具comt抑制活性的香豆素衍生物的製作方法
2023-10-06 06:22:39 3
專利名稱：具comt抑制活性的香豆素衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及香豆素衍生物及其可藥用鹽和酯。本發明還涉及它們的藥物組合物以及它們作為兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑的用途。
至於已知的香豆素衍生物，WO-A-93 16064上公開了將具酪氨酸激酶抑制活性的香豆素用作抗癌劑。此外，J.Mazur和T.Zawadowski(波蘭藥理學報(Acta Pol.Pharm.)，54(5)卷，1997，371-374頁，也見于波蘭化學雜誌(Pol.J.Chem.)，55(5)卷，1981，1151-5頁)，D.Desai和R.H.Mehta(印度雜環化學雜誌(Indian J.Heterocycl.Chem.)，6(3)卷，1997，241-244頁)和A.C.Jain等人(日本化學學會通報(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，52(4)卷，1979，1203-4頁)描述了尤其是具有抗菌、降血壓、解痙和/或抗白細胞活性的多種香豆素衍生物。
本發明也提供了用於治療這樣的紊亂或疾病的化合物，在所述紊亂或疾病中對COMT的抑制表明對其是有用的，本發明還提供了這些化合物的用途，用於生產作為COMT抑制劑的藥物。此外，本發明還提供含有本發明化合物的藥物組合物。
發明詳述本發明因此提供了通式I′的化合物或其可藥用鹽或可藥用酯 其中苯基部分的兩個OH-取代基彼此處於鄰位，並且R1位於其中一個羥基的鄰位；X為O或NR7；其中R7為H、(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-COOH；R1為NO2、CN、CHO、CF3或(C1-C6)烷基-CO-；R2和R3各自獨立地選自H、OH、滷素、NO2、SH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、SO2R10、-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH和-(Y)n-(B)m-R8；其中m為0或1；n為0或1；Y為-CO-或-CHOH-；B為(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基；R8為苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環基，其中所述5元或6元雜環基具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，其中所述苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環基任選地被1至5個取代基R9取代，每個R9取代基獨立地選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、NHOH、CONHOH以及SO2R10；或R8為 或R2和R3共同形成-(CH2)r-；其中r為3，4或5；R4和R5獨立地為H或(C1-C6)烷基；或R4和R5共同形成＝O，＝S或＝NR11，其中R11為H或(C1-C6)烷基；R6為H、NO2、CN、CHO、滷素、CF3或(C1-C6)烷基；且R10為(C1-C6)烷基、NH2、OH或單-或二(C1-C6)烷基氨基。
作為化合物I′的子群，本發明提供了新的式I化合物或其可藥用鹽或可藥用酯 其中X、R1至R6為如上述式I′化合物中所定義的，其條件是(a)當X為O，R2為甲基，R3為H，R4和R5共同形成＝O，R6為H並且兩個羥基取代基在7-和8-位時，則R1不為CHO，(b)當X為O，R2為H或甲基，R3為H，R4和R5共同形成＝O，R6為H並且兩個羥基取代基在6-和7-位時，則R1不為8-CO-CH3，(c)當X為O，R2和R3為H，R4和R5均為甲基，R6為H並且兩個羥基取代基在7-和8-位時，則R1不為-CO-CH3。
式I′和I的化合物表現出COMT抑制活性，並且因而可用作治療劑，該治療劑用於治療COMT抑制劑顯示出對其有作用的疾病或病症，例如用於治療帕金森病。
優選地單獨使用式I′或I化合物的下列(1)至(15)子群或使用它們相互之間的任意組合，(1)R1為NO2，CN或CF3，例如NO2或CN，比如NO2；(2)X為O；(3)X為NR7；R7為H或(C1-C6)烷基，例如H；(4)R2和R3各自獨立地選自H、OH、滷素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C9)烷基，如-CO-(C1-C6)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH和-Y-B-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中n為0或1；m為0或1；Y為-CO-或-CHOH-，如-CO-；B為(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基，如(C1-C6)亞烷基；R8為苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環基，其中所述5元或6元雜環基具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，R8例如為苯基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環，其中所述5元或6元雜環具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子(如哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如四唑基或吡啶基)，R8的上述每一個基團任選地被1至5個，例如1至3個，比如1個或2個，例如1個取代基R9取代，所述R9各自獨立地選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C6)烷基、-CO-NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、-NHOH、-CONHOH以及SO2R10，其中R10定義如上(如(C1-C6)烷基、NH2或OH)，例如選