一種依達拉奉的凍幹製劑及其製備工藝的製作方法

2023-10-17 08:31:04

專利名稱：：一種依達拉奉的凍幹製劑及其製備工藝的製作方法
技術領域：
：本發明屬於藥物製劑
技術領域：
。本發明涉及到一種穩定的依達拉奉凍幹製劑及其製備工藝。
背景技術：
：依達拉奉(edaravone)是由円本三菱製藥公司開發並於2001年在全球首家上市的第一個用於治療腦梗塞的氧自由基清除劑，南京先聲東元製藥有限公司於2003年12月在國內首家獲批生產上市。依達拉奉化學名稱為3_甲基_1一苯基_2—吡唑啉一5一酮，英文化學名3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one。化學結構式如下藥理研究表明，大鼠在缺血/缺血再灌注後靜脈給予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，並緩解所伴隨的神經症狀，抑制遲發性神經元死亡。機理研究提示，依達拉奉可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。臨床研究提示N-乙醯門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經細胞的標誌，腦梗塞發病初期含量急劇減少。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使發病後第28天腦中NAA含量較甘油對照組明顯升高。目前依達拉奉做為一種新型腦保護劑，用於改善急性腦梗塞所致的神經症狀、日常生活活動能力和功能障礙，還用於蛛網膜下腔出血急性期治療。目前上市的依達拉奉製劑為水針劑，但由於依達拉奉在溶液狀態下易被氧化，特別是在生產過程中為確保無菌要求，需要進行高溫滅菌，而高溫狀態加劇了產品質量的不穩定，從而導致該產品在生產和貯存過程質量控制變得艱難。考慮到凍幹製劑能使產品在製備過程中避免高溫，並且產品最終為固態形式，有利於產品的長期貯存等優點，因而將易氧化，且高溫和溶液狀態下不太穩定的依達拉奉製備成固體凍幹製劑具有明顯的意義。然而，由於依達拉奉不穩定且難溶於水，如何使組方溶解且被凍幹，如何使凍千物穩定且臨床能順利使用均是需要面對的技術難題。雖然提高其pH值能在一定程度上提高依達拉奉溶解度，但卻大大加劇了其不穩定性，因而選擇合適的產品組方，合適的製備工藝和使用方法，均有待於研究。目前，有關依達拉奉凍幹製劑的描述見於中國專利CN1241565C、CN1440749A和CN100358520C。第一份專利是關於依達拉奉和鹼性物質的組合物，是利用處方中加入鹼性物質，提高溶液的pH值，使得依達拉奉在水中溶解度提高，然後用水為凍幹溶媒進行凍幹，但鹼性介質的加入將大大加劇依達拉奉的不穩定，且其對溶解度的提高能否達到實際使用的要求還難於確定。後兩份專利是將依達拉奉溶解在水或乙醇/水中進行凍幹，由於依達拉奉難溶於水，配製成水溶液的實際藥物濃度低；而乙醇凝固點為零下144度，普通的凍幹機很難將升華乾燥時抽出的乙醇氣體凍結捕獲，導致實際生產困難。
發明內容本發明的目的是克服上述製劑的不足之處，提供一種質量穩定的依達拉奉凍幹製劑及其製備工藝和使用方法，保證產品組方穩定，實際生產可行，臨床能夠順利使用。本發明的依達拉奉凍幹製劑，其主要特徵是由依達拉奉和凍幹穩定劑組成的，基於依達拉奉和凍幹穩定劑的總量，內含依達拉奉的重量百分比為0.5%—45%，優選3%一6%，更優選3.5%-4.8%。本發明所使用的凍幹穩定劑為下列成分的一種或多種乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、右旋糖酐、聚維酮、氯化鈉、明膠、焦亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸。