咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物vla-4拮抗劑的製作方法

2023-10-18 04:02:19 3

專利名稱：：咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物vla-4拮抗劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及咪唑啉酮苯丙氨酸衍生物，具體地說，涉及抑制白細胞粘附，特別是由a4整聯蛋白(integrin)介導的白細胞粘附的該化合物。
背景技術：
：炎性白細胞彼此之間以及和其它體細胞的物理相互作用在調節免疫和炎性應答方面發揮重要的作用[Springer,T.A.Nature,346，425，(1990);Springer,T.A.Cell76，301,(1994)]。許多這些相互作用是由特定的細胞表面分子介導的，這些特定的細胞表面分子統稱為細胞粘附分子。這些粘附分子基於其結構被進一步劃分為不同的組。其中一個被認為在調節免疫和炎性應答中發揮重要作用的粘附分子家族是整聯蛋白家族。這一細胞表面糖蛋白家族具有典型的非共價結合的雜二聚體結構。這裡所關注的特定的整聯蛋白亞群包括alpha4(a4)鏈，它可以與兩個不同的卩鏈betal和beta7(p7)進行配對[Sonnenberg，A.同上]。a4pl配對在許多循環白細胞(例如淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞)上發生，儘管它在循環嗜中性粒細胞上沒有或者僅以很低水平出現。由Hemler和Takada1首先鑑別的VLA-4(極遲抗原-4(verylateantigen-4)，也稱作cu卩,整聯蛋白和CD49d/CD29)，是細胞表面受體的Pl整聯蛋白家族的一員。VLA-4由a4鏈和pi鏈組成。至少有九種Pl整聯蛋白，它們均分享同樣的pl鏈，並且各自有其獨特的a鏈。這九種受體均與各種細胞基質分子的不同補體例如纖連蛋白、層粘連蛋白和膠原蛋白相結合。例如，VLA-4結合纖連蛋白。VLA-4也與內皮細胞和其它細胞表達的非基質分子結合。VLA-4(a鄰l整聯蛋白)與一種稱為血管細胞粘附分子-l(VCAM-1)的粘附分子結合，後者在炎性部位的內皮細胞上通常被上調[Osbome，L.Cell,62，3(19卯)]。VCAM-1是一種非基質分子，它是一種被認為負責將白細胞運輸到中樞神經系統(CNS)中的表達受體。a鄰l也顯示出與基質分子纖連蛋白上的至少三個位點結合[Humphries，M.J.等人，CibaFoundationSymposium,189，177，(1995)]。VLA畫4的不同的表位負責纖連蛋白和VCAM-1結合活性，並且已經證實各自被獨立地抑制2。基於在動物模型上用單克隆抗體所獲得的數據，認為在其它細胞和細胞外基質上的a鄰l和配體之間的相互作用在白細胞遷移和激活過程中發揮重要作用[Yednock，T.A.等人,Nature,356，63，(1992)。通過a4和|37配對所產生的整聯蛋白被稱為LPAM-1[HoIzmann，B和Weissman,I.EMBOJ.8，1735，(1989)]和類似的ct鄰l可以結合到VCAM-1和纖連蛋白上。另外，a4p7結合粘附分子，所述粘附分子據信與白細胞回歸稱為MAdCAM-l的黏膜組織有關[Berlin,C.等人，Cell，74,185,(1993)]。a4p7和MAdCAM-l之間的相互作用在黏膜組織之外的炎性位點也可能起著重要作用[Yang，X-D.等人，PNAS，91，12604(1994)]。關。在損傷或者其它炎性刺激部位r活化的血i內^細胞表、達;於粘附白細胞的分子。白細胞粘附到內皮細胞上的機理部分涉及白細胞上的細胞表面受體對內皮細胞上相應細胞表面分子的識別和結合。--旦結合後，白細胞遷移通過血管壁進入損傷部位並釋放化學介質與炎症進行鬥爭。免疫系統粘附受體的綜述可參見例如Springer3andOsborn4。炎性腦疾病，例如多發性硬化(MS)、腦膜炎、腦炎和稱為實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)的疾病模型都是中樞神經系統疾病的例子，其中內皮細胞/白細胞粘附機制導致另外的正常腦組織的破壞。在這些炎性疾病受試者體內大量的白細胞穿過血腦屏障(BBB)遷移。白細胞釋放毒性介質，導致嚴重的細胞破壞和死亡，從而導致神經傳導減退和癱瘓。發生在腦炎和腦膜炎上的類似情況提示這些疾病可以用適當的細胞粘附分子抑制劑進行治療。在其它器官系統中，也可以通過導致白細胞遷移或者活化的粘附機制而造成組織損壞。例如，炎性腸病15(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病(Crohn'sdisease)),至少部分是由於白細胞通過a鄰7與MadCAM相互作用以及可能還有a4pi與表達在這種組織上的VCAM-1相互作用，轉運通過腸內皮細胞所引起的。哮喘6_8、類風溼性關節炎和組織移植排斥22也都被認為部分基於cx4pl和VCAM-1和/或纖連蛋白的相互作用造成，也可能是兩者共同造成的。已經表明心肌(心臟組織)缺血後的原發損害會由於白細胞進入到損傷組織造成更進一步損傷而變得更加複雜(Vedder等人5)。粘附分子介導的其它炎症或者醫學病狀包括，例如，阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化wo、AIDS痴呆"、糖尿病12'14(包括急性青少年發作性糖尿病)、腫瘤轉移23—28、中風以及其它腦外傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、銀屑病(psoriasis)、和急性白細胞介導的肺損害例如在成人呼吸窘迫綜合症中所發生的肺損害。顯示有望作為抗炎藥物的兩組VLA-4拮抗劑是例如美國專利第6,489,300號和第6,492,372號中分別闡述的磺醯化-脯氨酸-苯丙氨酸(sulfonylated-Pro-Phe)和嘧啶基-苯丙氨酸化合物31。這些化合物是非常冇效的VLA-4/VCAM-l結合的拮抗劑"
發明內容本發明提供一種與VLA-4結合的化合物。本發明提供表現出VLA-4拮抗性質的化合物。該化合物可以用於，例如，檢驗樣品中和藥物組合物中VLA-4的存在，以抑制VLA-4介導的細胞粘附，例如VCAM-1與VLA-4的結合。本發明優選的化合物具有VLA-4親合力，其用ICso表達為大約15或更低(使用下文實施例A所述的步驟進行測定)。一方面，本發明提供式I的化合物及其藥學上可接受的鹽formulaseeoriginaldocumentpage14A是-H、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或基團-C(X)D(ie)Z，其中D是碳原子(當其為取代芳基或取代雜芳基的一部分時)、CH、N或O，其條件是如果D為氧，則Z不存在；Z是-H、-N02、滷代烷基或基團-N(YR"R2，其中Y是共價鍵、-C(0)-或-S(V，R'是R"、N(R'')2、或-OR1'，其中每個11''獨立地為氫、任選取代的直鏈或支鏈CVC6烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環或任選取代的雜芳基,其中任選的取代基是卣素、d-C6焼基、-00|《6烷基，且R2是氫或R";X選自氧、硫、CHR4和NR4,其中W是-H、烷基或取代烷基；R3是氫、垸基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環或取代雜環；或D、W和Z—起形成雜環或取代雜環基，其中所述基含有l、2或3個選自0、N和S的雜原子或X、D和R3與帶有D和X的碳原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環基，其中所述雜環基含有1.2或3個選自O、N和S的雜原子；W和R4以及與R"相連的氮原子和與RS相連的碳原子一起形成雜環或取代雜環基，其屮所述基含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子；RS選自氨基、取代氨基、烷氧基、取代烷氧基、環烷氧基、取代環垸氧基、芳氧基和取代芳氧基、和-OH;n是0或l-4的整數；Q是式V的基團間OV其中G是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基5或6元環，其含有0-3個氮原子；並且W是-H、烷基、取代烷基、或-CH2C(0)R7，其中W是-OH、-OR8、或-NHR8，其中RS是烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；R21、R22、R"和RM獨立地選自氫、-0:|-(:3烷基、-OCrC3烷基和滷素。本發明還提供藥物組合物，其包括，例如，藥學上可接受的載體和本發明的化合物或其混合物。本發明還提供了用於治療至少部分地由患者體內的VLA-4介導的疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的本發明的化合物，或給予包括藥學上可接受的載體和本發明的化合物或其混合物的藥物組合物。本發明還包括本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽在藥物製造中的用途，所述藥物用於治療至少部分地由患者體內的VLA-4介導的疾病。該化合物和藥物組合物可以用於治療至少部分地由VLA-4或白細胞粘附介導的疾病。這些疾病包括，例如，哮喘、阿耳茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性兒童型糖尿病)、炎症性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、多發性硬化、類風溼性關節炎、組織移植、瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦創傷、腎炎、視網膜炎、斯耶格倫氏病(Sjogren'sdisease)、特應性皮炎、銀屑病、心肌缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生在成人呼吸窘迫症候群中的肺損傷。於炎症，、例如:節性紅斑、變應性結膜炎:視神經炎:葡萄膜炎、、變應性鼻炎、強直性脊柱炎、牛皮癬關節炎、血管炎、萊特爾症候群(Reiter，ssyndrome)、系統性紅斑狼瘡、進行性系統性硬化病、多肌炎、皮肌炎、韋格納(Wegner，s)肉芽腫病、主動脈炎、結節病(sarcoidosis)、淋巴細胞減少、顳動脈炎(temporalarteritis)、心包炎、心肌炎、充血性心力衰竭、結節性多動脈炎(polyarteritisnodosa)、超敏綜合症、過敏症、嗜酸性粒細胞增多症候群(hypereosinophilicsyndrome)、丘-施二氏症候群(Churg-Strausssyndrom)、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自身免疫性內分泌衰竭、原發性膽汁性肝硬變(primarybiliarycirrhosis)、自身免疫再生障礙性貧血、慢性持續性肝炎和甲狀腺炎。優選本發明的化合物和藥物組合物在用於治療哮喘、類風溼性關節炎、和多發性硬化的方法中使用。至於後面的疾病，當本發明的化合物在體內給予時，不僅能提供消炎效果，還進一步發現在治療與脫髓鞘有關的病情和疾病中有效。本發明還提供製備本發明的化合物的方法以及用於這些方法的中間體。具體實施例方式如上所述，本發明提供了式I的化合物。式I的化合物抑制白細胞粘附，特別是至少部分地由vla-4介導的白細胞粘附。優選式I的化合物，其中a是h、任選取代的垸基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或任選取代的醯基；n是0-3的整數；r21、r22、r"和r24獨立地選自氫、-c,-C3烷基、-0<:|-(:3烷基、和滷素；並且q是式v的基團，formulaseeoriginaldocumentpage17G是含有0-3個氮原子的5或6元環的任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；並且R6是-h、烷基、取代燒基、-ch2c(0)r7，其中，R7是-oh、-or8、-nhr8，其中rs是垸基、取代烷基、芳基或取代芳基。式i的其它優選的化合物包括以下化合物，其中a選自formulaseeoriginaldocumentpage18式I的其它優選的化合物包括以下化合物，其中Q選自:formulaseeoriginaldocumentpage18其中，R^是氫或直鏈或支鏈C,-C6垸基；R"是氫、滷素或直鏈或支鏈CVC6烷氧基。式I的再另外優選的化合物包括其中116為氫或取代烷基的那些化合物。更優選RS是氫或垸基，該垸基用氨基、氨基羰基、C,-C4烷氧基(d-C4)烷基氨基羰基、羥基(d-C4)垸基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基取代。式I的再另外優選的化合物包括式Ia和Ib的化合物formulaseeoriginaldocumentpage19其中，在式Ia中，R2和R3以及與R2相連的氮原子和與R3相連接的碳原子一起形成雜環或取代雜環基，並且所述環基含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子並且在式Ib中，R3和R4以及與RA相連的氮原子和與W相連的碳原子一起形成雜環或取代雜環基，並且所述環基含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子；而且，其中式Ia和式Ib在能夠取代的任意環原子或位置上，可以任選地用l-5、優選l-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代、羧基、環垸基、取代環烷基、胍基、胍基碸、硫羥基(thiol)、硫代烷基、取代硫代烷基、硫代芳基、取代硫代芳基、硫代環烷基、取代硫代環垸基、硫代雜芳基、取代硫代雜芳基、硫代雜環基、取代硫代雜環基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基、取代雜環基、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧代羰基氨基、氧硫代羰基氨基(oxythiocarbonylamino)、》OS(0》-垸基、-OS(0)2-取代垸基、—OS(O)r芳基、—OS(0)2-取代芳基、—os(o)2-雜芳基、—OS(0)2-取代雜芳基、—OS(0)2-雜環基、—OS(0)2-取代雜環基、—0SO2—NRR，其中每個R獨立地為氫或烷基、—NRS(0)2-烷基、—NRS(0)2-取代烷基、—NRS(0)2-芳基、—NRS(0)2-取代芳基、—NRS(0)2-雜芳基、—NRS(0)2-取代雜芳基、-NRS(0)2-雜環基、—NRS(0)2-取代雜環基、-NRS(0)2-NR-烷基、—NRS(0)2-NR-取代烷基、—NRS(0)2—NR-芳基、—NRS(0)2—NR-取代芳基、—NRS(0)2—NR-雜芳基、-NRS(0)2—NR-取代雜芳基、—NRS(0)2—NR-雜環基、—NRS(0)2—NR-取代雜環基，其中R是氫或烷基、—N[S(0)-R']2和—N[S(0)2—NR']2，其中每個R'獨立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基和取代雜環基。式I的優選的化合物包括式II的化合物及其藥學上可接受的鹽其中，R"是-H、基團-C(0)OR13.、任選取代的環烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；其中R"'是任選取代的垸基、任選取代的芳基或任選的取代雜芳式Ia的優選的化合物包括式III的化合物及其藥學上可接受的鹽:formulaseeoriginaldocumentpage21III其中R'選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環烷基、取代環垸基、雜環基、取代雜環基、雜芳基和取代雜芳基。式II的優選的化合物包括其中W是氫或取代垸基的那些化合物。更優選的是，在式n的化合物中，W是氫或垸基，該烷基用羥基、滷素、氨基、氨基羰基、CrC4烷氧基(C,-C4)烷基氨基羰基、徑基(d-co烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基取代。式II的其它優選的化合物包括以下這些化合物，其中Y是-S(V;並且R1是苯基或具有至少一個氮原子的5-或6-元雜芳基，其每一個任選地被以下基團取代滷素、羥基、C,-C6烷氧基、d-CV烷基、硝基、三氟甲基、氨基、單-或二(C廣C6)烷基氨基、氨基(C廣C6)烷基、C2-C6醯基、QrC6醯基氨基或氨基(C,-C6)醯基。更優選地，Y是-SCV，且R'是任選地被以下基團取代的吡啶基滷素、羥基、C,-C6垸基、C,-C6烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、單-或雙-(C,-C6)烷基氨基、氨基(C廣C6)垸基、CVC6醯基、C2-C6醯基氨基或氨基(CrC6)醯基。式III的特別優選的化合物包括如下那些化合物，其中Y是-S02-,且R1是任選地被C,-C6烷基、羥基、滷素、C,-C6烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基或單-或二(d-C6)烷基氨基取代的吡啶基。式Ib的優選的化合物包括式IV的化合物及其藥學上可接受的鹽IVformulaseeoriginaldocumentpage22其中R11是-H、RU'、-NH2、-NHR"'或-N(R"')2、-NQrC6環基、-OR"'、-SR11',其中每個R"'獨立地為任選取代的直鏈或支鏈C,-C6烷基、任選取代的C3-Q環垸基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基，並且RU是-H、-N02、滷代烷基或基團-N(YR')R2，其中Y是共價鍵、國C(0)隱或-S02-，R'是R1，、N(R，')2或-OR1，，其中每個R"獨立地為氫、任選取代的直鏈或支鏈C,-C6烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基，其中任選的取代基是滷素、c,-c-6垸基、-00(:6烷基，並且W是氫或R1。式IV的優選的化合物包括其中R6是氫或取代烷基的那些化合物。更優選地，在式IV的化合物中，R6是氫或被氨基、羥基、氨基羰基、C,-C4烷氧基(C,-C0烷基氨基羰基、羥基(d-co烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基垸基取代的垸基。式IV的其它優選的化合物包括以下那些化合物，其中R"是氨基或單-或雙-(CrC6)垸基氨基；並且R^是-H、-N02或滷代垸基，更優選為三氟甲基。式IV的再另外優選的化合物為以下那些化合物，其中R"是氨基或單-或二-(CVC6)烷基氨基；並且R'2是-N(YR"R2;其中Y是-S02-或-CO-;R'是任選被滷素、羥基、C,-C6烷氧基、氨基或單-或二-((VC6)烷基氨基取代的CrC6烷基；或苯基或含有至少一個氮的5-或6-元雜芳基，其每一個任選地被滷素、羥基、CVQ烷基、C,-C6烷氧基、(VC7環烷基、氨基、硝基、三氟甲基、或單-或二-(C,-C6)烷基氨基取代。並且W是氫、C,-C6垸基、或C3-C7環烷基。式IV中優選的R'基，其中W是任選被滷素、羥基、CrCe烷氧基、氨基、或單-或二-(CrQj)烷基氨基取代的d-Gt垸基；或吡啶基或嘧啶基，其每一個任選地被滷素、羥基、C,-C3烷基、d-C3垸氧基、氨基、或單-或二-(C,-C4)垸基氨基取代；並且R2是氫、d-CV烷基或C3-C7環烷基。式I的化合物中更優選的A基團是R12^式A丄式I的化合物中另一個更優選的A基團是:K12^式A.2.式I的化合物中再另外更優選的A基團是:K12f式A.3.式I的化合物中再另外更優選的A基團是:Rl2^式A.4.式I的化合物中再另外更優選的A基團是:formulaseeoriginaldocumentpage24式I的化合物中再另外更優選的A基團是:formulaseeoriginaldocumentpage24式I的化合物中再另外更優選的A基團是:formulaseeoriginaldocumentpage24式l7.