用作旋轉異構酶抑制劑的雜環化合物的製作方法

2023-10-17 14:04:14 5

專利名稱：用作旋轉異構酶抑制劑的雜環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及1-雜芳基-吡咯烷、-哌啶和-高哌啶衍生物及其製備方法、其製備中所用的中間體、含有該衍生物的組合物以及所述衍生物的用途。
據報導，免疫抑制劑FK-506可以在體外促進神經細胞系和培養模型中的軸突分枝(參見Lyons等，《美國國家科學院院報》(Pro.Natl.Acad.Sci.),1994,91,3191-95和Snyder等，《天然藥物》(NatureMedicine),1995,1,32-37)。WO-A-96/40140、WO-A-96/40633和WO-A-97/16190公開了具有神經營養活性但對蛋白磷酸酶鈣調磷酸酶缺乏抑制作用從而沒有免疫抑制作用的化合物。US-A-5,721,256公開了磺胺類化合物，WO-A-98/13343和WO-A-98/13355公開了雜環類化合物，這些化合物均具有神經營養活性而不顯示任何明顯的免疫抑制活性。WO-A-92/21313公開了具有免疫抑制活性的磺胺類化合物。
WO-A-96/40140和WO-A-96/40633中提出，這些化合物的神經營養作用至少部分是由與FK-506結合蛋白例如FKBP-12或FKBP-52的高親和性相互作用所介導的。但是，由這種與FKBP-型親免素的相互作用引起神經營養作用的機制目前還不清楚。對可以通過該神經營養/非免疫抑制劑類型的化合物實現的神經營養活性的範圍進行了研究，結果發現，可以在大鼠中在面部神經壓碎和坐骨神經壓碎後促進軸突的再生。還觀察到了可以通過文中所公開的化合物在小鼠中促進用毒素MPTP損傷的多巴胺神經元功能的恢復。此外，還報導了在用6-羥基多巴胺損傷多巴胺能神經元後，可以用文中所公開的化合物促進大鼠紋狀體神經分布的恢復。(參見HamiltonSteiner,《當代藥物設計》(Current Pharmaceutical Design),1997,3,405-428)。
現已發現，本發明的化合物是對FKBP-型親免素具有親和性的神經營養劑。具體地講，它們是酶活性、尤其是FKBP-型親免素、特別是親免素FKBP-12的順-反脯氨醯異構酶(旋轉異構酶)活性的強效抑制劑。本發明的化合物對蛋白磷酸酶鈣調磷酸酶沒有明顯的抑制作用，因此沒有免疫抑制活性。
因此，本發明的化合物減輕神經元變性並促進神經元的再生和分枝，因此可用於治療由於神經變性疾病引起的神經病學疾病或其它涉及神經損傷的疾病。可以治療的神經病學疾病包括老年性痴呆(早老性痴呆)和其它痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、影響中樞或外周神經系統的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦幹萎縮、進行性共濟失調症候群)、各種形式的肌營養不良、進行性肌萎縮、進行性延髓肌萎縮、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤症候群、頸椎關節強硬、神經叢疾病、胸腔出口症候群、各種形式的外周神經病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經痛、舌咽神經痛、面神經麻痺、導致中樞或外周神經系統損傷的各種形式的自身免疫相關性疾病(例如多發性硬化、重症肌無力、格-巴二氏症候群)、神經系統的AIDS相關性疾病、氨苯碸抽搐(dapsone ticks)、眼神經的眼球和眼球後病變(例如視網膜病和眼球後神經炎)、聽力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病。
優選本發明的化合物可用於治療老年性痴呆(早老性痴呆)或其它的痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、外周神經痛(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發性硬化或聽力障礙例如耳鳴。
本發明提供下式的化合物或其可藥用鹽 其中A是任意選擇性地被C1-C6烷基取代的直鏈C3-C5亞烷基；X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；
Y是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R是通過碳連接的4至6元非芳香性的含有1個氮雜原子的雜環基團，所述基團任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和鏈烯基任意選擇性地被1或2個彼此獨立地選自C3-C7環烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代；R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自H、滷素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、滷素(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R6、C3-C7環烷氧基、C3-C7環烷基-(C2-C4)亞烷基、C3-C7環烷基(C2-C4)烷氧基和-CO2(C1-C6烷基)；R5和R6彼此獨立地選自H和C1-C6烷基，或者當它們合在一起時，表示直鏈的C3-C5亞烷基；「芳基」是指任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、-CONR5R6、滷素(C1-C6烷基)和-NR5R6的取代基取代的苯基；「het」是指含有1至3個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子的5或6元單環或8、9或10元二環的雜環基團，所述基團任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、滷素(C1-C6烷基)、苯基和-NR5R6的取代基所取代。
在上述定義中，「滷素」是指氟、氯、溴或碘；含有必要碳原子數的烷基、烷氧基、鏈烯基和亞烷基除非指明可以是直鏈或支鏈的。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽包括其酸加成鹽和鹼鹽。
適宜的酸加成鹽是由形成無毒鹽的酸形成，所述無毒鹽的例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)。
適宜的鹼鹽是由形成無毒鹽的鹼形成，所述無毒鹽的例子是鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。
適宜的鹽可以參見Berge等，《藥學雜誌》(J.Pharm.Sci.),1977,66,1-19。
式(Ⅰ)化合物的可藥用溶劑化物包括其水合物。
本發明還包括式(Ⅰ)化合物的多晶型物及其放射標記的衍生物。
式(Ⅰ)化合物含有一個或多個不對稱碳原子，因此以兩種或多種立體異構體形式存在。當式(Ⅰ)化合物含有鏈烯基或亞鏈烯基(alkenylene)基團時，還可以出現順式(E)和反式(Z)異構。本發明包括式(Ⅰ)化合物的各種立體異構體及其(如果有的話)各種互變異構體形式以及它們的混合物。
非對映體或順式和反式異構體的分離可以通過常規方法來完成，例如，通過將式(Ⅰ)化合物或其適宜的鹽或衍生物的立體異構體混合物進行分級結晶、色譜分離或HPLC分離。如果合適，式(Ⅰ)化合物的單個對映體還可以從相應的光學純的中間體製備或通過拆分、例如將相應的外消旋體用適宜的手性載體進行HPLC分離或將由相應的外消旋體與適宜的光學活性的酸或鹼反應形成的非對映體鹽進行分級結晶製得。
特別優選下式的化合物 其中R、R1、R2、R3、R4、A、X和Y分別如以上式(Ⅰ)化合物中所定義。
在以上式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的定義中，優選如下定義優選A是1,4-亞丁基。
優選X是O、S或NH。
優選X是O或NH。
優選Y是O或NH。
優選Y是NH。
優選R是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地按照以上式(Ⅰ)化合物中R的定義被取代。
優選R是3-氮雜環丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它們均任意選擇性地按照以上式(Ⅰ)化合物中R的定義被取代。
優選R是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、het、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(het)的取代基所取代，所述烷基任意選擇性地被1或2個彼此獨立地選自C3-C7環烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基和-CONR5R6的取代基所取代。
優選R是3-氮雜環丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、het、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(het)的取代基所取代，所述烷基任意選擇性地被1或2個彼此獨立地選自C3-C7環烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基和-CONR5R6的取代基所取代。
優選R是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯並吡唑-6-基羰基、環丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。
優選R是3-氮雜環丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯並吡唑-6-基羰基、環丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。
優選R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自H、滷素(C1-C6)烷基和滷素。
優選R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自H、氟、氯、溴和三氟甲基。
優選R5和R6分別是H，或者，當合在一起時，是1,5-亞戊基。
優選「芳基」是指任意選擇性地被CONR5R6取代的苯基，其中R5和R6優選均是H。
優選「het」是指吡啶基、咪唑基、三唑基、喹啉基或苯並吡唑基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、苯基和-NR5R6的取代基所取代。
優選「bet」是指吡啶基、咪唑基、三唑基、喹啉基或苯並吡唑基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、苯基和哌啶子基的取代基所取代。
優選「het」是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、咪唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或1H-苯並吡唑-6-基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、苯基和-NR5R6的取代基所取代。
優選「het」是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、咪唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或1H-苯並吡唑-6-基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、苯基和哌啶子基的取代基所取代。
優選「het」是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1H-1,2,4-三唑-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、1H-苯並吡唑-6-基、2-甲基咪唑-1-基、2-氯喹啉-3-基、2-苯基喹啉-4-基、4-甲氧基喹啉-2-基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基、2-哌啶子基喹啉-4-基、2-氯喹啉-4-基或2-氟吡啶-4-基。
優選式(Ⅰ)化合物中下式的基團 是1,3-苯並噁唑-2-基、1,3-苯並噻唑-2-基、1H-苯並咪唑-2-基、6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基或6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基。
在以下實施例部分中描述的特別優選的式(Ⅰ)化合物的例子是(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[3-(氨基羰基)苯基甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(2-氯喹啉-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[1-(喹啉-4-基)乙基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[喹啉-2-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-苯基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[4-甲氧基喹啉-2-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-哌啶子基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-氯喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[1H-苯並吡唑-6-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(1-苄基-3-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(3R,5S)-5-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲醯胺鹽酸鹽；和1-(1H-1,3-苯並咪唑-2-基)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺。