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2、NH2、CN、CHO、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、-NHOH以及-CONHOH；比如選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及滷代-(C1-C6)烷基；例如選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2和(C1-C6)烷基；(5)R2和R3各自獨立地選自H、-CO-(C1-C9)烷基、(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH和-Y-B-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中n為0或1；m為0或1；Y為-CO-或-CHOH-，如-CO-；B為(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基，如(C1-C6)亞烷基；R8為苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環，其中所述5元或6元雜環具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，R8例如為苯基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環，其中所述5元或6元雜環具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子(如哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如四唑基或吡啶基)，R8的上述每一個基團未被取代或可用1至5個，例如1至3個，比如1個或2個，例如1個取代基R9取代，所述R9各自獨立地選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NHOH、CONHOH、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及滷代-(C1-C6)烷基，例如CF3；或者R8為 (6)R2和R3其中之一選自-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH和-Y-B-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中n為0或1；m為0或1；Y為-CO-或-CHOH-，如-CO-；B為(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基，如(C1-C6)亞烷基；R8為苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環，其中所述5元或6元雜環具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，R8例如為苯基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環，其含有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子(如哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如5-四唑基或吡啶基)，R8的上述每一個基團不被取代或用1至5個，例如1至3個，比如1個或2個，例如1個取代基R9取代，所述R9各自獨立地選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NHOH、CONHOH、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及滷代-(C1-C6)烷基(如CF3)，例如選自COOH、5-四唑基、NHOH和CONHOH，例如選自COOH和5-四唑基；或R8為 (7)R2和R3其中之一選自H、OH、滷素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、-CO-(C1-C9)烷基以及-(Y)n-(B)m-R8；例如R2和R3其中之一為-(Y)n-(B)m-R8，其中n為0或1；m為0或1；Y為-CO-或-CHOH-，如-CO-；B為(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基，如(C1-C6)亞烷基；R8為苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環，其中所述5元或6元雜環具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，R8例如為苯基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環，其中所述5元或6元雜環具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子(如哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，四唑基，噻吩基，呋喃基或吡啶基，例如四唑基或吡啶基)，R8的上述每一個基團不被取代或用1至5個，例如1至3個，比如1個或2個，例如1個取代基R9取代，所述R9各自獨立地選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及滷代-(C1-C6)烷基(例如CF3)，例如選自OH、滷素、NO2、CN、CHO、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基以及滷代-(C1-C6)烷基(例如CF3)；諸如選自滷素、NO2、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；(8)R2選自上述(7)；(9)R2和R3其中之一，例如R3為-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如(B)m-COOH或-Y-B-COOH或-(Y)n-(B)m-R8，諸如-(B)m-COOH、-Y-B-COOH或-(Y)n-(B)m-R8，其中n為0或1；Y為CO；m為0或1，B為(C1-C6)亞烷基，例如-CH2-；並且R8為苯基，其未被取代或用COOH或四唑基取代；或R8為四唑基，如5-四唑基或者吡啶基。