在每個式A.1-A,7中，R"和R^如上述對式IV所定義。在具有式A.l-A.7的特別優選的化合物中，RM是氨基或單-或二-(C,-C6)垸基氨基；並且R'2是-N(YR"r2;其中Y是-s02-或-CO-;R'是任選被滷素、羥基、C,-C6烷氧基、氨基、或單-或二-(C,-C6)垸基氨基取代的C,-C6垸基；或苯基或含有至少一個氮的5-或6-元雜芳基，其每一個任選地被滷素、羥基、C，-C6烷基、Q-C6烷氧基、(:3《7環烷基、氨基、硝基、三氟甲基、或單-或二-(C「C6)烷基氨基取代；並且W是氫、CrC6院基或CyC7環烷基。式IV中優選的R'基團，W是任選被滷素、羥基、CrQ烷氧基、氨基、或單-或二(CrC6)烷基氨基取代的d-Q烷基；或吡啶基或嘧啶基，其每一個任選地被^素、羥基、d-C3烷基、d-C3烷氧基、氨基、或單-或二(d-C4)垸基氨基取代；並且W是氫、CrC4烷基或C3-C7環烷基。式I的化合物中更優選的Q基團是R胡々RV丫io式q丄式I的化合物中另一個更優選的Q基團是-r明一n,H",nho式q.2.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:凡r胡一工,o式q.3.tI的化合物中再另外更優選的Q基團是:r66in,v丫+o式q.4.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:s八n、1^o式q.5.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:H""力hv丫+o式Q.6.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:々t_卩，、Y—式Q.7.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:,N、《丫*o式Q.8.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是.O、v丫o式Q.9.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:HA,NHv丫+O式Q.10.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:v丫O式Q.ll.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:"N,HY丫O式Q.12.式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:formulaseeoriginaldocumentpage27式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:formulaseeoriginaldocumentpage27式I的化合物中再另外更優選的Q基團是:式Q.15.在每個式Q.1-Q.15中，R"是氫或直鏈或支鏈d-C6烷基；並且R"是氫、滷素或直鏈或支鏈d-C6烷氧基。本發明的化合物優選為如下所示的L異構體-OL-立體異構體在這些化合物中，A如對式I所定義，Q為-(l-R、2-氧代-l，2-二氫咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)，其中W是-H、烷基、取代垸基或-CH2C(0)R、W是-OH、-OR8、-NHR8，並且RS是垸基、取代烷基、芳基或取代芳定義如本文所使用，"烷基"是指具有1-10個碳原子、更優選為l-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。該術語包括以下基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正庚基、辛基等。術語烷基之前包括Q，其中X是整數，這表示烷基鏈中的碳原子數目，其中規定了一定範圍，較小的整數和較大的整數均包括在該範圍內。"任選取代的垸基"是指非取代的或被1-5個取代基取代的烷基，所述取代基獨立地選自垸氧基、取代烷氧基、醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基、取代氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、取代環烷基、環垸氧基、取代環烷氧基、滷素、雜芳基、取代雜芳基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環基、取代雜環基、羥基、硝基和氧代羰基氨基。"亞烴基"是指具有1-10個碳原子、更優選為l-6個碳原子的直鏈或支鏈二價亞垸基。該術語以如下基團作為例子，例如，亞甲基、1,6-亞庚基、1,8-亞辛基等，其任選地被l-5個對上述取代垸基定義的取代基所取代。"烷氧基"是指基團"垸基-O-"，其包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基.正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。"取代烷氧基"是指"取代烷基-O-"。"烷基-O-烷基"的每個垸基任選獨立地被l-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、取代垸氧基、醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基、取代氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、取代環烷基、環烷氧基、取代環烷氧基、滷素、雜芳基、取代雜芳基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環基、取代雜環基、羥基、硝基和氧代羰基氨基。"烯基"是指具有2-10個碳原子、更優選2-6個碳原子，並且具有至少I個、優選l-2個烯基不飽和位點的。"任選取代的烯基"是指未取代的或被l-5個取代基取代的烯基，所述取代基獨立地選自烷氧基、取代烷氧基、醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基、取代氨基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、取代環烷基、環烷氧基、取代環垸氧基、滷素、雜芳基、取代雜芳基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環基、取代雜環基、羥基、硝基和氧代羰基氨基。"醯基"是指h-c(o)-、垸基-c(o)-、取代垸基-c(o)-、烯基-c(o)-、取代烯基-c(o)-、環烷基-c(o)-、取代環垸基-c(o)-、芳基-c(o)-、取代芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、取代雜芳基-c(o)、雜環基-c(o)-和取代雜環基-c(o)-。"醯基氨基"是指-c(o)nr"r30,其中每個r^獨立地選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、芳基、取代芳基、環烷基、取代環烷基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基、取代雜環基，並且每個r"與氮原子一起連接，以形成雜環基或取代雜環基的環。"醯氧基"是指烷基-c(o)o-、取代烷基-c(o)o-、烯基-c(o)o-、取代烯基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、取代芳基-c(o)o-、環烷基-c(o)o-、取代環垸基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、取代雜芳基-c(o)o-、雜環基-c(o)o-和取代雜環基-c(o)o-。"氮基"是指基團-NH2。"取代氨基"是指-nr3，1131，其中每個r31基獨立地選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、環烷基、取代環垸基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基和取代雜環基，其條件是r"基不都是氫；或者其中r"基團可以和氮原子連接在一起，以形成雜環基或取代雜環基的環。"氨基醯基"是指-nr^c(0)烷基、-nr32c(0)取代垸基、-NR32c(o)環烷基、->^32(:(0)取代環烷基、->1320:(0)烯基、-nr32c(o)取代烯基、-:^1132(:(0)芳基、^1132(:(0)取代芳基、^1132(:(0)雜芳基、-nr"c(0)取代雜芳基、-服3力(0)雜環基和->^32(:(0)取代雜環基，其中每個r"是氫或烷基。"氨基羰氧基"是指-nr^c(0)0-烷基、-nr"c(0)0-取代烷基、-NR32c(0)0-烯基、-NR32c(0)0-取代烯基、-NR32c(0)0-環烷基、-nr^c(0)0-取代環烷基、->1320(0)0-芳基、->132(:(0)0-取代芳基、-nr"c(0)0-雜芳基、-nr32c(0)0-取代雜芳基、-1^3-(:6環基的例子是哌啶-1-基、六亞甲基亞胺-l-基(hom叩iperidin-l-yl)、氮雜環丁-l-基和吡咯烷-l-基。這些-NC3-C6環基的每一個均可以在環上被d-C6烷基、d-C6烷氧基、羥基、滷素、氨基、單-和二-(C,-C6)烷基氨基、硝基和三氟甲基取代。"任選取代的雜環"、"取代雜環"和"取代雜環基"是指取代的或被l-5個、優選l-3個取代基取代的雜環基，所述取代基選自對取代環烷基定義的基團。雜環和雜芳基的例子包括，但不限於，氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚(indolizine)、異吲哚(isoindole)、口引哚、二氫吲哚(dihydroindole)、B引挫、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶澱、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑垸(imidazolidine)、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫噴哚(indoline)、酞亞胺(phthalimide)、1,2，3，4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯並[b]噻吩、噻唑、噻唑垸(thiazoUdine)、噻吩、苯並[b]噻吩、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。"雜環氧基"是指基團-O-雜環，"取代雜環氧基"是指基團-O-取代雜環基。術語"化合物"和"活性化合物"用於指VLA-4拮抗劑。"藥學上可接受的鹽"是指保留本發明化合物生物有效性和特性、並不會在生物學上有害的鹽。在許多情況下，本發明的化合物由於存在氨基和/或羧基或類似基團，從而能夠形成酸和/或鹼鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽可以由無機和有機鹼而制各。來自無機鹼的鹽，僅舉例說明，包括，例如，鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。來自有機鹼的鹽包括，但不限於伯、仲和叔胺的鹽，例如，烷基胺、二烷基胺、三垸基胺、取代烷基胺、二(取代垸基)胺，三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、取代環垸基胺、二取代環烷基胺、三取代環烷基胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、取代環烯基胺、二取代環烯基胺、三取代環烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環基胺、二雜環基胺、三雜環基胺、混合二-和三-胺，其中胺上的至少兩個取代基不同，並且選自垸基、取代垸基、烯基、取代烯基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環基等。而且還包括這樣的胺，其中兩個或三個取代基和氨基氮原子一起形成雜環基或雜芳基。合適的胺的例子包括，但不僅限於以下例子，異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、緩血酸胺(tromethamine)、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴青黴素V(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡萄糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。還可以理解到，其它羧酸衍生物也可以用於本發明的實施中，例如羧酸醯胺，包括氨甲醯(carboxamide)、低級烷基氨甲醯、二烷基氨甲醯等。藥學上可接受的酸加成鹽可以由無機和有機酸製備。來自無機酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。來自有機酸的鹽包括醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。術語"藥學上可接受的陽離子"是指藥學上可接受的鹽的陽離子。可以理解在本文定義的所有取代基中，通過用更多的取代基來對取代基本身進行定義而得到的聚合物不應該包括在本文中(例如，取代芳基具有取代芳基作為取代基，而該取代基本身就是用取代芳基來取代，等)。在該情況下，該取代基的最大數量為3個。就是說，上述每一個定義都有所限制，即，例如，取代芳基限於-取代芳基-(取代芳基)-(取代芳基)。類似地，可以理解，上述定義不是旨在包括不允許的取代方式(例如，甲基被5個氟取代或羥基位於烯或炔不飽和鍵的a位)。這種不允許的取代方式對於本領域的技術人員而言是公知的。當用作藥物時，本發明的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可以以多種途徑給藥，包括口腔、直腸、經皮、皮下、靜脈、肌內和鼻內。優選的給藥路徑包括皮下和靜脈。特別優選皮下。該組合物以藥物領域公知的方式製備，並且包括至少一種活性化合物。本發明還提供了藥物組合物，所述組合物包括根據本發明的化合物，例如式I的化合物，以及其為(X4p7抑制劑的單獨的化合物。該組合物還包括藥學上可接受的載體或賦形劑，並可以如本文別處所討論給藥。本發明還包括含有一種或多種上述式I的化合物作為活性成分以及藥學上可接受的載體的藥物組合物。在製造本發明的組合物吋，活性成分通常與賦形劑相混合，被賦形劑稀釋或被載體所包封，該載體可以是，無菌注射溶液和無菌包裝粉末。對於皮下給藥而言，單一載體可以包括水、Na2HP04、NaH2P04和NaCl以提供等滲和生理上可接受的pH的比例形成的無菌溶液，也稱作PBS或磷酸鹽緩衝鹽水。其它選擇對於本領域技術人員而言是公知的，並包括可以影響吸收速率和總照射量的混合溶劑系統。這些選擇包括含有甘油、聚乙二醇400和棉籽油的混合溶劑系統。還可能使用乙醇、N,N'-二甲基乙醯胺、丙二醇和苯甲醇，有這些均可以用於控制滲透性增加和高滲性。在製備製劑吋，在與其它成分混合之前，有必要對活性化合物進行研磨，以提供合適的粒徑。如果活性化合物基本上不溶，通常將其研磨至粒徑小於200目。如果活性化合物基本上溶於水，通常通過研磨將粒徑調整至在製劑中基本均勻地分布，例如，大約40目。合適的賦形劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。製劑可以額外地包括潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂和礦物汕；潤溼劑；乳化劑和混懸劑；防腐劑，例如苯甲酸甲酯和苯甲酸羥丙酯；甜味劑；和香料。通過採用現有技術公知的方法，可以將本發明的組合物製成當給予患者之後，提供活性成分的速釋、緩釋或延釋。通過皮下或靜脈製劑來給予藥物在製藥工業中是公知的。皮下或靜脈製劑除了恰好是其中藥物可溶的組合物之外，還應當具備某些性質。例如，該製劑應當促進活性成分的總穩定性，而且，該製劑的製造應當節約成本。所有這些因素最終確定了靜脈製劑的總體成功和可用性。可以包括在本發明化合物的藥物製劑中的其它補充添加劑如下，溶劑乙醇、甘油、丙二醇；穩定劑EDTA(乙二胺四乙酸)、檸檬酸；抗微生物防腐劑苯甲醇、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯；緩沖劑檸檬酸/擰檬酸鈉、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉、醋酸/醋酸鈉、馬來酸/馬來酸鈉、酞酸氫鈉、磷酸/磷酸二氫鉀、磷酸/磷酸氫二鈉；和張力調節劑氯化鈉、甘露醇、葡萄糖。有必要存在緩衝劑，以將水的pH保持在大約4至大約8的範圍內，更優選大約4至大約6的範圍內。緩衝體系通常是弱酸及其可溶性鹽的混合物，例如檸檬酸鈉/擰檬酸；或二元酸的單陽離子鹽或二陽離子鹽，例如酒石酸氫鉀；酒石酸氫鈉、磷酸/磷酸.二氫鉀、和磷酸/磷酸氫二鈉。緩衝體系的使用量取決於(1)預期的pH;和(2)藥物的量。通常，緩衝劑的使用量為製劑的緩衝劑:阿倫膦酸鹽(alendronate)的摩爾比為0.5:1至50:1(其中緩衝劑的摩爾數被作為緩衝成分(例如檸檬酸鈉和檸檬酸)的組合摩爾數)，以將pH保持在4-8的範圍內，並且通常使用緩衝劑(組合)/藥物的摩爾比為1:1至10:1。本發明可以使用的緩衝劑是範圍為5-50mg/ml檸檬酸鈉/1-15mg/ml檸檬酸的擰檬酸鈉/擰檬酸，以充分地將組合物的水相pH保持在4-6。存在緩衝劑還可以防止藥物通過與可從玻璃容器或橡皮塞中浸出或存在於普通自來水中的溶解金屬離子，例如Ca、Mg、Fe、Al、Ba形成可溶性金屬絡合物而沉澱出來。該緩衝劑可以用作與藥物競爭的絡合劑，並產生導致存在有害顆粒的可溶性金屬絡合物。另外，需要存在例如氯化鈉的試劑，其量為大約I-8mg/ml，以調節張力至人血液的相同值，以避免在給予該靜脈製劑時的紅血球溶脹或收縮，而紅血球溶脹或收縮會造成例如噁心或腹瀉的有害副反應，並可能與血紊亂相關。通常，製劑張力與人血液張力相匹配，範圍為282-288mOsm/kg，並且通常為285mOsm/kg，這與對應於0.9%的氯化鈉的滲透壓相等。靜脈製劑可以通過直接靜脈注射即推注給藥，或者通過將其添加至適當的輸液劑溶液例如0.9%氯化鈉注射劑或其它相容的輸液溶液中通過灌輸給藥。組合物優選製成單元劑型，各個劑型含有大約5至大約100mg、更優選大約10至大約30mg的活性成分。術語"單元劑型"是指物理上分離的單元，適於用作用於人受治療者和其它哺乳動物的單元劑型，每個單元含有計算產生預期治療效果的預定量的活性物質以及適合的藥物賦形劑。化合物在很寬的劑型範圍內均有效，並通常以藥物有效量來給藥。但是，可以理解，實際給予的化合物的量由醫生根據相關情況來確定，相關情況包括要治療的病情、選擇的給藥途徑、實際給予的化合物、年齡、體重、以及個體患者的反應、患者症狀的嚴重性等。為了製備例如片劑的固體組合物，將主要化合物與藥物賦形劑混這些預製劑組合物被稱作均勻時，^味著化合物均勻地分散在組合物中，使得組合物可以容易地細分成等效單元劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。該固體預製劑隨後再細分成含有例如0.1至大約500mg的本發明活性成分的上述類型的單元劑型。可以將本發明的片劑和丸劑進行包衣或其他方式的複合，以提供作用持久的優勢。例如，片劑或丸劑可以包括內部藥物成分和外部藥物成分，後者以包合物(envelope)的形式將前者包住。這兩種成分可以通過腸衣層分隔，所述腸衣層在胃中抵抗崩解並使內部成分完整地進入十二指腸或者延遲釋放。可以將多種材料用於該腸衣層或包衣，該材料包括若干聚合酸和聚合酸與例如蟲膠、鯨蠟醇和纖維素乙酸酯的材料的混合物。劑型S括被適當調味的水溶液，糖漿劑，水或S;昆i液，、以;用例如棉籽汕、芝麻汕、椰子油或花生油的食用油形成的調味乳液，以及酏劑和類似的藥物載體。用於吸入或吹入的組合物包括藥學上可接受的水或有機溶劑或其混合物和粉末形成的溶液和混懸液。液體或固體組合物可以含有如上所述的合適的藥學上可接受的賦形劑。優選該組合物通過口服或鼻腔吸入途徑給藥，以產生局部或全身效果。