鉑(Ⅱ)配合物的製備的製作方法
2023-10-18 04:36:49 2
專利名稱：鉑(Ⅱ)配合物的製備的製作方法
背景技術：
本發明涉及含有中性二齒配位體的鉑(II)配合物的製備，所述鉑(II)配合物例如順式-草酸根(反式-1-1，2-環己烷二胺)鉑(II)(也被稱為奧沙利鉑)，由於其抗癌活性它已經變得日益重要。
在過去，已經通過利用銀鹽從所述配合物除去滷離子的方法合成含有中性二齒配位體(「非離去基團」)的二羧基根合鉑(II)(Dicarboxylatoplatinum(II))配合物(如奧沙利鉑)。所述方法中銀化合物的使用導致許多汙染，必須通過進一步的方法除去所述汙染以便獲得適於抗癌藥物試劑用途的純度。
奧沙利鉑和它的藥物性質首次由Kidani等在J Med Chem，1978，21，13135和美國專利號4,169,846中公開。在這個專利中將滷代鉑化合物用作原材料。用銀鹽除去滷素離子，然後引入草酸，或者作為游離酸或者作為它的鹽。
一般地，下面陳述了奧沙利鉑的生產方法步驟1.
1mol K2PtX4+1mol L→PtLX2X＝Cl、Br、I和L＝反式-l-1，2-二氨基環己烷步驟2.
1mol PtLX2+2mol AgNO3→PtL(H2O)22++2AgX+2NO3-或1mol PtLX2+1molAg2Y→PtL(H2O)22++2AgX+Y2-Y＝SO42-
步驟3.
PtL(H2O)22++Z2(草酸鹽)→PtL(草酸鹽)+2Z+Z＝K+，Na+或H+以Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K名義的美國專利號5,290,961教導上述方法具有許多雜質結合到所述產品中的缺點。這些雜質包括未反應的PtLX2、AgX和Ag+。PtLX2的存在歸因於它在水中一般是不溶解的性質。結果，在步驟2中必須使用大量的水以溶解PtLX2。這阻止了AgX從所述溶液完全除去，儘管它在水中是不溶解的。美國專利號5,338,874和5,420,319，也是以Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K.的名義，教導了具有高旋光純度的可以用作抗癌劑的活性藥物組分的順式-草酸根(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)的生產方法。然而，這些方法也遵循複雜的多步驟途徑，利用銀化合物，這些銀化合物也必須最終從所述方法中除去。
發明概述根據本發明的第一部分，提供了用於製備含有中性二齒配位體的鉑(II)配合物例如奧沙利鉑的方法，所述方法包括將含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物與溶劑中的草酸鹽反應的步驟，所述含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物典型地是含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物，其中大於1g/L的草酸鹽在所述溶劑中是可溶的。
所述溶劑可以是水溶劑、非水溶劑或混合溶劑體系(混合溶劑體系的意思是含有非水溶劑和水的溶劑混合物)。
優選地，將含有中性二齒配位體的鉑(II)配合物與草酸鹽以大於1∶1的，典型地1∶1至1∶15之間的，優選1∶1和1∶5之間的摩爾比反應。
所述反應典型地在40至100℃的範圍內，優選在50至100℃的範圍內，最優選60至90℃範圍內的溫度下發生。
優選地，所述反應發生在非水溶劑或混合溶劑體系中。
非水溶劑優選是有機液體，典型地是醯胺例如二甲基甲醯胺(dmf)。
滷代鉑配合物中的中性二齒配位體可以是胺，例如1，2-二氨基環己烷，或者所述中性二齒配位體可以含有除了N以外的供電子原子、或N和除了N以外的供電子原子，典型地是S或Se，例如●具有S供電子原子的中性二齒雜環胺(例如硫醚(thioetherial)基團)，例如1-烷基/芳基-2-烷硫基烷基/芳基雜環胺，特別是咪唑或吡啶，例如配體(i)1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑配體(ii)1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑配體(iii)1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑配體(iv)1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑配體(v)1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑配體(vi)2-甲硫基甲基-吡啶配體(vii)2-甲硫基乙基-吡啶配體(viii)2-甲硫基丙基-咪唑；●氨基烷硫基烷基/芳基化合物例如配體(ix)1-氨基-2-硫代甲基-乙烷配體(x)1-氨基-2-硫代乙基-乙烷；●二硫醚例如配體(xi)2，5-二噻己烷(2，5-dithiahexane)；●二硒醚(diselenoethers)例如配體(xii)2，5-二硒己烷(diselenohexane)；等。
在滷代鉑(II)配合物中的滷素可以是Cl、Br或I，優選Cl。
可以用在本發明方法中的新的含有S或Se供電子原子的滷代鉑(II)配合物包括配合物(xi)雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)配合物(xii)雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)配合物(xiii)雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑)鉑(II)配合物(xiv)雙-氯-(1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)配合物(xv)雙-氯-(1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)。
有利地，含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)是旋光純的。
所述草酸鹽可以是除草酸銀以外的金屬草酸鹽或有機草酸鹽。
