一種高純度的氟羅沙星化合物的製作方法

2023-10-25 08:57:07 2

專利名稱：一種高純度的氟羅沙星化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種高純度的氟羅沙星化合物，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
氟羅沙星(Fleroxacin),其化學名稱為6， 8-二氟-l-(2-氟乙基)l， 4-二氫 _7_(4_甲基_1_哌溱基)_4-氧-3-喹啉羧酸，分子式C17H18F3N303,分子量369.34， 結構式為
氟羅沙星是日本杏林製藥抹式會社研製開發的氟喹諾酮類抗感染藥物， 為白色至微黃色結晶性粉末，無臭，味微苦。1992年首次在瑞士上市，1994 年獲美國FDA批准，國內於1995年上市，具有抗菌譜廣，生物利用度高和 半衰期長等優點，可用於治療呼吸道、泌尿生殖系統、皮膚軟組織、骨和關
節感染及傷寒等。
氟羅沙星的合成路線，國內外文獻報導的主要有3條(l)以三氟硝基苯 為原料，經還原後與EMME縮合，再與對曱苯磺酸氟乙酯反應生成氟乙基物， 與N-曱基哌。秦縮合後，水解，氨化。本路線有對甲苯磺酸氟乙酯反應，後處 理困難；(2)以三氟苯胺為原料，與EMME縮合後經N位氟乙基化，環合， 水解，再與N-曱基哌溱縮合。本路線環合時需用價高且危險的NaH,收率明 顯偏低；(3)以2,3,4，5-四氟苯曱酸為原料，與丙二酸單乙酯的雙鋰鹽縮合，與 原曱酸三乙酯作用，再與氟乙胺鹽酸鹽縮合，環合，水解，與N-曱基哌溱縮合。本路線的起始原料國內尚無生產，進口價高，且合成難度較大。
上述合成方法得到的氟羅沙星為口服級，純度較低，不適合作為注射用 原料，而在注射劑的製備中有效減少雜質含量是保證注射劑安全性的一個重
要方面。現有的合成方法中，(1)《中國藥學雜誌》1999年第34巻第7期《注 射用氟羅沙星的合成工藝改進》中，第4步的精製氨化步驟，經過了2次溶 解和回流，過程複雜，過於耗時並嚴重影響產品收率；(2)《藥學實踐雜誌》 1999年第17巻第6期《氟羅沙星針劑原料的合成工藝》和《中國醫藥工業雜 志》1999年第30巻第10期中，第4步的氨化精製步驟需要控制反應溫度和 pH值，而這在生產實踐中難於精確控制，而且提高了成本，特別是其純度僅 為96.4%(後者未報導)，對於注射劑而言依然是不安全的；(3)在《氟羅沙星 合成工藝的研究》中的後處理中使用了一種精製方法，但是其作為僅適用於 特定的反應(鹼式水解)的方法，不僅加入的物質、順序與本發明不同，而且其 目的只在於消除該特定反應中的原料和雜質，因此不具有普遍的意義(該文也 未報導該方法的收率)，在其後文中酸式水解的後續處理中也採用了與(2)中兩 篇文獻類似的方法，而且該文認為鹼式水解雜質較多，基本不推薦。
因此，儘管現有技術中在氟羅沙星製備後均提供了某些精製步驟，但是 它們由於存在上述的缺陷，而難於成功地用於注射用氟羅沙星的生產實踐。 本領域迫切需要解決上述問題。