本發明所述的穩定的依達拉奉凍幹製劑的製備工藝，其主要特徵是將依達拉奉和凍幹穩定劑溶解於叔丁醇/水的混合溶劑系統中，得到含藥溶液，按冷凍乾燥工藝凍幹，得到依達拉奉凍幹製劑。由於依達拉奉難溶於水，需要添加有機溶劑以提高凍幹前含藥溶液的濃度，在眾多的有機溶劑中，叔丁醇被認為是最適合的凍幹溶劑①凝固點高，純叔丁醇在室溫下(25°C)就可以凍結，與水混合後在零下幾度就可以凍結。②蒸汽壓高，有利於升華，因此能提高升華速率，縮短凍幹時間。③與水可以任意比例混合，增加難溶性藥物在水中的溶解度，同時對一些在水溶液中不穩定的藥物，加入適量叔丁醇可抑制藥物的分解，增強藥物的穩定性。④作為藥用輔料，毒性很低，並且大部分叔丁醇可在一次乾燥階段升華，在製劑中殘留量很低，可以安全地用於製劑生產。我們通過大量實驗表明，採用叔丁醇/水作為依達拉奉的凍幹溶劑系統，可大大提高依達拉奉在水中的溶解度，並且依達拉奉在叔丁醇/水混合溶劑系統中的穩定性更好，室溫放置24小時含量及有關物質未見變化，叔丁醇在凍幹製品中的殘留量小。凍幹時形成針狀結晶，更有利於揮發，縮短乾燥時間，並且凍幹製品更疏鬆，復溶性好，適合生產應用，質量穩定。其中依達拉奉在叔丁醇/水中的濃度為0.05%-20%(g/v)，優選0.1%—2%(g/v)，；凍幹穩定劑在叔丁醇/水中的濃度為0.5%-40%(g/v)，優選l%—20%(g/v)，更優選2%-5%(gZv)。叔丁醇與水的體積比為1:0.180，優選1:140，更優選1:420。本發明所述的依達拉奉凍幹製劑的使用方法，是將依達拉奉凍乾物溶解到以丙二醇/水為主要溶解體系的專用溶媒中，直接或採用稀釋劑(如氯化鈉注射液)稀釋後注射使用。其中所用專用溶媒組方中有但不僅限於丙二醇和水，還含有適量的藥物製劑中通常使用的pH調節劑和穩定劑，基於丙二醇和水的總量，內含丙二醇的體積百分比為5%—60%,優選20%—40%。所述的稀釋劑有但不僅限於氯化鈉注射液，還包括臨床上通常使用的供配伍稀釋所用的輸液劑。按照本發明的方法，在生產設備上製備依達拉奉凍幹製劑，製備過程順利，成品率在90%以上。成品用丙二醇/水復溶，振搖片刻即溶解，溶液無色澄清，pH符合注射用要求，可供直接注射使用，或用適量氯化鈉注射液或臨床上通常使用的供配伍稀釋所用的輸液劑稀釋後注射使用。結果見下表。本發明製備的依達拉奉凍幹製劑，按照《中國藥典》2005年版二部關於穩定性實驗的指導原則，進行穩定性加速試驗。樣品放入恆溫恆溼箱中，溫度40'C相對溼度75%的條件下，分別於O、1、2、3和6個月測定。實驗結果見下表。依達拉奉凍幹製劑製備、復溶及加速穩定性試驗結果tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage6本發明的益處在於:1.製備出穩定的依達拉奉凍幹製劑。2.製備丁藝簡單，適合工業化生產。具體實施例方式卩面的一些具體實施例進一步描述了本發明，但並不受限於以下實施例。實施例1:依達拉奉10g甘露醇200g叔丁醇750ml注射用水加至5000ml製備取處方量的依達拉奉，加入叔丁醇750ml(如室溫低，叔丁醇為固體，可35"C加熱使溶化後取用)，攪拌使溶解，注射用水加至5000ml，攪拌均勻，加入處方量的甘露醇，攪拌使溶解，得到含藥溶液。加入O.1X活性炭4(TC攪拌30分鐘，過濾脫炭，再經0.22um微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶中，按冷凍千燥工藝凍幹即得。實施例2:處方依達拉奉75g乳糖125g叔丁醇2250ml注射用水加至5000ml製備取處方量的依達拉奉，加入叔丁醇2250ml(如室溫低，叔丁醇為固體，可35'C加熱使溶化後取用)，攪拌使溶解。取處方量的乳糖，注射用水加至5000ml，攪拌使溶解，與叔丁醇溶液混合均勻，得到含藥溶液。