式(Ⅰ)化合物可以用常規方法例如以下描述的方法進行製備，若無另外說明，其中的R、R1、R2、R3、R4、A、X和Y如以上式(Ⅰ)化合物中所定義。1)其中X是O或S的式(Ⅰ)化合物可以通過將下式化合物 其中X是O或S，與下式化合物進行脫水偶聯製得H-Y-R(Ⅲ)。
式(Ⅱ)化合物可以按照本文的製備例3中所描述的方法進行製備。採用常規方法進行該製備的適宜條件是本領域技術人員熟知的，例如標準教材如《高等有機化學》(Advanced Organic Chemistry)，第3版，Jerry March,0-56,371-4頁中所描述的條件。
適宜條件的例子如下(a)可以首先將式(Ⅱ)化合物用1-羥基苯並三唑水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽在適宜的酸接受體例如三乙胺的存在下轉變成活潑酯，然後就地用式(Ⅲ)化合物處理。反應可以在適宜的溶劑例如二氯甲烷中進行。還可以使用催化量的適宜催化劑，例如4-二乙基氨基吡啶。(b)可以將式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物與三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯在適宜溶劑例如四氫呋喃的存在下混合。(c)可以將式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物與1,1』-羰基二咪唑在適宜溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷的存在下混合。(d)直接將式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物一起加熱，反應在任意選擇性存在適宜溶劑如N,N-二甲基乙醯胺、環戊醇或二苯基醚的條件下進行，當Y是O時，在任意選擇性存在適宜的酸性催化劑的條件下進行。
式(Ⅱ)的中間體化合物可以通過常規方法製備，例如，通過反應路線1中所示的路線製備。
反應路線1 其中R7是C1-C4烷基(優選甲基)或苄基L1是適宜的離去基，例如滷素(優選氯)、-SCH3、-SH、-SO2CH3、-SO2CF3、-OSO2CH3或-OSO2CF3。
式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)的化合物可以通過常規方法製備。2)其中X=NH的式(Ⅰ)化合物(即式(ⅠB)的化合物)可以通過反應方案2中所示的路線進行製備，即通過將式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)的化合物與式(Ⅲ)化合物反應進行製備。
反應方案2 其中L2是適宜的離去基，例如以上在L1中所定義的那些，R8是C1-C4烷基(優選叔丁基)或苄基，R9是C1-C4烷基或苄基。
式(Ⅷ)和(Ⅹ)的化合物可以通過常規的方法製備。在製備例46和47中描述了使用市售的式(Ⅷ)和(Ⅹ)化合物的反應。3)其中X是O或S的式(Ⅰ)化合物可以通過將式(ⅩⅣ)化合物 其中X是O或S，與式(Ⅲ)化合物反應製得H-Y-R(Ⅲ)其中L3是適宜的離去基，例如(ⅰ)滷素，優選氯或溴，(ⅱ)可以提供活潑酯的基團，例如通過將式(Ⅱ)化合物與1-羥基苯並三唑、苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸鹽、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N,N,N』,N』-四甲基脲四氟硼酸鹽(tetramethyluronium tetrafluoroborate)或五氟苯酚反應得到的基團，(ⅲ)可以提供混合酸酐的基團，例如通過將式(Ⅱ)化合物與氯甲酸異丁酯反應得到的基團，或(ⅳ)可以提供咪唑醯胺的基團，例如通過將式(Ⅱ)化合物與1,1』-羰基二咪唑反應得到的基團。
反應可以用常規的方法進行。
式(ⅩⅣ)化合物可以通過常規方法例如從式(Ⅱ)化合物製備。4)所有式(Ⅰ)化合物均可以通過將式(ⅩⅤ)化合物 與式(ⅩⅥ)化合物反應製得 其中L3如以上式(Ⅵ)化合物中的L1所定義，優選是氯。
在一個優選的方法中，其中L3是氯，反應可以在適宜的酸接受劑例如乙基二異丙基胺的存在下、在適宜的溶劑例如乙腈或N,N-二甲基乙醯胺中在加熱的條件下進行。
當X=S時，反應可以方便地用銅粉、三乙胺鹽酸鹽和二甲苯在加熱條件下進行。式(ⅩⅤ)化合物可以通過與本文中的製備例47所述類似的常規方法製備。式(ⅩⅥ)化合物可以通過例如本文中的製備例47所述的常規方法製備。
可以理解，某些式(Ⅰ)化合物可以通過常規方法，例如採用常規的相互轉變技術轉變成其它的式(Ⅰ)化合物。所有上述反應以及前述方法中所用的新原料的製備均是常規的，通過參考所引用的文獻以及本文中的實施例和製備例，進行這些反應所用的適宜試劑和反應條件或所需產物的製備及分離方法對於本領域技術人員是顯而易見的。本領域技術人員可以理解，在所述的某些方法中，所採用的合成步驟的順序可以改變，這特別取決於具體反應物中所存在的其它功能基的性質、關鍵中間體的可得性以及準備採用的保護基策略(如果有的話)等因素。很明顯，這些因素將會影響所述合成步驟中所用試劑的選擇。
如果合適，式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽可以很方便地通過將式(Ⅰ)化合物與所需的酸或鹼的溶液混合在一起製得。可使鹽從溶液中析出沉澱並通過過濾進行收集，或通過蒸除溶劑進行回收。
式(Ⅰ)化合物對FKBP-12的親和性可以採用與文獻方法(例如，參見Kofron,J.L.等，《生物化學》(Biochemistry),1991,30,6127-6134,Zarnt,T.等，《生物化學雜誌》(Biochem.J.)1995,305,159-164,Holt,D.A.等，《美國化學會志》(J.Am.Chem.Soc.),1993,115,9925-9938)類似的操作在偶聯比色PPI酶試驗中進行體外測定。在這些方法中，四肽底物中的疏水性胺基酸-脯氨酸鍵(例如N-琥珀醯-ala-phe-pro-phe-對硝基醯苯胺[琥珀醯-AFPF-pNA]中的苯丙氨酸-脯氨酸鍵)的順-反異構化可以通過監測由過量的胰凝乳蛋白酶從含有反Pro的肽中裂解出pNA來測定。
IC50(產生50％抑制的式(Ⅰ)化合物的濃度)值用如下分析方法測定。將分析緩衝液(2.175ml)(50mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、100mM NaCl、1mM二硫蘇糖醇(DTT)，pH8.0)在比色杯中平衡至10℃。依次向分析緩衝液中加入12.5μl本發明化合物的DMSO溶液、250μl 60mg/mlα-胰凝乳蛋白酶在1mM鹽酸中的溶液和50μl人重組FKBP-12(4.5μM)的溶液並混合。通過加入12.5μl 20mM琥珀醯-AFPF-pNA的DMSO溶液引發反應。於390nM監測吸收值1分鐘，每0.25秒收集一次數據。將數據用帶有偏移量(offset)的一級速率方程擬合，用得到的速率常數校正未催化的底物異構化速率。將在不同抑制劑濃度(10nM至100μM)下測定的速率常數用對照速率常數的％抑制表示。用符合S形劑量響應數據的非線性最小二乘方曲線評估IC50。
用以下描述的試驗方法測定本發明化合物的Ki,app(表觀抑制常數)。將分析緩衝液(2.175ml)(50mM(HEPES)、100mMNaCl、1mM DTT,pH8.0)在比色杯中平衡至10℃。依次向分析緩衝液中加入12.5μl本發明化合物的DMSO溶液、250μl 60mg/mlα-胰凝乳蛋白酶在1mM鹽酸中的溶液和50μl人重組FKBP-12(1.5μM)的溶液並混合。通過加入12.5μl無水琥珀醯-ALPF-pNA(100μM最終濃度)在400mM LiCl的三氟乙醇溶液中的溶液引發反應。於390nM監測吸收值3分鐘，每0.5秒收集一次數據。將數據用帶有偏移量的一級速率方程擬合，從t0時的順(re leu-pro鍵)-琥珀醯-ALPF-pNA的濃度和不同抑制劑濃度(Ⅰ)下的一級速率常數計算初始速率(v)。將v抑制劑/v對照v.[Ⅰ]形式的數據用可逆緊密結合抑制的方程擬合以生成Ki,app值(參見Morrison,J.F.等，《分子細胞生物物理學評論》(Comments Mol.Cell Biophys.),1985,2,347-368)。當Ki,app接近試驗中FKBP-12的濃度時(30nM)採用該分析。用Dixon分析(參見Dixon,M.，《生物化學雜誌》(Biochem.J.),1953,55,170-171)生成效力較弱的化合物的Ki,app值。用同樣的方法生成FKBP52的Ki,app值，其中進行了如下改變用40μl人重組FKBP52(5.2μM)代替FKBP12並在試驗中使用2.185ml分析緩衝液。
本發明化合物對FKBP-12酶具有抑制活性。早期的實驗表明，本發明的化合物還對FKPB-52酶具有抑制活性。
FKBP-52酶可以通過Peattie,D.A.等，《美國國家科學院院報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1992 Nov.15；89(22):10974-8中描述的方法進行表達和鑑定。在以下參考文獻中對FKPB-52酶進行了討論Miyata,Y.等，《美國國家科學院院報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1997 Dec.23；94(26):14500-5；Tai,P.K.等，《生物化學》(Biochemistry)1993 Aug.31；32(34):8842-7；Bose,S.等，《科學》(Science),274,1715-5,1996和Czar,M.J.等，《分子內分泌學》(Molecular Endocrinology)9,1549-1560,1995.
式(Ⅰ)化合物促進軸突分枝的活性可以在雞胚胎背根神經節的外植塊培養物中進行測定。背根神經節(DRG)按照Bray的方法(參見「神經細胞培養(Culturing Nerve Cells)」G.Banker和K.Goslin編，MITPress,Cambridge,MA,1991,119頁)無菌分離。將單個的神經節保存在置於冰上的不含Ca2+/Mg2+的Tyrodes緩衝液中直至收集了許多的神經節。然後將單個的神經節轉移至含有Neurobasal培養基+B27添充物的膠原塗層的24孔培養板中並在37℃於5％CO2氣氛下保溫。保溫4小時使神經節附著，然後加入本發明的化合物。培養24或48小時後將外植塊固定並用考馬斯藍染色。對於每次的處理，分析4至6個神經節並通過用成像分析評估相對於外植塊直徑的軸突分枝程度進行計分。將本發明的化合物在含或不合10ng/ml神經生長因子(NGF)的條件下進行測試並與僅含10ng/ml神經生長因子時的分枝相比較。
用於測定FKBP-12PPI酶抑制劑的促進軸突分枝活性的另一種系統是Gold,B.G.等，《實驗神經病學》(Exp.Neurol.),1997,147(2),269-278中描述的SH-SY-5Y成神經細胞瘤模型。將細胞在37℃和7％CO2氣氛下保持在補充有10％胎牛血清(FCS)、50U/ml青黴素、50μg/ml鏈黴素的Dulbecco’s改良的Eagle’s培養基(DMEM)中。將細胞以1×106細胞/孔置於平板中並用400nM阿非迪黴素處理5天。然後將細胞洗滌並用10ng/ml NGF±各種化合物濃度處理7天以測定化合物是否可以在存在最適度以下的NGF濃度(和/或不含NGF)下促進軸突的分枝。通過用成像分析在20個隨機的區域內測量軸突的長度來確定軸突的分枝。
本發明化合物的神經營養活性可以用大鼠坐骨神經壓碎模型作為外周神經再生模型(參見Bridge,P.M.等，《實驗神經病學》(Experimental Neurology),1994,127,284-290,Medinaceli,L.等，《實驗神經病學》(Expl.Neurology),1982,77,634-643,Gold,B.G.等，《恢復神經病學和神經學》(Restorative Neurology andNeuroscience),1994,6,287-296)、用在各種動物中的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)和6-羥基多巴胺模型作為帕金森氏症中的再生模型(參見Mokry,J.,《生理學研究》(Physiol.Res.),1995,44(3),143-150)以及用傘穹窿損傷作為早老性痴呆中的再生模型(參見Cassel,J.C.,Duconseille,E.,Jeltsch,H.和Will,B.，《神經病學進展》(Prog.Neurol.),1997,51,663-716)進行體內評估。
式(Ⅰ)化合物可以單獨給藥，但通常是以其與根據預定的給藥途徑和常規藥物實踐選擇的適宜藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物的形式給藥。
例如，可將式(Ⅰ)化合物以可以含有矯味劑或著色劑的片劑、膠囊、卵形片、酏劑、溶液劑或混懸劑的形式口服或舌下給藥，用於立即或控制釋放應用。
適宜的片劑可以含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣和甘氨酸，崩解劑如澱粉(優選玉米澱粉、土豆澱粉或木薯澱粉)、藻酸和某些複合矽酸鹽，以及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可以含有潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。
相似類型的固體組合物還可用作明膠膠囊的填料。就此而言，優選的賦形劑包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。對於含水混懸液和/或酏劑，可將式(Ⅰ)化合物與各種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料、乳化劑和/或助懸劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物相混合。