在本發明的第一個優選實施方案中，所述草酸鹽是除草酸銀以外的金屬草酸鹽，典型地是鹼金屬草酸鹽例如草酸銣或銫，優選草酸銫，並且所述溶劑是混合溶劑體系。
所述混合溶劑體系優選是醯胺例如二甲基甲醯胺(dmf)和水的混合物，優選dmf與水的比例為按體積計60∶40至按體積計90∶10，最優選按體積計70∶30至按體積計90∶10。
優選地，所述金屬草酸鹽在溶劑中的溶解度大於2g/L，最優選大於3g/L，典型地是約5g/L。
優選地，將含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物溶解在有機液體例如dmf中並且其後加入水以提供溶劑，其為有機液體和水的混合物。可以將金屬草酸鹽溶解在有機液體和水的混合物中並且典型地將其逐滴加入到含有含中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物的溶劑。
所述反應典型地在40至100℃的範圍內，優選在80至100℃範圍內，最優選在90℃的溫度下發生。
滷代鉑(II)配合物優選是雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)，最優選順式-雙-氯-(反式-1-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)。
在本發明的第二個優選實施方案中，所述草酸鹽是草酸鹽例如四烷基或芳基銨化合物，例如四乙基銨、四丙基銨、四丁基銨或四苯基鏻的草酸鹽，優選四丁基銨的草酸鹽，並且所述溶劑是混合溶劑體系或純粹非水溶劑體系。
混合溶劑體系可以是非水溶劑例如dmf和水的混合物，優選dmf與水的比例為按體積計90∶10至按體積計95∶5。
優選地，有機草酸鹽在溶劑中的溶解度為大於2g/L，更優選大於10g/L，更優選大於50g/L，最優選大於100g/L，並且可以是大約300g/L。
優選地，將含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物溶解在有機液體中並且將所述有機草酸鹽溶解在有機液體中並且典型地逐滴加入到含有含中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物的溶劑中。
在順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)已經溶解在所述有機液體之後可以將水加入到所述有機液體。
所述反應典型地在30℃至90℃的範圍內，優選50℃至70℃，最優選60℃的溫度下發生。
滷代鉑(II)配合物優選是雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)，最優選順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)。
本發明也涉及含中性二齒配位體的草酸根合鉑(II)配合物如奧沙利鉑的製備方法，所述方法包括將含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物，典型地是含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物，在混合溶劑體系中與除草酸銀以外的金屬草酸鹽反應的步驟。
本發明還涉及含中性二齒配位體的草酸根合鉑(II)配合物如奧沙利鉑的製備方法，所述方法包括將含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物，典型地是含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物，與有機草酸鹽反應的步驟。
具有含S或Se供電子原子的中性二齒配位體的新的滷代鉑(II)配合物包括配合物(xi)雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)配合物(xii)雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)配合物(xiii)雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑)鉑(II)配合物(xiv)雙-氯-(1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)配合物(xv)雙-氯-(1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II).
上面新的配合物可以用在治療患者癌症的方法中和製造治療患者癌症的藥劑的方法中。
實施方案詳述將旋光純的反式-l-1，2-二氨基環己烷用於從K2PtX4製備旋光純的含有順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)形式的中性二齒配位體的滷代鉑配合物，其中X＝Cl、Br、I，優選X＝C1。
旋光純的反式-l-1，2-二氨基環己烷可以通過將反式-1，2-二氨基環己烷溶解在水中並且在90℃通過連續攪拌將l-酒石酸加入到所述溶液。當全部酒石酸溶解時，在攪拌時逐滴加入冰乙酸。將所述混合物在90℃加熱1小時，其後將其冷卻至室溫。得到的白色l-1，2-二氨基環己烷-l-酒石酸鹽過濾並洗滌並烘乾。然後將所述鹽從熱水中結晶出並冷卻。將再結晶的1-1，2-二氨基環己烷-l-酒石酸鹽加入到氫氧化鈉並溶解在水中。一旦所述胺已溶解，用二氯甲烷將其萃取。將萃取的二氯甲烷部分一起加入並用無水硫酸鈉乾燥。通過真空蒸餾除去大部分溶劑。可以在大氣壓下利用空氣冷凝器除去溶劑的最後部分以避免所述胺在真空下蒸餾。
然後將旋光純的反式-l-1，2-二氨基環己烷與鉑(II)化合物例如K2PtX4反應，其中X是滷素如Cl、Br或I，典型地是K2PtCl4，以形成順式-雙-滷代-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)，典型地是順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)。在Inorganica Chimica Acta(1985)108:63-66頁(其內容通過參考結合於此)中描述了這個方法。
