甲醯基咪唑的製備方法
2023-09-27 05:59:35
專利名稱：甲醯基咪唑的製備方法
技術領域：
本發明涉及通式如下的甲醯基咪唑的新製備方法
或
其中R1是氫或烷基，R2是氫、烷基、芳基或芳基烷基，R3是滷素，該方法是通過催化氧化通式如下的羥甲基咪唑進行的
或
其中的R1、R2和R3與前述相同。
甲醯基咪唑是重要的中間體，用於製備例如利尿劑或抗高血壓藥之類的藥物活性成分(WO-A92/20651)。目前已經知道幾種製備甲醯基咪唑的方法。CH-A685496說明了一種方法，即在例如鉑-鉍、鉑黑、活性炭上的鉑或鈀之類的貴金屬催化劑存在下，在通氧條件下將羥甲基咪唑催化氧化成甲醯基咪唑。
該方法的缺點在於反應時間長達數小時，而且有副產物形成。
所以，本發明的目的是提供一種克服上述缺點，經濟的製備甲醯基咪唑的方法。
根據本發明，上述目的是通過以下技術方案實現的。
在貴金屬催化劑和某種過氧化物存在下將通式如下的羥甲基咪唑(其中的R1、R2和R3如前文所述)
或
催化氧化成通式如下的甲醯基咪唑
或
其中的R1、R2和R3如前文所述。
R1和R2各自為氫或烷基，尤其是具有1至6個碳原子、取代或非取代的直鏈或支鏈烷基。它們可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基及其異構體和己基及其異構體，R2還可以是芳基或芳基烷基，尤其是取代或非取代的苯基或苯基烷基。苯基烷基以苯基C1-6烷基為佳，苄基更好。烷基或芳基官能團的芳性體系上的常規取代基有例如滷素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基或羥基。此處及後文所述的滷素是指氟、氯、溴或碘。尤其好的是，R1是丁基，R2是氫。
R3是滷素，以氯為佳。
起始化合物羥甲基咪唑的製備很簡便，例如根據WO-A92/20651或根據E.F.Godefrol等在Trav.Chim.Receuil Pays-Bas 91,1383(1972)所述的方法來製備。
貴金屬催化劑可以是鉑、鈀、銠或金。按常規，貴金屬一般與以下作為第二成份的金屬合用，例如鉍、鉛、鈰或銦。優選的是鉑/鉍或鉑/鉛催化劑。
貴金屬催化劑可以就這樣使用，也可以與某種支持材料結合後使用，所述的支持材料例如活性炭、二氧化矽、氧化鋁、氧化矽鋁、氧化鋯或氧化鈦。優選的是與活性炭結合。
與活性炭結合的貴金屬催化劑是可以購得的，例如向Degussa購買。
與支持材料結合的貴金屬的量按支持材料的重量計一般在0.1重量％至15重量％之間，以0.5重量％至7重量％為佳。
較好的是，貴金屬催化劑的用量為貴金屬相對於通式Ⅲ或Ⅳ的羥甲基咪唑為介於0.05至1.0摩爾％之間，尤其好的是貴金屬相對於通式Ⅲ或Ⅳ的羥甲基咪唑為介於0.1至0.4摩爾％之間。
所用的過氧化物是有機或無機過氧化物。合適的過氧化物為例如過氧化氫、過硼酸、過氧羧酸、叔丁基氫過氧化物、氫過氧化枯烯、過苯甲酸、間氯過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸或過乙酸。特別適合的過氧化物是過氧化氫，最好使用其濃度為10至30％的水溶液。
催化氧化反應一般在鹼性介質中，在水、水互溶性極性溶劑、非水互溶性非極性溶劑或它們的混合物的存在下進行。
合適的水互溶性極性溶劑為例如具有1至6個碳原子的醇或羧酸，或者丙酮或丁酮之類的酮。
合適的非水互溶性非極性溶劑為例如異丁基·甲基酮或乙酸乙酯。
優選的是使用水與水互溶性極性溶劑(最好是醇，特別好是甲醇)形成的混合物。使用水與非水互溶性非極性溶劑(最好是異丁基·甲基酮)也是較好的。已經發現，通過在反應混合物中添加鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬乙酸鹽形成鹼性介質十分有利。鹼金屬氫氧化物的用量最好是通式Ⅲ或Ⅳ羥甲基咪唑摩爾用量的1∶0.05至1.2,1∶0.1至1更好。
催化氧化反應一般在20至120℃進行，50至80℃更好。
在約1小時的常規過氧化物計量時間之後，在經過足夠長的反應後時間，利用本領域熟知的技術可以分離出通式Ⅰ或Ⅱ化合物。
根據所用的溶劑系統，產物通常通過結晶和過濾，或者通過用合適溶劑萃取來分離。所用的催化劑可以重複利用，而其活性沒有損失。
實施例實施例12-正丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑的製備方法將4.0克2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑，21.5毫升1N的NaOH和13.6毫升甲醇加熱至60℃形成溶液。加入0.6克5％Pt-5％Bi/C(Degussa，含60％H2O)。在60至62℃，用60分鐘滴加20％濃度的H2O2水溶液。混合物然後再反應15分鐘；然後過濾，接著用5毫升甲醇洗滌催化劑。用32％濃度的鹽酸將濾液從pH12.4調節至pH7.5。加入15毫升水，然後在旋轉蒸發器上部分蒸發混合物(去除甲醇)。然後在充分攪拌的同時讓混合物冷卻，並在20℃過濾生成的白色懸浮液。然後用5毫升H2O洗滌濾餅，乾燥後得3.4克白色至淺黃色物質。根據1H-NMR，其中含32.6摩爾％2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑和67.3摩爾％2-正丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑。