式(Ⅰ)化合物還可以進行胃腸外注射，例如靜脈內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內、顱內、肌肉內或皮下注射，或者可以將其通過輸注的方法給藥。最好是將它們以無菌含水溶液的形式給藥，該溶液還可含有其它物質，例如可以使溶液與血液等滲的足夠量的鹽或葡萄糖。如需要，應將含水溶液進行適當的緩衝(優選緩衝至pH3到9)。在無菌條件下製備適宜的胃腸外製劑很容易通過本領域技術人員熟知的常規製藥技術來完成。
對於人類患者的口服和胃腸外給藥，式(Ⅰ)化合物的每日劑量水平通常為1mg/kg至25mg/kg(單次給藥或分多次給藥)。
因此，式(Ⅰ)化合物的膠囊或片劑可以含有0.05mg至1.0g活性化合物用於每次給藥1粒、兩粒或多粒。不論怎樣，醫生均可以確定最適於具體患者的實際劑量，該劑量將隨著具體患者的年齡、體重和反應而改變。以上劑量是一般情況的例子。當然，有些個體可能需要更高或更低的劑量範圍，這些也包括在本發明的範圍內。
式(Ⅰ)化合物還可以鼻內或通過吸入給藥，它通常以乾粉吸入劑或氣霧劑的形式從加壓的容器或噴霧器中釋放，該製劑使用適宜的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷烴如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A[商標]或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227EA[商標])、二氧化碳或其它適宜的氣體。對於加壓氣霧劑，劑量單位可以通過裝配能夠釋放計量量的閥門來確定。加壓容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或混懸液，例如，用乙醇和拋射劑的混合物作為溶劑，其中還可含有潤滑劑如脫水山梨醇三油酸酯。用於吸入或吹入劑的膠囊和藥筒(例如由明膠製成的)可以含有式(Ⅰ)化合物和適宜的粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物。
優選對氣霧劑或乾粉製劑進行設置，從而使每一計量劑量或每一「噴」向患者傳遞20μg至20mg式(Ⅰ)化合物。氣霧劑的每日總劑量在20μg至20mg的範圍內，可以單次給藥，或者，更常用的是在一天內分成多次給藥。
或者，可以將式(Ⅰ)化合物以栓劑或陰道栓的形式給藥，或將其以洗劑、溶液劑、霜劑、軟膏或撲粉的形式局部應用。還可將式(Ⅰ)化合物用皮膚貼劑進行經皮給藥。還可將其通過眼的途徑進行給藥，特別是用於治療眼的神經病學疾病。
對於眼科應用，可將化合物配製成在等滲的、調節過pH值的無菌鹽水中的微粉化混懸液的形式，或者，優選配製成在等滲的、調節過pH值的無菌鹽水中的溶液的形式，其中可任意選擇性地含有防腐劑如氯化苄烷氧 鹽(benzylalkonium chloride)。或者，可將其在軟膏如凡士林中配製。
對於皮膚的局部應用，可將式(Ⅰ)化合物配製成適宜的軟膏形式，其含有懸浮或溶解在例如一種或多種如下物質的混合物中的活性化合物礦物油、液體礦脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可將其配製成懸浮或溶解在例如一種或多種如下物質的混合物中的適宜的洗劑或霜劑礦物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、吐溫60(polysorbate 60)、鯨蠟酯醇(cetearylalcohol)、鯨蠟基硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
還可將式(Ⅰ)化合物與其它神經營養劑例如神經營養生長因子(NGF)、神經膠質衍生的生長因子、腦衍生的生長因子、睫狀神經營養因子和/或神經營養蛋白-3一起給藥。神經營養劑的劑量水平取決於聯合用藥的神經營養效果和採用的給藥途徑。
應當理解，本文所提到的治療包括治癒、減輕和預防性治療。
因此，本發明還提供(ⅰ)含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物(ⅱ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物用作藥物(ⅲ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於治療神經元變性的藥物中的用途(ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於促進神經元再生和分枝的藥物中的用途(ⅴ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於治療神經病學疾病或障礙如神經變性疾病的藥物中的用途(ⅵ)如(ⅴ)中所述的用途，其中的神經病學疾病或障礙選自老年性痴呆(早老性痴呆)和其它痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、影響中樞或外周神經系統的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦幹萎縮、進行性共濟失調症候群)、各種形式的肌營養不良、進行性肌萎縮、進行性延髓肌萎縮、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤症候群、頸椎關節強硬、神經叢疾病、胸腔出口症候群、各種形式的外周神經病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經痛、舌咽神經痛、面神經麻痺、導致中樞或外周神經系統損傷的各種形式的自身免疫相關性疾病(例如多發性硬化、重症肌無力、格-巴二氏症候群)、神經系統的AIDS相關性疾病、氨苯碸抽搐、眼神經的眼球和眼球後病變(例如視網膜病和眼球後神經炎)、聽力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病；(ⅶ)如(ⅵ)中所述的用途，其中的神經病學疾病或障礙是老年性痴呆(早老性痴呆)或其它的痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、外周神經病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發性硬化或聽力障礙例如耳鳴；(ⅷ)治療人類患者神經元變性的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療；(ⅸ)促進人類患者神經元再生和分枝的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療；(ⅹ)治療人類患者神經病學疾病或障礙如神經變性疾病的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療；(ⅹⅰ)如(ⅹ)中所述的方法，其中的神經病學疾病或障礙選自老年性痴呆(早老性痴呆)和其它痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、影響中樞或外周神經系統的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦幹萎縮、進行性共濟失調症候群)、各種形式的肌營養不良、進行性肌萎縮、進行性廷髓肌萎縮、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤症候群、頸椎關節強硬、神經叢疾病、胸腔出口症候群、各種形式的外周神經病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經痛、舌咽神經痛、面神經麻痺、導致中樞或外周神經系統損傷的各種形式的自身免疫相關性疾病(例如多發性硬化、重症肌無力、格-巴二氏症候群)、神經系統的AIDS相關性疾病、氨苯碸抽搐、眼神經的眼球和眼球後病變(例如視網膜病和眼球後神經炎)、聽力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病；(ⅹⅱ)如(ⅹⅰ)中所述的方法，其中的神經病學疾病或障礙是老年性痴呆(早老性痴呆)或其它的痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、外周神經病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發性硬化或聽力障礙例如耳鳴；和(ⅹⅲ)文中所描述的所有新中間體。
(ⅹⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於治療由於FKBP-12或FKBP-52缺乏或過度生成所引起之疾病的藥物中的用途。
以下實施例說明了式(Ⅰ)化合物的製備。用ACD/IUPAC Pro軟體程序作為所製備化合物命名的基礎。
實施例1(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 將三乙胺(0.167ml)加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸(100mg)[參見製備例3]、1-羥基苯並三唑水合物(60.4mg)、(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基胺(78.7mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(85.4mg)的二氯甲烷(30ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌18小時，然後將混合物用水稀釋並分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用50∶50∶0→25∶75∶0→20∶80∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到黃色油狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(94mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30-7.20(7H,m),7.10(1H,m),6.70(1H,d),4.90(1H,s),4.45(1H,m),4.25(1H,d),3.70-3.50(2H,m),3.20(1H,t),2.80(1H,m),2.50(2H,m),2.40-2.20(3H,m),1.80-1.50(6H,m).分析實測值C,69.70；H,7.15；N,13.16；C24H28N4O2·0.5H2O的理論值C,69.71；H,7.07；N,13.09％。旋光[◇]25D=-40.9°(c=0.09，甲醇)。
實施例2(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 標題化合物按照與實施例1類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]和(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基胺製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用50∶50∶1→20∶80∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯∶0.88氨水的溶劑梯度以10％的增量洗脫。將產物用乙酸乙酯∶己烷重結晶進-步純化得到白色固體狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(6H,s),7.05(1H,t),6.60(1H,d),4.85(1H,s),4.45(1H,bs),4.25(1H,d),3.60(2H,s),3.20(1H,t),2.75(1H,m),2.55(2H,m),2.35(1H,m),2.25(2H,m),1.80-1.50(4H,m),1.30(2H,m).分析實測值C,71.00；H,7.00；N,13.80；C24H28N4O2的理論值C,71.26；H,6.98；N,13.85％。旋光[◇]25D=-102.0°(c=0.1，甲醇)。
實施例3(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 將20％w/w吸附在碳上的氫氧化鈀(12.5mg)加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(62.5mg)[參見實施例1]的乙醇(10ml)溶液中。將反應混合物在414kPa(60p.s.i.)下氫化56小時，然後濾除催化劑並減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用95∶5→90∶10(體積比)乙酸乙酯二乙胺的溶劑梯度洗脫得到油狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(1mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,d),7.25(1H,m),7.20(1H,t),7.00(1H,m),6.65(1H,bs),4.85(1H,bs),4.40(1H,bs),4.25(1H,d),3.20(1H,t),2.80(1H,bs),2.65(1H,m),2.55(1H,m),2.40-2.20(4H,m),1.80-1.60(6H,m).MS:314(MH+).
實施例4(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 標題化合物通過與實施例3類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺[參見實施例2]和20％吸附在碳的氫氧化鈀製備，得到棕色泡沫狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3R)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(1H,d),7.25(1H,m),7.20(1H,m),7.00(1H,m),6.60(1H,d),4.80(1H,s),4.40(1H,m),4.20(1H,d),3.25(1H,t),3.20(1H,m),3.00-2.80(2H,m),2.70(1H,d),2.40(1H,m),2.15(1H,m),1.80-1.50(7H,m).分析實測值C,60.85；H,7.14；N,15.79；C17H22N4O2·0.25CH2Cl20.4H2O的理論值C,60.43；H,6.85；N,16.34％.
