl、2mM EGTA、0.5mM苄脒、1mM DTT、0.1％NP-40、10mM MgCl2的10μl緩衝液中加入重組全長IKK-β酶以啟動激酶反應。將該反應混合物在室溫下保溫45分鐘。在該保溫過程中，底物肽通過IKK-β磷酸化並被Neutravidin俘獲在孔表面上。用150μl蒸餾水將該平板洗滌3x以終止該反應並取出反應混合物中的成分。
通過添加與溶於含有2％BSA的PBS的辣根過氧化物酶(HRP)綴合的抗小鼠二次抗體(商購自幾種來源；按1∶10,000稀釋使用)預混合的100μl/孔的初級抗體(產生定製的單克隆抗體以識別底物肽上的磷酸化表位；按1∶10,000稀釋使用)開始實施常規的化學發光ELISA檢測技術。將該溶液在室溫下的振蕩器上保溫40分鐘、然後用150μl水洗滌3x。加入100μl/孔稀釋10x的SuperSignal HRP底物(來自Pierce)並在保溫5分鐘後用Labsystems LuminoSkan發光計俘獲化學發光信號。通過曲線配合LSW數據分析軟體(MDL，San Leandro，CA)確定IKKβ酶活性抑制50％的點(IC50)。
本發明的化合物在上述試驗中具有活性。
將本說明書中引用的所有公開文獻和專利申請引入本文作為參考，就如同特別和分別將每一公開文獻或專利申請引入作為參考相同。儘管通過舉例說明和以清楚理解為目的的實施例具體地描述了上述本發明，但是根據本發明的教導，本領域技術人員顯然易於在不背離所附的權利要求書的精神或範圍情況下對本發明進行某些改變和改進。
權利要求
1.具有通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽 其中V或X之一是N而另一個是CRa；或V和X均為CRa(其中Ra各自獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基；Y是O、S或NR；其中R是氫、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C10)鏈烯基或(C2-C10)炔基；Z是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C6)環烷基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或N(R2)(R3)；R1是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基、-C(O)R11或(C1-C6)亞烷基-C(O)R11；R11是氫、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13獨立為氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)雜烷基)；R2和R3獨立為氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基或(C1-C10)雜烷基或R2和R3可以結合成5-7-元雜環；R4是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；A是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、滷代(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基(C1-C6)烷基、雜取代的(C3-C7)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基或RaRbNC(＝X)-，其中Ra和Rb獨立為氫、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S；B是取代或未被取代的含有至少一個氮原子和0-3個另外的雜原子的5-或6-元芳環，其中B環取代基選自滷素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺醯氨基、醯基、醯氨基和甲醯氨基組成的組；U是-NR5-、-O-或-S-；且R5是氫或(C1-C6)烷基；其中″雜烷基″指的是含有一個、兩個或三個獨立地選自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)的取代基的(C1-C6)烷基；應理解所述雜烷基的連接點是通過該雜烷基的碳原子；且Ra是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲醯氨基或一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲醯基；Rb是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；Rc是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲醯氨基、一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、-C(O)R′或-S(O)nR′(其中n是0-2的整數；其中R′是氫、(C1-C6)烷基或芳基)；Rd是氫(條件是n是0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羥基(C1-C6)烷基；″雜芳基″指的是具有至少一個芳環的5-12個環原子的一價單環或二環基團，其中所述的芳環中含有一個、兩個或三個選自N、O或S的環雜原子，剩餘的環原子為C，應理解所述雜芳基的連接點位於芳環上且該雜芳環任選獨立地被1-4個取代基取代，所述的取代基選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、滷素、硝基、氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、醯氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、滷代(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)雜烷基、-COR(其中R是氫、(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基、-(CR′ R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基且R是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)，或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基，且Ra和Rb彼此獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)；″雜環基″指的是3-8個環原子的飽和或不飽和非芳香環狀基團，其中一個或兩個環原子是選自O、NR(其中R獨立為氫、(C1-C6)烷基或下列任意的取代基)或S(O)n(其中n是0-2的整數)的雜原子，剩餘的環原子為C，其中一個或兩個C原子可以任選被羰基取代且該雜環可以任選獨立地被一個、兩個或三個取代基取代，所述的取代基選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、滷素、硝基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、滷代(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷氧基、-(CR′R″)n-COR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基，R是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基，R是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)n-C(＝Q)NRaRb(其中Q是O或S，n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基，且Ra和Rb彼此獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)雜烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)或-(CR′R″)n1-S(O)nRd(其中n1是0-5的整數，Rd是氫(條件是n是0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羥基