(10)Y為CO；(11)B為(C1-C6)亞烷基；(12)R2和R3其中之一為上述(4)至(7)和/或(9)中任意一條所定義的，並且R2和R3中的另外一個獨立地選自H、OH、滷素、NO2、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、滷代-(C1-C6)烷基以及單-或二(C1-C6)烷基氨基；例如H、OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；如H、OH和(C1-C6)烷基；(13)R2和R3共同形成-(CH2)r-，r為3，4或5，例如3或4；(14)R6為H、NO2、CHO、滷素、CF3或(C1-C6)烷基(例如甲基)；諸如H、NO2、CHO或(C1-C6)烷基(例如甲基)；例如H；和/或(15)R4和R5獨立地為H或(C1-C6)烷基；如R4和R5均為甲基；或R4和R5共同形成＝O，＝S或＝NH；例如＝O或＝NH；諸如＝O。
式I′或I化合物的一個子群是式Ia的化合物， 其中X、R1至R5定義如上所述。式I′或I化合物的另一個子群是式Ib的化合物， 其中X、R1至R5定義如上所述。
在另外的式I′、I、Ia或Ib化合物的子群中，R1為NO2或CN，如NO2，並且R2和R3其中之一，如R3為-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH或-Y-B-COOH或為-(Y)n-(B)m-R8。在式I′、I、Ia或Ib化合物的另一子群中，R2和R3其中之一，如R3為-(B)m-COOH、-Y-B-COOH或-(Y)n-(B)m-R8，n為0或1，Y為CO；m為0或1；B為(C1-C6)亞烷基；R8為5-四唑基，或R8為苯基或吡啶基，其不被取代或被1個或2個，如1個取代基取代，所述取代基獨立地選自OH、滷素、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、COOH和5-四唑基。在式I′、I、Ia或Ib化合物的另一子群中，R2和R3其中之一，如R3為-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH或-Y-B-COOH，或為-(Y)n-(B)m-R8。
在化合物I′、I、Ia或Ib的另一子群中，R2和R3其中之一為H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、-CO-(C1-C9)烷基或-(Y)n-(B)m-R8，其中n、m、Y和R8定義如上；並且R2和R3的另外一個為-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH，如-(B)m-COOH或-Y-B-COOH或為如上所定義的-(Y)n-(B)m-R8。例如R2和R3其中之一，如R2為H或(C1-C6)烷基；並且R2和R3另外一個，例如R3為-(B)m-COOH，-Y-B-COOH或為如上所定義的-(Y)n-(B)m-R8，如-(B)m-COOH或-(Y)n-(B)m-R8，例如(C1-C6)亞烷基-COOH或-(Y)n-R8，Y為CO，R8為苯基或吡啶基，其不被取代或被1或2個，如1個取代基取代，所述取代基獨立地選自OH、滷素、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、COOH和5-四唑基，例如選自OH、滷素、NO2、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；或者R8為四唑基，如5-四唑基。
在化合物I′、I、Ia或Ib的另一子群中，R2和R3共同形成-(CH2)r-，r為3或4，如4。此外，優選地在式I′、I、Ia或Ib化合物中，R4和R5共同形成＝O或＝NH，例如＝O，或R4和R5均為(C1-C6)烷基，如甲基。
在式I′或I化合物的一個優選子群中，苯環上的兩個羥基取代基在6-和7-位。優選地，R2和R3其中之一不能為H。
在下文提及時，式I′及其子群I、Ia和Ib的化合物以及它們的可藥用鹽及可藥用酯均指本發明的化合物，除非另有指明。
本發明的化合物在它們的結構中可以含有手性碳原子。本發明在它的範圍內包括式I化合物所有可能的立體異構體，包括幾何異構體，如Z和E異構體(順式和反式異構體)和光學異構體，如非對映異構體和對映異構體。此外，本發明在其範圍內包括單一異構體及其任何混合物，如外消旋混合物。單一異構體可通過使用起始材料中相對應的異構形式獲得或者它們也可以在製備最終化合物後按照常規分離方法分離得到。對於從其混合物中分離尤其是光學異構體，如對映異構體，可以採用常規的拆分方法，如分級結晶。
生理可接受鹽可以通過已知方法製備。可藥用鹽為本技術領域中通常的有機和無機鹽。此外，當本發明化合物中存在COOH-、OH-和/或氨基-官能團，如COOH-和/或OH-官能團，例如COOH-官能團時，可以以本領域已知的方法，分別利用文獻已知的可藥用酸或可藥用醇，分別轉換為可藥用酯或可藥用醯胺。這些可藥用酸和醇的例子有如脂族(例如C1-C9，比如C1-C6)酸和醇，或芳香族酸和醇，它們在醫藥品領域是習見的並且保留游離形式的藥理學特性。
此處使用的術語有如下的含義滷素或滷是指氟、氯、溴或碘。此處單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語(C1-C6)烷基包括直至6個碳原子優選地包括1、2、3或4個碳原子的直鏈和支鏈基團，在CO-(C1-C9)烷基中，烷基部分包括直至9個碳原子的直鏈和支鏈基團，優選地包括直至6個碳原子，例如包括1、2、3或4個碳原子。此處單獨使用或其它基團的一部分而使用的術語(C1-C6)烷氧基指-O(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基定義如上。術語(C2-C6)鏈烯基包括直至6個碳原子優選地包括2、3或4個碳原子的直鏈和支鏈基團，其含有雙鍵，例如含有一個雙鍵。術語滷代-(C1-C6)烷基指如上所定義的(C1-C6)烷基被一個或多個如上定義的滷素取代，例如三氟甲基、二氟甲基等。術語(C1-C6)亞烷基指直鏈或支鏈飽和烴鏈二價基團，例如亞甲基、1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、亞丁基等。術語(C2-C6)亞鏈烯基指直鏈或支鏈不飽和烴鏈二價基團，其中不飽和是指存在一個或多個雙鍵，例如一個雙鍵，例如1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、亞丁烯基等。術語(C3-C7)環烷基指單環的3至7元飽和碳環，即環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。具有1至4個獨立地選自N、O和S的雜原子的5元或6元雜環是指部分或完全飽和的單環或芳香族雜環體系。這些雜環基的例子包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基(pyridatsinyl)、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基等，比如四唑基(如5-四唑基)、噻吩基或吡啶基。