實施例5(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 將碳酸氫鈉(28.6mg)加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(104.9mg)[參見實施例4]和2-溴吡啶(52.7mg)的乙腈(5ml)溶液中。將反應混合物於75℃加熱48小時，然後補加碳酸氫鈉(28.6mg)並將混合物繼續加熱回流24小時。減壓蒸除溶劑，將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配，分出有機層，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫，然後用第二根柱子進一步純化，用95∶5(體積比)乙酸乙酯∶二乙胺洗脫得到棕色油狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(11mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.15(1H,d),7.40(1H,m),7.25(2H,m),7.20(1H,m),7.05(1H,m),6.80(1H,d),6.60(1H,t),6.30(1H,t),4.90(1H,m),4.60(1H,m),4.25(1H,d),3.75(1H,m),3.50(2H,m),3.45(1H,d),3.20(1H,t),2.40-2.20(2H,m),2.05(1H,m),1.80-1.60(5H,m).精確質量實測值392.2073(MH+),C22H25N5O2理論值392.2086(MH+)。
實施例6(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 將碳酸鉀(0.052g)於0℃下加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(108.2mg)[參見實施例4]和2-(氯甲基)吡啶的乙腈(6.8ml,0.055M)溶液中。[2-(氯甲基)吡啶通過將2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配製得。將分出的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將殘餘的游離鹼立即溶於乙腈並使用]。將反應混合物室溫攪拌18小時，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出有機層，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到油狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(63.1mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(1H,d),7.50(1H,t),7.40(1H,d),7.30-7.00(5H,m),6.80(1H,d),4.85(1H,s),4.50(1H,m),4.25(1H,d),3.70(2H,t),3.20(1H,t),2.80(1H,m),2.65(1H,m),2.55(1H,d),2.40-2.00(4H,m),1.80-1.60(5H,m).分析實測值C,62.01；H,6.38；N,15.39；C23H27N5O2·1.25 H2O·0.25CH2Cl2理論值C,62.16；H,6.73；N,15.59％。
實施例7-9以下列表的實施例(表1)中的如下通式的化合物通過與實施例6類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺[參見實施例4]和相應的滷化物製得
表1 腳註1．鹽酸鹽通過與實施例11類似的方法製備。
實施例10(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(3S)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲醯胺 將2-乙烯基吡啶(0.02ml)加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(53.6mg)[參見實施例4]的乙醚(5ml)溶液中。加入苄基三甲基氫氧化銨(40％w/w水溶液)(1ml)並將反應混合物回流攪拌48小時，然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫，然後將產物在第二根柱子上進一步純化，用95∶5(體積比)乙酸乙酯∶二乙胺洗脫得到油狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(3S)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲醯胺(19.8mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.50(1H,m),7.60(1H,m),7.40(1H,d),7.25(1H,m),7.20-7.00(4H,m),6.65(1H,bs),4.90(1H,s),4.50(1H,m),4.25(1H,d),3.20(1H,m),3.00-2.80(5H,m),2.65(2H,s),2.40-2.20(4H,m),1.80-1.60(5H,m).MS:420(MH+).
實施例11(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(3S)-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲醯胺鹽酸鹽 標題化合物通過與實施例5類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺[參見實施例4]和1-(2-氯乙基)-2-甲基-1H-咪唑[參見美國專利3962274,CAN 85:177416]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(3S)-1-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲醯胺。將殘餘物的膠狀物溶於甲醇並用1N氯化氫的乙醚溶液處理。將形成的懸浮液蒸發然後乾燥得到紅色固體狀的產物的鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.55(1H,m),7.60(1H,d),7.50(1H,d),7.40(1H,d),7.25(1H,m),7.15(1H,m),7.00(1H,m),4.75(1H,m),4.45(2H,t),4.40(1H,m),4.00(1H,m),3.80-3.20(7H,m),2.70-2.25(2H,m),2.60(3H,s),2.20(1H,d),1.80-1.60(3H,m),1.50-1.10(2H,m).精確質量實測值423.2516(MH+),C23H30N6O2理論值423.2509(MH+)。
實施例12(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 將3-(氯甲基)-1H-1,2,4-三唑(70.8mg)[參見Bazhenov D.N.等，Zh.Org.Khim,(1994),30(5),791-792和其中引用的文獻]於0℃下加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(91.8mg)[參見實施例4]、碳酸鉀(91mg)和碘化鈉(10mg)的乙腈(10ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌18小時，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出有機層，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到固體狀(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(12.6mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(1H,s),7.60(1H,bs),7.40(1H,d),7.25(1H,m),7.15(1H,m),7.00(1H,m),4.85(1H,d),4.45(1H,d),4.20(1H,m),3.95(2H,m),3.25(1H,t),3.00-2.20(7H,m),1.80-1.25(5H,m).精確質量實測值396.2138(MH+),C20H25N7O2理論值396.2148(MH+)。
實施例13(2S)-N2-[(3S)-1-((氨基羰基)甲基)吡咯烷-3-基]-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺 標題化合物按照與實施例5類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺[參見實施例4]和2-溴乙醯胺製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用93∶7∶1→90∶10∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到油狀的(2S)-N2-[(3S)-1-((氨基羰基)甲基)吡咯烷-3-基]-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(1H,t),7.10(1H,t),6.80(1H,d),6.60(1H,bs),5.20(1H,bs),4.85(1H,s),4.45(1H,m),4.25(1H,d),3.25(1H,t),3.10(2H,s),2.85(1H,m),2.75(1H,m),2.65(1H,m),2.50-2.20(3H,m),1.80-1.60(6H,m),精確質量實測值372.2046(MH+),C19H25N5O3理論值372.2036(MH+)。
實施例13A(2S)-N2-{(3S)-1-[3-(氨基羰基)苯基甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺 標題化合物通過與實施例5類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺[參見實施例4]和3-氯甲基苯甲醯胺[《生物有機藥物化學》(Biorg.Med.Chem.)1998,6,721-734]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用98∶1.75∶0.25→93∶7∶1→90∶10∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到灰白色固體狀(2S)-N2-{(3S)-1-[3-(氨基羰基)苯基甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺。NMR(CDCl3)d:7.80(2H,m),7.30(4H,m),7.20(1H,m),7.05(1H,m),6.70(2H,bm),5.50(1H,bs),4.85(1H,s),4.45(1H,s),4.25(1H,d),3.60(2H,s),3.20(1H,t),2.75(1H,m),2.50(2H,m),2.40(1H,d),2.25(2H,m),1.50-1.85(6H,m).分析實測值C,66.43,H,6.51,N,15.42,C25H29N5O3·0.25 H2O理論值C,66.43,H,6.58,N,15.49％.MS:448(MH+)。
實施例14(2S)-N2-[(3S)-1-(氨基羰基乙基)吡咯烷-3-基]-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺 將丙烯醯胺(11.6mg)加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(51.6mg)[參見實施例4]的乙醚(3ml)溶液中。將反應混合物回流18小時，然後將乙醚層用水稀釋。分出水層然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用93∶7∶1→90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到灰白色泡沫狀的(2S)-N2-[(3S)-1-(氨基羰基乙基)吡咯烷-3-基]-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺(26.4mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(1H,m),7.10(1H,t),6.70(1H,bs),5.10(1H,bs),4.90(1H,s),4.45(1H,m),4.25(1H,d),3.20(1H,t),2.85(1H,m),2.75-2.60(4H,m),2.40-2.20(5H,m),1.80-1.55(6H,m).MS:386(MH+).
實施例15(2S)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺 標題化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例6]和(3R)-1-苄基吡咯烷-3-基胺製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用50∶50∶1→40∶60∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺的溶劑梯度洗脫。將產物用乙酸異丙酯重結晶進行進一步純化得到油狀的(2S)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,s),7.30(1H,d),7.20(6H,m),6.60(1H,d),4.80(1H,s),4.40(1H,bs),4.20(1H,d),3.55(2H,s),3.20(1H,t),2.80(1H,t),2.55(2H,m),2.40-2.20(3H,m),1.80-1.50(6H,m).分析實測值C,59.54；H,5.58；N,11.54；C24H27N4O2Br理論值C,59.63；H,5.63；N,11.59％。
實施例16-20以下列表的實施例(表2)中的如下通式的化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]和相應的胺[參見製備例8和13至16(表2b)]製得，所不同的是在醯胺偶聯中還使用催化量的4-二乙基氨基吡啶 表2
實施例21-26以下列表的實施例(表3)中的如下通式的化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]和相應的胺[參見製備例24至30(表3b)]製得，所不同的是在醯胺偶聯中還使用催化量的4-二乙基氨基吡啶
表3 實施例28(2S)-N2-(1-二苯基甲基-3-氮雜環丁基)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺 標題化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]和1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷胺[參見《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)(1977),21(1),78-82]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用80∶20→60∶40→50∶50(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫得到白色泡沫狀(2S)-N2-(1-二苯基甲基-3-氮雜環丁基)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(5H,m),7.20(5H,m),7.15(2H,m),7.10(1H,t),6.80(1H,d),4.90(1H,s),4.55(1H,m),4.25(1H,s),4.20(1H,s),3.50(2H,t),3.20(1H,t),2.85(1H,m),2.75(1H,m),2.35(1H,m),1.80-1.50(5H,m).分析實測值C,73.84；H,6.48；N,11.79,C29H30N4O2·0.33 H2O理論值C,73.71；H,6.54；N,11.86％。
實施例29(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(1-乙基-3-氮雜環丁基)-2-哌啶甲醯胺 將20％w/w吸附在碳上的氫氧化鈀(31mg)加入到(2S)-N2-(1-二苯甲基-3-氮雜環丁烷基)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺(120mg)[參見實施例28]的乙醇(5ml)溶液中。將反應混合物在414kPa(60p.s.i.)下氫化18小時，然後補加20％w/w吸附在碳上的氫氧化鈀(32mg)並將混合物繼續氫化72小時。濾除催化劑並用乙醇洗滌，然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用100∶0→90∶10(體積比)二氯甲烷∶甲醇的溶劑梯度以2％的增量洗脫得到泡沫狀(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(1-乙基-3-氮雜環丁基)-2-哌啶甲醯胺(37.1mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(1H,t),7.05(1H,t),4.95(1H,s),4.60(1H,m),4.25(1H,d),3.75(2H,t),3.30-3.10(3H,m),2.60(2H,q),2.40(1H,m),1.80-1.60(5H,m),1.00(3H,t).分析實測值C,59.71；H,7.17；N,14.45；C18H24N4O2·0.55 CH2Cl2理論值C,59.39；H,6.74；N,14.94％。MS:329(MH+)。
實施例30(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(1-苄基-3-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺 標題化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]和1-苄基-3-哌啶基胺[參見《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)(1980),23(8),848-851]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化,用90∶10→40∶60(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度以10％的增量洗脫得到黃色膠狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(1-苄基-3-哌啶基)六氫-2-哌啶甲醯胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.00(9H,m),6.95(1H,bs),4.90(1H,m),4.30-4.20(2H,2×d),4.10(1H,m),3.40(1H,t),3.25(1H,t),2.60(1H,m),2.40-2.20(3H,m),2.10(1H,m),1.90(1H,m),1.80-1.40(8H,m).MS:419(MH+).
實施例31(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(4-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺 將三氟乙酸(10ml)於0℃下加入到4-([(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.631g)[參見製備例31]的二氯甲烷(10ml)溶液中。將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物溶於水。加入碳酸氫鈉直至溶液達到pH 8，然後將產物用乙酸乙酯萃取。分出有機層，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑得到白色泡沫狀(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(4-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺(1.48g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.20(1H,m),7.10(1H,t),6.80(1H,d),4.85(1H,s),4.30(1H,d),4.00(1H,m),3.30(2H,t),3.20(1H,t),2.90(2H,m),2.35(1H,d),2.05(2H,m),1.80-1.60(6H,m),1.30(2H,m).MS:329(MH+).
