3,4－二取代二硝基苯胺的製備方法
2023-10-18 04:52:54 3
專利名稱：3,4－二取代二硝基苯胺的製備方法
技術領域：
本發明的主題是製備3，4-二取代的二硝基苯胺類的方法。
所討論的二硝基苯胺類為已知除草劑，主要被用作細胞分裂抑制劑。
它們由下式表示
其中-R1和R2，彼此相同或不同，表示氫原子，C1至C6飽和的，直鏈或支鏈烷基，C2至C6直鏈或支鏈亞烷基，環丙基或氯代乙基，-R3和R4，彼此相同或不同，選自含有氯原子的基團，氨基，C1至C3低級烷基和三氟甲基。
特別有用的3，4-二取代的二硝基苯胺類是分別由下式表示的二甲戊樂靈，氨基丙氟靈和氨基乙氟靈
在專利US-A-5475148中已經建議通過如下工藝製備二甲戊樂靈，更一般地為N-烷基-3，4-二烷基-2，6-二硝基苯胺類-用硝酸在二相介質中二硝化3，4-二烷基苯酚，-優選在相轉移催化劑存在下二烷基化在上步中得到的2，6-二硝基-3，4-二烷基苯酚，-在催化量的鹼或滷化物存在下，在上步形成的3，4-二烷基-2，6-二硝基烷氧基苯與胺反應。
此方法特別由於在二硝化階段非常低的產率而不具有競爭性。
此外，它僅限於製備3，4-二烷基取代的二硝基苯胺類。
總之，本發明的目標是要克服這些弊端並提供製備在3和4位，以相同或不同方式，被C1至C3低級烷基，三氟甲基，氨基或氯原子二取代的二硝基苯胺類的方法，其產率符合實際需要。
現在，作為深入研究的結果，本申請公司已經發現，此目標可以通過實施依次包括3，4-二取代苯酚的二硝化步驟，這樣得到的二硝化衍生物的烷基化步驟，和這樣得到的3，4-二取代2，6-二硝基烷氧基苯的胺化步驟的方法實現，其特徵在於-對應於所需的3，4-二取代二硝基苯胺類的3，4-二取代苯酚的二硝化步驟在含有稍微過量的硝化劑，足量的質子和選自含有周期表IV至XII族的過渡金屬的可溶性鹽，優選FeIII，FeII，ZnII和CuII離子的可溶性鹽的催化劑的反應介質中進行，和-實施上步得到的二硝化3，4-二取代苯酚的O-烷基化步驟，採用選自下列物質的烷基化劑一方面，具有至少3個碳原子並且包括飽和的環或至少一個不飽和度的直鏈或支鏈烷基一滷化物，另一方面，具有至少2個碳原子的直鏈或支鏈烷基多滷化物，並且可以含有飽和環或至少一個不飽和度，或者，由通式(RO)nR』X表示的多烷氧基-滷代烷基醚，其中X表示氫，氯，溴或碘原子，而R和R』彼此獨立地表示甲基，乙基或丙基，作為烷基化劑碳原子數的n≥2，尤其是氯甲基-多甲氧基醚和氯甲基-多乙氧基醚，環氧乙烷和環氧丙烷，還有，具有對應於下式結構的化合物
當X表示Cl或Br時它表示表滷醇，當X表示OH時為縮水甘油，當X表示OR，R是具有至多12個碳原子的脂肪鏈時，為縮水甘油基醚，或當X是具有1至12個碳原子的脂肪鏈R時為環氧化物。
根據前述方法有利的實施方案，在二硝化步驟中所用催化劑選自鐵和亞鐵的氯化物，鋅和銅的氯化物，鐵，鋅和銅的硝酸鹽，以及亞鐵，鐵，鋅和銅的硫酸鹽。
催化劑相對於苯酚的比例是千分之1至50，優選地千分之5至30。
硝化劑選自含有硝酸和水溶性鹼金屬和鹼土金屬硝酸鹽。
用於二硝化步驟的硝化劑有利地過量約10％至30％重量。
在硝化介質中必需存在的質子相對於苯酚的量為2至7，優選2.4至6，更優選2.6至2.9當量，並可以由稱為共-酸並由選自鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸的無機酸，或由選自低級羧酸，尤其是乙酸，丙酸和草酸的有機酸組成的酸提供。
硝化步驟可以在均勻的硝酸介質中或在惰性溶劑存在下進行。
惰性溶劑有利地選自脂族鏈烷烴，尤其是己烷，庚烷，辛烷，壬烷和癸烷，氯代衍生物，尤其是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，三氯乙烯，四氯乙烯和二烷基醚，尤其是二乙基-和二丙基-醚以及二丁基-醚。
反應有利地在大氣壓並在-20℃至+80℃的溫度下進行。
所得的2，6-二硝化衍生物可以通過本領域專業人員公知的標準技術分離和純化。
當硝化步驟在沒有溶劑的情況下進行時，二硝化衍生物通過稀釋和冰-冷卻反應介質而沉澱，然後過濾分離。