加入O.1X活性炭4(TC攪拌30分鐘，過濾脫炭，再經0.22um微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶中，按冷凍乾燥工藝凍幹即得。實施例3:處方依達拉奉10g甘露醇200g蔗糖200g叔丁醇1750ml注射用水加至5000ml製備取處方量的依達拉奉，加叔丁醇1750ml(如室溫低，叔丁醇為固體，可35'C加熱使溶化後取用)，攪拌使溶解，注射用水加至5000ml，攪拌均勻，加入處方量的甘露醇、蔗糖，攪拌使溶解，得到含藥溶液。加入O.1X活性炭4(TC攪拌30分鐘，過濾脫炭，再經0.22um微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶中，按冷凍乾燥工藝凍幹即得。實施例4:處方依達拉奉10g乳糖200g叔丁醇1000ml注射用水加至5000ml製備取處方量的叔丁醇(如室溫低，叔丁醇為固體，可35'C加熱使溶化後取用)與處方量的注射用水混合均勻，加入處方量的依達拉奉，攪拌使溶解，加入處方量的乳糖，攪拌使溶解，得到含藥溶液。加入O.1X活性炭4(TC攪拌30分鐘，過濾脫炭，再經0.22um微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶中，按冷凍乾燥工藝凍幹即得。實施例5:處方依達拉奉5g甘氨酸150g叔丁醇250ml注射用水加至5000ml製備取處方量的依達拉奉，加叔丁醇250ml(如室溫低，叔丁醇為固體，可35'C加熱使溶化後取用)，攪拌使溶解，注射用水加至5000ml，攪拌均勻，加入處方量的甘氨酸，攪拌使溶解，得到含藥溶液。加入O.1X活性炭40。C攪拌30分鐘，過濾脫炭，再經0.22um微孔濾膜過濾，分裝於西林瓶中，按冷凍乾燥工藝凍幹即得。權利要求1.一種依達拉奉凍幹製劑，其特徵在於凍幹製劑由依達拉奉和凍幹穩定劑組成，所述的凍幹穩定劑為下列成分的一種或多種乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、右旋糖酐、聚維酮、氯化鈉、明膠、焦亞硫酸鈉，硫代硫酸鈉、甘氨酸、精氨酸、賴氨酸。2.根據權利要求1中所述的依達拉奉凍幹製劑，其特徵在於依達拉奉的重量百分比為0.5%—45%。3.根據權利要求1中所述的依達拉奉凍幹製劑，其特徵在於依達拉奉的重量百分比為3%—6%。4.根據權利要求1中所述的依達拉奉凍幹製劑，其特徵在於依達拉奉的重量百分比為3.5%-4.8%。5.權利要求1所述的依達拉奉凍幹製劑的製備工藝，其特徵在於依達拉奉和凍幹穩定劑採用叔丁醇/水的混合體系為溶劑，並經冷凍乾燥製得。6.根據權利要求5中所述製備工藝，其特徵在於叔丁醇與水的體積比為1:0.180。7.根據權利要求5中所述製備工藝，其特徵在於叔丁醇與水的體積比為1:140。8.根據權利要求5中所述製備工藝，其特徵在於叔丁醇與水的體積比為1:420。9.根據權利要求5至8中任一項所述製備工藝，其特徵在於依達拉奉在叔丁醇/水中的濃度為0.05%-20%(g/v)。10.根據權利要求5至8中任一項所述製備工藝，其特徵在於依達拉奉在叔丁醇/水中的濃度為0.15%-2%(g/v)。全文摘要本發明涉及一種穩定的依達拉奉凍幹製劑及其製備工藝和使用方法。該製劑由依達拉奉和凍幹穩定劑組成。製備工藝是將依達拉奉和凍幹穩定劑溶解於叔丁醇/水混合溶劑系統中，按冷凍乾燥工藝凍幹得到。該製劑質量穩定，製備工藝適合工業化生產。文檔編號A61P9/10GK101288650SQ20081012376公開日2008年10月22日申請日期2008年6月4日優先權日2008年6月4日發明者劉春暉,健和,斐張,張浩波,李曉強,徵江,許向陽,黃聖娟申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司