然後將旋光純的順式-雙-滷代-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)，典型地是順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)與草酸鹽在溶劑中反應。在現有技術方法中，例如在本發明背景中討論的那些，在奧沙利鉑的生產中使用銀離子。這樣的反應發生在水溶液中並且氯化銀(AgCl)形成為所述反應的副產物。小於1g/L的順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)在水溶液中是可溶的，並且所述反應的驅動力是AgCl的不溶性(必須通過過濾從所述溶液除去它)。根據本發明的一個方面，本發明人已發現在大於1g/L的草酸鹽是可溶的溶劑體系中進行本發明的反應是有利的。在這個體系中，反應的驅動力是溶液中的草酸離子是二價陰離子的並且螯合到Pt(II)的事實，導致比氯化物熱力學更有利的配合物。優選地，至少5g/L的順式-雙-滷代-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)和草酸鹽分別在溶液中。再一個優點是不形成不可溶的AgCl副產物並且可以通過適當的洗滌除去不需要的副產物。所述溶劑可以是水溶劑，但優選是非水溶劑或混合溶劑體系(混合溶劑體系意思是含有非水溶劑和水的溶劑混合物)。
在本發明的第一優選實施方案中，通過在40至100℃範圍內，優選在80至100℃範圍內，最優選在90℃的溫度下加熱所述溶劑將順式-雙-滷代-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)，優選所述滷素是氯，溶解在二甲基甲醯胺(dmf)中。然後將水加入到所述溶液以提供混合溶劑體系，在這個情況下是dmf和水的混合物，在40至100℃範圍內，優選在80至100℃範圍內，最優選在90℃的溫度下，它是順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)的熱的黃色溶液。將一摩爾當量的除草酸銀以外的金屬草酸鹽，例如草酸銣或草酸銫(優選草酸銫)，溶解在包含dmf和水的混合物的混合溶劑體系中並逐滴加入到所述熱的黃色溶液。dmf對水的比例是87∶13。順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)在溶液中具有10g/L的溶解度並且草酸銫在溶液中具有5g/L的溶解度。所述反應在90℃在含有氮氣氛的封閉體系中進行4小時，其後，優選地，將溶解在混合溶劑中的另一摩爾當量的草酸銫逐滴加入。優選地，加入水以使dmf對水的比例至70∶30。所述反應再進行2小時。將順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)和金屬草酸鹽在大於1∶1優選1∶2的總摩爾比下反應。總反應用4-15小時典型地是6-8小時，在這個時間上，所述黃色褪色。然後通過真空除去所述非水溶劑並回收粗的鉑(II)配合產物，在此情況下是奧沙利鉑產物。在所述反應已進行至少4小時或者大約總反應時間的一半以後，可以通過以更大的過量引入金屬草酸鹽獲得粗鉑(II)產物的更高收率。通過用小份的冷水將粗產物洗滌數次(±4次)而純化。在提高的溫度(±70℃)下將殘餘固體懸浮在水中大約15分鐘。然後將所述溶液過濾並將濾出液真空蒸發。用少部分的dmf並最終用丙酮洗滌殘餘固體並且真空乾燥，以旋光純奧沙利鉑的形式在後面留下白色固體。總產物收率大約是30％，旋光純度≥99.94％。
在本發明的第二個優選實施方案中，通過在惰性氣氛中，在40至100℃範圍內，優選在60至70℃範圍內的溫度下加熱所述溶劑，將順式-雙-滷代-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)、優選所述滷素是氯，溶解在適合的非水溶劑(優選二甲基甲醯胺(dmf))中以提供熱的黃色溶液。將適合的有機草酸鹽，例如，四-烷基或芳基銨化合物如四乙基、四丙基或四丁基銨的草酸鹽，溶解在相同類型的溶劑中。優選的有機草酸鹽是草酸四丁基銨。然後將這個溶液在攪拌的同時逐滴加入到所述熱的黃色溶液。可以將水加入到所述溶液以提供混合溶劑體系。順式-雙-氯-(反式-l-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)和草酸四丁基銨以大於1∶1，典型地在1∶1至1∶10之間，優選在1∶1至1∶5之間，最優選1∶3的摩爾比反應。順式-雙-氯-(反式-1-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)在溶液中具有10g/L的溶解度並且草酸四丁基銨在溶液中具有300g/L的溶解度。將反應混合物在溫度提高到為30至90℃，優選60至70℃下連續攪拌4-24小時，優選6-10小時。在一段時間後所述黃色溶液變深。通過真空除去所述溶劑。將從所述反應回收的深色產物用冷水和乙醇洗滌(以除去任何未反應的草酸鹽)並然後離心。傾析上清溶劑，留下芥末黃色的固體產物。將後者產物懸浮在水中並在提高的溫度(±70℃)下攪拌短暫的一段時間(±10分鐘)。然後將所述混合物過濾並通過真空從濾液除去所述溶劑。在一些情況下獲得稍微粘稠的產物，將其用乙醇洗滌。然後將所述產物用少部分的dmf洗滌，用丙酮漂洗並在50℃烘乾。因而獲得純白色奧沙利鉑產物。總產物收率大約是35％(基於順式-雙-氯-(反式-1-1，2-二氨基環己烷)鉑(II))，旋光純度≥99.94％並且化學純度≥99.5％。可以將初始的乙醇洗滌和用水處理交換。
可以通過將一摩爾當量的草酸和兩摩爾當量的四烷基銨氫氧化物的40％標準化水溶液結合製備四烷基銨草酸鹽。在室溫下攪拌所述溶液直到草酸溶解，其後將pH調節到7(利用上述相同的四烷基銨氫氧化物溶液)。在40℃在水浴中真空蒸發所述溶液直到獲得糊劑。然後將這個產物溶解在除去氧的dmf(50mL)中，將其在黑暗中在分子篩(3)上放置過夜。
上述方法可以用於形成許多其它的具有中性二齒配位體(例如在PCT/IB2004/003855中描述的中性二齒配位體，其內容通過參考結合於此)的鉑(II)配合物，並且可以形成具有含有除N以外的供電子原子(典型地是S和Se)的中性二齒配位體的鉑(II)配合物，例如●具有S供電子原子的中性二齒雜環胺，例如下列通式的含有硫醚式(thioetherial)S的化合物1-烷基/芳基-2-烷硫基烷基/芳基雜環胺，特別是咪唑類或吡啶類●氨基烷硫基烷基/芳基化合物；●二硫醚例如2，5-二噻己烷；●二硒醚例如2，5-二硒己烷；等。