實施例32(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺 標題化合物通過與實施例6類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(4-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺[參見實施例31]和苄基溴製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化,用溶劑系統93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到油狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(1-苄基-4-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.30-7.20(7H,m),7.10(1H,t),6.45(1H,d),4.90(1H,s),4.25(1H,d),3.85(1H,m),3.40(2H,s),3.20(1H,t),2.65(2H,m),2.40(1H,d),2.15(2H,m),1.90(3H,m),1.80-1.60(4H,m),1.30(2H,m).分析實測值C,69.87；H,7.39；N,12.79,C25H30N4O2·0.15CH2Cl2理論值C,70.04；H,7.08；N,12.99％。
實施例33(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-2-哌啶甲醯胺 將4-(氯甲基)吡啶(88.1mg)於0℃加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(4-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺(118mg)[參見實施例31]、碳酸鉀(56.6mg)和碘化鈉(6.7mg)的乙腈(10ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌18小時，然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統93∶7∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到紅色膠狀(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-2-哌啶甲醯胺(14.8mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.55(2H,d),7.40(1H,m),7.30(2H,m),7.25(2H,m),7.10(1H,t),6.50(1H,d),4.90(1H,s),4.25(1H,d),3.90(1H,m),3.40(2H,s),3.20(1H,t),2.75-2.60(2H,m),2.40(1H,d),2.20(2H,m),1.90(2H,m),1.80-1.60(5H,m),1.50(2H,m).MS:420(MH+).
實施例34(2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 標題化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]和(2S,4R)-4-氨基-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[參見製備例34]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用70∶30→50∶50(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫得到泡沫狀(2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.25(7H,m),7.20(1H,t),7.05(1H,t),6.55(1H,d),4.90(1H,s),4.55(1H,m),4.50(2H,s),4.25(1H,d),4.05-3.90(1H,m),3.65-3.50(3H,m),3.30-3.10(2H,m),2.35(2H,m),1.85-1.30(14H,m),0.90(1H,m).分析實測值，C,66.66；H,7.22；N,10.31；C30H38N4O5·0.25 H2O理論值C,66.83；H,7.20；N,10.39％。旋光[◇]25D=-51.0°(c=0.1，甲醇)。
實施例35(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(3R,5S)-5-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲醯胺鹽酸鹽 標題化合物通過與製備例8類似的方法從(2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[參見實施例34]和氯化氫氣體製備，得到白色固體狀的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(3R,5S)-5-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲醯胺鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.60(1H,bs),8.95(1H,bs),8.45(1H,d),7.40-7.25(7H,m),7.15(1H,t),7.00(1H,t),4.80(1H,d),4.55(2H,s),4.40(1H,m),4.15-4.05(1H,m),4.00(1H,m),3.70-3.60(2H,m),3.40(2H,m),3.10(1H,m),2.25(1H,d),2.00(2H,m),1.80-1.60(3H,m),1.55(1H,m),1.35(1H,m).分析實測值C,55.60；H,6.39；N,10.14；C25H30N4O3·2HCl·2H2O理論值C,55.25；H,6.67；N,10.30％。旋光[◇]25D=-19.0°(c=0.1，甲醇)。
實施例36(3S)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯鹽酸鹽 將(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶醇(117mg)[參見製備例35]加入到攪拌中的(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸(150mg)[參見製備例3]、三苯膦(192mg)和偶氮二甲酸二乙酯(0.115ml)的乾燥四氫呋喃(6ml)溶液中。將反應混合物回流攪拌16小時，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物在乙酸乙酯和0.5M鹽酸之間進行分配。將水層用15％氫氧化鈉調至鹼性然後將產物用乙酸乙酯萃取。分出有機層，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用98∶2(體積比)乙酸乙酯∶甲醇洗脫得到黃色油狀的(3S)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯(140mg)。
通過將化合物溶於乙酸乙酯然後向溶液中通入氯化氫氣體製備鹽酸鹽，得到白色固體狀的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)(游離鹼)δ:8.30-8.20(1H,m),7.60-7.30(1H,m),7.20-7.15(1H,m),7.15-7.00(2H,m),7.00-6.90(1H,m),5.00-4.85(2H,m),4.20-4.00(3H,m),3.55(1H,s),3.50-3.45(1H,d),3.40-3.25(1H,m),2.90-2.75(2H,m),2.75-2.60(1H,m),2.50-2.40(1H,m),2.35-2.15(2H,m),1.90-1.40(4H,m),1.35-1.25(1H,m),1.25-1.10(1H,m).MS:421(MH+).旋光[◇]25D=-40.70°(c=1.0，甲醇)。
實施例37(3S,5S)-5-(苯氧基甲基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯鹽酸鹽 標題化合物通過與實施例36類似的方法從(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-醇[參見製備例38]和(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用3∶1→10∶1(體積比)乙酸乙酯∶己烷的溶劑梯度洗脫得到標題化合物。鹽酸鹽通過將飽和氯化氫氣體的乙醚溶液加入到產物的乙酸乙酯溶液中製得，分離得到白色固體。1H-NMR(CDCl3)(游離鹼)δ:8.54-8.50(1H,d),8.39-8.37(1H,d),7.34-7.27(1H,m),7.26-7.18(4H,m),7.18-7.09(2H,m),7.02-6.95(1H,m),6.95-6.87(1H,m),6.84-6.80(1H,d),6.78-6.72(1H,d),5.08-5.00(0.5H,m),5.00-4.94(1H,m),4.70-4.64(0.5H,m),4.42-4.32(1H,m),4.30-4.20(0.5H,m),4.20-4.13(1H,m),4.10-4.02(0.5H,d),3.57(1H,s),3.38-3.28(1H,m),3.26-3.20(0.5H,d),3.11-3.05(0.5H,d),3.05-2.97(1h,m),2.92-2.83(0.5H,m),2.54-2.48(0.5H,m),2.46-2.41(0.5H,dd),2.39-2.31(0.5H,m),2.30-2.24(1H,d),2.16-2.06(1H,m),1.90-1.68(3H,m),1.64-1.50(1H,m),1.35-1.22(2H,m).MS:513(MH+).旋光[◇]25D=-18.00°(c=1.0，甲醇)。
實施例38(3S)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶基(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯鹽酸鹽 標題化合物通過與實施例36類似的方法從(3R)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶醇[參見製備例39]和(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜部分純化，用3∶1→1∶1(體積比)乙酸乙酯∶己烷的溶劑梯度洗脫，將產物通過用95∶5(體積比)熱的己烷∶乙酸乙酯研製，然後用熱的石油醚∶乙醚95∶5研製進一步純化得到(3S)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶基(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸酯。通過將飽和的氯化氫氣體的乙醚溶液加入到產物的乙酸乙酯溶液中製備鹽酸鹽，分離得到白色固體。1H-NMR(CDCl3)游離鹼δ:7.93-7.92(1H,d),7.29-6.85(5H,m),6.72(1H,s),5.00-4.80(2H,m),4.20-4.10(2H,dd),4.08-3.99(1H,dd),3.95-3.86(1H,d),3.35-3.21(2H,m),3.20-3.15(1H,d),2.79-2.65(2H,m),2.38-2.10(2H,m),2.10-1.95(1H,dd),1.90-1.60(3H,m),1.60-1.40(2H,m),1.40-1.20(1H,m).MS:439(MH+).旋光[◇]25D=-52.50°(c=1.0，甲醇)。
實施例39(2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基)-N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 標題化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例43]和(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-胺[參見製備例41]製備，所不同的是還使用催化量的4-二甲基氨基吡啶，製得(2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基)-N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:8.40(1H,m),7.60(1H,m),7.55-7.40(2H,m),7.22(1H,m),7.10(2H,m),6.80(1H,m),4.95(1H,d),4.40(1H,bs),3.80(1H,m),3.60-3.40(2H,m),3.25(1H,m),2.70(1H,m),2.60-2.30(2H,m),2.30-2.10(3H,m),1.80-1.40(6H,m).MS:422(MH+).
實施例40(2S)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺 標題化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例45]和(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基胺[參見《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)(1989),31(8),1586-1590]製備,得到固體狀的(2S)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺。1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(1H,s),7.40(1H,m),7.20(5H,m),6.75(1H,m),4.90(1H,bs),4.40(1H,bs),3.75(1H,m),3.60-3.20(3H,m),2.80(1H,m),2.55(2H,m),2.20(2H,m),1.80(1H,m),1.80-1.40(6H,m).MS:455(MH+).
實施例411-(1H-1,3-苯並咪唑-2-基)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺 將1,3,4,12a-四氫吡啶並[1』,2』:3,4]咪唑並[1,2-a][1,3]苯並咪唑-12(2H)-酮(73mg)[參見製備例49]和(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基胺(62mg)在1,4-二氧六環(0.5ml)中混合。將反應混合物加熱至90℃並攪拌4小時，然後減壓蒸除溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷∶甲醇然後預吸附在矽膠上。然後將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統99∶1∶0.1→97∶3∶0.3(體積比)二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到固體狀1-(1H-1,3-苯並咪唑-2-基)-N2-[(3S)-1-苄基-1-吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺(69mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.90-8.70(1H,d),7.50-7.00(9H,m),4.80(1H,d),4.40(1H,bs),3.80(2H,d),3.60(2H,d),3.35(1H,m),2.75(1H,m),2.60-2.40(2H,m),2.20(3H,m),1.80-1.50(5H,m).分析實測值C,71.33,H,7.33；N,17.26,C24H29N5O理論值C,71.44；H,7.24；N,17.36％。旋光[◇]25D=+6.00°(c=0.1，甲醇)。
以下製備例描述了前述實施例中所用的某些原料的製備。
製備例1(2S)-2-(甲氧羰基)哌啶鎓氯化物 將(2S)-哌啶甲酸L-酒石酸鹽(20.0g)[參見WO-A-96/11185]於0℃下滴加到亞硫醯氯(54ml)的甲醇(270ml)溶液中。然後將反應混合物室溫攪拌18小時，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物與甲苯(3×100ml)共沸。將粗產物通過用甲醇(15ml，加入乙醚使其混濁)重結晶進行純化，得到白色結晶狀(2S)-2-(甲氧基羰基)哌啶鎓氯化物(11.06g)。1H-NMR(D2O)δ:3.95(1H,d),3.70(3H,m),3.40(1H,d),3.00(1H,t),2.20(1H,d),1.80(2H,m),1.70-1.40(3H,m).旋光[◇]25D=-8.40°(c=0.1,甲醇)。MS:144(MH+)。
製備例2(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯 將乙基二異丙基胺(6.52ml)加入到(2S)-2-(甲氧基羰基)哌啶鎓氯化物(3.057g)[參見製備例1]和2-氯苯並噁唑(2.13ml)的乙腈(50ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌18小時，然後於50℃繼續攪拌2小時。減壓蒸除溶劑並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配，分出有機層，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用80∶10∶0→0∶100∶0→0∶95∶5(體積比)己烷∶乙酸乙酯∶甲醇的溶劑梯度洗脫得到固體狀(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯(3.18g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.35(1H,d),7.25(1H,d),7.15(1H,m),7.00(1H,m),5.00(1H,d),4.20(1H,m),3.70(3H,s),3.35(1H,t),2.30(1H,d),1.80(3H,m),1.60(1H,m),1.35(1H,m).MS:261(MH+).