相反地，當硝化步驟在溶劑中進行時，溶於有機相的二硝化衍生物通過潷析分離，然後，水相中的硝化劑一旦經過濃縮便可以循環到硝化步驟。
所得的4-取代的2，6-二硝基苯酚衍生物的純度一般很好，不需要進一步純化。
當選定適宜的溶劑時，不需要分離二硝基苯酚，然後含有溶劑的溶液可以直接用於後續步驟；例如，在溶劑是選自二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2-二溴乙烷，氯代丙烷，異丙基氯，異丙基溴，氯代丁烷，1，2-二氯丙烷和1，2-二溴丙烷的情況。
硝化步驟的產率至少為92％並可以達到99％。
根據本發明方法的另一有利的實施方案，在烷基化步驟中所用的烷基化劑既可以是由式CnH2n-1X表示的烷基一滷化物，其中X是氯，溴或碘原子，且n≥3，也可以是由式CnH2n-mX2+m表示的烷基多滷化物，其中X是氯，溴或碘原子，而n≥2，且0≤m≤2n。
烷基化劑可以選自如下的一類-作為烷基一滷化物，有正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，3-戊基，新戊基，己基，異己基，環己基，環丙基，苄基，烯丙基滷和帶有甲氧基，乙氧基或丙氧基作為烷氧基鏈的多烷氧基烷基滷，-作為烷基多滷化物，有二滷代乙烷，尤其是二氯乙烷和二溴乙烷，二滷代丙烷，尤其是1，2-和1，3-二氯丙烷。
二硝基苯酚醚化反應的條件是本領域專業人員公知的。
一般地，這些反應對於二硝化的苯酚或相應的鹼金屬酚鹽，在含水介質，或更有利地在兩相介質中通過相轉移反應進行。
鹼金屬酚鹽可以是鈉或鉀，或諸如銨，四-烷基季銨和四-烷基季鏻的二硝基酚鹽。
在可以與水混溶的溶劑中的溶液狀態的烷基化劑在由滷化銨或季鹽組成的相轉移催化劑存在下與鹼金屬酚鹽水溶液混合。
溶劑可以選自芳香烴溶劑，脂族鏈烷烴和酮；優選地選自甲苯，鄰-二甲苯，間-二甲苯，對-二甲苯，己烷，庚烷，辛烷，壬烷，癸烷，甲基乙基酮，甲基異丁基酮，環己酮和這些溶劑的混合物。
也可以使用過量的烷基化劑作為溶劑。
優選的催化劑有四丁基氯化銨，四丁基溴化銨，四丁基溴化，三乙基苄基氯化銨，三甲基苄基銨。
烷基化反應可以在15℃至150℃的溫度下，在大氣壓或最高15巴的壓力下進行。
相轉移反應可以在-10℃至+50℃內的溫度下，在大氣壓下進行，採用低級烷基滷完成的反應可以在幾十巴的壓力下進行。
在此步驟的最後得到的二硝化苯氧基-醚可以通過本專業技術人員公知的技術，如用合適的溶劑萃取，或當該方法利用相轉移反應時，濃縮，接著分餾有機相，從反應介質中分離。
當過量的烷基化劑用作溶劑時，產物通過使水溶性的鹽溶解而分離，第二次鹼性洗滌使未反應的二硝基酚鹽溶解；在酸性介質中反萃取從第二次洗滌產生的產物，得到二硝基苯酚的溶液，它可以容易地在後面的醚化操作中循環。
在第二次洗滌後分離的有機相被蒸出過量的烷基化劑，它可以有利地再用於下面的操作中。
然而，當溶劑選自甲苯，二甲苯，脂族鏈烷烴如庚烷，辛烷，壬烷，癸烷和十一烷時，不需要分餾，在此步驟得到的有機溶液直接用於胺化步驟。
胺化步驟通過在大氣壓和介質的回流溫度，使烷基化步驟的產物與過量的選自氨基-3-戊烷，N，N-二乙基胺，N，N-二丙基胺，N-乙基-N-丁基胺，N-丙基，N-甲基環丙胺，N-(2-氯乙基)，N-丙基胺，N-丙基，N-2-甲基-2-丙烯基胺，N-乙基，N-2-甲基-2-丙烯基胺的仲或伯胺在選自醇和芳香烴溶劑的惰性溶劑中反應而進行。
優選地，使用過量的胺，相對於1摩爾在烷基化步驟所得的產物使用9摩爾胺。
完全出乎意料的是，本發明方法達到非常高的產率，超過96％，所產生的N-亞硝胺不超過1ppm，並且沒有形成爆炸性產物的危險。
本發明方法的連續步驟示於下面的反應圖解中
當烷基化劑具有多官能團時，即例如由二滷代乙烷組成時，可以與兩分子二硝基苯酚反應，並且發生由下面反應圖解說明的多醚化反應
本發明通過下列非限定性的實施例很容易理解，它們中的一些涉及有利的方案。
實施例1至9說明3，4-二取代苯酚的二硝化步驟。實施例1本實施例說明3，4-二取代苯酚的二硝化步驟。