(C1-C6)烷基；且n是0-2的整數)；″芳基″指的是6-10個環原子的一價單環或二環芳烴基團，其任選獨立地被1-4個取代基取代，所述的取代基選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基、滷素、硝基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、醯氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、滷代(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)雜烷基、COR(其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整數且其中當n是0時，Rd是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、或(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基，且當n是1或2時，Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基、氨基、醯氨基、一(C1-C6)烷氨基，或二(C1-C6)烷氨基)、-NS(O)2-Rf(其中Rf是(C1-C6)烷基或芳基)、-NHCORe(其中Re是氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基或(C1-C4)烷氧基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基，且R是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)nS(O)n-Rd(其中n是0-2的整數，且當n是0時，Rd是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基，且當n是1或2時，Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、氨基、醯氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)、-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基，且Ra和Rb彼此獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基、苯基(C1-C4)烷氧基或苯基(C1-C6)烷基)或任意兩個相鄰的碳原子被-O(CH2)nO-(其中n是1或2)取代；″醯基″指的是基團-C(O)R′，其中R′是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基；″雜取代的環烷基″指的是(C3-C7)環烷基，其中一個、兩個或三個氫原子被取代基取代，所述的取代基獨立地選自氰基、氰基甲基、羥基、羥甲基、(C1-C6)烷氧基、氨基、醯氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、-SOnR(其中n是0-2的整數且當n是0時，R是氫或(C1-C6)烷基且當n是1或2時，R是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、氨基、醯氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羥基(C1-C6)烷基)或-NHSO2R，其中R是-(C1-C6)烷基或芳基。
2.權利要求1所述的化合物，其中A是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-10)炔基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基(C1-C6)烷基、雜取代的(C3-C7)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)雜烷基；其中″芳基″指的是6-10個環原子的一價單環或二環芳烴基團，其獨立地被1-4個取代基取代，所述的取代基選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基、滷素、硝基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、醯氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基、滷代(C1-C6)烷基、滷代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)雜烷基、COR(其中R是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整數且其中n是0時，Rd是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基，且當n是1或2時，Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、氨基、醯氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0-5的整數，且R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基，且R是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)、-(CR′R″)n-S(O)n-Rd(其中n是0-2的整數，且當n是0時，Rd是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基，且當n是1或2時，Rd是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、氨基、醯氨基、一(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷氨基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數，R′和R″獨立為氫或(C1-C6)烷基，且Ra和Rb彼此獨立為氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基、苯基或苯基(C1-C6)烷基)；″雜烷基″指的是具有一個、兩個或三個獨立地選自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)的取代基的(C1-C6)烷基；應理解所述雜烷基的連接點是通過該雜烷基的碳原子，且Ra是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲醯氨基或一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲醯基；Rb是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；Rc是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧羰基、芳氧羰基、甲醯氨基或一-或二-(C1-C6)烷基氨基甲醯基、(C1-C6)烷基磺醯基、-C(O)R′；或-S(O)nR′(其中n是0-2的整數；其中R′是氫或(C1-C6)烷基)，Rd是氫(條件是n是0)、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、氨基、一-(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基或羥基(C1-C6)烷基；″雜取代的環烷基″指的是(C3-C7)環烷基，其中一個、兩個或三個氫原子被取代基取代，所述的取代基獨立地選自氰基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、醯氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或-SOnR(其中n是0-2的整數且當n是0時，R是氫或(C1-C6)烷基且當n是1或2時，R是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜芳基、氨基、醯氨基、一-(C1-C6)烷氨基、二-(C1-C6)烷氨基或羥基(C1-C6)烷基)。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中V是N且X是CH。