發明內容
本發明的目的是提供一種氟羅沙星化合物的精製方法，方法簡便，成本 低廉，極為有效地提高了純度，得到一種氟羅沙星的注射級原料藥。 為了實現上述發明目的，本發明技術方案如下 一種式(I)所示結構的氟羅沙星化合物的精製方法，
4COOH
包括如下步驟向氟羅沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加入 活性炭吸附，過濾脫^ 友，濾液再加入44溶液，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，
得氟羅沙星精製品。
其中，上述所述的方法，所述的酸選自乳酸、枸櫞酸、馬來酸、蘋果酸、
草酸、酒石酸中的一種或幾種，優選為乳酸；所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化 鉀或氨水。
上述所述的方法，加入活性炭的量佔溶液總體積的0.05%-l%(g/ml),優 選為0.1%-0.5%(g/ml)。
上述所述的方法，在析出固體過濾後，用水洗滌，50。C-60。C減壓真空幹 燥2-5小時。
做為本發明一個優選的實施方案，本發明提供的氟羅沙星化合物的精製 方法，包括如下步驟向氟羅沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加 入相對於溶液總體積0.05%-P/o(g/ml)的活性炭吸附20-30分鐘，過濾脫碳， 濾液再加入石威溶液，攪拌析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，50。C-60。C減壓真 空乾燥2-5小時，得氟羅沙星精製品。
本發明人發現，將氟羅沙星粗產品加入酸溶解，與現有技術相比大大減 少了水的用量，利於精製；而加入活性炭則可吸附雜質或有色物；然後再過 濾加鹼，可以得到純度達99.8%以上的精製品，從而大大提高了注射製劑的 安全性。同時，本發明的方法無須精確控制溫度和pH,降低了企業的生產成 本，這對於生產者和消費者都是極為有利的。
與現有氟羅沙星化合物製備方法相比，本發明方法，可以製得高純度的 精製品，純度達99.8%以上，而且收率超過90%。本發明方法獲得了一種高純度注射級的氟羅沙星，從而提供了安全性高的注射劑原料。本發明方法簡 單、易於操作，適於大規模工業化生產。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
進一步解釋或說明本發明內容，4旦實施例不應#皮 理解為對本發明保護範圍的限制。 實施例l 氟羅沙星的精製
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和22g馬來酸，攪拌全部溶解，加入 0.85g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液再加入O.lmol/L的氬氧化鈉溶液 10ml，攪拌析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，50。C減壓真空乾燥5 小時，得氟羅沙星精製品93.7g,收率93.7%, HPLC法檢測純度為99.94%。
實施例2 氟羅沙星的精製
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和60ml乳酸，攪拌全部溶解，加入 17g活性炭吸附20分鐘，過濾脫碳，濾液再加入10。/。的氨水溶液30ml，攪拌 析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，60。C減壓真空乾燥2小時，得氟 羅沙星精製品91.6g,收率91.6%, HPLC法檢測純度為99.89%。
實施例3 氟羅沙星的精製
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和60ml乳酸，攪拌全部溶解，加入 1.7g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液再加入O.lmol/L的氬氧化鉀溶液 15ml，攪拌析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，55。C減壓真空乾燥4 小時，得氟羅沙星精製品92.4g,收率92.4%, HPLC法檢測純度為99.92%。
實施例4 氟羅沙星的精製
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和80ml蘋果酸，攪拌全部溶解，加入 8.5g活性炭吸附20分鐘，過濾脫碳，濾液再加入10。/。的氨水溶液30ml，攪 拌析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，60。C減壓真空乾燥3小時，得 氟羅沙星精製品94.1g，收率94.1%, HPLC法檢測純度為99.93%。實施例5 氟羅沙星的精製
取100g氟羅沙星，加入1500ml水和10g枸櫞酸，攪拌全部溶解，加入 5.1g活性炭吸附30分鐘，過濾脫碳，濾液再加入0.5mol/L氫氧化鈉溶液10ml, 攪拌析出固體，過濾，濾餅用水30mlx3洗滌，50。C減壓真空乾燥5小時， 得氟羅沙星精製品90.8g,收率90.8%， HPLC法檢測純度為99.90%。
試驗例結構確證
元素分析理論值C:55.28%, H:4.91%, N:11.38%, F:15,43%;
實驗值C:55.33%， H:4.96%, N:11.17%, F:15.39%。
IR(KBr)cm": 3420, 2797， 1718, 1626， 1479， 816;
!H-NMR(CDCl3) 5 : 3.32(s， 3H， -CH3); 3.5-4.18(m, 8H, 2-CH2CH2-); 4.96-5.44(m， 4h， -CH2CH2-); 8.38(d， 1H， J=11.02，為苯環上單氫)；9.36(s, 1H,會啉環上3瓜氬)。
MS(m/z): 369為分子離子峰，325, 254, 221均能獲得合理的開裂解析。
應當理解，這些實施例〗又僅是對本發明優選方案的說明，而並不以任何 方式限制本發明的保護範圍。本領域技術人員在本發明所公開內容的教導下, 在不背離本發明精神和主旨的前提下，可以對本發明進行適當的修飾和改進， 這些都將落入本發明的範圍之內。
權利要求
1.一種式(I)所示結構的氟羅沙星化合物，其特徵在於包括如下步驟向氟羅沙星粗品化合物中加入酸溶液至完全溶解，加入活性炭吸附，過濾脫碳，濾液再加入鹼溶液，析出固體，過濾，洗滌，乾燥，得氟羅沙星精製品。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的酸選自乳酸、枸櫞酸、馬 來酸、蘋果酸、草酸、酒石酸中的一種或幾種。
3. 根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的酸為乳酸。
4. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於加入活性炭的量佔溶液總體積的 0.05%-l%(;g/ml)。
6. 根據權利要求5所迷的方法，其特徵在於加入活性炭的量佔溶液總體積的 0.1%-0.5%(g/ml)。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於析出固體過濾後，用水洗滌，50 。C-60。C減壓真空乾燥2-5小時。
8. 根據權利要求1所述的方法，該方法包括向氟羅沙星粗品化合物中加入 酸溶液至完全溶解，加入相對於溶液總體積0.05。/。-l。/。(g/ml)的活性炭吸附 20-30分鐘，過濾脫石友，濾液再加入i威溶液，攪拌析出固體，過濾，濾餅用水 洗滌，50。C-60。C減壓真空乾燥2-5小時，得氟羅沙星精製品。
全文摘要
本發明的目的是提供一種高純度的氟羅沙星化合物，依據此方法，提高了純度，得到一種氟羅沙星的注射級原料藥。
文檔編號C07D215/54GK101633639SQ200910017958
公開日2010年1月27日 申請日期2009年8月26日 優先權日2009年8月26日
發明者民 邱 申請人:海南美大製藥有限公司