含有S或Se供電子原子的配體不能用在利用銀化合物的反應中，因為這些原子通過非常強地結合與鉑和銀離子二者反應。
下列2-甲硫基烷基咪唑和吡啶中性二齒配位體配體(i)1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑配體(ii)1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑配體(iii)1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑配體(iv)1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑配體(v)1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑配體(vi)2-甲硫基甲基-吡啶配體(vii)2-甲硫基乙基-吡啶配體(viii)2-甲硫基丙基-吡啶(通過JGH du Preez，TIA Gerber，W Edge，VLV Mtotywa和BJAM van Brecht.Nitrogen Reagents in Metal Ion Separation.XI.The Synthesis and ExtractionBehaviour of a New NS imidazole Derivative.Solv.Extr. Ion Exch.(2001)19(1)，143-154中描述的方法製備)(其內容通過參考結合於此)可以用在下面的方法中以製備下面描述的咪唑和吡啶(i)至(v)的2-甲硫基烷基配合物。
由上述方法製備的咪唑的2-甲硫基烷基配合物的實例反映在下面的結構式(I)中，其中R1和R2可以選自烷基(例如，CH3、C2H5等)和芳基(例如苯基)基團。典型的咪唑的2-甲硫基烷基配合物是下面的配合物(i)至(v) 式(I)配合物(i)R1＝CH3R2＝CH3配合物(ii) R1＝CH3R2＝C2H5配合物(iii) R1＝CH3R2＝C3H7配合物(iv) R1＝C4H9R2＝CH3配合物(v)R1＝C4H9R2＝C2H5配合物(i)至(v)的化學名稱是配合物(i)草酸根合(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)配合物(ii) 草酸根合(1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)配合物(iii) 草酸根合(1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑)鉑(II)配合物(iv) 草酸根合(1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)配合物(v)草酸根合(1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)。
本發明的吡啶的2-甲硫基烷基配合物的實例反映在下面的結構式(II)中，其中R2可以選自烷基(例如，CH3、C2H5等)和芳基(例如苯基)基團。典型的吡啶的2-甲硫基烷基配合物是下面的化合物(vi)至(viii) 式(II)配合物(vi)R2＝CH3配合物(vii) R2＝C2H5配合物(viii) R2＝C3H7配合物(vi)至(viii)的化學名稱是配合物(vi)草酸根合(2-甲硫基甲基-吡啶)鉑(II)配合物(vii) 草酸根合(2-甲硫基乙基-吡啶)鉑(II)配合物(viii) 草酸根合(2-甲硫基丙基-吡啶)鉑(II)。
上述的咪唑和吡啶的2-甲硫基烷基配合物已經顯示出具有抗癌性質。下列配體配體(ix) 1-氨基-2-硫代甲基-乙烷配體(x)1-氨基-2-硫代乙基-乙烷可以用於製備下列Pt(II)草酸鹽的脂族氨基硫醚配合物配合物(ix)草酸根合(1-氨基-2-硫代甲基-乙烷)鉑(II)配合物(x)草酸根合(1-氨基-2-硫代乙基-乙烷)鉑(II)。
可以用在本發明方法中的新的滷代鉑(II)配合物包括具有含除N以外的供電子原子(典型地是S和Se)的中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物，例如製備了●具有S供電子原子的中性二齒雜環胺，例如含有硫醚式S的下列通式化合物
1-烷基/芳基-2-烷硫基烷基/芳基雜環胺，特別是咪唑或吡啶；●氨基烷硫基烷基/芳基化合物；●二硫醚例如2，5-二噻己烷；二硒醚例如2，5-二硒己烷；等。中性二齒配位體可以選自上面任何配體i)至x)。可以通過將鉑(II)化合物例如K2PtX4與適合的中性二齒配位體反應製備滷代鉑(II)配合物，其中X是滷素例如Cl、Br或I，優選Cl。這樣形成的典型滷代鉑(II)配合物反映在下面的結構式(III)中，其中R1和R2可以選自烷基(例如CH3、C2H5等)和芳基(例如苯基)基團。
式(III)配合物(xi)R1＝CH3R2＝CH3配合物(xii) R1＝CH3R2＝C2H5配合物(xiii) R1＝CH3R2＝C3H7配合物(xiv) R1＝C4H9R2＝CH3配合物(xv)R1＝C4H9R2＝C2H5配合物(xi)至(xv)的化學名稱是配合物(xi)雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)配合物(xii) 雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)配合物(xiii) 雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑)鉑(II)配合物(xiv) 雙-氯-(1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)配合物(xv)雙-氯-(1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)。
優選的滷代鉑(II)配合物是雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)。這個配合物已經顯示出具有不尋常的抗癌性質並且本發明延伸到這些滷代鉑(II)配合物作為新的抗癌劑的應用，所述抗癌劑可以用於治療患者癌症的方法中，和製造治療患者癌症的藥物的方法中。