至於二(C1-C6)烷基氨基，其中的(C1-C6)烷基鏈可以相同或不同。
對技術人員來說，顯而易見的是在化合物I′、I、Ia或Ib中，可選擇的取代基R9的性質和其在環R8上的最大可能數目依賴於環R8的性質。例如只有當R8為(C3-C7)環烷基或者飽和或部分飽和雜環時，選擇＝O作為R9才成為可能，其中在R8的環原子和所述氧原子之間可以形成一個雙鍵。
本發明的化合物可以利用合適的起始材料通過多種合成途徑製備，所述合成途徑為類似或按照文獻上已知的方法而進行。
通常地，式I′、I、Ia或Ib化合物，其中R4和R5共同形成＝O(化合物Ic)，可採取例如類似或按照示意
圖1來製備 其中X、R1至R3以及R6定義如上，每一R′獨立地為H或常規的用於保護羥基的基團，如(C1-C6)烷基，並且R為(C1-C6)烷基，如甲基或乙基。
因此，示意圖1的反應對應於已知的von Pechman反應。化合物II與化合物III在酸性反應條件如在HCl/醇或75％H2SO4下，於0℃至室溫之間的溫度下進行反應來獲得化合物Ic′，然後將化合物Ic′去保護並以常規方法導入取代基R1，如NO2來獲得化合物Ic。
化合物I′、I、Ia或Ib，其中R4和R5共同形成＝O(化合物Ic)，還可採取例如類似或按照示意圖2來製備
其中X、R1至R3以及R6定義如上，每一R′獨立地為H或常規用於保護羥基的基團，如(C1-C6)烷基，且L為一常規離去基團，如OH、O-(C1-C6)烷基或滷素。
示意圖2所示反應與已知的Knvenagel縮合類似。總之，化合物IV在合適的溶劑(如醇、DMF、含醇的DMF或者THF)中與化合物V在鹼存在的條件下高溫縮合反應以獲得化合物Ic′，所述鹼如無機氟化物或有機胺，比如哌啶，將化合物Ic′去保護得到如上所定義的Ic。
更明確地，例如化合物I′、I、Ia或Ib，其中R4和R5共同形成＝O，R2為H並且R3為-(B)m-COOH(化合物Id)，也可以採取例如類似或按照示意圖3來製備 其中X和R1以及R6定義如上，每一R′獨立地為H或常規用於保護羥基的基團，如(C1-C6)烷基，並且R為(C1-C6)烷基，如甲基或乙基。
示意圖3所示反應與已知的斯滔布(Stobbe)縮合相類似。因此，化合物VI與化合物VII在合適的溶劑如醇中，在強鹼如(C1-C6)烷基-OMe存在下高溫反應以獲得化合物VIII，其中所述Me為金屬離子，如鹼金屬離子，比如Na。採用已知的技術方法，用已知的脫甲基試劑例如三溴化硼在冷卻的溫度下(例如(-20)℃)將化合物VIII環化並脫甲基化，然後採用常規方法向產生的化合物Id′中引入R1，如硝基來獲得如上所定義的化合物Id。
另外一種製備化合物I，其中R4和R5共同形成＝O，R1為NO2且X為NR7，其中R7為如上所定義，(化合物Ie)的方法在示意圖4中闡明 其中R2、R3以及R6定義如上，R′為一個常規用於保護羥基的基團，如(C1-C6)烷基，並且R為(C1-C6)烷基。
因此，化合物IX在存在或缺乏合適的溶劑時，與化合物III在高溫例如約160℃反應一段時間。然後，優選地不經過分離反應產物，在50-100℃向反應混合物中加入酸來獲得化合物X，化合物X可任選地在下一步用Hal-R7來烷基化，其中Hal為滷素且R7為(C1-C6)烷基。化合物X或任選地XI去保護，例如脫甲基，然後以常規方法硝化來獲得如上所定義的最終化合物Ie。
化合物I，其中R4和R5同時為(C1-C6)烷基，例如甲基，且X為O(化合物IF)，可以由如類似或按照Cook等人在有機化學雜誌(J.Org.Chem.)，30卷，1965，4114頁所述的方法來製備，在示意圖5中闡明了其製備 其中R1至R3和R6定義如上，並且R′為一個常規的用於保護羥基的基團，例如Me3Si。
因此，化合物XIII與MeMgCl在合適的溶劑如THF中反應，然後用酸去保護以獲得如上所定義的最終化合物If。
起始物質II，III，IV，V，VI，VII，IX和XIII可通過商業途徑來獲得或者通過文獻中公知的或上述多種已知合成路徑來製備。
顯而易見，對熟練人員而言，如果需要，在上述反應中任何起始原料或中間產物可以使用化學領域熟知的方法進行保護。任何被保護的官能團可以隨後以通常方法去保護。
此外，如果願意的話，可以利用熟練人員所知的方法將在上述反應示意圖中本發明的中間產物和/或最終化合物中的取代基R1至R6和/或R7進一步轉變成本發明的另一官能團。
需要注意的是以上所描述的合成路徑是為了闡明本發明化合物的製備，而製備決不僅限於此，即其它合成方法同樣可行，所述方法是指熟練人員一般知識內的合成方法。
如果需要，本發明化合物可以利用本領域已知的方法轉變為它們的可藥用鹽或酯形式。
正如上文所提及，本發明的化合物顯示出有意義的藥理學特性，即它們表現出兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制活性。本發明化合物所述活性利用下述藥理學試驗證明。
實驗1COMT活性的測定(IC50)IC50的測定通過測定測試樣品中的COMT活性進行，所述樣品中含有S-COMT酶(約30nM)、3mM多巴胺(作為COMT的底物)、5mM氯化鎂、0.05mM S-腺苷-L-甲硫氨酸(AdoMet)和一種待測試本發明化合物，其以不同濃度存在於0.1M磷酸鹽緩衝液(pH7.4，37℃)中。
測試樣品的反應通過向樣品混合物中加入多巴胺底物起始，在37℃孵育15分鐘後反應用4M高氯酸終止，並且在冰浴中再穩定10分鐘。隨後通過離心(4000×g10分鐘)除去沉澱的蛋白質。通過用HPLC確定反應產物3-甲基多巴胺和4-甲基多巴胺的濃度來測量COMT酶活性。結果用3-甲基多巴胺標準來校準。也見於T.Lotta等人，生物化學(Biochemistry)，34(13)卷，1995，4204頁。IC50的值為引起COMT活性50％下降的測試化合物的濃度。結果如表1所示。表1
尤其是，本發明的化合物作為治療劑具有優選的特性。它們可用於治療其中COMT抑制劑表明有作用的疾病，尤其是在治療帕金森病時用於增強左旋多巴(+DDC)的治療。