優選藥學上可接受的溶劑中的組合物可以使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可以從噴霧裝置中直接吸入，或者將噴霧裝置連在面罩或間歇性正壓呼吸機上。優選將溶液、混懸液或粉末組合物以口服或經鼻的形式從釋放製劑的裝置中以適當方式給藥。本發明的化合物是VLA-4拮抗劑，並且一些具有對於(X4P7整聯蛋白有部分親和力。當藥物製劑實現了類似或改進的治療效果時，可以減少為患者給藥的頻率。本發明的化合物在體內通過競爭性結合VLA-4，提高了對VLA-4介導的白細胞粘附內皮細胞的抑制。優選地，本發明的化合物可以通過，例如，灌注(infusion)或通過皮下或口服給藥，用於治療由VLA-4或白細胞粘附介導的疾病。本發明的化合物可以用於治療多種炎性腦失調，特別是中樞神經系統失調，其中內皮/白細胞粘附機製造成對其他健康腦組織的破壞。因此，本發明的化合物可以用於，例如，治療實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)、多發性硬化(MS)、腦膜炎和腦炎。本發明的化合物還可以用於治療由於其它器官系統的組織損傷造成的紊亂和疾病，即，組織損傷也會通過造成白細胞遷移或活化的粘附機制而發生。哺乳動物患者該疾病的例子是炎性疾病，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性兒童型糖尿病)、炎症性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、類風溼性關節炎、組織移植排異、瘤轉移、中風和其它腦創傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、銀屑病、心肌缺血和急性白細胞介導肺損傷，例如發生在成人呼吸窘迫症候群中的肺損傷。可以使用本發明的化合物治療的其它疾病包括結節性紅斑、變應性結膜炎、視神經炎、葡萄膜炎、變應性鼻炎、強直性脊柱炎、牛皮癬關節炎、血管炎、萊特爾症候群(Reiter，ssyndrome)、系統性紅斑狼瘡、進行性系統性硬化病、多肌炎、皮肌炎、韋格納肉芽腫病、主動脈炎、結節病(sarcoidosis)、淋巴細胞減少、顳動脈炎(temporalarteritis)、心包炎、心肌炎、充血性心力衰竭、結節性多動脈炎、超敏綜合症、過敏症、嗜酸性粒細胞增多症候群、丘-施二氏症候群、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自身免疫性內分泌衰竭、原發性膽汁性肝硬變、自身免疫再生障礙性貧血、慢性持續性肝炎和甲狀腺炎。本發明還提供了治療至少部分由患者體內(x4整聯蛋白-介導的白細胞結合而造成或惡化的疾病狀態的方法，該方法包括將有效量的本發明化合物(例如式I的化合物)和有效量其為OC4l37抑制劑的單獨的化合物的共同給藥。共同給藥可以同時或相繼進行。例如，將本發明的化合物給藥可以先於(X4p7抑制劑給藥的數分鐘或數小時進行。另外可選地，04|37抑制劑可以先於本發明的化合物給藥。用於證明治療炎性反應效率的適當的體內模型包括小鼠、大鼠、豚鼠或靈長類動物的EAE(實驗性自身免疫性腦脊髓炎)，以及取決於(x4整聯蛋白的其它炎性模型。炎性腸病是稱作克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的兩種相似疾病的統稱。克羅恩氏病是一種原發性、慢性潰瘍收縮性炎性疾病，其特徵在於由於肉芽腫炎性反應造成所有腸壁層的急劇分隔和典型的透壁纏繞。胃腸道的任意段，從口腔至肛門，都有可能纏繞(involve)，儘管該疾病最經常影響迴腸末端和/或結腸。潰瘍性結腸炎是大部分限制於結腸黏膜和黏膜下層的炎性反應。淋巴細胞和巨噬細胞在炎性腸病的損傷中數量巨大，並可能有助於炎性損害。哮喘是一種以氣管支氣管樹對可能導致支氣管通道陣發性收縮的各種刺激的反應性增高為特徵的疾病。該刺激導致各種炎性介質從包有IgE的肥大細胞中釋放出來，這些炎性介質包括組胺、嗜酸性和嗜中性趨化因子、leukotrines、前列腺素和血小板活化因子。這些因子的釋放引起嗜鹼性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞的募集，從而導致炎性損傷。動脈粥樣硬化是一種動脈(例如冠狀動脈、頸動脈、主動脈和髂動脈)的疾病。其基礎病變粥樣斑由內膜內隆起的局灶性斑塊組成，具有脂質內核和纖維帽覆蓋。粥樣斑影響動脈血流並使損傷的動脈變得薄弱。心肌梗塞和腦梗塞是該疾病的主要後果。巨噬細胞和白細胞向粥樣斑募集，並造成炎性損傷。類風溼性關節炎是一種主要導致關節損害和破壞的慢性、反覆發作性炎性疾病。類風溼性關節炎起初通常影響手和足的小關節，然後可以累及腕、肘、踝和膝關節。關節炎是由於滑膜細胞與從循環系統滲出到關節滑膜內襯中的白細胞相互作用所致。參見，例如，Paul，Immunology(3ded.，RavenPress,1993)。本發明化合物的另一適應症是治療VLA-4介導的器官或移植物的排斥。近年來，在移植組織和器官例如皮膚、腎臟、肝臟、心臟、肺、胰腺和骨髓的外科技術方面已經取得了相當大的進步。目前主要的突出問題可能是缺少令人滿意的藥物來誘導受體對移植的異體移植物或器官的免疫耐受。當異體細胞或器官移植給宿主時(即供體和受體是同種異體)，宿主免疫系統可能會發起對移植物上的外源性抗原的免疫反應(宿主抗移植物疾病)，從而導致所移植組織的破壞。CD8+細胞、CD4細胞和單核細胞均與移植組織排斥有關。與a-4整聯蛋白結合的本發明的化合物尤其對阻止受體上同種抗原誘導的免疫反應有效，從而防止此類細胞參與到對移植組織或器官的破壞。參見，例如，Paul等人，TransplantInternational9，420-425(1996);Georczynski等人，Immunology87,573-580(1996);Georcyznski等人,Transplant.Immunol.3，55-61(1995);Yang等人，Transplantation60，71-76(1995);Anderson等人，APMIS102,23-27(1994)。結合VLA-4的本發明化合物的相關用途是在移植物抗宿主疾病(GVHD)中所涉及的免疫反應調節。參見例如Schlegel等人，J.Immunol.155,3856-3865(1995)。GVHD是一種潛在的致命性疾病，它在免疫活性細胞被轉移到同種異體受體時發生。在這種情況下，供體的免疫活性細胞會攻擊受體的組織。皮膚、腸上皮細胞和肝臟組織常常成為攻擊的目標，因而在發生GVHD期間可能會被破壞。在免疫組織被移植吋，該疾病呈現為特別嚴重的問題，例如在骨髓移植時；但也有在其他情況下發生程度較輕的GVHD的報導，包括心臟和肝臟移植。本發明的治療藥物尤其可以用於阻止供體T-細胞的激活，從而幹擾其溶解宿主靶細胞的能力。本發明的製劑尤其可以用於治療多發性硬化、類風溼性關節炎和哮喘。本發明的化合物的進一歩的用途是抑制腫瘤轉移。己經報導幾種腫瘤細胞表達VLA-4，結合有VLA-4的化合物則阻止這些細胞粘附到內皮細胞上。Steinback等人，Urol.Res.23，175-83(1995);Orosz等人，Int.J.Cancer60，867-71(1995);Freedman等人，Leuk.Lymphoma13,47-52(1994);Okahara等人，CancerRes.54，3233-6(1994)。具有所需生物活性的化合物可以根據需要進行修飾，以提供所需的特性，例如改進的藥理學特性(例如在體穩定性、生物可利用性)，或者能夠被檢測工具檢測到的能力。可以通過多種途徑檢測其穩定性，例如通過測量用多肽酶或人血漿或血清孵育的過程中蛋白質的半衰期而獲得。大量此類蛋白質穩定性的檢測已經有描述(參見例如Verfioef等人，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.,19卯，15(2):83-93)。本發明化合物的進一步用途是治療多發性硬化。多發性硬化是一種進行性神經自身免疫性疾病，在美國據估計有250，000到350，000人受此病困擾。據信多發性硬化是特異性自身免疫性反應的結果，其中特定白細胞攻擊並引發包裹神經纖維的絕緣層髓鞘的破壞。在多發性硬化的動物模型中，己經顯示直接拮抗VLA-4的鼠單克隆抗體能夠阻止白細胞粘附到內皮細胞上，從而阻止動物中樞神經系統的炎性反應以及繼發的癱瘓16。本發明的藥物組合物適合在多種藥物遞送系統中使用。在Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCompany,Philadelphia,PA，17thed.(1985)中可以找到用於本發明的合適的製劑。患者的給藥量根據所給藥物、給藥目的(例如預防或者治療)、患者的健康狀況、給藥方式等而有所不同。在治療應用中，給予已經患有某種疾病的患者的化合物的量足以治癒或至少部分阻止疾病的症狀及其併發症。足以實現該目的的量稱為"治療有效量"。該用途的有效量依賴於所治療的疾病以及醫生根據例如炎症的嚴重性、年齡、體重、患者的一般狀況等而做出的判斷。給予患者的化合物是上述藥物組合物的形式。這些組合物可以通過傳統的滅菌技術進行滅菌、或者可以通過過濾滅菌。所得的水溶液可以被封裝使用或者凍幹使用，凍幹製劑在給藥前與無菌的液相載體混合。本發明化合物的治療劑量將會根據例如治療的特殊用途、化合物給藥方式、患者的健康狀況、開處方醫生的判斷而有所改變。例如，對於靜脈給藥，劑量通常為每公斤體重約20pg至約2000pg，優選每公斤體重約20pg至約500嗎，更優選約IOO嗎至約300嗎。對於鼻腔內給藥，合適的劑量範圍通常是每公斤體重約0.1pg至lmg。有效劑量可以通過由體外或動物模型檢測系統得到的劑量-反應曲線推出。本發明的化合物還能夠結合a^、tt9P,、cup"adp2、0^7整聯蛋白或拮抗其作用(儘管在本發明中優選a^和a9p,)。因此，本發明的化合物也可以用於預防和逆轉由這些整聯蛋白與其各自配體結合導致的各種症狀、功能紊亂和疾病。例如，1998年12月3日公開的公開號W098/53817的國際專利(所公開的內容在此引入作為參考)以及此處所引用的參考文獻描述了(X4卩7介導的疾病。該參考文獻還描述了檢測確定(X4P7依賴的結合VCAM-Ig融合蛋白的拮抗作用的方法。另外，結合OCdP2和Oe(37整聯蛋白的化合物對治療哮喘以及相關的肺病尤其有效。參見，例如，M.H.Grayson等人，JiErp.1998，Z朋(ll)2187-2191。結合0^7整聯蛋白的化合物對治療系統性紅斑狠瘡(參見例如M.Pang等人，i4w/jW他及/7ewm.1998,^/(8)，1456-1463)、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和炎症性腸病(IBD)(參見例如D.Elewaut等人5ta"d/G^j/roe"tera/19訴，^5(7)743-748)、Sjogren's綜合症(參見例如U.Kroneld等人，5^"oTJC7aWrae"tera/1998,27(3),215-218)、以及類風溼性關節炎(參見例如&。///.(7aWroewtero/1996，"(3),293-298)也有效。結合o^的化合物在阻止受精中也可有效(參見例如H.Chen等人5/o/.1999,6,1-10)。在本發明的另一個方面，此處所描述的化合物和組合物可以用於在例如多發性硬化中抑制免疫細胞從血流中遷移到中樞祌經系統，或者遷移到某些導致髓鞘發生炎性誘導破壞的區域。優選地，這些試劑以抑制脫髓鞘的方式並以進一步促進髓鞘再生的方式抑制免疫細胞遷移。這些試劑還可以防止先天性代謝性疾病的中樞祌經系統的脫髓鞘並促進其再髓鞘化，其中浸潤免疫細胞主要在CNS中影響髓鞘形成。當為由脫髓鞘疾病或狀態引起癱瘓的受試者給藥時，試劑還優選減少癱瘓。包括在本文公開的組合物、化合物和方法治療之內的炎性疾病通常包括與脫髓鞘相關的疾病。組織學觀察，髓鞘異常可以是脫髓鞘，也可以是髓鞘形成不良。脫髓鞘是指髓鞘的破壞。髓鞘形成不良是指由於少突細胞功能紊亂導致的髓鞘生成或維護的缺陷。優選地，本文公開的組合物和方法預計治療脫髓鞘相關的疾病並有助於再髓鞘化(remyelination)。預期可以治療的其他疾病或病狀包括腦膜炎、腦炎和脊髓損傷，以及通常因炎性反應導致的誘導脫髓鞘的疾病。本文所公開的化合物、組合物和方法不直接針對某些疾病或者狀態，其中存在有，例如，導致不恰當的髓鞘形成的基因缺陷，例如髓鞘形成不良。本文公開的組合物、化合物及其混合物預期用於治療與脫髓鞘相關的疾病或者狀態。涉及脫髓鞘的疾病或者狀態包括，但不限於，多發性硬化、先天性代謝性疾病(例如苯丙酮尿症、泰-薩克斯病(Tay畫Sachsdisease)、尼曼-皮克病(Niemann畫Pickdisease)、高歇氏病(Gaucher，sdisease)、赫爾勒氏症候群(Hurler'ssyndrome)、克臘比氏病(Krabbe，sdisease)以及其他腦白質營養不良)、異常髓鞘形成的神經病變(例如GuillainBarr6、慢性免疫性脫髓鞘性多神經病(CIDP)、多灶性CIDP、抗-MAG症候群、GALOP症候群、抗硫脂抗體症候群、抗-GM2抗體症候群、POEMS症候群、神經束膜炎、IgM抗-GDlb抗體症候群)、藥物相關的脫髓鞘(例如由給予氯喹、FK506、哌克昔林(perhexiline)、普魯卡因醯胺(procainamide)和齊美定(zimeldine)所引起的)、其他遺傳性脫髓鞘疾病(例如碳水化合物缺乏性糖蛋白、柯克凱內氏症候群(Cockayne'ssyndrome)、先天性髓鞘形成不良、先天性肌營養不良、法伯氏病(Farber'sdisease)、Marinesco-Sj6gren症候群、異染性腦白質營養不良、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacherdisease)、雷夫敘姆病(Refsumdisease)、朊病毒相關疾病和扎拉病(Salladisease))以及其他脫髓鞘病狀(例如腦膜炎、腦炎或者脊髓損傷)或者疾病。有多種疾病模型可以用於這些疾病的體內研究。例如，動物模型包括但不限於表III疾病模型物種EAE小鼠、大鼠、豚鼠髓鞘-少突膠質細胞糖蛋白(MOG)誘導的EAE大鼠TNF-a轉基因脫髓鞘模型小鼠多發性硬化最常見的脫髓鞘疾病是多發性硬化，但許多其他代謝性和炎性疾病也導致髓鞘形成不良或形成異常。MS是一種慢性神經源性疾病，通常在成人期早期出現，並在多數患者中發展為嚴重殘疾。僅在美國就有約350，000例MS患者。除創傷外，MS是成人期早期到中期最多見的引起神經功能障礙的原因。MS的病因仍然不清楚。MS的特徵是慢性炎症、脫髓鞘和神經膠質增生(瘢痕形成)。脫髓鞘可以對軸突傳導產生正或者負的效應。正性傳導異常包括軸突傳導變慢、在出現高頻而非低頻脈衝序列時發生的可變傳導阻滯或者完全傳導阻滯。正性傳導異常包括自發發生或機械應激後發生的異位脈衝形成以及脫髓鞘軸突之間的異常的"相互溝通聯繫(cross-talk)"。T細胞反應性對抗髓鞘蛋白一包括髓磷脂鹼蛋白(MBP)或髓鞘蛋白脂蛋白(PLP)——都觀察到在實驗的變應性腦脊髓炎中介導CNS炎症。並且也觀察到患者CNS免疫球蛋白(Ig)水平升高。更進一步，在MS中觀察到的某些組織破壞可能是活化的T細胞、巨噬細胞或星形祌經膠質細胞所介導的。目前，80c/。的診斷為MS的患者在發病後可存活20年。MS的治療包括(1)改變疾病進程的治療，包括急性加重的治療和長期抑制疾病的治療；(2)MS症狀的治療；(3)醫學併發症的預防和治療；(4)繼發的個人和社會問題的處理。MS的發作可以是引人注目的，或者是緩和的以至於沒有引起患者重視去就醫。最常見的症狀包括—'個或者多個肢體力量減弱、視祌經炎所致的視物模糊、感覺障礙、復視和共濟失調。疾病的進程可分為三個大類(l)復發的MS，(2)慢性進行性MS，和(3)靜止性(inactive)MS。復發的MS的特徵在於反覆發作的祌經功能障礙。MS發作通常為數天至數周，可以完全、部分或者沒有恢復。發作的恢復通常發生在症狀高峰的數周至數月內，儘管有極少一些恢復可以持續2年或更長。慢性進行性MS導致逐漸進展的惡化，沒有穩定期和緩和期。這種形式發生在具有既往復發性MS病史的患者身上，儘管有20%的患者復發史無法回憶。在進展期間也可以出現急性再發。第三種形式是靜止性MS。靜止性MS的特徵在於不同程度的固定神經功能缺陷。多數靜止性MS患者具有早期復發性MS病史。疾病的進程也取決於患者的年齡。例如，有利的預後因素包括早期發病(不包括兒童期)、復發性病程以及發作5年後殘疾較少。與之相反，不良的預後與發病較晚(即40歲或更晚)以及進行性病程。這些變量是相互依賴的，因為與復發性MS相比，慢性進行性MS傾向於在晚期出現。慢性進行性MS的殘疾通常由患者的進行性截癱或四肢癱(癱瘓)所致。在本發明的一個方面，優選在疾病的緩解期而非再發期治療患者。短期使用促腎上腺皮質激素或口服皮質激素(例如口服潑尼松或靜脈注射甲基強地松龍)是僅有的治療急性加重的MS患者的特異性治療措施。更新的MS治療包括用卩-lb幹擾素、P-la幹擾素和C叩axon^(之前稱為copolymer1)治療患者。這三種藥物顯示出可以明顯減少疾病的復發率。這些藥物可以自行肌內或皮下給藥。但是，目前沒有一種治療方式能抑制脫髓鞘，更別說是促進或者使再髓鞘自然發生或減少癱瘓。本發明的一個方面預計將本文公開的藥物單獨或與其他標準治療方法組合使用來治療MS.先天性代謝性疾病先天性代謝性疾病包括苯丙酮尿症(PKU)以及其他胺基酸尿症、泰-薩克斯病、尼曼-皮克二氏病、高歇氏病病、赫爾勒氏症候群、克臘比氏病(Krabbe，sdisease)和其他腦白質營養不良等影響髓鞘生成的疾病，下面將要對此作更詳細的描述。PKU是一種由苯丙氨酸羥化酶缺陷所引起的遺傳性代謝異常。這種酶的缺失導致智力低下、器官損壞、姿態不正常以及在母體PKU中嚴重地危害妊娠。已經建立了研究PKU的小鼠模型。確定為PKU的嬰兒最好給予不含或低含量的苯丙氨酸飲食。本發明的一個方面將是將這些食物與本文公開的化合物和組合物組合使用，以阻止由於PKU而造成的脫髓鞘和對再髓鞘化的細胞的損害。典型的泰-薩克斯病(Tay-Sachsdisease)約在受試者6個月時發病並最終導致在5歲時死亡。該疾病是由於酶——hexoaminidaseA(hexA)的缺乏，該酶是分解腦和神經細胞中的某些脂肪性物質所必須的。在缺乏該酶的情況下，脂質蓄積並導致神經細胞的破壞。hexA酶缺乏的另一種形式出現較晚，稱為青少年型、慢性以及成年發作形式的hexA酶缺乏。它的症狀與那些典型的泰-薩克斯病的特徵相似。也有成年發作型酶缺乏。目前沒有該疾病/缺乏的治癒或者治療手段，僅僅有該疾病的胎兒宮內檢測的預防措施。因此，本文公開的化合物和組合物對改善或防止細胞的破壞可能有效。尼曼-皮克二氏病(Niemann-Pickdisease)分為三大類急性嬰兒型、B型是少見的慢性非神經型，C型是該疾病的生物化學和遺傳學異質型。在正常個體中，細胞膽固醇轉運進入溶酶體處理，處理結束後被釋放出來。從尼曼-皮克二氏受試者體內提取的細胞表現出從溶酶體釋放膽固醇的缺陷。這導致膽固醇在溶酶體內過度堆積，導致處理錯誤。已經發現NPC1具有與在其他蛋白質中相似的已知的固醇敏感區，表明其在調節膽固醇堵塞中起著重要作用。沒有對A型和C型尼曼-皮克二氏病的確切成功的治療。對於C型患者，推薦低膽固醇飲食。因此，本文公開的化合物和組合物可以用於改善或防止細胞的破壞。高歇氏病是一種由基因突變引起的遺傳性疾病。通常，該基因是負責稱之為葡糖腦苷脂酶的酶的基因，該酶是機體分解脂肪、葡糖腦苷脂所需要的。高歇氏病患者的機體不能充分地產生這種酶，所以脂肪無法分解。和泰-薩克斯病類似，高歇氏病在從來自東歐(Ashkenazi)的猶太后裔中相當多見，儘管來自任何種群的個體都可以患該病。在Ashkenaz淑太人群中，高歇氏病是最常見的遺傳疾病，其發病率約為450分之一。在普通人群中，高歇氏病發病率為約100,000分之一。1991年，酶替代治療成為首選的高歇氏病有效的治療方法。該治療由修飾形式的葡糖腦苷脂酶靜脈給藥組成。預計本文公開的組合物和化合物可以單獨或更優選與葡糖腦苷脂酶組合給藥，以治療受此病困J^的患者。赫爾勒氏症候群(Hurler'ssyndrome)，也稱作粘多糖增多症I型，是疊加疾病的一種。這些遺傳性疾病具有相同的成纖維細胞內的粘多糖細胞蓄積。這些疾病在遺傳上可以區別。成纖維細胞和骨髓的移植似乎無效，因此需要有可用於減緩疾病嚴重程度和進展的化合物和組合物。本文公開的化合物和組合物可以給予受試者，以減緩疾病進展和/或嚴重程度。克臘比氏病(也稱球樣細胞腦白質營養不良)是一種半乳糖苷神經醯胺酶(galactosylceramidase)(或半乳糖腦苷酯酶)缺乏所致的常染色體隱性疾病，該酶是一種分解代謝髓鞘主要脂質成分的溶酶體酶。該病在法國嬰兒出生的發病率估計為1:150,000。該病導致中樞和周圍神經系統的脫髓鞘。通常在前幾歲發作，且病情進展迅速，但青少年期、青春期或成年發病形式也有報導，其進展快慢變化較大。