在20分鐘內，保持在20℃的溫度下，將4.5g(35.7mmol)3，4-二甲基苯酚在40g 1，2-二氯乙烷中的溶液引入由23.1g(93mmol) 25.5％硝酸和7.0g 37％鹽酸(71mmol)組成的硝化介質中；而且，此硝化介質含有80mg氯化鋅。
硝化劑過量30％，存在的質子量相當於164mmol，即相對於苯酚4.6當量。
反應介質使反應在50℃的溫度下進行2小時30分鐘。
通過潷析完成相分離，水相用20g 二氯乙烷萃取兩次，將有機相合併，硫酸鎂乾燥並蒸發至幹。
收集6.88g橙黃色固體，其中含有98.8％ 2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚，產率為90.9％。實施例2本實施例說明3，4-二取代二硝基苯酚的烷基化步驟。
將5g 2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚四丁基銨和50g 1，2-二氯乙烷裝入帶有攪拌器，冷凝管和溫度計的50ml燒瓶中。
將混合物回流11小時。
然後將其冷卻至25℃，然後依次用20g 0.1N HCl洗滌，用17g0.1M蘇打洗三次，用30ml 0.1N HCl洗滌，最後用35g蒸餾水洗滌。
將有機相回收，硫酸鎂乾燥然後真空蒸發。
收集2.65g橙黃色固體，含有99％(通過氣相色譜測定)2-(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)-1-氯乙烷。
水相母液和洗液在pH1用130g 1，2-二氯乙烷反萃取。
乾燥後蒸發溶劑，收集 0.15g橙色固體，含有61.8％ 2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚，18.1％ 2-(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)-1-氯乙烷和16.7％四丁基氫氧化銨，此產物可以在後面的操作中循環。實施例3本實施例說明3，4-二取代二硝基苯酚的烷基化步驟。
將 5g 通過2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚的成鹽作用得到的2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚四丁基銨，1.78g苄基溴(即0.945當量)和10g甲苯裝入帶有攪拌器，冷凝管和溫度計的50ml燒瓶中。
將反應介質在55±2℃加熱12小時，然後在65℃加熱4小時。
反應過程通過薄層色譜監測。
在苯酚完全消失後，將反應介質真空濃縮，然後將殘餘物溶於70g1，2-二氯乙烷，然後用35g 1N鹽酸洗滌兩次。
通過潷析分出有機相，用30g 0.1M蘇打洗滌3次，然後用25g 1N鹽酸洗滌，再用35g 0.1M蘇打洗滌，用35g 1M蘇打洗滌，最後用30g蒸餾水洗滌。
收集的有機相用硫酸鎂乾燥然後真空蒸發。
得到2.53g由94％(通過氣相色譜或GC測定)2，6-二硝基-3，4-二甲基苯基苄基醚組成的橙黃色固體，產率為80％。實施例4本實施例說明胺化步驟。
將2g 純度為99％的2-(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)-1-氯乙烷，6.1g氨基-3-戊烷和3.1g甲醇裝入帶有攪拌器，冷凝管和溫度計的25ml三頸燒瓶中。
將混合物保持在45℃8小時，然後在55℃9小時。
用反應介質的等分試樣的薄層色譜，通過醚的消失檢測反應終點。
然後真空蒸發溶劑和過量的胺。
所得的殘餘物溶於二氯甲烷，然後用50g 0.1N鹽酸洗滌，用20g1M蘇打洗滌，最後用30g水洗滌直至中性為止；然後乾燥並真空蒸發至幹。
得到2.02g橙黃色固體，含有99.1％(通過氣相色譜或GC測定)3，4-二甲基-N-(1-乙基丙基)-2，6-二硝基苯胺。實施例5本實施例說明胺化步驟。
將2g 純度為94％的2，6-二硝基-3，4-二甲基苯基苄基醚，8.3g氨基-3-戊烷和4g異丙醇裝入帶有攪拌器，冷凝管和溫度計的25ml三頸燒瓶中。
將混合物保持在55℃9小時，然後在75℃8小時。
用反應介質的等分試樣的薄層色譜，通過醚的消失檢測反應終點。