上面的方法相對於現有技術方法是有利的，因為(i)它們不導致必須通過過濾除去的不可溶氯化銀的形成。
(ii)它們不使用銀，並因此不存在伴隨著銀方法的汙染。
(iii)不存在作為銀方法中的中間體形成的亞穩態的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)(H2O)22+種類，它容易導致氫氧根Pt(II)種類。
(iv)在與Pt(II)化合物的反應中不使用游離的草酸，由此排除了它的汙染。
(v)非水溶劑和具有大部分非質子溶劑(dmf)的混合溶劑的使用大大降低了所述溶劑中的H2O活性，由此大大限制例如水解(hydrolyses)和氧橋形成的反應，並且(vi)在提高的溫度下達到所述反應平衡的時間顯著減小。
現在將參考下列非限制性的實施例更詳細地描述本發明。在全部實施例中，1，2-二氨基環己烷＝1，2-二氨基環己烷並且dmf＝二甲基甲醯胺。在實施例中使用的溶劑是脫氧的。
實施例1這個實施例顯示用於製備在本發明的方法中作為中間體化合物的旋光純的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2的方法。
將反式-1，2-二氨基環己烷(5.70g，50mmol)溶解在水(10mL)中。在連續攪拌下將1-酒石酸(3.75g，25mmol)遞增地加入到所述溶液，並且一旦完全加入到所述溶液，將所述混合物加熱到90℃。當全部酒石酸溶解時，在攪拌時將冰乙酸(5mL，85mmol)逐滴加入。在90℃將所述混合物加熱1小時，其後將它冷卻至室溫。將得到的白色l-1，2-二氨基環己烷-l-酒石酸鹽過濾並用冷水(5mL)洗滌兩次，用甲醇(5mL)洗滌3次並烘乾。將所述鹽從熱水再結晶出並在5℃過夜冷卻。
將再結晶的l-1，2-二氨基環己烷-l-酒石酸鹽(18.9g，72.62mmol)加入到溶解在水(100mL)中的4當量的氫氧化鈉(11.62g，290.49mmol)。一旦所述胺已溶解，將其用100mL份的二氯甲烷萃取5次。將萃取的二氯甲烷部分一起加入並用無水硫酸鈉乾燥。通過真空蒸餾除去大部分溶劑。在大氣壓下利用空氣冷凝器除去溶劑的最後部分以避免所述胺在真空下蒸餾。產率23％(全部)。
然後通過Inorganica Chimica Acta(1985)108pp63-66(其內容通過參考結合於此)中描述的方法，將旋光純的胺用於從純的K2PtCl4製備旋光純的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2。
實施例2這個實施例顯示通過將含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物與混合溶劑體系中的金屬草酸鹽反應用於生產奧沙利鉑的本發明第一個實施方案。
在90℃下將旋光純的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2(0.508g，1.3mmol)溶解在dmf(93mL)中。通過加入14mL水將溶劑比調節到87∶13dmf∶水。將一當量的草酸銫(0.508g，1.3mmol)溶解在4mL的含有1mL dmf和3mL水的溶劑中。在攪拌時將這個溶液逐滴加入到黃色的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2溶液。在含有氮氣氛的封閉體系中在90℃下將反應混合物連續攪拌6小時之後通過真空除去所述溶劑。用小份(4mL)的冷水將得到的淺黃色固體洗滌(4次)。在70℃下將殘留的固體在水中懸浮10分鐘。過濾所述溶液並通過真空除去所述溶劑。將殘留的膏狀固體用小份的dmf(2mL)洗滌(兩次)，最終用丙酮洗滌並真空乾燥。證明所述白色固體產物是純的奧沙利鉑。旋光純度≥99.94％。從Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2的總產率～25％。
實施例3這個實施例顯示通過將含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物與混合溶劑體系中的金屬草酸鹽反應用於生產奧沙利鉑的本發明第一個實施方案。
在90℃下將旋光純的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2(1.017g，2.68mmol)溶解在dmf(176mL)中，其後加入17mL水。將一當量的草酸銫(0.947g，2.68mmol)溶解在13mL的含有3mL dmf和10mL水的溶劑中。在攪拌時將這個溶液逐滴加入到黃色的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2溶液。在這個點獲得的總溶劑比是87∶13(dmf∶水)。在含有氮氣氛的封閉體系中在90℃將反應混合物連續攪拌4小時，其後逐滴加入另一當量的溶解在10.6mL含有2.6mL dmf和8mL水的溶劑中的草酸銫。加入更多的水(30mL)以改變溶劑比到70∶30dmf∶水。將所述反應混合物再次攪拌另外2小時，之後將所述溶液進行冷卻並通過真空除去所述溶劑。用小份(8mL)的冷水將得到的灰白色固體洗滌(4次)。在70℃將殘留的固體在水中懸浮10分鐘。過濾所述溶液並通過真空除去所述溶劑。將殘留的膏狀固體用小份的dmf(4mL)洗滌(兩次)，最終用丙酮洗滌並真空乾燥。證明所述白色固體產物是純的奧沙利鉑。旋光純度≥99.94％。從Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2的總產率～30％。
實施例4這個實施例顯示用於製備用作生產奧沙利鉑的本發明第二個實施方案中的中間體的草酸四丁基銨的方法。
將1摩爾當量的草酸(6.5g，52.15mmol)加入到2摩爾當量的40％的氫氧化四丁基銨(104.2mmol)的標準化水溶液。然後在室溫下攪拌所述溶液直到草酸已經溶解，其後將pH調節到7(通過加入氫氧化四丁基銨)。在40℃的水浴中將所述溶液真空蒸發直到獲得糊劑。將所述產物溶解在無水的、除去氧的dmf(50mL)中，將其留在分子篩(3)上在黑暗中過夜。照那樣使用這個草酸鹽的標準溶液。
實施例5這個實施例顯示通過將含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物與非水溶劑中的有機草酸鹽反應用於生產奧沙利鉑的本發明第二個實施方案。