其診斷從酶的測定(半乳糖苷神經醯胺酶缺乏)建立。有幾種天然的動物模型(小鼠、狗、猴子)。克臘比氏病與所有的腦白質營養不良疾病相沒有已知的治癒或有效治療的手段。本發明的一個實施方式是使用本文公開的組合物或者化合物來治療或者緩解克臘比氏病及其他腦白質營養不良。腦白質營養不良是一組遺傳決定的影響腦、脊髓和周圍神經的進行性疾病。其包括腎上腺腦白質營養不良(ALD)、腎上腺髓質神經病(AMN)、Aicardi-Goutiers症候群、亞歷山大氏病(Alexander'sdisease)、CACH(即伴有中樞神經系統髓鞘形成不良的兒童共濟失調或消融性白質腦病)、CADASIL(即具有皮層下梗塞和腦白質病的大^f常染色體顯性動脈病)、卡納萬病(Canavandisease,腦海綿狀變性)、腦腱黃瘤病(CTX)、克臘比氏病(如上所述)、異染性腦白質營養不良(MLD)、新生兒腎上腺腦白質營養不良、ovarioleukodystr叩hy症候群、佩-梅二氏病(X染色體相關的痙攣性癱瘓)、雷夫敘姆病(Refsumdisease)、vanderKnaap症候群(伴有皮質下囊腫的vaculating腦白質營養不良)以及澤韋格症候群(Zellwegersyndrome)。這些疾病五一具有有效的治療手段，更不用說是治癒。因此，需要有治療或緩解這些疾病症狀的方法，例如使用本文公開的組合物和化合物。伴有異常髓鞘形成的神經病目前有許多導致患者脫髓鞘的慢性免疫性多神經病。疾病的發病年齡根據病情而定。目前已有這些疾病的標準治療，並可以與本文公開的組合物和化合物組合使用。另外可選地，所公開的組合物和化合物可以單獨使用。現有的標準治療包括表IVtableseeoriginaldocumentpage47藥物和輻射誘發的脫髓鞘某些藥物和輻射可以誘發受試者脫髓鞘。可以引起脫髓鞘的藥物包括但不限於氯喹、FK506、哌克昔林、普魯卡因醯胺和齊美定。輻射也可以誘發脫髓鞘。輻射所致的中樞神經系統(CNS)毒性據信由以下導致(l)血管結構的破壞，(2)少突膠質-2型星形細胞祖細胞和成熟少突膠質細胞的缺失，(3)海馬、小腦和皮層內神經幹細胞群的缺失，和細胞因子表達的不能適應特殊環境的改變。大多數輻射損害來自治療某些腫瘤時所採用的放射治療。參見綜述Belka等人,2001Br.J.Cancer85:1233-9。但是，射線暴露對於太空人來說也可能是一個問題(Hopewell,1994Adv.SpaceRes.14:433-42)，在暴露於放射活性物質的情況下也是問題。接受藥物或者意外地以及故意地暴露於射線的患者可以通過給予本文公開的化合物或者組合物中的一種來防止脫髓鞘或者促進再髓鞘化而獲益。涉及脫髄鞘的疾病另外的導致脫髓鞘的遺傳症候群/疾病包括Cockayne's症候群、先天性髓鞘發育不良性、法伯氏病(Farber'sdisease)、異染性腦白質營養不良、Peliszaeus-Merzbacher病、雷夫敘姆病、朊病毒相關疾病和扎拉病(Salladisease)。Cockayne's症候群(CS)是一種少見的遺傳疾病，表現為患者對光敏感、身材矮小及外貌不成熟。在典型的Cockayne's症候群.(I型)中，症狀進行性發展，通常在l歲後明顯。Cockayne，s症候群的早期發作型或者先天性型(II型)在出生時即較明顯。有趣的是，與其他DNA修復疾病不同，Cockayne's症候群與癌症沒有聯繫。CS是一種多系統疾病，導致肢體和腦的嚴重生長障礙及進行性惡病質、視網膜、耳蝸和神經功能退變，伴有腦白質營養不良和脫髓鞘神經病，但沒有腫瘤增加。在暴露於紫外線(例如日光)後，Cockayne's症候群受試者不能再進行轉錄偶聯DNA損傷修復。目前已經鑑別出在Cockayne's症候群中有兩個基因缺失——CSA和CSB。CSA基因在第5對染色體上。兩個基因均編碼與轉錄機製成分和DNA修復蛋白相互作用的蛋白。到目前為止，沒有該疾病的治癒或者有效的治療手段。因此，本發明的一個方面是用本文公開的化合物和組合物治療該疾病。先天性髓鞘形成減少症曾有幾個名字，包括先天性髓鞘形成不良神經病、先天性髓鞘形成減少多神經病、先天性髓鞘形成減少(薤白)多神經病、先天性髓鞘形成減少神經病、髓鞘形成減少所致的先天性神經病、髓鞘形成減少神經病和CHN。在最常見的人類遺傳疾病中，遺傳性周圍神經病是一種複雜的臨床和遺傳異質性疾病組，導致周圍神經進行性退變。先天性髓鞘形成減少症是該疾病組中的一種。該疾病組包括遺傳性壓迫易感性神經病(hereditaryneuropathywithliabilitytopressurepalsies)、M國^f畫IH二ft帛(CharGot-MariG-TToothdisease)、代-索二氏症候群(Dejerine-Sottassyndrome)和先天性髓鞘形成減少神經病。目前沒有這些疾病的治癒或者有效的治療手段。法伯氏病(Farber，sdisease)有好幾個名字，包括法伯脂肪肉芽腫病、神經醯胺酶缺乏症、酸性神經醯胺酶缺乏症、AC缺乏症、N-laurylsphingosinedeacylase缺乏症、N-醯基鞘氨醇醯胺水解酶缺乏症。正如某些名字所顯示，該疾病的發生是由於酸性神經醯胺酶(也稱為N-醯基鞘氨醇醯胺水解酶，ASAH)的缺乏。該酶的缺乏導致非磺化酸性粘多糖在神經元和膠質細胞中的蓄積。該病患者通常在2歲之前死亡。異染性腦白質營養不良(MLD)是--種由芳基硫酸酯酶A缺乏所致的遺傳性疾病。它是影響髓鞘生長的稱為腦白質營養不良的遺傳性疾病組中的一種。有三種形式的MLD:晚發嬰兒型、靑少年型和成人型。晚發嬰兒型最多見，症狀始發於6月到2歲之間。嬰兒出生吋通常正常，但最終失去先前獲得的功能。症狀包括張力減低(肌張力降低)、語言異常、智力低下、失明、強直(即無法控制的肌肉緊張)、驚厥、吞咽障礙、癱瘓和痴呆。青少年型症狀開始於4到14歲之間，包括學校表現不佳、智力退化、共濟失調、癲癇和痴呆。成年型起病在16歲以後，包括注意力不集中、壓抑、精神錯亂、共濟失調、震顫和痴呆。癲癇可以在成年型中出現，但少於其他兩種形式。在所有三種形式中，智力退化通常是第一病徵。Peliszaeus-Merzbacher病(也稱為圍產兒嗜蘇丹腦白質營養不良)是一種x:染色體遺傳性疾病，導致髓鞘蛋白脂質蛋白的異常。該異常導致嬰兒通常在l歲之前死亡。沒有該疾病的治療或治癒手段。雷夫敘姆病(也稱為植垸酸氧化酶缺乏症、多神經炎型遺傳性運動失調或遺傳性運動和感覺神經病IV，HMSNIV)由編碼植烷醯輔酶A羥化酶(PAHX或PHYH)的基因突變導致。主要臨床表現為視網膜色素變性、慢性多神經病和小腦症狀。植烷酸是一種不常見的支鏈脂肪酸(3，7，11，15-四甲基衝六烷酸)，蓄積在患者的組織和體液中，由於缺乏PAHX而無法代謝。每月一到兩次的血漿置換(plasmapheresis)可以有效地從機體去除該酸，從而可以免於限制植垸酸攝入的飲食限帝U。朊病毒相關疾病包括Gerstmann-Straussler病(GSD)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease,CJD)、致死性家族性失眠症以及朊病毒蛋白的變異形式可以在這些疾病中，以及在kuruandscrapie病(一種在綿羊中發現的疾病)中充當感染源。術語朊病毒來源於"蛋白感染劑"(Prusiner,Science216:136-44，1982)。存在朊病毒相關蛋白(PRP)的蛋白酶切割，導致澱粉樣變性病的多肽聚合成為不溶纖維。扎拉病以及其他類型的sialurias是涉及唾液酸儲存問題的疾病。其為常染色體隱性神經退行性疾病，可表現為嚴重的嬰兒型(即ISSD)或者緩慢進展的成人型，後者在芬蘭流行(即扎拉病)。主要症狀是張力低下、小腦共濟失調和智力退化。這些狀態和疾病也預計得到姑息性治療或者改善症狀的治療。其他導致脫髓鞘的疾病包括感染後腦炎(也稱為急性播散性腦脊髓炎,ADEM)、腦膜炎和脊髓損傷。木文公開的組合物和化合物也預期用於治療這些其他的脫髓鞘疾病。化合物的製備本發明的化合物可以用下列一般的方法和步驟從容易獲得的原材料來製備。可以理解在給出典型或優選的工藝條件之處(例如，反應溫度、時間、反應物摩爾比、溶劑、壓力等)，除非另有說明，也可以用其它的工藝條件。最佳反應條件可以根據使用的具體反應物或溶劑變化，但該條件可以由本領域普通技術人員按照常規最佳步驟來確定。另外，對於本領域的普通技術人員顯而易見的是，常規的保護基對於防止某些官能團進行不需要的反應是必要的。不同官能團的合適的保護基以及對特定官能團進行保護和脫保護的合適條件在本領域是公知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第二版，Wiley,NewYork,1991中描述了多種保護基，並在本文中作為參考引入。而且，本發明的化合物一般含有一個或多個手性中心。因此，如果需要，這些化合物可以製備或分離成純的立體異構體，即，單獨的對映異構體或非對映異構體、或富立體異構體混合物。除非另有說明,所有這些立體異構體(以及富集混合物)均包括在本發明的範圍內。純的立體異構體(或富集混合物)可以使用例如在本領域內公知的任選的活性起始原料或立體選擇性試劑來製備。另外可選地，這些化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色譜、手性拆分劑等來分離。式I的化合物可以使用己知的合成步驟來製備。下面介紹合成本發明的化合物的代表性步驟。式II的化合物可以如下製備首先將被保護的4-氨基苯丙氨酸和2-氯-3-硝基吡啶偶聯，隨後將所得的偶聯硝基化合物還原。將所得的二氨基吡啶用l,l'-羰二咪唑(CDI)環化，隨後將所得的咪唑啉酮(imidazalone)烷基，得到式II的化合物，如下面的流程l所示流程1生成的產物可以通過常規方法，例如色譜法、過濾、蒸發、結晶等回收，或者不經純化和/或分離而使用。式III的化合物可以如下製備利用流程圖l獲得的氨基咪唑啉酮產物，隨後偶聯成為取代噻唑垸羧酸，得到式III的化合物，如下面的流程2示例:流程2formulaseeoriginaldocumentpage52另外，咪唑啉酮氮取代基——116可以用標準的烷基化試劑例如甲基碘或溴乙酸甲酯的烷基化反應在偶聯順序之前或之後引入，或者通過採用適當的偶聯步驟引入。生成的產物可以通過常規方法，例如色譜法、過濾、蒸發、結晶等回收，或者不經純化和/或分離而使用。作為在嘧啶的2位上未取代的式IV的化合物，可以制各如下將咪唑啉酮取代的苯丙氨酸衍生物偶聯到衍生自4，6-二氯-5-氨基l密啶的N，N-二取代4-氯-5-氨基嘧啶上，並通過進一步將偶聯產物精製，得到式IV的化合物，如流程3所示formulaseeoriginaldocumentpage534,6-二氯-5-氨基嘧啶在經過雷內鎳(RaneyNickel)脫硫後，轉化成巰基取代的4-氨基嘧啶。通過還原性胺化反應，隨後用鹽酸進行醯化引入垸基(或者另外可選地用磺醯氯磺醯化)，得到N,N-二取代氯代嘧旋。用苯丙氨酸衍生物進行偶聯，隨後進行酯的水解，得到產物。另外，如果需要，咪唑啉酮氮取代基RS可以用標準的烷基化試劑例如甲基碘或溴乙酸乙酯採用標準的烷基化反應，在偶聯順序過程中引入，或者通過採用適當的偶聯步驟，利用醇來引入。另外可選地，製備嘧啶2位上取代的式IV的化合物，如流程4所示CIN人N7c,'21)DIPEA.THF,-10°CPd/C,H2(1atm)、NN人NN02HOl人2-築-3-硝難吡啶DIPEA,'EtOH.N02HOI羰禍二味啤1.Pd/C，Pd/C,H2(1a加)，EtOHN02HOIN02HOIH2(55psi),。EtOAc，EtOH2.Pt02，H2(50psi)，imAcOH，EtOHOMeSO，CI.吡噴AY0HC02H,45C流程4首先將2,4-二氯-5-硝基嘧啶與硝基苯丙氨酸衍生物偶聯，並使產物直接與二烷基胺反應，或利用"Buchwald"鈀催化偶聯條件與二烷基胺反應。隨後，將所得產物氫化，得到氨基苯丙氨酸衍生物。將其與2-氯-3-硝基吡啶偶聯，隨後還原硝基。用CDI環化，隨後用甲基碘或其它烷基化劑進行垸基化，得到咪唑啉酮。還原嘧啶硝基，隨後通過還原性胺化引入N-異丙基，接著用磺醯氯來磺醯化(或者用鹽酸來醯化)，得到酯。用甲酸水解，得到產物。所得產物可以通過常規方法，例如色譜法、過濾、蒸發、結晶等回收，或者不經純化和/或分離而使用。另外可選地，製備嘧啶2位上取代的式IV的化合物，如流程5所示formulaseeoriginaldocumentpage56流程5甲酸乙酯轉化成取代4-羥基嘧啶，隨後轉化成三氟甲磺酸酯。將其與硝基苯丙氨酸衍生物偶聯，並將所得的硝基產物還原成氨基苯丙氨酸衍生物。將其與2-氯-3-硝基吡啶偶聯，隨後還原硝基。用CDI環化，隨後用甲基碘或其它烷基化試劑垸基化，得到咪唑啉酮。用甲酸水解，得到產物。所得產物可以通過常規方法，例如色譜法、過濾、蒸發、結晶等回收，或者不經純化和/或分離而使用。如上所述製備的式I的化合物在下表I、表II和表III中所示表I根據流程1製備的化合物formulaseeoriginaldocumentpage56(CH3)3C-H畫PhCH2OC(0)-(CH3)3C-H畫H-表IItableseeoriginaldocumentpage57H-CH3-(CH3CH2)2N-CF3CH2-H國H-H-(吡啶-4-基)(CH3CH2)N-下列合成和生物學實施例用於說明本發明，而不能以任何方式被認為是限定本發明的範圍。除非特別說明，所有的溫度均為攝氏溫度。實施例在下面的實施例中，下列縮寫具有下列含義。如果對於一個縮寫沒有定義，則其具有通常接受的含義。ACN=乙腈bs=寬的單峰Boc=W-叔丁氧基羰基BOP=苯並三唑-l-基氧代-三(二甲基氨基)鱗六氟硫酸鹽Cbz=苄氧羰基CH2C12=二氯甲烷d=雙峰dd=雙峰的雙峰DCC=1,3-二環己基碳二亞胺DMAP=4-iV,iV-二甲基氨基吡啶EDC=l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et3N=三乙胺FmocONSu=7V-(9-莉基甲氧基羰基)琥珀醯亞胺g=克h和hr=小時H20=水HOBT=I-羥基苯並三唑水化物HPLC=高效(或高壓)液相色譜kq=千克K2C03=碳酸鉀kDa=千道爾頓L=升m=多重峰MeOH=甲醇M=摩爾mg=毫克min=分鐘mL毫升mm毫米mM=毫摩爾mmol毫摩爾N當量的NaHC03碳酸氫鈉，nM納摩爾q=四重峰s=單峰sat=飽和t三重峰t-BuOH叔丁醇TFA=三氟乙酸TLC或tic薄層色譜Ts二甲苯磺醯基TsCl=甲苯磺醯氯TsOH=甲苯磺酸鹽HL微升微克微米流程5概述了說明可以用於製備本發明化合物的方法的反應順序。流程5還說明了與表l-3所示產物共有的中間體的關係。在上述流程l-5和下述流程6中所概述的方法是概括性和說明性的，本發明不限於使用這些精確的反應步驟和方法。流程6下列實施例描述了用於製備在上述流程l-5所示化合物的方法,實施例N02H2N'、COOHCbzHN'、COO-氾uCbzHN'、COO-tBu將氫氧化鈉(10g，0,25m)溶解在水(300ml)中。該溶液中加入4-硝基苯丙氨酸(50.3g,0.22m)並攪拌直至完全溶解。所得溶液中加入碳酸鈉(28.8g,0.26ra)並將攪拌過的混懸液在冰浴中冷卻至+8'C。保持內部溫度在+6°至+9'C的範圍內，邊劇烈攪拌邊滴加氯甲酸節酯(44.7g，0.26m)。將該混合物在+6'C另外攪拌lhr，轉移至分液漏鬥中，並用醚(2x150ml)洗滌。水相置於大的錐瓶(2L)中，並用HC1稀Ar02S'溶液小心地酸化至pH-2，並用乙酸乙酯(4x500ml)萃取。合併的萃取物用水洗滌，並用MgS04乾燥。將溶液過濾並使濾液蒸發，殘留物溶解在乙酸乙酯(150ml)中，並用己烷(500ml)稀釋。濾去結晶物質，並用冷的溶劑衝洗，空氣乾燥得到Cbz-4-硝基苯丙氨酸，75g(收率99.5°/0)。工H-NMR,DMSO-d6,(5):12.85(bs,1H),8-12(d,2H,J-犯z),7.52(d,2H,J-犯z),7.30(m,5H),4.95(s,2H),4.28(m,1H),3.32(bs,1H),3.10(m,2H)."C-鵬R(5):173,1,15S*3f14",130>8,128-5,128.0,127-8,123-5,65*6,55.1,36.S.MS(m/z):367.1[M+23].將Cbz-4-硝基苯丙氨酸(75g，0.22m)溶解在二氧六環(300ml)中。所得攪拌過的溶液在乾冰浴中冷卻至-20'C(內部)。添加液化的異丁烯(大約290ml)，隨後分三等分、間隔30min添加濃硫酸(35ml)。添加硫酸是劇烈放熱的過程，伴隨有大量的聚合度。在此階段，充分的機械攪拌是必要的。所得混合物攪拌20hr，隨後加熱至室溫，隨後將其小心地倒入飽和碳酸鈉水溶液(2L)中，並用乙酸乙酯(600ml)稀釋。分離有機層，並用乙酸乙酯(2x200ml)萃取水層。合併的萃取物用水洗滌，並用硫酸鈉乾燥。該溶液過濾並蒸發至乾燥。殘餘物在乙酸乙酯/己烷混合物(500ml;l:l)中吸收，並經過矽膠塞(ca.2x2in)過濾。矽石用額外量的相同溶劑(總共2L)衝洗，並將濾液蒸發以便得到完全保護的粘性油狀4-硝基苯丙氨酸73g(兩歩之後為83%)。4-NMR,CDC13,(S):8.12(d,2H,J-8-4Hz),7.36(m,7H),5.35(m,1H),5.10(m,2H),4.57(m,1H),3.31(m,2H),1.43(s,9H).13C-NMR,CDC13,(S):169.7,155.3,146.9,143.3,136-0,130-2,128-4,128-2,123*3,82,9,".3,54.7,38.2,31.4,27-8,13.9.MS(m/z):423.1[M+23]將保護的4-硝基苯丙氨酸(73g，0.18m)溶解在乙醇(500ml)中，並加入氧化鉑催化劑(1.5g)。將所得溶液在室溫下，在氫氣氣氛(50-60psi)中劇烈攪拌，直至進一步的氫吸附終止(3hr)。濾去催化劑，將濾液蒸發至乾燥，殘餘物在乙酸乙酯(200ml)中吸收，並經過矽膠塞(2x2in)過濾，使用乙酸乙酯-己垸混合物(3:2,2L)衝洗矽石。將濾液濃縮至大約200ml並加入己烷(500ml)。濾去結晶物質，用冷的溶劑衝洗，並空氣乾燥。收率-56&84%。4-鵬R,CDC13,(5):7.30(bs,5H),6.92(d,2H,T=8.1Hz),6.58(d,2H,J=8.1Hz),5.21(m,1H),5.10(d,2H,J-2.1Hz),4.46(m,1H),3.5S(bs,2H),2.97(s,2H,J=5.4Hz)1.42(s,9H)."C-咖R,CDC13,(S):170-S,145.1,136.3,130.2128.3,127.9,125.6,115.0,81.9,66.6,55,2,37.4,27.8MS(m/z):393.1[M十23〗.實施例2CbzHNCOOt-BuGbzHNGOOt-BuCbzHN,、COOt-BuCbzHNCOOt-Bu將實施例1的產物4-氨基苯丙氨酸(20g，0.054m)溶解在乙醇(200ml)中，並用Hunig，s鹼(21g，0.162m,3eq)和2-氯-3-硝基吡啶(10.3g，0.65m，1.2eq)處理。所得溶液在氮氣氣氛下攪拌，並回流加熱24hr。LC分析顯示存在少量未反應的胺。加入少量額外的氯代硝基吡啶(1.1g，0.13叫)，並繼續回流另外24111"。將反應混合物冷卻並蒸發至乾燥。殘餘物溶解在乙酸乙酯(600ml)中，獲得的溶液用水(1x200ml)、稀擰檬酸水溶液(0.2N，2x200ml)、鹽水(1x200ml)洗滌，並用硫酸鈉乾燥。濾除固體，蒸發濾液，得到37g深紅色的油，其含有被過量氯代硝基吡啶汙染的預期產物。不純的產物用乙酸乙酯:己烷(3:17)混合物通過快速色譜(Biotage75L系統)來純化。合併含有純產物的部分並蒸發，得到深紅色、粘性油26g(99%)。4-側R,CDC13,(S):10.10(S,1H),8.49(m,2H),7.57(d,2H,J=9Hz),7-35(bs,5H),7.19(d,2H,J=9Hz),6.84(m,1H),5.30(m,1H),5.13(d,2H,J=3Hz),4.57(m,1H),3.11(m,2H),1.45(s,9H).13C-NMR,CDC13,(5):170.4,155.5,155-1,150.0,136.7,13S.3,135.4,132-4,129.9,128.5,128.3,128.0,127.S,122.2,113.7,82.2,66,7,55.1,37.7,27.8,20.9.MS(m/z):493.1[M+l],515.1[M+23〗.將紅色硝基化合物(26g,0.054m)溶解在THF(350ml)中，並加入氧化鉑催化劑(1.35g)。所得混合物在氫氣氣氛(50-60psi)下劇烈攪拌直至氫吸附停止(2hr)。濾除催化劑，並將濾液蒸發至乾燥。殘餘物溶解在乙酸乙酯(100ml)中並用己烷(50ml)稀釋直至開始結晶。