本發明化合物可以腸道、局部或腸道外的方式施用。
利用常規技術，本發明化合物根據施用途徑的不同，可單獨配製或連同一種或多種活性劑和/或連同可藥用賦形劑配製成不同的藥物單位劑量形式，例如片劑、膠囊劑、溶液、乳劑和粉劑等。可藥用賦形劑在注意所選擇施用途徑的前提下可以選自在製藥領域常規使用的賦形劑。
尤其依據劑型的類型，活性成分的量可在0.01到100重量-％變化。
當然，本發明化合物的特定劑量水平依賴於幾個因素，比如所施用的化合物、所處理的受試者的種類、年齡和性別、所治療的疾病以及施用途徑和方法。例如，對成年男性而言，本發明化合物可以每天以從0.5μg/kg至100mg/kg來施用。
本發明還提供了將本發明的化合物或其酯或其鹽用於治療人或動物體的方法。
本發明還提供了將本發明的化合物或其酯或鹽以及它們的藥物組合物作為COMT抑制劑在治療疾病中的用途，所述疾病是指其中COMT的抑制對治療該疾病是有用的，例如用於治療帕金森病。本發明也提供了本發明化合物的用途，其用來製備用於上述適應症的藥物。本發明還涉及治療上述疾病的方法，所述方法係指通過向需要此類治療的受試者施用有效量的本發明化合物或其可藥用酯或鹽。
本發明將通過下列實施例詳述。實施例僅僅用於舉例說明的目的，而不限制權利要求中定義的本發明的範圍。
準備實施例1(1a)2-羥基-3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲醛向3，4-二甲氧基-2-羥基苯甲醛(0.5g)在乙酸(10ml)的溶液中加入發煙硝酸(0.12ml)。將反應混合物倒入冰水中，產物用乙酸乙酯提取，用水洗滌，乾燥並蒸發。產物用水研製並過濾。產量0.15g。
NMR(90MHz)3.82(s，3H，CH3O)，4.00(s，3H，CH3O)，8.02(s，1H，ArH)，10.20(s，1H，CHO)。
實施例1(a)7，8-二甲氧基-6-硝基-3-(4-硝基-苯基)-色烯-2-酮於0℃用苯基二氯磷酸(0.44ml)處理獲得自準備實施例(1a)的2-羥基-3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲醛(0.46g)、4-硝基苯乙酸(0.39g)和三乙胺(0.84ml)在1，2-二氯乙烷中的溶液(30ml)。混合物回流5小時並冷卻。用二氯甲烷稀釋冷卻的反應混合物，依次用2.5MNaOH、2MHCI和水洗滌，乾燥並蒸發。產物最後用石油醚研製並過濾。產量0.52g，熔點219-223℃。
NMR(90MHz)4.08(s，3H，CH3O)，4.10(s，3H，CH3O)，7.98-8.5(m，6H)。
(b)7，8-二羥基-6-硝基-3-(4-硝基-苯基)-色烯-2-酮在氮氣下，將上一步(a)的產物(0.5g)在濃溴化氫(10ml)中回流5小時。產物依常規方法處理，並從甲醇中重結晶。產量0.18g，熔點270-280℃。
NMR(90MHz)7.92-8.04(m，3H)，8.2-8.45(m，3H)。
實施例2(a)7，8-二甲氧基-6-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯獲得自準備實施例(1a)的3，4-二甲氧基-2-羥基-5-硝基苯甲醛(0.46g)、丙二酸二乙酯(0.61ml)和哌啶(兩滴)的溶液回流過夜。產物冷卻結晶。產量0.30g。
NMR(400MHz)1.32(t，3H，CH3CH2O，J＝7.5Hz)，4.00(s，3H，MeO)，4.08(s，3H，MeO)，4.32(q，2H，CH3CH2O，J＝7.5Hz)，8.35(s，1H，ArH)，8.77(s，1H，內酯-H)。
(b)7，8-二羥基-6-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸在氮氣下，上一步(a)的產物(0.25g)在47％HBr(3ml)中回流6小時，蒸發並用水處理。產量0.11g，熔點287-295℃。
NMR(90MHz)8.15(s，1H，ArH)，8.74(s，1H，內酯-H)，9-12(br，3H)。
實施例3(a)7，8-二甲氧基-6-硝基-3-苯基-色烯-2-酮獲得自準備實施例(1a)的3，4-二甲氧基-2-羥基-5-硝基苯甲醛(0.91g)、苯乙醯氯(1.1ml)和碳酸鉀(2.0g)的混合物在無水丙酮(40ml)中回流過夜。將丙酮蒸發，加入冷水並過濾。產量0.69g。
NMR(90MHz)4.00(s，6H，2x CH3O)，7.35-7.8(m，5H，Ph)，8.16(s，1H，ArH)，8.25(s，1H，內酯-H)。
(b)7，8-二羥基-6-硝基-3-苯基-色烯-2-酮在氮氣下，上一步(a)的產物(0.6g)在47％HBr(6ml)中回流10小時，倒入冰水中並過濾。產量0.38g，熔點217-223℃。
NMR(90MHz)7.32-7.8(m，5H，Ph)，7.98(s，1H，ArH)，8.23(s，1H，內酯H)。
實施例4(a)3-(4-氯-苯基)-7，8-二甲氧基-6-硝基-色烯-2-酮2-羥基-3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲醛(2.44g)、4-氯苯基乙酸(1.82g)、PhOPOCl2(1.6ml)和三乙胺(4.5ml)在1，2二氯乙烷(125ml)中的溶液依實施例1(a)中所述回流5小時。產量2.40g。
NMR(90MHz)4.00(s，3H，CH3O)，4.02(s，3H，CH3O)，7.4-7.7(m，4H，Ph)，8.16(s，1H，ArH)，8.20(s，1H，內酯-H)。
(b)3-(4-氯-苯基)-7，8-二羥基-6-硝基-色烯-2-酮在氮氣下，上一步(a)的產物(2g)和47％溴化氫(50ml)的混合物回流6小時。經過常規處理，產物從甲醇中重結晶。產量0.85g。
NMR(90MHz)7.4-7.7(m，4H，Ph)，7.98(s，1H，ArH)，8.10(s，1H，內酯-H)，8.2-10(br，2H，OH)。
實施例5(a)7，8-二甲氧基-6-硝基-3-鄰甲苯基-色烯-2-酮2-甲基苯乙酸(0.60g)、2-羥基-3，4-二甲氧基-5硝基-苯甲醛(0.91g)、PhPOCl2(0.60ml)和三乙胺(1.7ml)的混合物在1，2-二氯乙烷中按實施例4所述反應。產量0.68g。
NMR(90MHz)2.22(s，3H，CH3O)，4.03(s，3H，CH3O)，4.05(s，3H，CH3O)，7.2-7.4(m，4H，Ph)，8.07(s，1H，ArH)，8.20(s，1H，內酯-H)。