在70℃下將Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2(0.520g，1.37mmol)溶解在80mL的dmf中，在攪拌時向其逐滴加入1.2當量的1.291M草酸四丁基銨(1.275mL，1.65mmol)的dmf溶液。在封閉體系中在70℃將所述黃色溶液攪拌6小時。在反應期間，所述溶液變暗成棕色。在將所述溶液反應6小時後通過真空除去所述溶劑。將殘留的固體懸浮在20mL的水中並在70℃攪拌10分鐘。將所述混合物過濾並從濾出液真空除去所述溶劑。將殘留的固體用乙醇(2×20mL)洗滌兩次並最終用2mL的dmf洗滌。在50℃乾燥所述白色產物。旋光純度是≥99.94％和化學純度≥99.5％。總產率30％。
實施例6這個實施例顯示通過將含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物與混合溶劑體系中的有機草酸鹽反應用於生產奧沙利鉑的本發明第二個實施方案。
在60℃下將Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2(1.040g，2.74mmol)溶解在140mL dmf中。將1.5當量的1.291M草酸四丁基銨(3.184mL，4.11mmol)的dmf溶液逐滴加入到黃色的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2溶液。加入蒸餾水(7.6mL)以便將溶劑比調節到95∶5dmf∶水。在氮氣下的封閉體系中在60℃將所述混合物連續攪拌6小時。在所述反應期間溶液的顏色從黃色變成棕色。在反應時間完成時將所述溶液冷卻並通過真空除去所述溶劑。將殘餘的固體懸浮在40mL的蒸餾水中並在70℃攪拌10分鐘。過濾所述混合物並且通過真空從濾出液除去所述溶劑。將固體殘渣用乙醇(2×50mL)洗滌兩次並離心。然後將殘留的固體用4mL的dmf洗滌兩次，用丙酮漂洗一次並在50℃烘乾。旋光純度是≥99.94％和化學純度≥99.5％。總產率35％。
實施例7這個實施例顯示通過將含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物與混合溶劑體系中的有機草酸鹽反應用於生產奧沙利鉑的本發明放大的第二個實施方案。
將Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2(4.018g，10.57mmol)溶解在dmf(490mL)中，向其加入50mL水。在攪拌時將dmf溶液(26mL，31.71mmol)中的三當量的草酸四丁基銨逐滴加入到黃色的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2溶液。在大約65℃下將所述混合物攪拌4小時，其後加入另一當量的溶解在dmf(560mL)和58mL水中的Pt(反式-l-1，2-二氨基環己烷)Cl2(3.998g，10.52mmol)。在65℃將所述混合物進一步反應以使總反應時間是8小時。
通過真空蒸發所述反應混合物的溶劑。在氮氣氛中在70℃將殘留的固體在320mL水中攪拌15分鐘。過濾所述懸浮液並從濾出液真空除去所述溶劑。將得到的固體用60mL的乙醇洗滌兩次並用15mL的dmf洗滌兩次。拋棄全部上述洗滌液，將得到的膏狀固體在氮氣氛下從熱水再結晶。所述白色的結晶產物是旋光純的(≥99.94％)。化學純度≥99.5％。總產率35％。
實施例8這個實施例顯示用於製備用作生產鉑(II)配合物的本發明方法中的中間體的雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)的方法。
將K2PtCl4(1.012g，(2.4mmol)溶解在20mL的水中，向其逐滴加入1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑(0.392g，2.7mmol)的丙酮溶液(2mL)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜，其後過濾得到的沉澱，將產物用冷水(3mL)洗滌一次並在55℃下烘乾。以88％的產率(0.876g)生產了化學純的膏狀有色雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)。
實施例9進行了對實施例8的滷代鉑(II)配合物的抗癌測試並且與順鉑比較。在10和100μM溶液下Pt(mmtei)Cl2(其中mmtei＝1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑)對結腸癌細胞的百分比抑制是92.8％和97.0％。順鉑的相應值是85.6％和93.2％。在10和100μM溶液下對宮頸癌細胞的相應數據是88.5和95.9％。對於順鉑的相應值分別是85.4和95％。進一步的研究，其中在含有10mM穀胱甘肽的培養基中使用100μM溶液，所述滷代鉑(II)配合物表現得更好，即對結腸細胞的抑制為98.2％(順鉑為48.0％)；對宮頸癌細胞為99.3％(順鉑為58.6％)；和對乳腺癌細胞為66.1％(順鉑為14％)。
權利要求
1.含有中性二齒配位體的鉑(II)配合物的製備方法，所述方法包括在溶劑中將含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物與草酸鹽反應的步驟，其中在所述溶劑中大於1g/L的所述草酸鹽是可溶的。
2.根據權利要求1的方法，其中所述含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物是含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物。
3.根據權利要求1或權利要求2的方法，其中所述含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物與所述草酸鹽以大於1∶1的摩爾比反應。
4.根據權利要求3的方法，其中所述含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物與所述草酸鹽以1∶1和1∶15之間的摩爾比反應。