2-正丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑的1H-NMR數據(DMSO-d16,400MHz)δ:13.3(1H,bs)；9.6(1H,s)；2.64(2H,t)；1.63(2H,m)；1.27(2H,m)；0.88(3H,t)。
實施例22-正丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑的製備方法將4.0克2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑，4毫升1N的NaOH,6毫升H2O和12.6毫升甲醇加熱至60℃形成溶液。加入0.6克5％Pt-5％Bi/C(Degussa，含60％H2O)。
在60至62℃，用60分鐘滴加4.2克20％濃度的H2O2水溶液。混合物然後再反應15分鐘；然後過濾，接著用5毫升甲醇洗滌催化劑。用32％濃度的鹽酸將濾液從pH8.4調節至pH7.5。加入15毫升水，然後在旋轉蒸發器上部分蒸發混合物(去除甲醇)。然後在充分攪拌的同時讓混合物冷卻，並在20℃過濾生成的白色懸浮液。然後用5毫升H2O洗滌濾餅，乾燥後得3.7克白色物質。根據1H-NMR，其中含36.9摩爾％2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑和63.1摩爾％2-正丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑。
實施例32-正丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑的製備方法將3.0克2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑，1.2克5％Pt-5％Bi/C(Degussa，含60％H2O)，44克甲基·異丁基酮，1.3毫升1N的NaOH,6.8克水攪拌加熱至59℃。在60至62℃，用75分鐘滴加4.0克20％濃度的H2O2水溶液。混合物然後再反應15分鐘；然後過濾。用10％濃度的鹽酸將濾液從pH10.4調節至pH7.0。將混合物加入分液漏鬥，分離出水相併用10毫升甲基·異丁基酮萃取。將兩份有機相合併後在旋轉蒸發器上蒸發。蒸發後的殘留物為3.1克白色結晶。根據1H-NMR，其中含93.5摩爾％2-正丁基-4-氯-5-甲醯基咪唑和6.5摩爾％2-正丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑。
權利要求
1．製備通式如下的甲醯基咪唑的方法，
或
其中R1是氫或烷基，R2是氫、烷基、芳基或芳基烷基，R3是滷素，所述方法是通過在貴金屬催化劑存在下催化氧化通式如下的羥甲基咪唑進行的
或
其中的R1、R2和R3與前述相同，其特徵在於，所述的催化氧化反應是在過氧化物存在下進行的。
2．根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，其中的R1是丁基。
3．根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，其中的R2是氫。
4．根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其特徵在於，其中的貴金屬催化劑是鉑/鉍催化劑或鉑/鉛催化劑。
5．根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其特徵在於，其中的過氧化物是過氧化氫。
6．根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其特徵在於，其中的催化氧化反應是在鹼性介質中，在水、水互溶性極性溶劑、非水互溶性非極性溶劑或它們的混合物存在下進行的。
7．根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述的鹼性介質是通過在反應混合物中添加鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬乙酸鹽獲得的。
8．根據權利要求1至7中任一項所述的方法，其特徵在於，其中的反應是在20至120℃進行的。
全文摘要
本發明涉及新的將滷代羥甲基咪唑催化轉化成滷代甲醯基咪唑的方法,所述的催化反應是在過氧化物存在下進行的。滷代甲醯基咪唑是製備藥物活性成分的重要中間體。
文檔編號B01J23/42GK1220990SQ98123828
公開日1999年6月30日 申請日期1998年10月29日 優先權日1997年10月29日
發明者J·海韋林, A·韋利格 申請人:隆薩股份公司