(b)7，8-二羥基-6-硝基-3-鄰甲苯基-色烯-2-酮在氮氣下，上一步(a)的產物(0.68g)在47％HBr(10ml)中回流8小時，並經過常規處理，用沸騰的乙醚研製得到產物。產量0.24g，熔點236-241℃。
NMR(90MHz)2.20(s，3H，CH3)，7.28-7.38(m，4H)，7.95(s，1H)，7.98(s，1H)。
實施例6(a)7-羥基-6-甲氧基-8-硝基-3-苯基-色烯-2-酮向7-羥基-6-甲氧基-3-苯基-色烯-2-酮(1.34g)在丙酮(40ml)中的溶液加入硝酸(0.22ml硝酸存在於5ml CH2Cl2中)，將所得混合物攪拌20分鐘。產物經蒸發掉溶劑後從乙醇中重結晶。產量0.85g。
NMR(400MHz)3.92(s，3H，MeO)，7.52-7.56(m，2H，Ph)，7.63(s，1H，ArH)，7.67-7.71(m，1H，Ph)，7.90-7.92(m，2H，Ph)，8.37(s，1H，CH＝C)。
(b)6，7-二羥基-8-硝基-3-苯基-色烯-2-酮在氮氣下，上一步(a)的產物(0.8g)與三溴化硼(1.1ml)在二氯甲烷(25ml)中室溫過夜反應。反應混合物用水處理，在乙酸乙酯中提取且最後從乙醇中重結晶。產量100mg，熔點195-210℃。
NMR(400MHz)7.28(s，1H，arH)，7.39-7.42(m，3H，Ph)，7.67-7.71(m，2H，Ph)，8.23(s，1H，CH＝C)，10.7(br，OH)。
實施例73-苯甲醯基-6，7-二羥基-5-硝基-色烯-2-酮於-16-10℃向3-苯甲醯基-6，7-二羥基-色烯-2-酮(0.89g)在乙酸乙酯中的溶液(50ml)加入硝酸溶液(1.6ml，以2M存在於CH2Cl2中)。將溶劑蒸發，並將產物以甲苯-乙酸乙酯-乙酸(8∶1∶1)為溶劑走二氧化矽柱。所得產物從乙醚中結晶。產量40mg，熔點94-96℃。
NMR(400MHz)7.02(s，1H，ArH)，7.53-7.55(m，2H，Ph)，7.69-7.70(m，1H，Ph)，7.87-7.88(m，2H，Ph)，8.03(s，1H，CH＝C)，10-12(br，2H，2×OH)。
實施例82，3-二羥基-1-硝基-7，8，9，10-四氫-苯並[c]色烯-6-酮向3-乙酸基-6-氧代-7，8，9，10-四氫-6H-苯並[c]色烯-2-基乙酸酯(1.6g)在濃硫酸(20ml)的溶液中加入存在於H2SO4的5MHNO3(1ml)，室溫攪拌1小時。混合物用冰(150g)處理並過濾。產物通過二氧化矽柱層析純化(溶於二氯甲烷中的10％甲醇)。產量50mg，熔點238-255℃。
NMR(400MHz)1.64(m，4H)，2.40(m，2H)，3.43(m，2H)，6.86(s，1H)，10.22(s，1H)，11.40(s，1H)。
實施例9(a)6，7-二羥基-2-亞氨基-2H-色烯-3-羧酸乙酯向2，4，5-三羥基苯甲醛(2.94g)和氰基乙酸乙酯(1.62g)在DMF(20ml)的溶液中加入20滴(巴斯德吸液管)哌啶和8滴乙酸，並將溶液在氮氣下保持80℃2小時。產物過濾並用DMF和二乙醚洗滌。產量2.00g。
NMR(300MHz)1.31(t，3H，J＝7Hz，CH2CH3)，4.29(q，2H，J＝7Hz，CH2CH3)，6.18(s，1H，ArH)，6.77(s，1H，ArH)，8.12(s，1H，CH＝C)，8.5(br，1H)，8.8(br，1H)，9.6(br，1H).
(b)6，7-二羥基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸上一步(a)的產物在1M鹽酸中回流4小時，冷卻並過濾。產量97％1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6.82(s，1H，ArH)，7.22(s，1H，ArH)，8.68(s1H，CH＝C-COOH)，9.38(b，1H，OH)，10.83(b，1H，OH)，12.8(b，1H，COOH)。
(c)6，7-二羥基-5-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸於(-10)℃用硝酸鉀(0.10g)處理上一步(b)的產物(0.22g)在濃硫酸(6ml)中的溶液，然後倒入冰水並過濾。產量0.21g，熔點大於300℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)6.97(s，1H，ArH)，8.26(s，1H，CH＝C-COOH)，9-13(br，3H，2×OH+COOH)。
實施例10(a)7-羥基-6-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯用幾滴哌啶和乙酸處理2，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛(1.68g)和丙二酸二乙酯(1.76g)的混合物在DMF(5ml)中的溶液，並保持在80-95℃過夜。反應混合物倒入冰水中，酸化並過濾。產量2.2g。
NMR(300MHz)1.30(t，3H，Et)，3.82(s，3H，MeO)，4.26(q，2H，Et)，6.79(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，8.65(s，1H，內酯-H)，10.90(s，1H，OH)。
(b)7-羥基-6-甲氧基-8-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸乙酯在室溫下向上一步(a)的產物(1.06g)在乙酸(20ml)中的懸液加入溶於乙酸的1M硝酸溶液(4.1ml)。起始懸液溶解而產物結晶出來。將產物過濾，用乙酸和二乙醚洗滌。產量0.53g。
NMR(300MHz)1.30(t，3H，Et)，3.91(s，3H，MeO)，4.27(q，2H，Et)，7.69(s，1H，ArH)，8.72(s，1H，內酯-H).
(c)7-羥基-6-甲氧基-8-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸上一步(b)的產物(0.5g)通過在4M HCl(25ml)和乙酸(15ml)的混合物中回流30分鐘水解。反應混合物在冰浴中攪拌並過濾。產量0.34g。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.35(s，1H，ArH)，8.72(s，1H，CH＝C-COOH)，10.7(b，2H，2×OH)，12-13(b，1H，COOH).