混合物用乙酸乙酯/己垸(1:1)混合物(300ml)進一步稀釋，並在冰箱內靜置3hr。濾去結晶固體，用冷溶劑衝洗並空氣乾燥，得到產物，23g，94%。4-NMR,CDC13,(5):7-81(dd,1H,Jl=1.5Hz,J2-4.8Hz),7.33(bs,5H),7.17(d,2H,J-8-4Hz),7.03(d,2H,J=8.4Hz),(dd,1H,Jl=1.5Hz,J2=7.5Hz),6.75(dd,1H,Jl=5.0Hz,J2=7.7Hz),6.22(s,1H),5-31(m,1H),5-09(bs,2H),4.50(m,1H),3.41(bs,2H),3.02(ra,2H),1.43(s,9H).13C-NMR,CDCl3,(S):170.6,155.6,145_5,140-21,138.8,136.3,13(K8,128-5,128.3,127.9,123.4,118.2,117.0,82.0,66,6,55.2,37-4,27.9.MS(m/z):407-1[M-56],463.1[M+l〗，485-1[M+23]將氨基吡啶(19g,0,041m)懸浮在二氯甲烷(200ml)中並加入CDI(12g，0.074m,1.8叫)。所得混合物在室溫下攪拌20hr。反應混合物用飽和碳酸氫鹽水溶液(2xl00ml)、鹽水(lx100ml)洗滌，並用硫酸鈉千燥。濾除固體，並蒸發濾液至乾燥。殘餘物溶解在乙酸乙酯(熱，300ml)中，開始結晶。濾去結晶產物，用冷的乙酸乙酯衝洗並空氣乾燥，得到咪唑啉酮19.9g，81%。工H-NMR,CDC13,(5):10.S3(s,1H),8-06(d,1H,J=3Hz),7.66(d,2H,J-犯z),7.32(m,8H),7.05(m,1H),5.36(m,1H),5.13(s,2H),4.59(m,1H),3.17(m,2H),1.45(s,3H)■"C-NMR,CDC13,(5):170.4,1S5.S,154.3,143.B,141.0,136-2,135-8,131-B,130.2,128-3,128-0,122.2,118.3,116.0,82.4,66.8,55.0,37.7,27-8.MS(m/z):433.1[M-5S],489.2[M+l],511.2[M+23〗實施例3向實施例2的產物(4.0g,8.19mmol)的DMF(40ml)溶液中加入碎的碳酸鉀(1.58g，11.47mmol)，隨後加入溴乙酸甲酯(l.Oml,11.47mmol)。反應混合物在室溫下，在氮氣下攪拌過夜。反應混合物在真空中濃縮，並且殘餘物在乙酸乙酯(100ml)中吸收。有機相用H20、鹽水洗滌，經過Na2S04乾燥後，過濾並在真空中濃縮。粗材料通過柱色譜(100°/。乙酸乙酯)純化，得到4.5g(100%)白色泡沫狀的題述化合物。Rf=0.42(5%MeOH/CH2Cl2)。(d,1H),57.67-7-65(d,2H),S7,37-7.30(m,7H),57.20-7-17(m,1H),57.10-7.05(m,1H),S5.30-5.27(d,1H),55.11(s,2H),84.58-4.55(q,1H),53-81(s,3H),53.16-3.14(d,2H),81.42(s,犯).將實施例3的產物(2.25g,4.01mmol)的MeOH(20ml)溶液和DegussaPd/C催化劑(113mgs)—起在112(55psi)下放置過夜。該反應混合物經過硅藻土過濾，並真空濃縮，收到1.65g(97。/。)的棕色油狀標題化合物。Rf=0.32(5%MeOH/CH2Cl2)。MSm/z=561,(M+H)+.工HNMR(CDC13)88.10-8.08實施例4MSm/z-449,(M+Na)+.4NMR(CDC13〉S8.11-B-09(d,1H),57-68-7.65(d,2H),S7.41-7.38(d,2H),57.20-7.17(m,1H),57.10-7.06(m,1H),5，.73(s,2H),53.81(s,3H),S3.67-3.62(m,1H),53.16-3.OS(m,1H),52-S1-2.84(m,1H),S1.46(s,9H).將吡啶-3-磺酸(125g,0.78m)放置在裝配有機械攪拌器、回流冷凝器、溫度計和氮氣入口的1L3-頸燒瓶中。接下來，加入五氯化磷(250g，1.19m,1.5叫)，隨後立即加入磷醯氯(330ml,3.8m,4.5叫)。燒瓶內容物先在室溫下攪拌30min，隨後慢慢地溫和回流一個小時(初始溫度大約為IO'C)，保持該溫度大約3.5hr，隨後使其在接下來的12hr內冷卻回倒室溫。此時觀察到氣體逸出。在減壓(12mmHg/40'C)下對該揮發物進行汽提，並用DCM(1L)來稀釋黃色半固體殘餘物。漿狀物慢慢地倒入攪拌、冰冷卻的飽和碳酸氫鹽水溶液中，保持pH-7。觀察到氣體溢出。分離有機層，並用DCM來反萃取水層。合併的萃取物用冷的飽和碳酸氫鹽水溶液、鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。濾除固體，並蒸發濾液，留下淺黃色、油狀液體吡啶-3-磺醯氯，123g(93%純；88%理論)。工H-NMR,CDC13,(S):9.26(d,1H),8.98(dd,1H〉，8,34(m,1H),7.62(m,1H).13C-NMR,CDC13,(8):155.3,147.4,140-3,134.6,124.2-MS(m/z):178.0[M+l].將L-青黴胺(150g，1.0m)邊攪拌邊溶解在DI水(1500ml)中，在冰浴中冷卻至+8'C，並用福爾馬才木(150ml，37%aq.)處理。反應混合物在+8'C下攪拌2hr，隨後撤去冷卻浴，並繼續攪拌12hr。在減壓(14mmHg/50。)下濃縮清澈溶液，留下白色殘餘物。將固體重新懸浮，隨後溶解在熱MeOH(2500ml)中，並在室溫下靜置12hr。濾除白色、蓬鬆的沉澱物，並用冷乙醇衝洗。濃縮濾液，並再開始結晶。將收集的沉澱物和初次結果合併，並在真空烘箱中，在55'C、45mmHg下乾燥。(R)-5，5-二甲基噻唑烷-4-甲酸的收率為138g(〉99。/。純；86%理論)。工H-NMR,DMSO-dS,(5):4.25(d,1H),4.05(d,1H),3.33(s,1H),1.57(s,3H),1.13(S,3H)."C-NMR,DMS0-d6,(8):170,8,74.4,57.6,51.8,28.9,27.9.MS(m/z):162.3[M+l].在裝配有機械攪拌器和溫度計的4L反應器中，在DI水中，從磷酸二氫鉀(43g，0.31m)和磷酸氫二鉀(188.7g,1.08m)製備緩衝溶液。加入(R)-5,5-二甲基噻唑烷-4-甲酸(107g,0.675m)，並攪拌直至完全溶解。溶液在冰浴中冷卻至+8'C。在lhr內邊劇烈攪拌邊滴加單獨製備的吡啶-3-磺醯氯(124g，0.695m)的DCM(125ml)溶液。監控反應混合物的pH，並在4hr後，發現為pl和5，並添加固體碳酸氫鹽調節至pH-6。使得該混合物在18hr內加熱至室溫。用稀硫酸水溶液調節pH至2，攪拌lhr，並濾除沉澱的黃色固體，用水衝洗至中性。將固體餅轉移至2LErlenmayer燒瓶中，在偶爾旋渦下使其懸浮在DCM(500ml)中5min，並再次濾除。濾餅用DCM洗滌並空氣乾燥。標題化合物(R)-5,5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑垸-4-甲酸的收率為148.9g(98%純；73%理論)。工H-NMR,DMSO-d6,(5):9.05(d,1H),8.89(m,1H),8.32(m,1H),7.69(m,1H),4.S8(q,2H),4.14(s,1H)'1.35(s,3H),1.29(s,3H)."C-NMR,DMSO-d6,(5):170-0,154.3,147.9,135-8,134-1,124.8,72-6,54-3,50-2,29.4,25.0.MS(m/z):303.2[M+l]■formulaseeoriginaldocumentpage68實施例6將實施伊J4的產物(1.65g,3.88mmol)的乙腈(35ml)溶液加入到實施例5的產物(1.06g,3.53mmol)、HATU(1.75g，3.88mmol)和三乙胺(5.3ml)中。均勻的棕色溶液在氮氣下攪拌72小時。有機反應混合物在真空中濃縮，在乙酸乙酯(40ml)中吸收，並用1NHC1、飽和NaHC03和鹽水洗滌。有機層用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到2.67g(97°/。)橙色泡沫狀的3。Rf=0.36(5%MeOH/CH2Cl2)。formulaseeoriginaldocumentpage68實施例7向實施例6的產物(2.67g，3.75mmol)的THF(12ml)溶液中加入LiOH'H20(245mgs,5.97mmol)的H20(3ml)溶液。反應混合物在氮氣下在室溫中攪拌過夜。當反應混合物在真空中濃縮完成後，溶解在H20(100ml)中，並用1MHCl溶液酸化至pH4。預期的產物沉澱出來，為白色固體，並過濾，並用H20衝洗，得到1.87g(72n/c)標題化合物。MStn/z=697,(M+H)+.工HNMR(CD3OD)59.02(s,1H),89.80(s,1H),S8.47-8.44(d,1H),S8.21-8.19(d,1H),S7.98-7.96(d,1H),S7.63-7.59(m,3H),S7.52-7.48(m,3H),57.17-7.13(m,1H),54.75(s,2H),54.72-4.61(m,3H),54.14(s,1H),S3.22-3-16(m,2H),S1-45(s,9H),81.25-1.19(d,6H).13CNMR(CD30D)5169.S,169.5,168.9,153.1,152.8,147.5,142.8,140.2,136.6,135.8,134.0,131.7,129.9,126.0,124.2,123.9,117.8,114.9,81.8,72.6,54.1,49.9,41.3,36.4,28.5,26.6,23-4.將實施例2的產物(52g，0.106m)在MeOH(450ml)中成漿，加入氫化催化劑(8.7g，5°/。Pd/C,Degussa)，並在氫氣氣氛(60psi)下攪拌該混合物直至停止進一步吸附(ca.2hrs)。加入THF(150ml)以便溶解沉澱的固體，並將溶液經過硅藻土塞過濾，使用DCM衝洗過濾器。將濾液蒸發至幹，重新溶解在DCM(300ml)中，並再次汽提。重複該操作兩次。在高度真空中保持該泡沫狀固體3hrs。標題化合物的收率為38.3g(理論上為101%)。實施例8工H-NMR,CDC13,(8):8.08(m,1H),7.56(ABij,4H),7.37(m,1H),7.06(m,1H),3.68(m,1H),2.03(m,2H),1.49(s,9H)"C-NMR,CDC13,(8):173.8,154.6,143-9,141.0,137.4,131-5,130.2,126.1,122,3,118.0,116.1,81，4,56,0,40.6,27.9.MS(m/z):299.3[M-56〗-,355.4[M+l],377.4[M+23〗.實施例9將實施例8的產物(38.3g，呈0.106m)溶解在DCM(500ml)中，並依次用以下物質處理N-甲基嗎啉(27g，30ml，0.266m;2.5叫)、HOBtU7.3g，0.128m,;1.2eq)和實施例5的產物(33.8g,0.112m;1.06eq)。得到的非均勻溶液在冰浴中冷卻至+4'C，並且一部分用EDC(22.5g,0.117m;1.1eq)處理。攪拌反應混合物，使其在接下來的41ir內加熱至室溫，並隨後再攪拌18hr。汽提溶劑，並將殘餘物溶解在乙酸乙酯(L2L)中，用飽和碳酸氫鹽水溶液(2x250ml)、水(250ml)、鹽水GOOml)洗滌，並用硫酸鎂乾燥。將溶液過濾並蒸發至乾燥，留下淺橙色的粘性油，76g(100%)。粗產物用矽膠通過快速色譜(Biotage75L，乙酸乙酯/甲醇(3%)混合物中)純化。將含有純產物的組分合併，蒸發，得到54g標題化合物(收率83%)。工H-NMR,CDC13,(5):10.37(s,1H),9.11(s,1H),8.87(m,1H),8.19(m,1H),8.05(m,1H),7.56(ABq,4H),7.52(m,1H),7.36(m,1H),7.06(m,2H),4.B3(m,1H),4.58(ABa,2H),3.9S(s,1H),3.13(m,2H),1.49(s,9H),1.22(s,3H),1.18(s,3H)."C-NMR,CDC13,(5):169.7,167.6,153.9,148-4,143*8,140,9,135*8,135.6,132.9,131.9,130.2,125.3,123.8,122.1,118.0,115.9,B2.8,73.6,60.3,54.8,53.7,50.6,37.8,29,1,27-8,23.9,14,1,MS(m/z):583.3[M-56],639.4[M+l],6S1.3[M+23].在N2下用25-分鐘的期間向三氟丁酸乙酯(15g,89mmol)和甲酸乙酯(36mL，444mmo1)的THF(200mL)的冰冷卻溶液中加入1MKOtBu的THF(107mmo1，107mL)溶液。15分鐘後，撤去冰浴，並在室溫下攪拌該反應混合物1小時。隨後又加入甲酸乙酯(18mL，222mmol)，並將該反應混合物攪拌過夜。濃縮該反應混合物，並將該殘餘物在冷的醚(100mL)和冷水(300mL)之間分隔。水相pH用濃HCl調節至2。產物用二氯甲烷(lxl00mL，45x75mL)萃取，並用鹽水(1xl00mL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮，得到在靜置時會固化的粘稠油狀標題化合物，10.2g(58.5%)。MS(m/z)=198(M+H)+.實施例11在N2下，用10-分鐘期間，向實施例IO的產物(10g,51mmo1)和二乙基胍硫酸鹽(8.3g,25.2mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入21%NaOEt的EtOH(20.7mL，55.5mmol)溶液。隨後將該反應混合物回流加熱5小時。將該不均勻的溶液冷卻，倒入冷水(100mL)中，得到均勻溶液。用濃HC1和1NHC1將溶液pH調節至大約3.5。過濾收集來自該溶液的固體沉澱物。將淺棕褐色固體用水洗滌，並空氣乾燥，得到2.9g(23%)標題化合物。MS(m/z)=250(M+H)+.NMR(300MHz,CD3OD)S7.65(brs,1H)，3.55(q，4H)，3.30(q，2H),1.25(t，6H).實施例10實施例12formulaseeoriginaldocumentpage72向燒瓶中裝入實施例11的產物(2.0g,8.02mmol)、DIEA(1.5mL,8.83mmol)、DMAP(.98g,0.8mmol)和二氯甲烷(30mL)。混合物冷卻至0。C，並加入三氟乙酸酐(1.5mL，8.83mmol)。反應變得均勻，並在0。C下攪拌3小時。混合物用飽和NaHC03驟停，並用二氯甲烷萃取。有機相用0.2>1檸檬酸洗滌，用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到2.87g(94。/。)棕色固體狀標題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)S8.28(s,1H)，3.65-3.52(m,4H)，3.29-3.19(q,2H)，1.22-1.17(t,6H).實施例13將實施例12的產物(L3g，3.5mmol)、H-Phe(p-N02)OtBu(1.1g,4.2mmol)和DIEA(0.9mL,5.3mmol)的CH3CN(14mL)溶液在N2下加熱回流過夜。在接下來的一天加入額外的H-Phe(p-N02)OtBu(0.8g,3mmo1)，並持續回流3天。隨後將反應混合物冷卻並濃縮。殘餘物在EtOAc(50mL)中吸收，有機相用0.5NKHS04(3x50raL)、水(lx50mL)、鹽水(lxl0mL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮成帶褐色膠。粗材料通過快速色譜(5:1己烷/EtOAc)提純，得到640rag(38。/。)金色膠狀的標題化合物。TLC:3:1己烷/EtOAc,Rf=0.30,(M+H)+,^NMR,(300MHz,CDC13)58.19(d,2H),7.80(s,1H),7.25(d,2H),5.19(brd,1H),4-35(q,1H),3-70-3.50(m,4H),3.45-3.25(m,2H),3.10(cj,2H),1.40(s,9H),1.05(t6H).將實施例13的產物(635mg，1.27mmol)溶解在完全的EtOH(5mL)中，向其中加入35mgPd/C,10wt%。反應氫化2.5小時(45psiH2)，這時加入50mgsPd/C，10wt°/。，並將反應混合物再次氫化(45psiH2)過夜。反應混合物經過硅藻土墊過濾，將濾液濃縮，得到452mg(76%)題述化合物。(m/z)=468(M+H)+,丄HNMR(300MHz,CDC13)87■75(s,1H),S.30(d,2H),6.60(d,2H),5.05(brd,1H),4.80(q,1H),3.70-3.45(tn,6H),3.10-2.90(m,4H),1.40(s,9H),1.15(t,6H).實施例15formulaseeoriginaldocumentpage73將實施例14的產物(598mg，1.28mmol)、2-氯-3-硝基吡啶(243mg，1.53mmol)和DIEA(0.67mL,3.83mmol)的EtOH(5mL)溶液在N2下加熱回流。在接下來的一天內將反應冷卻，並添加額外的2-氯-3-硝基吡啶(40mg,0.25mmol)和DIEA(0.11mL,0.60mmol)，並將反應回流加熱一天。隨後將反應混合物濃縮，殘餘物在EtOAc(20mL)中吸收。有機相用水(2x20mL)洗滌。合併的水相用EtOAc(2x10mL)反萃取。合併的有機萃取物用0.2N檸檬酸(3x20mL)、水(lx10raL)、飽和NaHC03(3x20mL)、鹽水(1x10mL)洗，乾燥(MgS04)，過濾，並汽提出橙色膠。粗產物用4:1己烷/EtOAc(Rf=0.14)洗提，通過快速色譜純化，得到610mg(81°/。)的紅色油狀題述化合物。實施例16向實施例15的產物(610mg,1.03mmol)的完全EtOH(5mL)溶液中加入60mgPd/C,10wt%。混合物氫化過夜(45psiH2)。在接下來的一天反應混合物經過硅藻土過濾，並濃縮濾液，得到500mg(87%)的標題化合物。MS(m/z)=560(M+H)+,4NMR(300MHz,CDC13)57.85(d,2H),7.80(s,1H),7,20(d,2H),7.05(d,2H),7,00(d,1H),7.75(ra,1H),620(brs1H),5,15(brs,1H),4.85(m,1H),3.75-3.45(m,4H),3.40(brS,2H),3.15(m,2H),3.05(q,2H),1.40(s,9H),1,15(t,6H).實施例17將實施例16的產物(141mg，0.250mmol)和CDI(62mg，0.378mmol)的CH2Cl2(3mL)的溶液攪拌過夜。在接下來的一天加入額外的CDI(30mg，0.185mmo1)，並將反應物另外攪拌一天。隨後將反應混合物濃縮並在EtOAc(10mL)中吸收，有機部分用0.2N檸檬酸(3x5rnL)、水(lx5mL)、飽和NaHC03(3x5mL)、鹽7jC(lx5mL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮，得到69mg(47%)題述化合物，其為無需進一步純化便可使用的泡沫。MS(m/z)=586(M+H)+,工HNMR(300MHz,CDC13)58.20(brs,1H);8.05(d,1H),7.80(s,1H),7.65(d,2H),7.90(m,3H),7.05(m,1H),5.15(brd,1H),4.95(m,1H),3-70-3.45(m,4H),3.25(appd,2H),3.10(q,2H),1.40(s,9H),1.15(t,6H).實施例18向實施例17的產物(67mg,0.114mmol)和K2C03(150mg,0.457mmol)的丙酮(lmL)溶液中加入Mel(21uL,0.343mmol)。將懸浮液在室溫下攪拌過夜。隨後反應混合物濃縮，殘餘物在EtOAc(5mL)中吸收。