然後真空蒸發溶劑和過量的胺。
所得的殘餘物溶於異丙基醚；將所得的懸浮液過濾，濾液用50g 1M蘇打洗滌，然後用20g水洗滌直至中性為止，然後乾燥並在95℃在7mmHg的真空下蒸發至幹。
得到1.0g由3，4-二甲基-N-(1-乙基丙基)-2，6-二硝基苯胺和3，4-二甲基-2，6-二硝基苯酚形成的混合物，通過薄層色譜將其分離。
這樣收集的3，4-二甲基-N-(1-乙基丙基)-2，6-二硝基苯胺的量是0.4g。實施例6本實施例說明3，4-二取代二硝基苯酚的環氧化物的O-烷基化步驟。
將20g純度為98.6％的2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚，10g甲苯和0.2g吡啶裝入帶有磁性攪拌器，氣壓計和防爆膜(40巴)的100ml反應瓶中。將反應介質冷卻至10℃，倒入6.54g環氧丙烷。關閉反應瓶並置於2-3巴的氮氣壓力下。
反應介質在120℃加熱3小時。
冷卻至30℃後，進行降壓。
蒸發甲苯後，收集26.4g褐色油狀物，由94.01％ 1-(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)-2-丙醇和1.51％(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)丙氧基丙醇組成。實施例7本實施例說明3，4-二取代二硝基苯酚的環氧化物的O-烷基化步驟。
將20g純度為98.06％的2，6-二硝基-3，4-二甲基苯酚，10g二甲苯和0.1g吡啶裝入帶有磁性攪拌器，氣壓計和防爆膜(40巴)的100ml反應瓶中。將反應介質冷卻至10℃，倒入5g環氧乙烷。關閉反應瓶並置於2-3巴的氮氣壓力下。
反應介質在120℃加熱7小時。
冷卻至30℃後，進行降壓。
蒸發二甲苯後，收集24.07g褐色固體，由92.8％ 2-(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)乙醇和1.73％(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基乙醇組成。實施例8本實施例說明1-(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)-2-丙醇的胺化步驟。
將純度為96.2％的1-(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)-2-丙醇和2.53％二加成產物，141.4g在水中44.7％的氨基-3-戊烷和0.8gCaCl2.6H2O裝入帶有磁性攪拌器，冷凝管(-10℃)和溫度計的100ml三頸燒瓶中。
將混合物保持在回流(83℃)8小時。
用反應介質的等分試樣的薄層色譜，通過醚的消失檢測反應終點。
將過量的水/胺共沸物蒸餾，殘餘物在80℃用100g NaCl飽和水溶液洗滌，然後溶於二氯甲烷，真空蒸發。
得到37.15g橙色固體，由92.38％(由GC測定)N-(1-乙基丙基)-2，6-二硝基-3，4-二甲基苯胺組成。實施例9本實施例說明1-(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)-2-乙醇的胺化步驟。
將24g純度為92.8％的(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)-2-乙醇和1.73％(2，6-二硝基-3，4-二甲基苯氧基)乙氧基乙醇，65.03g在水中60％的氨基-3-戊烷和0.5g CaCl2.6H2O裝入帶有磁性攪拌器，冷凝管(-10℃)和溫度計的100ml三頸燒瓶中。
將混合物保持在回流(84℃)7小時。
用反應介質的等分試樣的薄層色譜，通過醚的消失檢測反應終點。
將過量的水/胺共沸物蒸餾，所得的殘餘物溶於二甲苯，然後用30g5％鹽酸洗滌，再用40g 5％蘇打洗滌，最後用100g水洗滌直至中性為止，然後真空蒸發。
得到23.4g橙色固體，由92.31％(由GC測定)N-(1-乙基丙基)-2，6-二硝基-3，4-二甲基苯胺組成。
權利要求