(d)6，7-二羥基-8-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-羧酸於-25℃用三溴化硼(1.05ml)處理上一步(c)的產物(0.3g)在二氯甲烷(30ml)中的懸液，然後保持在室溫2天。反應混合物用冰水處理，並用乙酸乙酯提取。產物從水和2-丙醇的混合物中重結晶。產量0.18g。
NMR(400MHz)7.35(s，1H，ArH)，8.73(s，1H，內酯-H)，10.7(br，1-2H)，12-13(br，1H)。
實施例11(a)2-(2，4，5-三甲氧基-亞苄基)-琥珀酸1-乙酯2，4，5-三甲氧基苯甲醛(19.6g)、丁二酸二乙酯(17.4g)和叔丁氧化鉀(11.2g)在乙醇(70ml)中的溶液回流4小時。蒸發掉乙醇，加入水(400ml)，且用二乙醚洗滌水溶液。將水相酸化並用乙醚提取產物。從乙醚中重結晶產生約4∶1的順反式異構體混合物。產量22g.
主要異構體的NMR(400MHz)1.24(t，3H，Et-CH3)，3.65(s，2H，CH2COOH)，3.65(s，3H，Meo)，3.84(s，3H，MeO)，4.02(s，3H，MeO)，4.19(q，2H，Et-CH2)，6.75(s，1H，ArH)，6.91(s，1H，ArH)，7.79(s，1H，CH＝C)，12.45(s，1H，COOH)。
(b)(6，7-二羥基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸在氮環境下，於-20℃向上一步(a)的產物2-(2，4，5-三甲氧基亞苄基)-琥珀酸1-乙酯(4g)在二氯甲烷(40ml)的溶液中加入三溴化硼(3ml)。反應置於冰上1小時，然後室溫下3天。經過水處理、過濾並用溫的2-丙醇研製，所得產物過濾。產量1.1gNMR(400MHz)3.39(s，2H，CH2)，6.75(s，1H，ArH)，7.03(s，1H，ArH)，7.77(s，1H，CH＝C)，9.38(s，1H，OH)，10.15(s，1H，OH)，12.15(br，1H，COOH)。
(c)(6，7-二羥基-5-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸於(-18)℃-(-12)℃向上一步(b)的產物(0.46g)在硫酸的溶液中加入少量硝酸鉀(0.21g)。然後溶液保持在0℃1小時，倒入冰中並過濾。產物用熱水研製並於環境溫度下過濾。產量0.15g，熔點大於350℃。
NMR(400MHz)3.51(s，2H，CH2)，6.94(s，1H，ArH)，7.69(s，1H，CH＝C)，10.5(br，1H，OH)，11.6(br；1H，OH)，12.47(br，1H，COOH)。
實施例12(a)6，7-二羥基-3-(2H-四唑基-5-基)-色烯-2-酮在氮氣下，將2，4，5-三羥基苯甲醛(1.23g)、(2H-四唑基-5-基)-乙酸乙酯(1.25g)、哌啶(1.36g)和乙酸(0.06g)在DMF(10ml)中的混合物於90℃攪拌2小時。經過冰水處理和酸化至pH2後，將產物過濾並用熱乙醇研製。產量0.55g。
NMR(400MHz)6.80(s，1H)，7.06(s，1H，ArH)，8.71(s，1H，內酯-H)，10-11(br，3H)。
(b)6，7-二羥基-5-硝基-3-(1H-四唑基-5-基)-色烯-2-酮於-18℃至-12℃向上一步(a)的產物(0.4g)在硫酸(10ml)的溶液中加入硝酸鉀(0.14g)。將反應混合物倒入冰水中並過濾。產物在熱丙酮中提取、濃縮並過濾。產量50mg，熔點大於315℃。
NMR(400MHz)7.08(s，1H，ArH)，8.49(s，1H，CH＝C)，10-12.2(br，3H，OH，CN4H)。
實施例13(a)(6，7-二羥基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸乙酯於5-10℃向1，2，4-三羥基苯(2.5g)在75％硫酸(30ml)的溶液中加入2-乙醯戊二酸二乙酯(4.3g)。混合物在室溫攪拌過夜、倒入冰中並過濾。這樣得到的產物(4.2g)用於如下步驟(b)。
(b)(6，7-二羥基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸將獲得自上一步(a)的(6，7-二羥基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸乙酯(4.2g)在乙酸(20ml)和6 N鹽酸(50ml)中的溶液回流2小時，冷卻並過濾。產量2.3g。
NMR(400MHz)2.28(s，3H，CH3)，3.62(s，2H，CH2COOH)，6.74(s，1H，ArH)，7.07(s，1H，ArH)，9.34(s，1H，OH)，10.19(s，1H，OH)。
(c)(6，7-二羥基-4-甲基-5-硝基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-乙酸於-15℃向上一步(b)的產物(2g)在濃硫酸(10ml)的溶液中加入硝酸鉀(1.02g)。混合物保持0℃1小時，冰水處理並過濾。產量0.41g，熔點大於350℃。
NMR(400MHz)2.49(s，3H，CH3)，3.57(s，2H，CH2)，6.92(s，1H，ArH)，10.3(br，1H，OH)，11.6(br，1H，OH)
權利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽或可藥用酯 其中苯基部分的兩個OH-取代基彼此處於鄰位，且R1位於其中一個羥基的鄰位；X為O或NR7；其中R7為H、(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-COOH；R1為NO2、CN、CHO、CF3或(C1-C6)烷基-CO-；R2和R3各自獨立地選自H、OH、滷素、NO2、SH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、SO2R10、-CO-(C1-C9)烷基、-(Y)n-(B)m-COOH和-(Y)n-(B)m-R8；其中m為0或1；n為0或1；Y為-CO-或-CHOH-；B為(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基；R8為苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環基，其中所述5元或6元雜環基具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，其中所述苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環基任選地用1至5個取代基R9取代，所述1至5個取代基R9各自獨立地選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、NHOH、CONHOH或SO2R10；或R8為 