5.根據權利要求4的方法，其中所述含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物與所述草酸鹽以1∶1和1∶5之間的摩爾比反應。
6.根據在前權利要求的任一項的方法，其中所述反應發生在40至100℃範圍內的溫度下。
7.根據權利要求6的方法，其中所述反應發生在60至90℃範圍內的溫度下。
8.根據在前權利要求的任一項的方法，其中所述反應發生在非水溶劑中或在混合溶劑體系中。
9.根據權利要求8的方法，其中所述非水溶劑是有機液體。
10.根據權利要求9的方法，其中所述有機液體是醯胺。
11.根據權利要求10的方法，其中所述醯胺是二甲基甲醯胺(dmf)。
12.根據在前權利要求的任一項的方法，其中所述中性二齒配位體是胺。
13.根據權利要求12的方法，其中所述胺是環己烷-1-2-二胺。
14.根據權利要求1至11的任一項的方法，其中所述中性二齒配位體含有除N以外的供電子原子，或N連同除N以外的供電子原子。
15.根據權利要求14的方法，其中所述中性二齒配位體含有S或Se。
16.根據權利要求15的方法，其中所述中性二齒配位體是含S供電子原子的雜環胺。
17.根據權利要求16的方法，其中所述中性二齒雜環胺含有硫醚式S供電子原子。
18.根據權利要求17的方法，其中所述中性二齒配位體是1-烷基/芳基-2-烷硫基烷基/芳基雜環胺。
19.根據權利要求18的方法，其中所述雜環胺含有咪唑或吡啶基團。
20.根據權利要求19的方法，其中所述中性二齒配位體是配體(i) 1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑，配體(ii) 1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑，配體(iii) 1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑，配體(iv) 1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑，配體(v) 1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑，配體(vi) 2-甲硫基甲基-吡啶，配體(vii) 2-甲硫基乙基-吡啶，或配體(viii)2-甲硫基丙基-吡啶。
21.根據權利要求14的方法，其中所述中性二齒配位體是氨基烷硫基烷基/芳基化合物。
22.根據權利要求21的方法，其中所述中性二齒配位體是配體(ix) 1-氨基-2-硫代甲基-乙烷，或配體(x) 1-氨基-2-硫代乙基-乙烷。
23.根據權利要求22的方法，其中所述中性二齒配位體是二硫醚。
24.根據權利要求23的方法，其中所述中性二齒配位體是配體(xi)2，5-二噻己烷。
25.根據權利要求14的方法，其中所述中性二齒配位體是二硒醚。
26.根據權利要求25的方法，其中所述中性二齒配位體是配體(xii)2，5-二硒己烷。
27.根據在前權利要求的任一項的方法，其中所述滷代鉑(II)配合物中的滷素是Cl、Br或I。
28.根據權利要求27的方法，其中所述滷代鉑(II)配合物中的滷素是Cl。
29.根據在前權利要求的任一項的方法，其中所述含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物在手性化合物的情況下是旋光純的。
30.根據權利要求1的方法，其中所述草酸鹽是金屬草酸鹽或有機草酸鹽。
31.根據權利要求30的方法，其中所述草酸鹽是金屬草酸鹽並且所述溶劑是混合溶劑體系。
32.根據權利要求31的方法，其中所述金屬草酸鹽是鹼金屬草酸鹽。
33.根據權利要求32的方法，其中所述金屬草酸鹽是銣或銫的草酸鹽。
34.根據權利要求33的方法，其中所述金屬草酸鹽是草酸銫。
35.根據權利要求31至34任何一項的方法，其中所述混合溶劑體系是醯胺和水的混合物。
36.根據權利要求35的方法，其中所述醯胺是二甲基甲醯胺(dmf)。
37.根據權利要求36的方法，其中dmf與水的比例是按體積計60∶40至90∶10。
38.根據權利要求37的方法，其中dmf與水的比例是按體積計70∶30至按體積計90∶10。
39.根據權利要求31至38任一項的方法，其中金屬草酸鹽在所述溶劑中的溶解度大於2g/L。
40.根據權利要求39的方法，其中金屬草酸鹽在所述溶劑中的溶解度大於3g/L。
41.根據權利要求40的方法，其中金屬草酸鹽在所述溶劑中的溶解度約為5g/L。
42.根據權利要求31至38任一項的方法，其中將所述含有中性二齒配位體的雙-滷代鉑(II)配合物溶解在所述有機液體中並且其後將水加入以提供溶劑，其為有機液體和水的混合物。
43.根據權利要求31至38任一項的方法，其中將所述金屬草酸鹽溶解在有機液體和水的混合物中並加入到含有含中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物的溶劑中。
44.根據權利要求31至43任一項的方法，其中所述反應發生在40至100℃範圍內的溫度下。
45.根據權利要求44的方法，其中所述反應發生在80至100℃範圍內的溫度下。
46.根據權利要求45的方法，其中所述反應發生在90℃的溫度下。
47.根據權利要求31至46任一項的方法，其中滷代鉑(II)配合物是雙-氯-(反式-1-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)。
48.根據權利要求47的方法，其中滷代鉑(II)配合物是順式-雙-氯-(反式-1-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)。
49.根據權利要求1的方法，其中所述草酸鹽是有機草酸鹽，並且所述溶劑是混合溶劑體系或非水溶劑。
50.根據權利要求49的方法，其中所述有機草酸鹽是四-烷基或芳基銨化合物。
51.根據權利要求50的方法，其中所述有機草酸鹽是四甲基銨、四乙基銨、四丙基銨、四丁基銨或四苯基鏻草酸鹽。
52.根據權利要求51的方法，其中所述有機草酸鹽是草酸四丁基銨。
53.根據權利要求49至52任一項的方法，其中所述混合溶劑體系是非水溶劑和水的混合物。
54.根據權利要求53的方法，其中所述非水溶劑是二甲基甲醯胺(dmf)。
55.根據權利要求54的方法，其中所述dmf和水是以按體積計90∶10至按體積計95∶5的比例。