有機部分用水(3x10mL)、鹽水(1x10mL)洗滌，乾燥(MgS04)，過濾並濃縮，得到69mg(100%)標題化合物，其為無需進一步純化便可使用的透明油狀物。MS(m/z)=600(M+H)+,工HNMR(300MHz,CDC13)58.10(d,1H),7.75(s,1H),7.61(d,2H),7.30(d,2H),7.25(m,1H),7.05(m,1H),5.15(brs,1H),4.95(m,1H),3.75-3.40(m,7H),3.25(m,2H),3-10(d,2H),1.40(s,9H),1.15(t,6H).實施例19將實施例18的產物(69mg，0.115mmol)溶解在甲酸(2ml)中，並將該溶液在40°C下保溫過夜。將反應混合物濃縮，得到55mg(88%)棕褐色固體狀標題化合物。TLC:Rf=0.50(7:3MeOH/H20+0.1°/。TFA,反相C-18矽石)，(m/z)=5"(M+H)+,4NMR(300MHz,DMSO-d6)57.15(s,1H),7.99(d,2H),7.70(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.45(d,2H),7.19(m,2H),7.05(appd,1H),7.61(m,1H),3.65—3.10(m,11H),1.10(t,6H),13CNMR(75MHz,DMSO_d6)5174.S,164.2,161-5,160.7,159.0,153.3,143.8,141，1,138.7,132.7,130.5,;29.5,126.7,125.8,125.4,118.3,115.6,36.0,56.4,41.3,36.8,31.4,31.0,27,8.14.2.向4,6-二氯-5-氨基嘧啶(5.0g,30.7mmo1)的DMSO(30mL)溶液中加入Na2S'9H;jO(7.4g，30.8mmol)。混合物在室溫下攪拌過夜。隨後向混合物中加水(40mL)，溶液在減壓下蒸發至大約6mL。向該溶液中加入濃HCl(0.5mL)和水，以沉澱出產物。將溶液過濾，橙色固體用水洗滌，乾燥，得到4.3g(86W)題述化合物。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)55.84(2H,s)，7.79(1H,s)，14.37(1H,brs);MS(m/z):MH4"=162.實施例20N々N實施例21向溶解在濃NH4OH(4mL)中的實施例20的產物(4.3g，26mmol)中加入EtOH(40mL)。向溶液中分次加入雷內鎳(過量)。反應物在室溫下攪拌過夜，並隨後在80'C下加熱2hrs。混合物經過硅藻土過濾,將濾液濃縮。粗產物使用EtOAc/己烷，通過快速色譜純化，得到1.6g(47°/。)黃色固體狀題述化合物。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)55.卯(2H，s)，8.20(2H，s);MS(m/z)MH+=130.實施例22向MeOH(20mL)和HOAc(0.5mL)中的實施例21的產物(0.51g,3.9mmo1)中加入CH3CHO(0.52mL，9.2mmol)。隨後一次性加入NaBH3CN(590mg，9.2mmol)。反應物在室溫下攪拌過夜，並加入額外的HOAc、CH3CHO和NaBH3CN。反應物攪拌過夜，濃縮，並將殘餘物在EtOAc和飽和NaHC03中吸收。分離的水層用EtOAc反萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮至殘餘物。殘餘物溶解在MeOH中，並用HOAc、CH3CHO和NaBH;jCN如上所述進行處理。在上述操作步驟之後，粗產物使用EtOAc/己垸，在矽石上通過快速色譜純化，得到0.358(57°/。)的黃色油狀題述化合物。q,J=12Hz),3.29(2H,m),4.21(1H,bs),8.04(1H,s)8.36(1H,s)'-MS(m/z):MH+=158..HNMR(300MHz,CDC13)51.35(3H實施例23formulaseeoriginaldocumentpage78向溶解在DMF(1mL)中的實施例22的產物(70mg，0.45mmol)中加入TEA(93uL)和異煙醯氯(isonicotinoylchloride)(0.12g，0.67mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2天，然後在EtOAc和飽和NaHC03之間分配。分離的水層用EtOAc反萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮，得到無需進一步純化便可使用的67mg(57%)的題述化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)S1.26(3H)，3.65-3.69(1H)，4.21(1H)，7.17(2H),8.43(1H),8.54(2H)，8.86(1H).注意'HNMR顯示了旋轉異構體的證據，所有的峰都表現得很寬；MS(m/z):MHT-263.實施例24向實施例23的產物(0.11g，0.42mmol)和實施例8的產物(0.135g,0.38mmol)的IPA(2.5ml)溶液中加入DIEA(0.35ml,1.9mmol)。反應混合物在130'C下在密封的試管中攪拌2天。將粗混合物濃縮，油狀物用0-10%MeOH的CH2Cl2溶液通過快速柱色譜純化，得到油狀題述化合物。力NMR(300MHz,CDC13)51.1S(1.2H,m),1.26-1.31(1.8H,m),1.501.53(3H'd,J=9Hz),3-0(1H,m),3.2(0-8H,m),3.36(1-2H,m),4.12-4.18(1.2H,m),4.96-5.10(.8H,m),5.80-5.95(1H,m),6.93-6.S6(1H,m),7.07(1H,m),7.31-7.45(5H'm),7.66-7.75(3H,m),8.06(1H,m),8.44-8.51(2H,m);HPLC/MS:單峰，1.29min,MH+=581.實施例25將實施例24的產物(7.6mg，0.013mmol)溶解在CH2C12(0.1ml)和TFA(0.05ml)中。反應物在室溫下攪拌過夜，隨後濃縮，得到題述化合物。工HNMR(300MHz,CDC13)Sl-07-1.21(3H,m),3.2-3.3(2H,m),3.65-3,8(2H,m),4.2-4.5(2H,m),5.54(1H,ts),7.15-7.18(1H,m),7.35(1H,m),7.4S(1H,tn),7-5S-7-63(4H,m),7-81(1H,bs),7.95(1H,m),8-25(1H,m),8.58(3H,m);HPLC/MS:—單峰，—0.4mill,MH+=525.實施例26經由套管，向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(3.5g，18.1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.2mL,18.1mmol)的TOF(30mL)冷溶液中加入L-4'-硝基苯丙氨酸叔丁酯(4.84g,18.1mmol)的THF(15mL)溶液。加入完成後，混合物在0'C下攪拌30分鐘。加入二乙胺，並將反應物在室溫下攪拌18小時。反應混合物在真空中濃縮，殘餘物在0.5NHC1(lOOmL)中吸收。混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取，將合併的有機層用飽和NaHC03、水洗滌，乾燥(Na2S04),並在真空中濃縮。殘餘物使用乙酸乙酯/己垸在矽石上通過快速色譜純化，得到5.9g(70%)白色固體狀標題化合物。4NMR(300MHz,CDC13)51.24(6H,m),1.40(9H,s),3.11(2H,m),3.51-3.72(4H,m),5.00(1H,q,J=6Hz),7.35(2H,d,J=9Hz),8.13(2H,d,J=9Hz),8.73(1H,brd),8.97(1H,s)13CNMR(75MHZ,CDC13)612.7,13.2,27.8,37.6,42.6,42.8,54.7,82.3,120.0,123.6,130.1,143.S,147.0,154.8,157.6,159*9,169.2;HPLC/MS:單峰，4.071min,MH+-461.實施例27向實施例26的產物(10.75g，23mmol)的乙酸乙酯(200mL)溶液中加入10wt%Pd/C(0.81g)。邊攪拌，邊將燒瓶抽真空15分鐘。將燒瓶用隔膜加蓋，經由氣球吹掃氫氣，並在氫氣氣氛下攪拌4小時。混合物經過硅藻土過濾，濾液在真空中濃縮，得到.87g(98。/。)透明油狀題述化合物。該產物無需進一步純化就可以使用。4NMR(300MHz,CDCl3)51.24(6H,m),1-40(9H,s),3.11(2H,t,J"Hz),3-51-3.70(4H,m),4-80(1H,q,J=6Hz),6.60(2H,d,J=9Hz),6-97(2H,d,J=9Hz),8.64(1H,brd),8,97(1H,s);13CNMR(75MHz,CDC13)612.8,13.4,27.9,37.0,42.5,42.8,54.7,82.0,115.3,12CK1,125.7,13CK2,145-4,154-9,157-7,160-1,17CK3,-HPLC/MS:單峰，2.704min,MH+=431.實施例28formulaseeoriginaldocumentpage81向實施例27的產物(0.46g,1.1mmol)和2-氯-3-硝基嘧啶(0.2g，1.3mmoD的乙醇溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.4ml，2.3mmol)。將反應混合物回流加熱18小時，隨後冷卻至室溫。混合物在真空中濃縮，殘餘物在乙酸乙酯中吸收。將溶液用0.2N檸檬酸、水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾，並真空濃縮，得到無需進一步純化便可使用的題述化合物。工HNMR(300MHz,CDC13)61.17-1.29(6H,m),1.40(3H,s),3.22(2H,t,J=6Hz),3.64-3.71(4H,m),4.90(1H,q,J-犯z),6.80-6.85(1H,m),7.24(2H,d,J=9Hz),7.60(2H,d,i7=9Hz)8.46-8.53(2H,m),8.72(1H,d,J=6Hz),8.98(1H,s),10-11(1H,s)'-13C鵬R(75MHz,CDC13)512.3,13-3,27.9,37.4,42.6,42.9,82.3,113-S,120-1,122.5,129.9,132.4,135.5,136.9,154.9,155.2,157,7,160.1,170.1;MS:單峰，6.037min,MH+=553.向實施例28的產物(0.1g,0.17mmol)的乙醇溶液中加入10wt%Pd/C(0.01g)。將反應混合物抽乾，經由氣球用氫氣吹掃，並在氫氣氣氛下攪拌一小時。反應混合物經過硅藻土過濾，濾液在真空中濃縮，得到不需要進一步純化就可以使用的標題化合物。實施例29formulaseeoriginaldocumentpage81LHNMR(300MHZ,CDC13)51-161.31(6H,m),1.42(9H,s),3.0S-3.19(2H,m),3.47-3.71(4H,m),4.84(1H,q,J=6Hz),5.291(1H,s),6,23(1H,bs),6.74(1H,t,J=7Hz),6.98(1H,d,J=7.2Hz),7.12(2H,d'J-7.8Hz),7.22(2H,d,J=8.1Hz),7.7B(1H,d,J=4.5Hz),8.65(1H,d'J=6.9Hz),8.95(1H,s);13CNMR(75MHz,CDCl3)fi12.3,13.4,27.9,37-2,42.6,42.9,82*1,117*2,118*5,120,1,123.5,128.6,129.9f131-0,138-B,145.4,154-9,157-7,16CK0,170.4'-HPLC/MS:'，單峰，'■2.645min,瓶+=523將二氯甲烷(3mL)中的實施例29的產物(0.075g,0.14mmol)和錟基二咪唑(0.05g，0.31mmol)在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾，並在真空中濃縮，得到不需要進一步純化就可以使用的標題化合物。usedwithoutfurtherpurification,4NMR(300MHz,CDC13)g1-17-1.28(6H,m),1.44(3H,s),3.18-3.35(2H,m),3.53-3.73(4H'm),4.87-4.94(1H,m),7.02-7.07<1H,m),7.36(1H,d,J-9Hz),7.44(2H,d,J-9Hz),7.70(2H,d,iT=9Hz),8.05(1H,d'J=6H2)'8.76(1H,d,J=6Hz),8.99(1H,s),10.40(1H,ti);13C鵬R(75MHz,CDC13)512.9,13.3,27.3,37.7,42.5,42.8,82*4,118*2,120.1,122.2,12S-1,131.9,136.0,141.1,143-8,1S4.2,155.1,157.6,170.2;HPLC/MS:單峰，2.2min,MH+=549.實施例30實施例31向實施例30的產物(0.02g，0.037mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入Cs2CO;j(0.05g,0.15mmol)和碘代甲烷(20^L，0.33mmol)。將反應物攪拌30分鐘，在真空中濃縮，殘餘物在二氯甲烷和水之間分配。收集有機相，乾燥(Na2S04)，過濾，並在真空中濃縮，得到不需要進一步純化就可以使用的標題化合物。工HNMR(300MHz,CDC13)51.17-1.27(6H'm),1.41(9H,s),3.17-3.30(2H,m),3.49(3H,s),3-56-3.72(4H,m),4.86-4.93(1H,m),7.05-7.0S(1H,m),7.25(1H,d,J=6Hz),7.39(2H,d,7=9Hz),(2H,d,7=3Hz)'8.04(1H,d,J=6Hz),8.75(1H,d,J=SHz),8.98(1H,s);13CNMR(75MHz,CDC13)512.9,13-3,27.0,27.9,37-8,42.5,42-9,55-6,82-4,124-3,129-9,132-3,135-6,140.8,143山155-0,1S7-6,160-0,170-2/HPIiC/MS:單峰,2.6mill,MH+=563.實施例32向實施例31的產物(0.9gl.6mmo1)的乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)溶液中加入10wt°/。Pd/C(0.15g)。將反應混合物氫化18小時(55psiH2)，經過硅藻土過濾，並在真空中濃縮。殘餘物溶解在乙醇(5mL)和丙酮(5mL)中。加入氧化鉑(0.09g)和數滴冰的醋酸，並將反應混合物氫化18小時(55psiH2)。混合物經過硅藻土過濾，濾液在真空中濃縮。殘餘物在二氯甲垸中吸收，用飽和NaHC03洗滌，乾燥(Na2S04)，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物在甲苯中吸收，並在真空中濃縮，得到標題化合物。該殘餘物的&NMR分析證明產物中不含有殘餘醋酸。工HNMR(300細z,CDC13)B1.05(6H,d,J=6Hz),1.17(6H,t,J=6Hz),1.39(9H,s),2.04(1H,bs),3.03(1H,m),3.24(2H,d,7=6Hz),3.48(3H,s),3.51-3.64(4H,m),4-83(1H,m),5.92(1H,d,J-6Hz),7.03-7.08(1H,m),7.22(1H,m),7.35(2H,d,J-9Hz),7.62(3H,m),8.03(1H,d,J=6Hz);13CNMR(75MHz,CDC13)513.2,22-8,22,9,26.3,27-9,37-4,42*0,48，2,54*8,82.0,113.6,116.2,117-7,124-3,125.6,129.9,132.1,136.1,140,7,143，1,144.1,152.7,155.SB,159.0,171.1;HPLC/MS:單峰，2.8min,MH+=575.在0'C下向實施例32的產物(0.38g，0.66mmol)的吡啶(3mL)溶液中加入甲磺醯氯(0.3mL，3.9mmo1)。使反應物升溫至室溫過夜，並在真空中濃縮。殘餘物在乙酸乙酯中吸收，用0.2N檸檬酸、水、satNaHC03、鹽水洗漆，乾燥(Na2S04)，過濾，並在真空中濃縮，得到不需要進一步純化就可以使用的標題化合物。實施例33工HNMR(300MHz,CDCl3)fi0.85(1.5H,d,J-7Hz),1.02(1.5H,d,<T=7Hz),1.13-1.24(9H,m),1.37(4-5H,s),1.39(4.5H,s),2.77(1.5H,s),2.89(1.5H,B),3.19-3.27(2H,m),3.45(3H,s),3.47-3.62(4H,m),4.36-4.40(1H,m),4.76-4.83(1H,m),5.64(0.5H,d,J=7Hz),5.71(0-5H,d,J=7Hjj),7.01-7,05(1H,m),7.20(1H,d,J=8Hz),7.29-7,35(2H,m),7.58-7.62(2H,m),7-75(1H,s),7.98-7.99(1H,d,J-1Hz),4咖R表現出旋轉異構體的證據13CNMR(75MHz,CDCl3)S13.3,2CK9,21-4,21.5,37.5f37,6,39*3,39*9,41.9,51.8,51*9,54*6,55-1,81*9,82*2,104.2,113*9,104.2,113-5,113-6,117-7—,124.3,125.7,125-9,129*9,130.1,132*1,132-2,135.3,14CK7,143.2,152*7,157-4,153-6,160.3,170.1,13CNMR表現山旋轉異構體的證據HPLC/MS(m/z):單峰，2.7min,MH+=653.實施例34將實施例33的產物(0.05g，0.077mmol)溶解在甲酸中，並在40'C下加熱18小時。將該反應混合物在真空中濃縮，得到標題化合物。■H鵬R(300MHz,CDC13)50.81(1.5H,d,J=9Hz)1.03(1.5H,d,J=9Hz),1.13-1.48(9H,m),2.92(1.5H,s),2.98(1.5H,s),3.21-3.56(9H,m),4.24-4.35(1H,m),4.82(0.5H,d,J=6Hz),4.92(0.5H,d,J=6Hz),7.01一7.11(2H,m),7.2S-7.30(2H,m),7.35-7.38(1H,m),7.50-7.58(2H,m),8.00(0.5H,B),8.01(0.5H,s),8.09(1H,d,J=3Hz),4NMR表現山旋轉異構體的證據；.13c鵬R(75細2,CDC13)512-6,12-7,21,4,27-1,39.8,39,9,52,7,10S,8,107*1,114*2,118-0,124,4,126-3,126-4,130*1,130.4,132*0,135.7,13G.2,140，5,142.9,144.4,151.2,-151.3,152,9,161.1,161.4,1S5.1,173.9,13CNMR表現出旋轉異構體的證據HPIiC/MS(m/z):單峰，2.27min,MH+=597.在N2下在(TC下向MeOH(7mL)中的2,4-二氯-5-硝基嘧啶(2.0g，10.3mmol)中滴加NaOMe(0.5M，MeOH中，25mL)。添加結束之後，將反應混合物在0。C下攪拌15min。隨後加入二乙胺(5mL)並將混合物攪拌過夜。將反應混合物濃縮，殘餘物在EtOAc和H20之間分配。將有機層乾燥並濃縮至殘餘物，所述殘餘物用EtOAc/己烷在矽石上通過快速色譜純化，得到乳白色固體狀題述化合物(1.1g,4.9mmol，收率47%)。'HNMR(300MHz，CDC13)51.26(6H,t,■/=6.6Hz),3.70(4H，m)，4.08(3H，s),9.01(1H,s);HPLC/MS:MH"=227.