製備例3(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸 將氫氧化鋰水溶液(1N,51ml)於0℃下加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯(8.987g)[參見製備例2]的甲醇(306ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌18小時，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出水層並用2N鹽酸酸化至pH2，將產物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑得到白色固體狀(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸(8.17g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,d),7.25(1H,m),7.15(1H,t),7.00(1H,t),5.80(1H,bs),4.95(1H,bs),4.15(1H,d),3.40(1H,t),2.40(1H,d),1.80(3H,m),1.60-1.40(2H,m).旋光[◇]25D=-116.2°(c=0.1，甲醇)。MS:247(MH+)。
製備例41-(碘甲基)環丙烷 將碘化鈉(6.07g)加入到1-(溴甲基)環丙烷(1.09g)的丙酮(10ml)溶液中。將反應混合物加熱至回流然後攪拌18小時，然後濾出白色固體並減壓蒸除溶劑。將殘餘物在乙醚和水之間進行分配，分出有機層並用硫代硫酸鈉洗滌，用硫酸鎂於燥然後減壓蒸除溶劑得到無色液體狀1-(碘甲基)環丙烷(0.269g)。1H-NMR(CDCl3)δ:3.15(2H,d),1.30(1H,m),0.80(2H,m),0.30(2H,m).
製備例5(2S)-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯 將2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯-1-酮(4.7g)於-10℃下用10分鐘的時間加入到(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯(3.0g)[參見製備例2]的二氯甲烷(60ml)溶液中。然後將反應混合物升溫至室溫並用二氯甲烷稀釋。將有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌,然後用1N氫氧化鈉溶液洗滌,用硫酸鈉乾燥然後減壓蒸除溶劑得到紫色油狀(2S)-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯(3.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,s),7.25(1H,d),7.20(1H,d),5.00(1H,d),4.20(1H,d),3.80(3H,s),3.40(1H,t),2.40(1H,d),1.80(3H,m),1.70(2H,m),1.40(1H,m).
製備例6(2S)-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸 標題化合物通過與製備例3類似的方法從(2S)-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸甲酯[參見製備例5]和1N氫氧化鋰水溶液製備，得到粉紅色泡沫狀的(2S)-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,s),7.25-7.20(2H,m),5.00(1H,d),4.80(1H,bs),4.20(1H,d),3.40(1H,t),2.40(1H,d),1.90(3H,m),1.70-1.40(2H,m).MS:325(MH+).
製備例7N-(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.3g)加入到N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(10g)[參見《雜環化學雜誌》(J.Het.Chem.)(1990),27,1527-1536]和2-氯-3-喹啉甲醛(1.1g)[參見《印度化學會志》(Ind.J.Chem.Soc.)(1985),24,1286-1287]的二氯甲烷(20ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌18小時，然後加入水(20ml)並將混合物繼續攪拌1小時。分出有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統1∶1(體積比)乙酸乙酯∶氯仿洗脫得到油狀的N-(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]-1-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.20(1H,s),7.98(1H,d),7.80(1H,d),7.68(1H,m),7.55(1H,m),5.85(1H,bs),4.22(1H,bs),3.82(2H,s),2.85(1H,bs),2.78(1H,m),2.65(1H,m),2.50(1H,m),2.28(1H,m),1.65(1H,m),1.40(9H,s).MS:262(MH+).
製備例8(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]吡咯烷-3-胺鹽酸鹽 將氯化氫氣體通入到N-(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g)[參見製備例7]的氯仿(20ml)溶液中直至飽和。將反應混合物室溫攪拌18小時，然後減壓蒸除溶劑得到白色固體狀(3S)-1-[(2-氯-3-喹啉基)甲基]吡咯烷-3-胺鹽酸鹽(1.5g)。MS:262(MH+)。Rf∶0.1(10∶1(體積比)乙酸乙酯∶氯仿)。
製備例9至12以下列表的製備例(表2a)中的如下通式的化合物通過與製備例7類似的方法從N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯[參見《雜環化學雜誌》(J.Het.Chem.)(1990),27,1527-1536]和相應的醛或酮製備。 表2a 腳註1．原料製備製備例13至16以下列表的製備例(表2b)中化合物通過與製備例8類似的方法從相應的氨基甲酸叔丁酯[參見表2a]製備。
表2b
製備例17至23以下列表的製備例(表3a)中的如下通式的化合物通過與實施例1類似的方法從N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯[參見《雜環化學雜誌》(J.Het.Chem.)(1990),27,1527-1536]和相應的羧酸製備 表3a 腳註1．原料製備製備例24至30以下列表的製備例(表3b)中的化合物通過與製備例8類似的方法從相應的氨基甲酸叔丁酯[參見表3a]製備。
表3b 製備例314-([(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)哌啶甲酸叔丁酯
標題化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲酸[參見製備例3]和4-氨基-1(2H)-哌啶甲酸叔丁酯[參見Takatani,Muneo等，WO9740051]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用2∶1∶0→0∶95∶5(體積比)己烷∶乙酸乙酯∶甲醇的溶劑梯度洗脫得到白色泡沫狀4-([(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶基]羰基氨基)哌啶甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40(1H,m),7.30(1H,m),7.20(1H,m),7.10(1H,m),6.40(1H,d),4.90(1H,s),4.30(1H,d),4.00(3H,m),3.20(1H,t),2.90(2H,m),2.40(1H,d),1.90(2H,m),1.80-1.60(5H,m),1.40(9H,s),1.30(2H,m).MS:429(MH+).
製備例32(2S,4S)-2-[(苄氧基)甲基]-4-[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將4-甲基-1-苯磺酸甲酯(0.8g)、三苯膦(1.12g)和偶氮二甲酸二乙酯(0.68ml)在10℃及氮氣氛下依次加入到(2S,4R)-2-[(苄氧基)甲基]-4-羥基-1-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g)[參見Takado,Seiichi等，《化學會志化學通訊》(J.Chem.Soc.Chem Commun.)(1988),23,1527-1528]的乾燥四氫呋喃(10ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌48小時，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出有機層，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統85∶15(體積比)己烷∶乙酸乙酯洗脫得到無色膠狀標題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ:7.80(2H,d),7.30(7H,m),5.05(1H,m),4.50(2H,m),4.00(1H,m),3.70(2H,m),3.50(2H,m),2.50(3H,s),2.40-2.20(2H,m),1.45(9H,s).MS:462(MH+).
製備例33(2S,4R)-4-疊氮基-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將疊氮化鈉(0.32g)加入到(2S,4S)-2-[(苄氧基)甲基]-4-[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.15g)[參見製備例32]的乙醇(20ml)和二甲基甲醯胺(5ml)溶液中。將反應混合物加熱至80℃4小時，然後將冷卻的反應混合物在乙醚和水之間進行分配。分出有機層並將水層用乙醚萃取兩次，將合併的有機層用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將殘餘物與二氯甲烷共沸得到油狀的(2S,4R)-4-疊氮基-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(820mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(5H,m),4.50(2H,s),4.20-4.00(2H,m),3.70-3.40(4H,m),2.25(1H,m),2.15(1H,m),1.45(9H,m).MS:333(MH+).
製備例34(2S,4R)-4-氨基-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 將三苯膦(421mg)加入到(2S,4R)-4-疊氮基-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(455mg)[參見製備例33]的乾燥四氫呋喃(10ml)溶液中。將反應混合物攪拌至不再有氮氣溢出，加入水(0.036ml)，然後將混合物繼續攪拌72小時。減壓蒸除溶劑，將殘餘物溶於乙醚然後加入己烷直至混合物變為混濁。分出上清液然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統90∶10(體積比)二氯甲烷∶甲醇洗脫得到無色油狀(2S,4R)-4-氨基-2-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(225mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.30(5H,m),4.55(2H,s),4.10(1H,m),3.70-3.40(4H,m),3.10(1H,m),2.25(1H,m),1.80(1H,m),1.50(9H,m).MS:307(MH+).
製備例35(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶醇 將(3R)-3-哌啶醇鹽酸鹽(10.0g)和三乙胺(10.13ml)的乾燥1,2-二氯乙烷(350ml)溶液於50℃攪拌15分鐘。加入2-吡啶甲醛(7.63ml)和冰乙酸(4.16ml)並將反應混合物回流攪拌1.5小時。然後分批加入三乙醯氧基硼氫化鈉(34.65g)，將形成的混合物冷卻至室溫並繼續攪拌1小時。然後加入水(350ml)和1M氫氧化鈉水溶液直至混合物達到pH12。分出有機層，將水層用氯仿萃取，將合併的有機層用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統95∶5(體積比)氯仿∶甲醇洗脫得到棕色油狀(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶醇(8.10g)。1H-NMR(CDCl3)δ:8.55-8.50(1H,m),7.65-7.60(1H,m),7.30-7.25(1H,m),7.15-7.10(1H,m),3.85-3.75(1H,m),3.60(2H,s),2.80-2.70(1H,bs),2.60-2.50(1H,m),2.50-2.40(2H,bs),2.40-2.25(1H,m),1.80-1.70(1H,m),1.70-1.60(1H.,m),1.60-1.40(2H,m).Rf∶0.26(95∶5(體積比)，氯仿∶甲醇)。
製備例36(2S,4R)-4-羥基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯 將(2S,4R)-4-羥基-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.0g)[參見Ceulemans等，《歐洲化學雜誌》(Chem.Eur.J.)(1997),3(12),1997-2010]加入到苯酚(1.12g)、三苯膦(2.51g)和偶氮二甲酸二乙酯(1.51ml)的乾燥四氫呋喃(40ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌20小時，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物溶於氯仿。將有機溶液依次用15％氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統1∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯洗脫得到透明油狀(2S,4R)-4-羥基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.69g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.40-7.20(7H,m),7.0-6.90(1H,m),6.85-6.75(2H,d),5.20-5.00(3H,m),4.80(1H,s),4.30-3.75(2H,m),3.75-3.60(3H,m),2.30-2.15(1H,m),2.10-2.00(1H,m).Rf∶0.4(1∶1(體積比)己烷∶乙酸乙酯)。
製備例37(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)吡咯烷-3-醇 將10％w/w鈀碳(0.05g)加入到(2S,4R)-4-羥基-2-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(0.25g)[參見製備例36]和5M甲酸銨水溶液(1.45ml)的甲醇(20ml)溶液中。將反應混合物加熱回流3天，然後將反應液用硅藻土過濾並減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統90∶10∶0.5(體積比)氯仿∶甲醇∶0.88氨水洗脫得到棕色油狀(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)吡咯烷-3-醇(0.25g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.24-7.20(2H,t),6.91-6.85(1H,t),6.80-6.75(2H,d),4.78-4.71(1H,m),3.80-3.68(2H,bs),3.64-3.59(1H,dd),3.56-3.49(1H,dd),3.26-3.19(1H,m),3.19-3.16(1H,d),3.02-2.94(1H,dd),2.24-2.14(1H,ddd),1.70-1.60(1H,ddd).MS:194(MH+).