56.根據權利要求49至52任一項的方法，其中所述溶劑是非水溶劑。
57.根據權利要求49至56任一項的方法，其中所述有機草酸鹽在溶劑中具有大於2g/L的溶解度。
58.根據權利要求57的方法，其中所述有機草酸鹽在溶劑中具有大於10g/L的溶解度。
59.根據權利要求58的方法，其中所述有機草酸鹽在溶劑中具有大於50g/L的溶解度。
60.根據權利要求59的方法，其中所述有機草酸鹽具有大於100g/L的溶解度。
61.根據權利要求49的方法，其中將所述含有中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物溶解在有機液體中，並且將所述有機草酸鹽溶解在有機液體中並加入到含有所述含中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物的所述溶劑中。
62.根據權利要求49至61任一項的方法，其中所述反應發生在50至70℃的溫度下。
63.根據權利要求62的方法，其中所述反應發生在60℃的溫度下。
64.根據權利要求49的方法，其中在所述順式-雙-滷代-(反式-1-1，2-二氨基環己烷)鉑(II)已經溶解在所述有機液體後將水加入到所述有機液體中。
65.用於製備含有中性二齒配位體的草酸根合鉑(II)配合物的方法，所述方法包括將含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物與除草酸銀以外的水溶性金屬草酸鹽反應的步驟。
66.用於製備含有中性二齒配位體的草酸根合鉑(II)配合物的方法，所述方法包括將含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物與有機草酸鹽反應的步驟。
67.根據權利要求31至66任一項的方法，其中所述含有中性二齒配位體的草酸根合鉑(II)配合物是奧沙利鉑。
68.包含含有S或Se供電子原子的中性二齒配位體的滷代鉑(II)配合物。
69.根據權利要求68的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體是含有S供電子原子的雜環胺。
70.根據權利要求69的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒雜環胺包括硫醚式S原子。
71.根據權利要求70的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體是1-烷基/芳基-2-烷硫基烷基/芳基雜環胺。
72.根據權利要求71的滷代鉑(II)配合物，其中所述雜環胺含有咪唑或吡啶基團。
73.根據權利要求72的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體是配體(i) 1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑，配體(ii) 1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑，配體(iii) 1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑，配體(iv) 1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑，配體(v) 1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑，配體(vi) 2-甲硫基甲基-吡啶，配體(vii) 2-甲硫基乙基-吡啶，或配體(viii)2-甲硫基丙基-吡啶。
74.根據權利要求68的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體是氨基烷硫基烷基/芳基化合物。
75.根據權利要求74的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體是配體(ix) 1-氨基-2-硫代甲基-乙烷，或配體(x) 1-氨基-2-硫代乙基-乙烷。
76.根據權利要求68的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體是二硫醚。
77.根據權利要求76的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體是配體(xi)2，5-二噻己烷。
78.根據權利要求68的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體二硒醚。
79.根據權利要求78的滷代鉑(II)配合物，其中所述中性二齒配位體是配體(xii)2，5-二硒己烷。
80.根據權利要求68至79任一項的滷代鉑(II)配合物，其中所述滷代鉑(II)配合物中的滷素是Cl、Br或I。
81.根據權利要求80的滷代鉑(II)配合物，其中所述滷代鉑(II)配合物中的滷素是Cl。
82.雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)。
83.雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)。
84.雙-氯-(1-甲基-2-甲硫基丙基-咪唑)鉑(II)。
85.雙-氯-(1-丁基-2-甲硫基甲基-咪唑)鉑(II)。
86.雙-氯-(1-丁基-2-甲硫基乙基-咪唑)鉑(II)。
87.治療患者的癌症的方法，所述方法包括將如權利要求68至86任一項限定的滷代鉑(II)配合物施用到所述患者。
88.如權利要求68至86任一項限定的滷代鉑(II)配合物在治療患者癌症的方法中的應用。
89.如權利要求68至86任一項限定的滷代鉑(II)配合物在製備藥物中的應用，所述藥物用於治療患者癌症的方法中。
全文摘要
本發明涉及含有中性二齒配位體的鉑(II)配合物例如奧沙利鉑的製備方法。所述方法包括在溶劑中將含有中性二齒配位體的滷代鉑配合物與草酸鹽反應的步驟，其中在所述溶劑中大於1g/L的草酸鹽是可溶的。本發明也涉及新的鉑(II)配合物。
文檔編號C07F15/00GK101018797SQ200580029201
公開日2007年8月15日 申請日期2005年3月7日 優先權日2004年9月1日
發明者J·G·H·杜普雷 申請人:普拉託技術(私有)有限公司