4.權利要求3所述的化合物，其中Y是O或S。
5.權利要求3或4所述的化合物，其中R4是氫。
6.權利要求3、4或5所述的化合物，其中B在遠離連接B與該分子的剩餘部分的原子的兩個原子的位置上含有氮原子。
7.權利要求3-6中任意一項所述的化合物，其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基。
8.權利要求3-7中任意一項所述的化合物，其中B是1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
9.權利要求3-8中任意一項所述的化合物，其中U是-NH-。
10.權利要求3-9中任意一項所述的化合物，其中Z是N(R2)(R3)。
11.權利要求3-10中任意一項所述的化合物，其中Z是NH2。
12.權利要求3-11中任意一項所述的化合物，其中Y是S。
13.權利要求3-12中任意一項所述的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C4)烷基或(C1-C6)亞烷基-C(O)R11。
14.權利要求3-13中任意一項所述的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基(C1-C6)烷基、雜取代的(C3-C7)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基。
15.權利要求1或2所述的化合物，其中V是CH且X是N。
16.權利要求15所述的化合物，其中Y是O或S；Z是NH2；且U是NH。
17.權利要求15或16所述的化合物，其中A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基(C1-C6)烷基、雜取代的(C3-C7)環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基。
18.權利要求15、16或17所述的化合物，其中R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基(C1-C6)烷基、雜芳基(C1-C4)烷基或(C1-C6)亞烷基-C(O)R11。
19.權利要求15-18中任意一項所述的化合物，其中B在遠離連接B與該分子的剩餘部分的原子的兩個原子的位置上含有氮原子。
20.權利要求15-19中任意一項所述的化合物，其中B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基。
21.權利要求1所述的化合物，它是2-(四氫-吡喃-4-基甲基)-(2-環丙基氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)縮氨基硫脲；或2-甲基-(2-叔丁氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)縮氨基硫脲；或2-(1-(2-二甲氨基-乙基)-(2-異丙氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)縮氨基硫脲；或2-(四氫-吡喃-4-基甲基)-(2-(1-甲磺醯基-哌啶-4-基氨基)-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)縮氨基硫脲；或2-甲基-(2-環丙氨基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)縮氨基硫脲；或2-甲基-(2-(2-反式-乙腈-環丙氨基)-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)縮氨基硫脲；或2-甲基-(2-(4-N-甲基甲醯胺-苯胺)-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛)縮氨基硫脲；或2-甲基-(2-[3-(1-羥基-乙基)-苯基氨基]-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-4-甲醛縮氨基硫脲。
22.組合物，包括治療有效量的權利要求1-20中任意一項的化合物或其鹽和賦形劑。
23.權利要求1-21中任意一項的化合物或其鹽，用作治療活性物質。
24.權利要求23所述的化合物，與第二種治療劑的聯用，其中所述的第二種治療劑選自潑尼松、地塞米松、倍氯米松、甲基潑尼松、倍他米松、氫化可的松、甲氨蝶呤、環孢黴素、雷帕黴素、藤黴素、抗組胺藥、TNF抗體、IL-1抗體、可溶性TNF受體、可溶性IL-1受體、TNF或IL-1受體拮抗劑、非類固醇抗炎劑、COX-2抑制劑、抗糖尿病藥和抗癌劑組成的組。
25.權利要求1-21中任意一項的化合物或其鹽在製備用於治療炎性、代謝性或惡性疾病的藥物中的應用，其中所述的藥物包括一種或多種權利要求1-21中任意一項的化合物。
26.權利要求25所述的應用，其中所述的炎性、代謝性或惡性疾病選自類風溼性關節炎、炎性腸疾病、銀屑病、癌症、糖尿病和膿毒性休克。
27.權利要求1或2的通式(I)化合物的製備方法，該方法包括下列步驟使具有下列通式的化合物 其中V、X、R4、A、B和U如權利要求1中所定義；與具有下列通式的化合物反應 其中Y、Z和R1如權利要求1中所定義
28.權利要求27所述的方法，其中V是N且X是CH；Y是O或S；Z是NH2；R1是(C1-C10)烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基烷基、雜芳基(C1-C4)烷基或亞烷基-C(O)R11；R11是氫、(C1-C6)烷基或NR12R13(其中R12和R13獨立為氫、(C1-C6)烷基或雜烷基)；R4是氫；A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基烷基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基；B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基；且U是NH。
29.具有下列通式的化合物 其中V或X之一是N而另一個是-CRa；或V和X均為-CRa(其中Ra各自獨立為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基；R4是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基；A是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、滷代(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜烷基、(C3-C7)環烷基、(C3-C7)環烷基-烷基、(C3-C7)雜環基烷基、雜環基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4)烷基雜芳基(C1-C4)雜烷基S；或RaRbNC(＝X)-，其中Ra和Rb獨立為氫、(C1-C4)烷基或芳基且X是O或S；B是含有至少一個氮原子和0-3個另外的雜原子的取代或未被取代的5-或6-元芳環，其中B環取代基選自滷素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷氨基、氰基、硝基、磺醯氨基、醯基、醯氨基和甲醯氨基組成的組；U是-NR5、-O-或-S-；且R5是氫或(C1-C6)烷基。
30.權利要求29所述的化合物，其中V是N且X是CH；R4是氫；A是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C10)雜烷基、雜環基、雜環基烷基、雜取代的環烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基；B是取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的噻唑基或取代或未被取代的三唑基；且U是NH。
31.如上文所述的本發明，特別涉及新化合物、中間體、藥物、應用和方法。
全文摘要
本發明涉及具有通式(I)的氨基嘧啶和氨基吡啶衍生物，其中V、X、Y、Z、R
文檔編號C07D417/14GK1582284SQ02822194
公開日2005年2月16日 申請日期2002年10月31日 優先權日2001年11月7日
發明者羅納德·查爾斯·霍利, 莎拉達·申韋·拉瓦迭, 埃裡克·布萊恩·肖格倫, 弗朗西斯科·沙維爾·塔拉馬斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司