或R2和R3共同形成-(CH2)r-；其中r為3、4或5；R4和R5獨立地為H或(C1-C6)烷基；或R4和R5共同形成＝O、＝S或＝NR11，其中R11為H或(C1-C6)烷基；R6為H、NO2、CN、CHO、滷素、CF3或(C1-C6)烷基；以及R10為(C1-C6)烷基、NH2、OH或單-或二(C1-C6)烷基氨基；條件是(a)當X為O，R2為甲基，R3為H，R4和R5共同形成＝O，R6為H並且兩個羥基取代基在7-和8-位時，R1不為CHO，(b)當X為O，R2為H或甲基，R3為H，R4和R5共同形成＝O，R6為H並且兩個羥基取代基在6-和7-位時，R1不為8-CO-CH3，(c)當X為O，R2和R3為H，R4和R5均為甲基，R6為H並且兩個羥基取代基在7-和8-位時，R1不為-CO-CH3。
2.根據權利要求1的化合物，其為式Ia的化合物， 其中X、R1至R5如權利要求1所定義。
3.根據權利要求1的化合物，其為式Ib的化合物， 其中X、R1至R5如權利要求1所定義。
4.根據權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其中X為O。
5.根據權利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中R1為NO2、CN或CF3。
6.根據權利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中R4和R5共同形成＝O。
7.按照權利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中R3為-(Y)n-(B)m-COOH或-(Y)n-(B)m-R8。
8.根據權利要求1至7中任意一項所述的化合物，其中R8為苯基或(C3-C7)環烷基，所述每個基團不被取代或被1個或2個取代基R9取代，所述1個或2個取代基R9各自獨立地選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2和(C1-C6)烷基，或者R8為5-四唑基。
9.根據權利要求1至8中任意一項所述的化合物，其用作藥物。
10.藥物組合物，其包含至少一種根據權利要求1至8中任意一項所述的化合物以及可藥用賦形劑。
11.根據權利要求10的藥物組合物，其中苯基部分的兩個羥基取代基在6-和7-位。
12.根據權利要求10的藥物組合物，其中苯基部分的兩個羥基取代基在7-和8-位。
13.式I′化合物或其可藥用鹽或可藥用酯的用途，用於製備作為COMT抑制劑的藥物， 其中苯基部分的兩個OH-取代基彼此處於鄰位，且R1位於其中一個羥基的鄰位。X為O或NR7；其中R7為H、(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-COOH；R1為NO2、CN、CHO、CF3或(C1-C6)烷基-CO-；R2和R3各自獨立地選自H、OH、滷素、NO2、SH、NH2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基、OH-(C1-C6)烷基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、SO2R10、-CO-(C1-C9)烷基-、-(Y)n-(B)m-COOH以及-(Y)n-(B)m-R8；其中m為0或1；n為0或1；Y為-CO-或-CHOH-；B為(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基；R8為苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環基，其中所述5元或6元雜環基具有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，其中所述苯基、萘基、(C3-C7)環烷基或者5元或6元雜環基任選地用1個至5個取代基R9取代，所述1個至5個取代基R9各自獨立地選自OH、滷素、COOH、5-四唑基、NO2、SH、NH2、CN、CHO、＝O、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、滷代-(C1-C6)烷基、單-或二(C1-C6)烷基氨基、CO-(C1-C6)烷基、CO-NH2、單-或二(C1-C6)烷基氨基-CO-、NHOH、CONHOH或SO2R10；或R8為 或R2和R3共同形成-(CH2)r-；其中r為3、4或5；R4和R5獨立地為H或(C1-C6)烷基；或R4和R5共同形成＝O、＝S或＝NR11，其中R11為H或(C1-C6)烷基；R6為H、NO2、CN，CHO、滷素、CF3或(C1-C6)烷基；以及R10為(C1-C6)烷基、NH2、OH或單-或二(C1-C6)烷基氨基。
14.根據權利要求13的用途，其中苯基部分的兩個羥基取代基在6-和7-位。
15.根據權利要求13的用途，其中苯基部分的兩個羥基取代基在7-和8-位。
16.根據權利要求13的用途，其中式I′的化合物為權利要求1，2，3，4，5，6，7和/或8任意一項中所定義的式I化合物。
17.一種用於治療COMT酶抑制劑顯示對其有作用的疾病和病症的方法，所述方法包括施與需要這種治療的哺乳動物有效量的式I′的化合物， 其中苯基部分的兩個OH-取代基彼此處於鄰位，且R1位於其中一個羥基的鄰位；並且X、R1至R6如權利要求9所定義。
18.根據權利要求17的方法，其中苯基部分的兩個羥基取代基在6-和7-位。
19.根據權利要求17的方法，其中苯基部分的兩個羥基取代基在7-和8-位。
20.根據權利要求17的方法，其中式I′的化合物為如權利要求1，2，3，4，5，6，7和/或8任意一項中所定義的式I化合物。
全文摘要
式(I′)化合物，其中苯基部分的兩個OH－取代基彼此處於鄰位，且R
文檔編號C07D311/16GK1440399SQ01812193
公開日2003年9月3日 申請日期2001年6月28日 優先權日2000年7月3日
發明者J·皮斯蒂寧, M·奧瓦斯卡, J·維德格倫, T·洛塔, M·於利皮爾圖拉－伊科寧 申請人:奧賴恩公司