1.由下式表示的3，4-二取代的二硝基苯胺的製備方法
其中-R1和R2，彼此相同或不同，表示氫原子，C1至C6飽和的，直鏈或支鏈烷基，C2至C6直鏈或支鏈亞烷基，環丙基或氯代乙基，-R3和R4，彼此相同或不同，選自含有氯原子的基團，氨基，C1至C3低級烷基和三氟甲基，依次包括3，4-二取代苯酚的二硝化步驟，這樣得到的二硝化衍生物的烷基化步驟，和這樣得到的3，4-二取代2，6-二硝基烷氧基苯的胺化步驟，其特徵在於-對應於所需的3，4-二取代二硝基苯胺類的3，4-二取代苯酚的二硝化步驟在含有稍微過量的硝化劑，足量的質子和選自周期表IV至XII族的過渡金屬的可溶性鹽，優選FeIII，FeII，ZnII和CuII離子的可溶性鹽的催化劑的反應介質中進行，和-在上步得到的二硝化3，4-二取代苯酚的O-烷基化步驟，用選自，一方面，具有至少3個碳原子，並且包括飽和的環或至少一個不飽和度的直鏈或支鏈烷基一滷化物，另一方面，具有至少2個碳原子，並且可以含有飽和環或至少一個不飽和度的直鏈或支鏈烷基多滷化物，或者，由通式(RO)nR』X表示，其中X表示氫，氯，溴或碘原子，而R和R』彼此獨立地表示甲基，乙基或丙基，作為烷基化劑碳原子數的n≥2的多烷氧基-滷代烷基醚，尤其是氯甲基-多甲氧基醚和氯甲基-多乙氧基醚，環氧乙烷和環氧丙烷，還有，具有對應於下式結構的化合物
當X表示Cl或Br時它表示表滷醇，當X表示OH時為縮水甘油，當X表示OR，R是具有至多12個碳原子的脂肪鏈時，為縮水甘油基醚，或當X是具有1至12個碳原子的脂肪鏈R時為環氧化物。
2.根據權利要求1的方法，其特徵在於催化劑相對於苯酚的比例是千分之1至50，優選地千分之5至30。
3.根據權利要求1和2的方法，其特徵在於在硝化介質中存在的質子的量相對於苯酚為2至7，優選2.4至6，更優選2.6至2.9當量，並可以由稱為共-酸並由選自鹽酸，氫溴酸，硫酸和磷酸的無機酸，或由選自低級羧酸，尤其是乙酸，丙酸和草酸的有機酸組成的酸提供。
4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其特徵在於在烷基化步驟中所用的烷基化劑既可以是由式CnH2n-1X表示的烷基一滷化物，其中X是氯，溴或碘原子，且n≥3，也可以是由式CnH2n-mX2+m表示的烷基多滷化物，其中X是氯，溴或碘原子，而n≥2，且0≤m≤2n。
5.根據權利要求4的方法，其特徵在於烷基化劑選自如下的一類-作為烷基一滷化物，有正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，仲戊基，3-戊基，新戊基，己基，異己基，環己基，環丙基，苄基，烯丙基滷化物和帶有甲氧基，乙氧基或丙氧基作為烷氧基鏈的多烷氧基烷基滷化物，-作為烷基多滷化物，有二滷乙烷，尤其是二氯乙烷和二溴乙烷，二滷丙烷，尤其是1，2-和1，3-二氯丙烷。
6.根據權利要求1至5中任一項的方法，其特徵在於胺化步驟通過在大氣壓和介質的回流溫度下使烷基化步驟的產物與過量的選自氨基-3-戊烷，N，N-二乙基胺，N，N-二丙基胺，N-乙基，N-丁基胺，N-丙基，N-甲基環丙基胺，N-(2-氯乙基)-N-丙基胺，N-丙基-N-2-甲基-2-丙烯基胺，N-乙基-N-2-甲基-2-丙烯基胺的仲或伯胺在選自醇和芳香烴溶劑的惰性溶劑中反應而進行。
全文摘要
3,4－二取代二硝基苯胺的製備方法,包括3,4－二取代的苯酚的二硝化步驟,得到的二硝化衍生物的烷基化步驟,和得到的3,4－二取代2,6－二硝基烷氧基苯的胺化步驟,其特徵在於對應於所需的3,4－二取代二硝基苯胺類的3,4－二取代苯酚的二硝化步驟在含有稍微過量的硝化劑,足量的質子和選自含有周期表Ⅳ至XⅡ族的過渡金屬的可溶性鹽,優選FeⅢ,FeⅡ,ZnⅡ和CuⅡ離子的可溶性鹽的催化劑的反應介質中進行,二硝化3,4－二取代的苯酚的O－烷基化步驟用烷基化劑進行。
文檔編號C07C209/00GK1197058SQ98108049
公開日1998年10月28日 申請日期1998年4月7日 優先權日1997年4月7日
發明者J·薩比拉, J－C·施米諾德, J－J·加斯, V·薩尼恩, B·羅都特, J－C·勒穆因 申請人:斯弗比阿格羅公司