實施例36,N、將MeOH/EtOAc(1:1，20mL)中的實施例35的產物(l.lg,4.9mmol)在Parr振蕩器中用Pd/C(5%degussa,0.5g)和H2(50psi)還原過夜。將反應混合物過濾，將濾液在減壓下濃縮，得到固體狀題述的化合物(0.85g，4.3mmol，收率88.5%)。'HNMR(300MHz，CDC13)S1.18(6H，t，/=6.9Hz),3.03(2H，br),3.57(6H，t，/=6.9Hz)，3.96(3H,s)，7.71(1H,s);HLC/MS:MH"=197.實施例37向CH2Cl2(15mL)和TEA(1.4mL,lOmmol)的實施例36的產物(0.85g，4.3mmol)中加入異煙醯氯鹽酸鹽(1.13g,6.3mmol)。15min後，TLC顯示沒有起始物質。將混合物在EtOAc和sat.NaHC03.中萃取。水層用EtOAc洗滌兩次。合併的有機層用sat.NaHC03和鹽水洗滌。將其經過MgS04乾燥並過濾。將濾液濃縮，得到棕色固體狀題述的化合物(1.3g,4.3mmo1，收率100%)。J=6.9H2),3.60(4H,q,J"=6.9Hz),3.96(3H,s),7.72(2H,d,J=6.0Hz),7.75(1H,bs),8.80(2H,d,J=6-0Hz)8.89(1H,s)HPLC/MS:MH+=302.向THF(lmL)中的實施例37的產物(100mg,0.33mmol)中慢慢加入KOtBu(1M，THF中，0.5mL)，隨後加入Etl(40L，0.5mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示起始物質消失。混合物在EtOAc和H20之間分配。水層用EtOAc涉滌。合併的有機層用sat.NaHC03和鹽水洗滌。將其乾燥並濃縮，得到不需要進一步純化就可以.HNMR(300MHz,CDC13)51.20(6H使用的標題化合物(90mg，0.27mmol,83%)。4鵬R(300MHz,CDC13)51.10(9H,m),3.47(5H,m),3.92(1H,m),7.14(2H,d,i7=6.0Hz),7.78(1H,bs),8.44(2H,d,J-6.0Hz);HPLC/MS:MH+-330.實施例39formulaseeoriginaldocumentpage88向DMF(4mL)中的實施例38的產物(200mg,0.61mmol)中加入EtSNa(66mg,0.79mmol)，並將反應混合物在100'C下加熱1hr。LC/MS顯示起始物質依然存在。加入另一份NaSEt(66mg，0.79mmol)，並將反應物繼續加熱2hr。LC/MS顯示只有產物。在減壓下除去DMF，加H2O(10mL)，隨後加入濃HC1(0.132mL)。溶劑蒸發後留下殘餘物。將其溶解在EtOH中井過濾。將濾液濃縮，得到無需進一步純化就可以使用的標題化合物(l卯mg，100%)。'HNMR(300MHz,CD3OD)S1.24(9H，m),3.60(4H,m)，3.60-4.00(2H,br)，8.12(3H,d，/=5.7Hz)，8.92(2H,d，/=5.7Hz);HPLC/MS:MH+=316.實施例40formulaseeoriginaldocumentpage88在室溫下POCl3(3mL)中的實施例39的產物(70mg,0.22mmol)中加入二乙基苯胺(30L)。將反應混合物加熱至100'C，加熱30min。隨後將其濃縮。殘餘物在EtOAc和H20之間分配。有機層用H20洗滌兩次。隨後將其乾燥並濃縮，得到無需進一步純化就可以用於下一反應的標題化合物(50mg,0.15mmol，68%)。HPLC/MS:MET=334.實施例41formulaseeoriginaldocumentpage89向實施例40的產物(50mg，0.15mmol)和實施例8的產物(60mg，0.17mmol)的IPA(0.75mL)溶液中加入DIEA(0.15mL，0.8mmol)。反應混合物在130度下在密封試管中攪拌7天。將粗混合物濃縮，殘餘物通過製備HPLC和矽膠快速色譜純化，得到乳白色的被一些矽石汙染的固體。向固體中加入0.5mLHCOOH，將反應物在4(TC下加熱過夜。隨後除去酸，殘餘物通過製備HPLC純化，得到題述的化合物(3.4mg,0.0057mmol，3.8%)。4NMR(300CD3OD)51.00-1.30(9H,m),2.65-3.00(2H,m),3.30-3.70(5H,m),4.24(1H,m),4-90-5.30(1H,m,overlapwithCD3OD),7.15(1H,m),7.25-7.75(8H,m),7.90(1H,m),8.69(2H,br);HPIjC/MS:MH+=596.生物學實施例實施例A:測定候選化合物與VLA-4的結合的體外檢測體外檢測用於評估候選化合物與cuj3,整聯蛋白的結合。在該檢測中結合的化合物通過傳統檢測(例如競爭性檢測)可以用於評估生物樣本中的VCAM-1水平。該檢測對低至約lnM的ICso值敏感。(X4l3,整聯蛋白的活性通過可溶性VCAM-l與Jurkat細胞的相互作用而測定(例如，AmericanTypeCultureCollectionNos.TIB152，TIB153和CRL8163)，後者是一種表達高水平o^整聯蛋白的人T細胞系。VCAM-l以依賴(X4P,整聯蛋白的方式與細胞表面相互作用(Yednock等人，J.Biol.Chem.,1995,22^:28740)。重組可溶性VCAM-1表達為嵌合體融合蛋白，所述嵌合體融合蛋白在N-端含有7個VCAM-1的胞外區，在C-端含有人IgG,重鏈恆定區。VCAM-l融合蛋白通過Yednock，犯;ra描述的方法進行製備和純化。Jurkat細胞在補充有10X胎牛血清、青黴素、鏈黴素和穀氨醯胺的RPMI1640中生長，如Yednock,犯/ra中所述。Jurkat細胞用1.5mMMnCl2和5jig/mL15/7抗體在冰上孵育30分鐘。MnW激活受體，從而增強配體的結合力，15/7是一種單克隆抗體，該單克隆抗體識別活化/配體佔據的04(3,整聯蛋白的構象，並鎖住分子進入到該構象中，從而使VCAM-l/o^整聯蛋白的相互作用穩定。Yednock等人出處同上。類似於15/7抗體的抗體己經由其他研究者製備(Luque等人，1996,J.Biol.Chem.^:11067)，並可以在該檢測中使用。然後用候選化合物，在使用標準的5點系列稀釋範圍在66pM-0.01txM的不同濃度下，在室溫下孵育細胞30分鐘。然後向Jurkat細胞中加入15nL可溶性重組VCAM-l融合蛋白，並在冰上孵育30分鐘(Yednock等人，出處同上)。然後將細胞洗滌2次，以l:200重新懸浮在PE-結合的羊F(ab')2抗鼠IgGFc(Immunotech，Westbrook,ME)中，並在黑暗中在冰上孵育30分鐘。將細胞洗滌2次，然後用標準的螢光激活細胞分類器("FACS")分析法進行分析，如Yednock等人，出處同上所述。ICso小於約15nM的化合物具有對CMPi的結合親和力。當在該檢測中測試時，上述實施例中製備的各個化合物均具有或預計具有小於或等於15pM的ICso(或者預計在體內具有活性)。實施例B:測定候選化合物與ouPi的結合的體外飽和檢測下面描述如下體外檢測，測定在實驗性自身免疫性腦脊髓炎("EAE")模型或其它體內模型中具有活性的化合物所需的血漿水平，該模型在下面的實施例中描述。對數生長的Jurkat細胞經洗滌並重新懸浮於含有20tig/ml的15〃抗體的正常的動物血漿中(在上面實施例中描述)。將Jurkat細胞兩倍稀釋到含有66^M至0.01pM的不同濃度的已知候選化合物的正常血漿樣本中，使用標準的12點系列稀釋製成標準曲線，或者稀釋到從給予用候選化合物治療的動物的外周血獲得的血漿樣本中。然後將細胞在室溫下孵育30分鐘，用含有2X的胎牛血清和各lmM氯化鈣和氯化鎂(檢測介質)的磷酸鹽緩衝鹽水("PBS")洗滌2次，以去除未結合的15/7抗體。然後將細胞暴露於結合有藻紅蛋白的羊F(ab')2抗鼠IgGFc(Immunotech，Westbrook，ME)，其通過用來自被研究動物樣本的5%血清進行共孵育而被吸附，以用於任意非特異性交叉反應，以1:200在黑暗中在4匸下孵育30分鐘。用檢測介質洗滌細胞2次並再懸浮於其中。然後用標準螢光激活細胞分類器("FACS")分析法進行分析，如Yednock等人J.Biol.Chem.，1995,270:28740所述。然後以螢光對劑量的函數，例如標準劑量-反應方式來繪製數據。形成曲線的上部平臺期的劑量水平代表在體內模型中獲得有效性所需的水平。該檢測也可以用於測定使其它整聯蛋白(例如oi9P,整聯蛋白，它是最接近於(X4P,的整聯蛋白)的結合位點飽和所需的血漿水平(Palmer等人，1993，J.CellBio.，123:1289)。這種結合預計可以在體內用於由ct9P,整聯蛋白介導的炎性疾病，包括例如，伴隨慢性哮喘發生的氣道高反應性和阻塞、動脈粥樣硬化中的平滑肌細胞增生、血管成形術後的血管阻塞、腎臟疾病造成的纖維化和腎小球疤痕形成、主動脈瓣狹窄、類風溼性關節炎中的滑膜肥大、以及潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病進展後發生的炎症和瘢痕形成。因此，上述檢測可以用編碼a9整聯蛋白的cDNA轉染的人克隆腫瘤細胞系SW480(ATTC#CCL228)(Yokosaki等人，1994,J.Biol.Chem.，269:26691)代替Jurkat細胞來測定(X9P,整聯蛋白的結合力。作為對照，可以使用表達其它a和P,亞單位的SW480細胞。因此，本發明的另一個方面涉及治療哺乳動物患者的疾病的方法，該疾病由ct9P,介導，該方法包括給予所述患者治療有效量的本發明的化合物。優選以上述藥物組合物的形式給予該化合物。每日的有效劑量取決於年齡、體重、患者病情這些易於由主治醫生確定的因素。但是，在優選的實施方式中，化合物的給予量為約每天20-500pg/kg。實施例C:體內評估使用標準的多發性硬化模型、實驗性自身免疫(或過敏性)腦脊髓炎("EAE")測定候選化合物對減少大鼠或豚鼠運動損害的效果。運動損害減少基於對白細胞和內皮細胞之間的粘附的阻滯，與候選化合物的抗炎活性相關。這一模型之前在Keszthely傳人，Neurology,1996,47:1053-1059中有所描述，並測量了疾病發作的延遲。將成年Hartley豚鼠的腦和脊髓在等量磷酸鹽緩衝鹽水中勻漿。向該勻漿中加入等量Freund's完全佐劑(100mg結核桿菌十10mlFreund's不完全佐劑)。該混合物用蠕動泵使其通過20ml注射器重複循環乳化約20分鐘。將雌性Lewis大鼠(2國3月齡,170-220g)或Hartley豚鼠(20天，180-200g)用異氟烷麻醉，在每個脅腹部注射3次該乳液，每次0.1ml。在約第9天見到運動損害的出現。在第8天，正好在症狀出現之前，開始進行候選化合物的治療。將化合物皮下("SC")、口服("PO")或者腹腔內("IP")給藥。劑量範圍在10mg/kg至200mg/kg，每日兩次，共5天，通常的劑量為IO至100mg/kgSC、10至50mg/kgPO、和10至100mg/kgIP。將延遲症狀發作的抗o^整聯蛋白抗體GG5/3(Keszthdyi等人，Neurology,1996,47:1053-1059)用作陽性對照，在第8天和第11天以3mg/kg進行皮下注射。每天測量體重和運動損害。運動損害根據下列臨床評分分級0沒有變化1尾巴力量減弱或癱瘓2後肢力量減弱3後肢癱瘓4瀕死或死亡如果延遲症狀出現，則該候選化合物被認為是有活性的，例如，與對照組相比，臨床評分不超過2或者體重丟失變慢。實施例D:哮喘模型由(x辜整聯蛋白介導的炎性病變包括，例如，慢性哮喘伴發的氣道高反應性和阻塞。下面描述可以用於研究本發明化合物在治療哮喘的用途中的體內效果的哮喘模型。根據Abraham等人，J.Clin.Invest,93:776-787(1994)和Abraham等人，AmJ.RespirCritCareMed,156:696-703(1997)(將二者在此全文引入作為參考)描述的方法進行。將本發明的化合物配製成氣霧劑，給予對豬蛔蟲(Ascarissuum)抗原高敏的綿羊。減少早期抗原誘導支氣管反應和/或阻止晚期氣道反應的化合物對，例如，抗原誘導晚期反應和氣道高反應性("AHR")具有保護效果，在該模型中被視作是有活性的。用患過敏症的綿羊來研究候選化合物的氣道效果，該患過敏症的綿羊表現出對吸入的豬蛔蟲抗原產生早期和晚期支氣管反應。用2%利多卡因(lidocaine)對鼻腔進行局部麻醉後，將氣囊導管通過一側鼻孔進入食道下部。然後將該動物用柔性纖維支氣管鏡作為引導通過另一側鼻孔插入帶套管的氣管插管。根據Abraham(1994)估計胸膜腔壓力。使用用一次性醫用霧化器製作氣溶膠(見下面的配方)，該霧化器形成的氣溶膠用Andersen級聯衝擊器測定其總氣體動力學中值直徑為3.2pm。霧化器與由電磁閥和壓縮空氣(20psi)源組成的劑量計系統相連接。霧化器的輸出端直接導入塑料T管，其一端與活塞式呼吸機的吸氣孔連接。電磁閥在呼吸機吸氣循環開始時激活l秒。氣溶膠以500mlVt和20次呼吸/分的速率瑜送。僅用0.5%碳酸氫鈉溶液作為對照。為了評估支氣管反應性，可以根據Abraham(1994)生成卡巴膽鹼(carbachol)的蓄積濃度-反應曲線。在治療開始前和開始後以及抗原激發24小時後可以進行支氣管活組織檢查。可以根據Abraham(1994)進行支氣管活組織檢查。根據Abraham(1994)，還可以進行肺泡巨噬細胞的體外粘附研究，計算粘附細胞的百分率。氣溶膠配方用下列步驟製備濃度為30.0mg/mL的候選化合物在0.5。/。碳酸氛鈉/鹽水(w/v)中的溶液tableseeoriginaldocumentpage941.向10.0ml容量瓶內加入0.300g候選化合物。2.加入約9.7ml0.5%碳酸氫鈉/鹽水母液。3.超聲處理直至候選化合物完全溶解。4.足量加入0.5%碳酸氫鈉/鹽水母液至10.0ml並充分混合。使用傳統口服配方，本發明的化合物在該模型中具有活性。實施例E:同種異體移植模型與炎性細胞浸潤有關的同種異體移植排斥是同種異體移植物長期存活的主要障礙。細胞表面粘附分子有助於體外異型抗原的識別，並可能對體內的淋巴細胞流通可能是關鍵性的。下面描述可以用於研究本發明化合物在控制同種異體移植排斥中的體內效果的模型。下列步驟描述於Coito等人，Transplantation(1998)65(6):699-706和Korom等人，Transplantation(1998)65(6):854-859，兩者在此全文引入作為參考。依照Coito和Korom描述的方法，在該模型中使用體重約為200-250g的雄性成年大鼠。使用Lewis大鼠作為來自LewisXBrownNorway大鼠的心臟同種異體移植的受體。使用標準顯微血管技術將心臟移植到腹部大血管。以合適的藥物載體給予移植受體候選化合物，從移植物植入起共7天療程。劑量為0.3至30mg/kg/天。對照受體僅給予藥物載體。將大鼠安樂死，並根據Coito和Korom所述分析其心臟同種異體移植物。使用傳統配方，本發明的候選化合物在該模型中具有活性。實施例F:測定候選化合物與a4pi結合力的體外飽和檢測下面描述如下體外檢測，測定在實驗性自身免疫性腦脊髓炎("EAE")模型或其它體內模型中具有活性的化合物所需的血漿水平，該模型在下面的實施例中描述。對數生長的Jurkat細胞經洗滌並重新懸浮於含有20jig/ml的I5/7抗體的正常的動物向.漿中(在上而實施例中描述)。將Jurkat細胞兩倍稀釋到含有66iiM至O.OlpM的不同濃度的已知候選化合物的正常血漿樣本中，使用標準的12點系列稀釋製成標準曲線，或者稀釋到從給予用候選化合物治療的動物的外周血獲得的血漿樣本中。然後將細胞在室溫下孵育30分鐘，用含有2^的胎牛血清和各lmM氯化鈣和氯化鎂(檢測介質)的磷酸鹽緩衝鹽水("PBS")洗滌2次，以去除未結合的15/7抗體。然後將細胞暴露於結合有藻紅蛋白的羊F(ab')2抗鼠IgGFc(Immunotech,Westbrook,ME)，其通過用來自被研究動物樣本的5%血清進行共孵育而被吸附，以用於任意非特異性交叉反應，以1:200在黑暗中在4'C下孵育30分鐘。用檢測介質洗滌細胞2次並再懸浮於其中。然後用標準螢光激活細胞分類器("FACS")分析法進行分析，如Yednock等人,J.Biol.Chem.，1995,270:28740所述。然後以螢光對劑量的函數，例如標準劑量-反應方式來繪製數據。通過測量實驗樣本以相對於標準曲線的不同稀釋度而產生的螢光，可以確定血中的化合物濃度。可以確定化合物的半衰期，以及維持曲線上平臺期所需的劑量頻率，其中該曲線的上平臺期代表獲得體內模型中的效果所需的水平。實施例G:大鼠佐劑誘發關節炎佐劑誘發的關節炎("A1A")是用於研究類風溼性關節炎(RA)中的動物模型，其通過在Lewis大鼠尾巴根部注射M.tuberculosis而誘發。在注射後10和15天之間，動物發展為嚴重的、進行性關節炎。破壞的能力:為了對AIA所致後爪腫脹的抑制進行定量，規定了兩種炎症的狀態(1)原發和繼發注射的後爪，和(2)繼發未注射的後爪，後者通常是從注射的爪子上誘發的炎症約ll天后發展而來。後一類型炎症的減少是免疫抑制活性的指徵。Cf.Chang,Arth.Rheum.，20，1135-1141(1977)。利用RA動物模型，例如AIA，使人們可以研究疾病早期所涉及的細胞活動。巨噬細胞和淋巴細胞上的CD44表達在佐劑誘發關節炎的早期發展過程中上調，而LFA-1表達則在疾病的晚期發展過程中上調。理解佐劑誘發關節炎的最早階段中粘附分子和內皮細胞之間的相互作用可以帶來用於治療RA的方法的顯著進步。本發明通過參考各種具體和優選的實施方式和技術來描述。但應當理解，可以在保持本發明精神和範圍的情況下進行許多變化和改進。參考確信作為上標在本申請中引用的下列出版物、專利和專利申請以其全部內容作為參考引入本文，引用的程度與各個獨立的出版物、專利或專利申請明確地和個別地顯示出以其內容作為參考引入的程度相同。1Hemler和Takada，歐洲專利申請公開號330,506，1989年8月30日公開2Elices等人，Cell,60:577-584(19卯)3Springer,Nature,346:425-434(1990)4Osborn，Cell,62:3-6(19卯)5Vedder等人，Surgery,106:509(1989)6Pretolani等人，J.Exp.Med"180:795(1994)7Abraham等人，J.Clin.Invest.,93:776(1994)8Mulligan等人，J.Immunology,150:2407(1993)9Cybulsky等人，Science,251:788(1991)10Li等人,Arterioscler.Thromb.，13:197(1993)11Sasseville等人,Am.J.Path.,144:27(1994)12Yang等人，Proc.Nat.Acad.Science(USA),卯:10494(1993)13Burkly等人，Diabetes,43:529(1994)14Baron等人，J.Clin.Invest"93:1700(1994)15Hamann等人，J.Immunology,152:3238(1994)16Yednock等人，Nature,356:63(1992)17Baron等人，J.Exp.Med.,177:57(1993)18vanDinther-Janssen等人，J.Immunology,147:4207(1991)19vanDinther-Janssen等人，Annals.RheumaticDis.，52:672(1993)20Elices等人，J.Clin.Invest.,93:405(1994)21Postigo等人，J.Clin.Invest.，89:1445(1991)22Paul等人，Transpl.Proceed.，25:813(1993)23Okarhara等人，Can.Res.，54:3233(1994)24Paavonen等人，IntJ.Can.,58:298(1994)25Schadendorf等人,J.Path.,170:429(1993)26Bao等人，Diff.，52:239(1993)27Lauri等人，BritishJ.Cancer,68:862(1993)28Kawaguchi等人，JapaneseJ.CancerRes"83:1304(1992)29Kogan等人，U.S.PatentNo.5,510,332，1996年4月23日授權30國際專利申請公開號WO96/0164431Thorsett等人，美國專利號6,489,300,2002年12月3日授權和Konradi等人，美國專利號66,492,372,2002年12月10日授權權利要求1.