製備例38(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-醇 標題化合物通過與製備例35類似的方法從(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)吡咯烷-3-醇[參見製備例37]和4-吡啶甲醛製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統95∶5(體積比)氯仿∶甲醇洗脫得到白色固體狀(3R,5S)-5-(苯氧基甲基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-醇。1H-NMR(CDCl3)δ:8.45-8.40(2H,m),7.25-7.10(4H,m),6.90-6.80(1H,m),6.80-6.70(2H,m),4.73-4.66(1H,m),4.08-4.02(1H,d),3.73-3.66(1H,dd),3.56-3.50(1H,dd),3.36-3.28(1H,d),3.20-3.13(2H,d),2.87-2.80(1H,m),2.53-2.46(1H,dd),2.43-2.35(1H,m),2.12-2.03(1H,m).旋光[◇]25D=-12.50°(c=1.0，氯仿)。MS:285(MH+)。
製備例39(3R)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶醇 將(3R)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(0.188g)加入到4-(溴甲基)-2-氟吡啶(0.26g)[參見Porter等，WO9622978]和碳酸鉀(0.189g)的乙腈(15ml)溶液中。將反應混合物回流5天，然後減壓蒸除溶劑並將殘餘物在二氯甲烷和水之間進行分配。分出有機層，將水層調至pH 12然後將產物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用溶劑系統95∶5(體積比)氯仿∶甲醇洗脫得到淺黃色油狀的(3R)-1-[(2-氟-4-吡啶基)甲基]-3-哌啶醇(0.255g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.97-7.96(1H,d),7.03-7.01(1H,d),6.80(1H,s),3.70-3.60(1H,m),3.44-3.36(2H,m),3.32(1H,s),2.55-2.45(1H,d),2.35-2.20(1H,bs),2.20-2.05(2H,d),1.70-1.60(2H,d),1.50-1.35(1H,m),1.35-1.25(1H,m).MS:211(MH+).
製備例40N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 標題化合物通過與製備例7類似的方法從N-[(3S)-1-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(參見《雜環化學雜誌》(J.Het.Chem.),1990,27,1286-1287)和3-吡啶甲醛製得，得到的N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯立即用於製備例41。
製備例41(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-胺 標題化合物通過與製備例8類似的方法從N-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)-1-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯[參見製備例40]和氯化氫製備，得到白色固體狀的(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-胺。MS:178(MH+)。
製備例42(2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯 將2-氯-1,3-苯並噻唑(503mg)加入到(2S)-2-哌啶甲酸乙酯(471mg)[J.A.C.S.(1993),115(22),9925-9938]、三乙胺鹽酸鹽(414mg)和銅粉(38mg)的二甲苯(5ml)溶液中。將反應混合物回流28小時，然後將乙酸乙酯(20ml)加入到冷卻的混合物中並濾出固體。將有機層用水洗滌，用硫酸鎂乾燥然後減壓蒸除溶劑得到棕色固體狀(2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯(705mg)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.58(1H,d),7.50(1H,d),7.20(1H,t),7.00(1H,t),5.10(1H,d),4.18(2H,q),3.80(1H,m),3.42(1H,m),2.25(1H,d),1.95-1.80(3H,m),1.60(1H,m),1.40(1H,m),1.20(3H,t).MS:291(MH+).
製備例43(2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸 標題化合物通過與製備例3類似的方法從(2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯[參見製備例42]和1N氫氧化鋰水溶液製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化,用溶劑系統10∶1(體積比)二氯甲烷∶甲醇洗脫得到固體狀的(2S)-1-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸。1H-NMR(CDCl3)δ:7.42(2H,m),7.10(1H,m),6.95(1H,m),4.80(1H,m),3.50(2H,m),2.10(1H,m),1.50(5H,m).MS:261(MH+).
製備例44(2S)-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯 標題化合物通過與製備例42類似的方法從2,6-二氯-1,3-苯並噻唑[參見《印度化學會志》(J.Ind.Chem.Soc.),(1993),10,565-569]和(2S)-2-哌啶甲酸乙酯(471mg)[參見J.A.C.S.(1993),115(22),9925-9938]製備，得到固體狀的(2S)-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ:7.55(1H,s),7.40(1H,d),7.15(1H,d), 5.05(1H,d),4.15(2H,q),3.65(1H,m),3.45(1H,m),2.22(1H,m),1.80(2H,m),1.60(1H,m),1.35(1H,m),1.15(3H,t).MS:325(MH+).
製備例45(2S)-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸 標題化合物通過與製備例3類似的方法從(2S)-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基-2-哌啶甲酸乙酯[參見製備例44]和1N氫氧化鋰水溶液製備,得到固體狀的(2S)-1-(6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基)-2-哌啶甲酸。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.80(1H,s),7.70(1H,d),7.30(1H,d),5.60(1H,bs),4.75(1H,bs),3.40(2H,m),2.20(1H,m),1.80-1.60(3H,m),1.50(1H,m),1.30(1H,m).MS:295(MH+).
製備例462-氯-1H-1,3-苯並咪唑-1-甲酸叔丁酯 將2-氯-1H-1,3-苯並咪唑(1.07g)加入到二碳酸二叔丁酯(1.83g)和4-二甲氨基吡啶(86mg)的乙腈(15ml)溶液中。將反應混合物室溫攪拌30分鐘，然後減壓蒸除溶劑。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用100∶0→90∶10(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度洗脫得到白色固體狀2-氯-1H-1,3-苯並咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.68g)。1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(1H,m),7.35(1H,m),7.40(2H,m),1.80(9H,s).MS:253(MH+).
製備例472-[(2S)-2-[(苄氧基)羰基]-1-哌啶基]-1H-1,3-苯並咪唑-1-甲酸叔丁酯 標題化合物通過與製備例2類似的方法從2-氯-1H-1,3-苯並咪唑-1-甲酸叔丁酯[參見製備例46]和(2S)-2-哌啶甲酸苄酯[參見J.A.C.S.(1996),118(7),1629-1644]製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用90∶10→80∶20(體積比)己烷∶乙酸乙酯的溶劑梯度以5％的增量洗脫得到油狀的2-[(2S)-2-[(苄氧基)羰基]-1-哌啶基]-1H-1,3-苯並咪唑-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3)δ:7.65(1H,d),7.45(1H,d),7.40(2H,s),7.25(5H,m),5.20(2H,s),4.70(1H,m),4.65(1H,m),3.60(1H,m),2.20(1H,m),2.05(1H,m),1.80-1.50(13H,m).MS:436(MH+).
製備例48(2S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-1,3-苯並咪唑-2-基]-2-哌啶甲酸 將10％w/w鈀碳(300mg)加入到2-[(2S)-2-[(苄氧基)羰基]-1-哌啶基]-1H-1,3-苯並咪唑-1-甲酸叔丁酯(900mg)[參見製備例47]的乙醇(30ml)溶液中。將反應混合物在103.5kPa(15psi)下室溫氫化18小時。然後濾出催化劑並減壓蒸除溶劑得到白色泡沫狀(2S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-1,3-苯並咪唑-2-基]-2-哌啶甲酸(700mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.65(1H,d),7.35(1H,d),7.20(1H,t),7.10(1H,t),4.40(1H,m),3.50(2H,m),2.05(1H,d),1.90(1H,m),1.70-1.40(13H,m).
製備例491,3,4,12a-四氫吡啶並[1』,2』:3,4]咪唑並[1,2-a][1,3]苯並咪唑-12(2H)-酮 標題化合物通過與實施例1類似的方法從(2S)-1-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-1,3-苯並咪唑-2-基]-2-哌啶甲酸[參見製備例48]和(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基胺製備。將粗產物通過矽膠柱色譜純化，用70∶30→50∶50(體積比)己烷∶乙酸乙酯、然後是90∶10∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水的溶劑梯度洗脫得到白色固體狀1,3,4,12a-四氫吡啶並[1』,2』:3,4]咪唑並[1,2-a][1,3]苯並咪唑-12(2H)-酮。1H-NMR(CDCl3)δ:7.60(1H,d),7.40(1H,d),7.30(1H,m),7.10(1H,t),4.20(2H,m),3.20(1H,m),2.35(1H,d),2.05(1H,m),1.80(1H,d),1.70-1.50(3H,m).MS:227(MH+).
可以理解，本發明將要求保護如下內容(ⅰ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物；(ⅱ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的製備方法；(ⅲ)含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物；(ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物用作藥物；(ⅴ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於治療神經元變性的藥物中的用途；(ⅵ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於促進神經元再生和分枝的藥物中的用途；(ⅶ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於治療神經病學疾病或障礙如神經變性疾病的藥物中的用途；(ⅷ)如(ⅶ)中所述的用途，其中的神經病學疾病或障礙選自老年性痴呆(早老性痴呆)和其它痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、影響中樞或外周神經系統的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦幹萎縮、進行性共濟失調症候群)、各種形式的肌營養不良、進行性肌萎縮、進行性延髓肌萎縮、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤症候群、頸椎關節強硬、神經叢疾病、胸腔出口症候群、各種形式的外周神經病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經痛、舌咽神經痛、面神經麻痺、導致中樞或外周神經系統損傷的各種形式的自身免疫相關性疾病(例如多發性硬化、重症肌無力、格-巴二氏症候群)、神經系統的AIDS相關性疾病、氨苯碸抽搐、眼神經的眼球和眼球後病變(例如視網膜病和眼球後神經炎)、聽力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病；(ⅸ)如(ⅷ)中所述的用途，其中的神經病學疾病或障礙是老年性痴呆(早老性痴呆)或其它的痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、外周神經病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發性硬化或聽力障礙例如耳鳴；(ⅹ)治療人類患者神經元變性的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療；(ⅹⅰ)促進人類患者神經元再生和分枝的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療；(ⅹⅱ)治療人類患者神經病學疾病或障礙如神經變性疾病的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療；(ⅹⅲ)如(ⅹⅱ)中所述的方法，其中的神經病學疾病或障礙選自老年性痴呆(早老性痴呆)和其它痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、影響中樞或外周神經系統的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦幹萎縮、進行性共濟失調症候群)、各種形式的肌營養不良、進行性肌萎縮、進行性延髓肌萎縮、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤症候群、頸椎關節強硬、神經叢疾病、胸腔出口症候群、各種形式的外周神經病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經痛、舌咽神經痛、面神經麻痺、導致中樞或外周神經系統損傷的各種形式的自身免疫相關性疾病(例如多發性硬化、重症肌無力、格-巴二氏症候群)、神經系統的AIDS相關性疾病、氨苯碸抽搐、眼神經的眼球和眼球後病變(例如視網膜病和眼球後神經炎)、聽力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病；(ⅹⅳ)如(ⅹⅲ)中所述的方法，其中的神經病學疾病或障礙是老年性痴呆(早老性痴呆)或其它的痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、外周神經病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發性硬化或聽力障礙例如耳鳴；和(ⅹⅴ)文中所描述的所有新中間體。(ⅹⅵ)式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於治療由於FKBP-12或FKBP-52缺乏或過度生成所引起之疾病的藥物中的用途。
本發明的化合物對旋轉異構酶FKBP-12顯示出抑制活性。特別是某些優選的化合物，即實施例2、6、7、8、13a、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、30、35和41的化合物抑制FKBP-12酶的IC50值低於1200nM。實施例2的化合物抑制FKBP-52酶的IC50值為2790nM。