一種下式的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A是-H、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基或基團-C(X)D(R3)Z，其中D是碳原子(當其為取代芳基或取代雜芳基的一部分時)、CH、N或O，其條件是如果D為氧，則Z不存在；Z是-H、-NO2、滷代烷基或基團-N(YR1)R2，其中Y是共價鍵、-C(O)-或-SO2-，R1是R1』、N(R1』)2、或-OR1』，其中每個R1』獨立地為氫、任選取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基，其中任選的取代基是滷素、C1-C6烷基、-OC1-C6烷基，且R2是氫或R1』；X選自氧、硫、CHR4和NR4，其中R4是-H、烷基或取代烷基；R3是氫、烷基、取代烷基、環烷基、取代環烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基或取代雜環基；或D、R3和Z一起形成雜環基或取代雜環基，其中所述基含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子；或X、D和R3與帶有D和X的碳原子一起形成任選取代的碳環或任選取代的雜環基，其中所述雜環基含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子；R3和R4以及與R4相連的氮原子和與R3相連的碳原子一起形成雜環基或取代雜環基，其中所述基含有1、2或3個選自O、N和S的雜原子；R5選自氨基、取代氨基、烷氧基、取代烷氧基、環烷氧基、取代環烷氧基、芳氧基和取代芳氧基、和-OH；n是0或1-4的整數；Q是式V的基團其中G是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基5或6元環，其含有0-3個氮原子；並且R6是-H、烷基、取代烷基、或-CH2C(O)R7，其中R7是-OH、-OR8、或-NHR8，其中R8是烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；R21、R22、R23和R24獨立地選自氫、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和滷素。2.根據權利要求1所述的化合物，其中R2和R3以及與W相連的氮原子和與W相連的碳原子一起形成雜環基或取代雜環基，其中所述基含有l、2或3個選自0、N和S的雜原子；或者R3和R4以及與R"相連的氮原子和與W相連接的碳原子一起形成雜環基或取代雜環基，其中所述基含有l、2或3個選自0、N和S的雜原子。3.根據權利要求i所述的化合物，其中116為氫或取代烷基。4.根據權利要求3所述的化合物，其中116是氫或者被氨基、氨基羰基、CrC4烷氧基(CrCO烷基氨基羰基、羥基(CrCO烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基所取代的烷基。5.根據權利要求1所述的化合物，其具有如下式R3和R4以及分別與其連接的碳原子和氮原子一起連接形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其在芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中至少具有5個原子，其中，並且在雜芳基和雜環基的情況下，任選地含有或額外地含有l-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且其中所述的雜芳基或雜環基是單環的；並且其中每個芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基任選地在能夠取代的任意環原子上被l-3個取代基所取代，所述取代基選自烷基、取代烷基、烷氧基、取代垸氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、囟素、羥基、硝基、氧代、羧基、環垸基、取代環烷基、胍基、胍基碸、硫羥基、硫代烷基、取代硫代烷基、硫代芳基、取代硫代芳基、硫代環烷基、取代硫代環垸基、硫代雜芳基、取代硫代雜芳基、硫代雜環基、取代硫代雜環基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基、取代雜環基、環垸氧基、取代環垸氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧代羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(0)2-烷基、—OS(O)r取代烷基、—OS(O);r芳基、—OS(0)2-取代芳基、—OS(0)2-雜芳基、--OS(O)r取代雜芳基、—OS(0)2-雜環基、—OS(0)2-取代雜環基、—OS02-NRR，其中每個R獨立地為氫或烷基、-NRS(0)2-垸基、—NRS(0)2-取代烷基、—NRS(0)2-芳基、—NRS(0)2-取代芳基、—NRS(O)r雜芳基、—NRS(0)2-取代雜芳基、-NRS(0)2-雜環基、-NRS(O)r取代雜環基、—NRS(0)2—NR-垸基、—NRS(0)2—NR-取代烷基、—NRS(0)2—NR-芳基、—NRS(0)2-NR-取代芳基、—NRS(0)2—NR-雜芳基、—NRS(0)2—NR-取代雜芳基、—NRS(0)2—NR-雜環基、—NRS(0)2—NR-取代雜環基，其中R是氫或垸基、—N[S(O)--R']2禾Q—N[S(0)2—NR']2，其中每個R'獨立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基和取代雜環基。6.根據權利要求l所述的化合物，其具有如下式其中R2和R3以及分別與其連接的碳原子和氮原子"起連接形成環烷基、環烯基或雜環基，其在環烷基、環烯基或雜環基中至少具有5個原子，並且在雜環基的情況下，任選地含有或額外地含有l-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且其中所述的雜環基是單環的；並且其中每個芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基任選地在能夠取代的任意環原子上被1-3個取代基所取代，所述取代基選自烷基、取代垸基、烷氧基、取代烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代氨基、脒基、垸基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基、芳氧基芳基、取代芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代、羧基、環烷基、取代環烷基、胍基、胍基碸、硫羥基、硫代烷基、取代硫代烷基、硫代芳基、取代硫代芳基、硫代環垸基、取代硫代環烷基、硫代雜芳基、取代硫代雜芳基、硫代雜環基、取代硫代雜環基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基、取代雜環基、環烷氧基、取代環烷氧基、雜芳氧基、取代雜芳氧基、雜環氧基、取代雜環氧基、氧代羰基氨基、氧硫代羰基氨基、—OS(0)2-烷基、—OS(0)2-取代烷基、—OS(0)2-芳基、—os(o)2-取代芳基、—OS(0)2-雜芳基、—OS(0)2-取代雜芳基、—OS(0)2-雜環基、—os(o)2-取代雜環基、-OS02—NRR，其中每個R獨立地為氫或烷基、-NRS(0)2-烷基、—NRS(0)2-取代烷基、—NRS(0)2-芳基、—NRS(0)2-取代芳基、—NRS(0)2-雜芳基、—NRS(0)2-取代雜芳基、—NRS(0)2-雜環基、—NRS(0)2-取代雜環基、—NRS(0)2—NR-烷基、—NRS(0)2—NR-取代烷基、—NRS(0)2—NR-芳基、—NRS(0)2-NR-取代芳基、-NRS(0)2-NR-雜芳基、-NRS(0)2-NR-取代雜芳基、-NRS(0)2-NR-雜環基、-NRS(0)2-NR-取代雜環基，其中R是氫或烷基、國國N[S(0)—R']2和—N[S(0)2—NR']2，其中每個R'獨立地選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環基和取代雜環基。7.根據權利要求1所述的化合物，其具有如下式formulaseeoriginaldocumentpage5其中，R"是-H或基團-C(0)OR"'，其中R"是任選取代的垸基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。8.根據權利要求1所述的化合物，其具有下式或其藥學上可接受的鹽，其中R'選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環垸基、取代環烷基、雜環基、取代雜環基、雜芳基和取代雜芳基。9.根據權利要求8所述的化合物，其中RS是氫或取代烷基。10.根據權利要求8所述的化合物，其中&是氫或者被羥基、滷素、氨基、氨基羰基、CrC4垸氧基(CrC0烷基氨基羰基、羥基(C,-C4)烷基氨基羰基或氨基烷氧基烷氧基烷基所取代的烷基。11.根據權利要求8所述的化合物，其中Y是-S02-;並且R'是苯基或具有至少一個氮原子的5-或6-元雜芳基，其每一個任選地被滷素、羥基、d-C6烷氧基、C廣C6烷基、硝基、三氟甲基、氨基、單-或二(C廣C6)烷基氨基、氨基(CrC6)垸基、QrC6醯基、C2-C6醯基氨基或氨基(d-C6)醯基所取代。12.根據權利要求8所述的化合物，其中Y是-S02-;並且R'是吡啶基，所述吡啶基任選地被滷素、羥基、d-C6烷基、C-C6烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、單-或二(Ci-C6)烷基氨基、氨基(d-C6)烷基、C2-Cs醯基、C2-C6醯基氨基或氨基(d-Q)醯基所取代。13.根據權利要求8所述的化合物，其中Y是-SCV;並且R'是吡啶基，所述吡啶基任選地被CrC6垸基、羥基、滷素、d-(V烷氧基、硝基、三氟甲基、氨基、或單-或二(C,-c6)垸基氨基所取代。14.根據權利要求1所述的化合物，其具有下式或其藥學上可接受的鹽，其中r"是-h、-nh2、-1^1:1-(:3垸基或->^1-0}二烷基；並且R'2是-H、-N02、滷代垸基或-N(YR')R2，其中Y是-C(O)-或-SOr，R'是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環烷基、取代環烷基、雜環基、取代雜環基、雜芳基或取代雜芳基；並且R2是氫、烷基、環垸基、取代環垸基、環烯基、取代環烯基、雜環基、取代雜環基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基或取代雜芳基。15.根據權利要求15所述的化合物，其中rs是氫或取代烷基。16.根據權利要求15所述的化合物，其中W是氫或者被氨基、羥基、氨基羰基、CrC4垸氧基(d-C4)烷基氨基羰基、羥基(d-C4)烷基氨基羰基或氨基烷氧基垸氧基垸基所取代的烷基。17.根據權利要求14所述的化合物，其中R11是氨基或單-或雙(d-Q)烷基氨基；並且I^是-H、-n02或卣代烷基。18.根據權利要求14所述的化合物，其中R"是氨基或單-或二(CrC6)烷基氨基；並且R'2是-N(YR"R2;其中Y是-S(V或-CO國；R'是任選被滷素、羥基、C,-C6烷氧基、氨基或單-或二(C,-C6)垸基氨基所取代的C,-C6烷基；或苯基或含有至少一個氮的5-或6-元雜芳基，其每—個任選地被滷素、羥基、C,-C6烷基、d-C6烷氧基、C3-C7環烷基、氨基、硝基、三氟甲基、或單-或二(C,-C6)垸基氨基所取代；並且W是氫、CrC6垸基、或C3-C7環垸基。19.根據權利要求14所述的化合物，其中R'是任選被滷素、羥基、Q-C6烷氧基、氨基、或單-或二(C,-C6)烷基氨基所取代的CVC4烷基；或吡啶基或嘧啶基，其每一個任選地被滷素、羥基、d-C3烷基、C,-C3垸氧基、氨基、或單-或二(d-C4)烷基氨基所取代；並且W是氫、CrC4垸基或C3-C7環垸基。20.根據權利要求1所述的化合物，其選自(S)-2-(2-(二乙基氨基)-5-(N-異丙基甲垸-5-基亞磺醯氨基)嘧啶-4-基氮基)-3-(4-(l-甲基-2-氧代-l，2-二氫咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；(S)-2-(2-(二乙基氨基)-5-(N-異丙基乙醯胺基)嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(l-甲基-2-氧代-1,2-二氫咪唑並[4，5七]吡啶-3-基)苯基)丙酸；(S)-2-(苄氧基羰基)-3-(4-(2-氧代-l,2-二氫咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；(S)-2-(2-(二乙基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(l-甲基-2-氧代-l,2-二氫咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；(S)-2-((R)-5,5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑垸-4-甲醯氨基)-3-(4-(l-(2-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-l，2-二氫咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；(S)-2-(2-(二乙基氨基)-5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(l-甲基-2-氧代-l,2-二氫咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；2-(3-(4-((S)-3-叔丁氧基-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑烷-4-甲醯氨基)-3-氧代丙基)苯基)-2-氧代-2,3-二氫咪唑並[4，5-b]吡啶-l-基)乙酸；(S)-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑烷-4-甲醯氨基)-3-(4-(l-(2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代乙基)-2-氧代-l,2-二氫咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；(S)-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑垸-4-甲醯氨基)-3-(4-(2-氧代-l，2-二氫咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；(S):氨基-3-(4-(2-氧代-l，2-二氫咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸叔丁酯；(S)-2-((R)-5,5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑烷-4-甲醯氨基)-3-(4-(2-氧代-l,2-二氫咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；(S)-2-(5-(N-乙基異煙醯胺基)嘧啶-4-基氨基)-3-(4-(2-氧代-l，2-二氫咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基)苯基)丙酸；(S)-3-(4-(l-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-氧代-l,2-二氧咪唑並[4，5-b]吡啶-3-基)苯基)-2-((R)-5，5-二甲基-3-(吡啶-3-基磺醯基)噻唑垸-4-甲醯氨基)丙酸；及其藥學上可接受的鹽。21.—種藥物組合物，其包括藥學上可接受的賦形劑和根據權利要求1所述的化合物。22.—種治療疾病狀態的方法，所述疾病狀態至少部分地由患者體內a4整聯蛋白介導的白細胞結合而引起或惡化，所述方法包括給予有效量的根據權利要求1所述的化合物。23.根據權利要求22所述的方法，其中被抑制的a4J31結合相互作用是用VCAM-1來實現的。24.根據權利要求22所述的方法，其中被抑制的a4pl結合相互作用是用纖連蛋白來實現。25.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態是自身免疫疾病狀態。26.根據權利要求25所述的方法，其中通過權利要求1的化合物進行治療減輕由自身免疫反應造成的炎症和繼發的組織損害。27.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態是多發性硬化、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦創傷。28.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態是多發性硬化。29.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態選自哮喘、成人呼吸窘迫症候群和白細胞介導的急性肺損傷。30.根據權利要求29所述的方法，其中所述疾病狀態是哮喘。31.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病病症是類風溼性關節炎。32.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態是炎性疾病病症，其選自結節性紅斑、變應性結膜炎、視祌經炎、葡萄膜炎、變應性鼻炎、強直性脊柱炎、牛皮癬關節炎、血管炎、萊特爾症候群、系統性紅斑狼瘡、進行性系統性硬化病、多肌炎、皮肌炎、韋格納肉芽腫病、主動脈炎、結節病、淋巴細胞減少、顳動脈炎、心包炎、心肌炎、充血性心力衰竭、結節性多動脈炎、超敏綜合症、過敏症、嗜酸性粒細胞增多症候群、丘-施二氏症候群、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自身免疫性內分泌衰竭、原發性膽汁性肝硬變、自身免疫再生障礙性貧血、慢性持續性肝炎和甲狀腺炎。33.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態是斯耶格倫氏病。34.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態是克羅恩氏病。35.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態是炎性腸病。36.根據權利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態是潰瘍性結腸炎。37.—種藥物組合物，其包括結合有(X4p7抑制劑的根據權利要求l所述的化合物。38.—種治療疾病狀態的方法，其中所述疾病狀態至少部分由患者體內a4整聯蛋白介導的白細胞結合而引起或惡化，所述方法包括將有效量的根據權利要求1所述的化合物和有效量的0^7抑制劑共同給藥。39.—種治療哺乳動物患者炎症的方法，所述炎症由VLA-4介導，所述方法包括給予所述患者藥物組合物，所述組合物包括藥學上可接受的賦形劑和藥物有效量的根據權利要求1所述的化合物。全文摘要本發明公開了一種如下式的化合物及其藥學上可接受的鹽，其中變量A、n、R5、R21-R24和Q在文中定義。這些化合物與VLA-4結合。這些化合物中的某些還抑制白細胞粘附，特別是由VLA-4介導的白細胞粘附。這些化合物可以用於治療哺乳動物患者例如人的炎性疾病，例如哮喘、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性腸病、類風溼性關節炎、組織移植、瘤轉移和心肌缺血。還可以給予該化合物以用於治療炎性腦病，例如多發性硬化。文檔編號A61P29/00GK101300255SQ200680024610公開日2008年11月5日申請日期2006年5月22日優先權日2005年5月20日發明者A·康拉迪,C·M·謝姆科,F·斯塔潘貝克,J·L·史密斯,J·賈戈達茲斯基,K·羅賽特,Y-Z·徐申請人:艾倫藥物公司