權利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽 其中A是任意選擇性地被C1-C6烷基取代的直鏈C3-C5亞烷基；X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；Y是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R是通過碳連接的4至6元非芳香性的含有1個氮雜原子的雜環基團，所述基團任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和鏈烯基任意選擇性地被1或2個彼此獨立地選自C3-C7環烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代；R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自H、滷素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、滷素(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R6、C3-C7環烷氧基、C3-C7環烷基-(C2-C4)亞烷基、C3-C7環烷基(C2-C4)烷氧基和-CO2(C1-C6烷基)；R5和R6彼此獨立地選自H和C1-C6烷基，或者當它們合在一起時，表示直鏈的C3-C5亞烷基；「芳基」是指任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、-CONR5R6、滷素(C1-C6烷基)和-NR5R6的取代基取代的苯基；「het」是指含有1至3個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子的5或6元單環或8、9或10元二環的雜環基團，所述基團任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、滷素(C1-C6烷基)、苯基和-NR5R6的取代基所取代。
2．權利要求1所述的化合物，其具有式(ⅠA)的立體化學結構 其中R、R1、R2、R3、R4、A、X和Y如權利要求1中的式(Ⅰ)化合物所定義。
3．權利要求1或2的化合物，其中A是1,4-亞丁基。
4．權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其中X是O、S或NH。
5．權利要求4的化合物，其中X是O或NH。
6．權利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中Y是O或NH。
7．權利要求6的化合物，其中Y是NH。
8．權利要求1至7中任意一項所述的化合物，其中R是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和鏈烯基任意選擇性地被1或2個彼此獨立地選自G3-C7環烷基、芳基、bet、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代。
9．權利要求1至8中任意一項所述的化合物，其中R是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、het、-CO2(C1-C6烷基)和-CO(het)的取代基所取代，所述烷基任意選擇性地被1或2個彼此獨立地選自C3-C7環烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基和-CONR5R6的取代基所取代。
10．權利要求1至9中任意一項所述的化合物，其中R是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯並吡唑-6-基羰基、環丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。
11．權利要求1至10中任意一項所述的化合物，其中R是任意選擇性取代的3-氮雜環丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基。
12．權利要求1至11中任意一項所述的化合物，其中的芳基是任意選擇性地被CONR5R6取代的苯基。
13．權利要求1至12中任意一項所述的化合物，其中的「het」基團是吡啶基、咪唑基、三唑基、喹啉基或苯並吡唑基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、苯基和哌啶子基的取代基所取代。
14．權利要求1至13中任意一項所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自H、滷素(C1-C6)烷基和滷素。
15．權利要求1至14中任意一項所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自H、氟、氯、溴和三氟甲基。
16．權利要求1至15中任意一項所述的化合物，其中，權利要求1的式(Ⅰ)化合物中的下式基團 是1,3-苯並噁唑-2-基、1,3-苯並噻唑-2-基、1H-苯並咪唑-2-基、6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基或6-氯-1,3-苯並噻唑-2-基。
17．權利要求1至16中任意一項所述的化合物，其中，A是1,4-亞丁基；X是O或NH；Y是NH；R是3-氮雜環丁烷基、3-吡咯烷基、3-哌啶基或4-哌啶基，它們均任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自乙基、2-吡啶基、叔丁氧羰基、喹啉-2-基羰基、2-苯基喹啉-4-基羰基、4-甲氧基喹啉-2-基羰基、6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基、2-哌啶子基喹啉-4-基羰基、2-氯喹啉-4-基羰基、1H-苯並吡唑-6-基羰基、環丙基甲基、苯基甲基、二苯基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、(1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基、(2-氯喹啉-3-基)甲基、喹啉-4-基甲基、喹啉-2-基甲基、喹啉-3-基甲基、1-(喹啉-4-基)乙基、(2-氟吡啶-4-基)甲基、苯氧基甲基、苄氧基甲基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基和3-(氨基羰基)苯基甲基的取代基所取代。
18．前述權利要求中任意一項所述的化合物，其選自(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-[(3S)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[3-(氨基羰基)苯基甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(2-氯喹啉-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-4-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[(喹啉-2-基)甲基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[1-(喹啉-4-基)乙基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[喹啉-2-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-苯基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[4-甲氧基喹啉-2-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[6-甲氧基-2-苯基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-哌啶子基喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[2-氯喹啉-4-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-{(3S)-1-[1H-苯並吡唑-6-基羰基]吡咯烷-3-基}-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-1-(6-溴-1,3-苯並噁唑-2-基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(1-苄基-3-哌啶基)-2-哌啶甲醯胺；(2S)-1-(1,3-苯並噁唑-2-基)-N2-(3R,5S)-5-[(苄氧基)甲基]吡咯烷-3-基-2-哌啶甲醯胺鹽酸鹽；和1-(1H-1,3-苯並咪唑-2-基)-N2-[(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基]-2-哌啶甲醯胺。
19．含有權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及可藥用賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
20．權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物用作藥物。
21．權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於治療神經元變性的藥物中的用途。
22．權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於促進神經元再生和分枝的藥物中的用途。
23．權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物在生產用於治療神經病學疾病或障礙如神經變性疾病的藥物中的用途。
24．權利要求23所述的用途，其中的神經病學疾病或障礙選自老年性痴呆(早老性痴呆)和其它痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、影響中樞或外周神經系統的各種形式的變性疾病(例如小腦-腦幹萎縮、進行性共濟失調症候群)、各種形式的肌營養不良、進行性肌萎縮、進行性延髓肌萎縮、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、突出、破裂或脫出的椎間盤症候群、頸椎關節強硬、神經叢疾病、胸腔出口症候群、各種形式的外周神經病(糖尿病性的和非糖尿病性的)、三叉神經痛、舌咽神經痛、面神經麻痺、導致中樞或外周神經系統損傷的各種形式的自身免疫相關性疾病(例如多發性硬化、重症肌無力、格-巴二氏症候群)、神經系統的AIDS相關性疾病、氨苯碸抽搐、眼神經的眼球和眼球後病變(例如視網膜病和眼球後神經炎)、聽力障礙例如耳鳴和朊病毒疾病。
25．權利要求23所述的用途，其中的神經病學疾病或障礙是老年性痴呆(早老性痴呆)或其它的痴呆症、肌萎縮性側索硬化和其它形式的運動神經元疾病、帕金森氏症、杭廷頓氏舞蹈病、與中風有關的神經病學缺陷、對中樞或外周神經系統(例如脊髓)的物理或創傷性損傷、外周神經病(糖尿病性的或非糖尿病性的)、多發性硬化或聽力障礙例如耳鳴。
26．治療人類患者神經元變性的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療。
27．促進人類患者神經元再生和分枝的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療。
28．治療人類患者神經病學疾病或障礙如神經變性疾病的方法，該方法包括，將所述患者用有效量的權利要求1至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或組合物進行治療。
29．權利要求1至18中任意一項所述的式(Ⅰ)化合物的製備方法 其中X是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；A是任意選擇性地被C1-C6烷基取代的直鏈C3-C5亞烷基；Y是O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R是通過碳連接的4至6元非芳香性的含有1個氮雜原子的雜環基團，所述基團任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、芳基、het、-CO2(C1-C6烷基)、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代，所述烷基和鏈烯基任意選擇性地被1或2個彼此獨立地選自C3-C7環烷基、芳基、het、-O(芳基)、-O(C1-C2亞烷基)芳基、-CO(het)、-CONR5R6和-CO(芳基)的取代基所取代；R1、R2、R3和R4彼此獨立地選自H、滷素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、滷素(C1-C6)烷基、C1-C6烷氧基、-CONR5R6、C3-C7環烷氧基、C3-C7環烷基-(C2-C4)亞烷基、C3-C7環烷基(C2-C4)烷氧基和-CO2(C1-C6烷基)；R5和R6彼此獨立地選自H和C1-C6烷基，或者當它們合在一起時，表示直鏈的C3-C5亞烷基；「芳基」是指任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、-CONR5R6、滷素(C1-C6烷基)和-NR5R6的取代基取代的苯基；和「het」是指含有1至3個彼此獨立地選自N、O和S的雜原子的5或6元單環或8、9或10元二環的雜環基團，所述基團任意選擇性地被1、2或3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷素、滷素(C1-C6烷基)、苯基和-NR5R6的取代基所取代，該方法包括(a)將通式(Ⅱ)的化合物進行脫水偶聯 其中X是O或S,R1、R2、R3和R4如該權利要求中前面所定義；或者(b)將通式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)的化合物 其中X是NH或N(C1-C6烷基)，R1、R2、R3、R4和A如該權利要求中前面所定義，與式(Ⅲ)的化合物進行加成反應H-Y-R(Ⅲ)，其中R和Y如該權利要求中前面所定義，其中，式(Ⅰ)的化合物可任意選擇性地形成所需化合物的可藥用或可獸藥用的鹽或其可藥用或可獸藥用的溶劑化物。
30．權利要求29所述的式(Ⅰ)化合物的製備方法，該方法包括，將式(Ⅴ)化合物 其中A如權利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，R7是C1-C4烷基或苄基，與通式(Ⅵ)的化合物 其中X是O或S,R1、R2、R3和R4如權利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，L』是適宜的離去基，進行N-取代反應以形成式(Ⅶ)的化合物 其中A、X、R1、R2、R3和R4如權利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，然後可將其通過鹼水解轉變成式(Ⅱ)的化合物 其中X、R1、R2、R3和R4如該權利要求中前面所定義，然後可將所述式(Ⅱ)的化合物通過權利要求29的方法轉變成式(Ⅰ)的化合物。
31．通式(Ⅱ)的化合物 其中X是O或S,R1、R2、R3和R4如權利要求29中所定義。
32．通式(Ⅶ)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和A如權利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，X是O或S，其中的R7是C1-C4烷基或苄基。
33．權利要求1至18中任意一項所述的通式(Ⅰ)化合物的製備方法，該方法包括，將通式(Ⅹ)的化合物 其中A如權利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，R9是C1-C4烷基或苄基，與通式(Ⅸ)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如權利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，R8是C1-C4烷基或苄基，L2是適宜的離去基，進行N-取代反應以形成式(Ⅺ)的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4、R8和R9如該權利要求中前面所定義，然後可以通過酯裂解將其轉變成式(Ⅻ)的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4和R8如該權利要求中前面所定義，然後將其通過環化反應轉變成式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和A如該權利要求中前面所定義，所述式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)的化合物可以通過權利要求29中所述的方法轉變成式(Ⅰ)化合物。
34．通式(Ⅸ)的化合物 其中R1、R2、R3和R4如權利要求29中的式(Ⅰ)化合物所定義，R8是C1-C4烷基或苄基，L2是適宜的離去基。
35．式(Ⅺ)的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4、R8和R9如權利要求33所定義。
36．式(Ⅻ)的化合物 其中A、R1、R2、R3、R4和R8如權利要求33所定義。
37．式(ⅩⅢA)或(ⅩⅢB)化合物 其中R1、R2、R3、R4和A如權利要求33所定義。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中A是任意選擇性地被C
文檔編號A61P43/00GK1310718SQ99808997
公開日2001年8月29日 申請日期1999年6月28日 優先權日1998年7月21日
發明者M·I·科普, M·J·帕爾梅, M·A·桑納, M·J·威思斯 申請人:美國輝瑞有限公司