溴甲納曲酮及其中間體的一種新的製備方法與流程

2023-10-06 07:28:29 2

本發明涉及一種藥物化合物的製備方法，具體涉及製備溴甲納曲酮中間體及溴甲納曲酮新的製備方法。

背景技術：

阿片類藥物是臨床常用止疼藥，在臨床上有著廣泛的應用，它通過與中樞神經系統內大腦和脊髓µ阿片受體特異性作用而緩解疼痛。但使用阿片類藥物常常伴有副作用，其中副作用包括噁心、嘔吐、煩躁不安、腸蠕動減慢及胃排空的延遲等。溴甲納曲酮是納曲酮的衍生物，其結構式見式ⅰ；

溴甲納曲酮於上世紀70年度由美國芝加哥大學學者首次合成，其後，美國惠氏wyeth製藥公司和progenicspharmaceuticals公司聯合進行了後續研究和後續推廣，於2008年3月28日首次獲得加拿大上市批准，2008年4月24日獲得fda批准，同日，歐盟emea接受了chmp對溴甲納曲酮上市推薦的積極意見，並於2008年7月2日批准上市；

溴甲納曲酮是阿片樣物質拮抗劑納曲酮的季胺衍生物，其作為鹽存在，由於甲基基團的加入，使其比納曲酮具有更大的極性和更小的脂溶性，同時，由於它的離子電荷，不能穿過血腦屏障進入中樞神經系統，這個特徵使其更難通過血腦屏障，其更多作用於外周而不是中樞神經，只能與外周的阿片受體作用，具有良好的外周阿片受體阻斷作用，不會影響阿片類藥物對中樞神經系統的止疼效果，因而能夠為服用阿片類藥物所引起的便秘的晚期疾病患者極大地減輕痛苦。此外，溴甲納曲酮不但可以降低源自阿片樣物質鎮痛治療的副作用，而且能降低由單獨內源性阿片樣物質所介導的副作用，包括胃腸蠕動抑制，手術後胃腸功能紊亂，特發性便秘和其他病症；

溴甲納曲酮是目前唯一一個用於治療一般瀉藥無效的阿片類藥物導致的便秘的上市藥品，用於皮下注射，治療阿片類藥物引起的便秘而使用輕瀉藥又無效的情況。但其禁忌用於已知或疑有機械性胃腸道阻塞患者。由於溴甲納曲酮無依賴性，為非管控藥品，這進一步方便了該藥的使用，為阿片類藥物導致的便秘患者帶來了希望。因此在國內開發本品具有相當的臨床意義和經濟效益；

通過檢索現已公開的專利和文獻資料，目前製備溴甲納曲酮主要有以下幾種合成路線：

路線一：專利us4176186和wo2004043964等報導的路線，該路線以納曲酮為起始物料，經過甲基化和離子交換兩步得到溴甲納曲酮，合成路線如下：

該路線起始原料不易得，價格昂貴，原料納曲酮在反應過程中不易溶解，導致反應不完全；由於納曲酮結構3位酚羥基存在，故會發生酚烷基化副反應，易得到副產物碘甲基納曲酮-3-酚甲醚，導致產品純度低，多次精製，收率低，因此不適合工業大規模生產；

路線二：專利cn101208344報導的路線，該路線也是以納曲酮為起始物料，以異丁醯氯對納曲酮-3-酚羥基進行保護，再用碘甲烷甲基化，氫溴酸水解，最後經過溴離子交換樹脂得到溴甲納曲酮。合成路線如下：

該路線起始原料不易得，價格昂貴，用異丁醯氯酯化收率不高，中間體需要過柱純化；甲基化反應需密閉壓力容器條件下進行；差相異構體雜質s-溴甲納曲酮的含量較高，文獻報導需多次精製純度才達到99.5%以上，收率偏低，不適合工業化生產；

路線三：專利cn101516892報導的路線，該路線也是以納曲酮為起始物料，以溴苄保護酚羥基，硫酸二甲酯進行甲基化，鈀炭氫化脫苄，碳酸鈉鹼化後成甲基納曲酮自身兩性離子對鹽析出，最後用氫溴酸酸化得到溴甲基納曲酮。合成路線如下：

該路線優點有：採用高沸點甲基化試劑，克服了溴甲烷或碘甲烷等低沸點甲基化試劑在溫度高時容易溢出的缺點；首次報導了利用溴甲納曲酮自身兩性離子對鹽去除甲基化反應中帶來的甲基硫酸根離子，無需進行溴離子交換。該路線主要問題有：使用溴苄具有催淚性，對環境極不友好，而且需用價格昂貴的鈀碳來脫保護，成本較高，另外還使用劇毒試劑硫酸二甲酯，且產品中差向異構體雜質s-溴甲納曲酮的含量較高，需多次精製，產品才能合格，收率低，成本高;

路線四：專利wo2008138383、wo2008138605等報導的路線，該路線仍以納曲酮為起始物料，以氯甲酸乙酯保護酚羥基，再以硫酸二甲酯或三氟甲磺酸甲酯或對甲苯磺酸甲酯進行甲基化，然後氫溴酸水解，經過溴離子交換樹脂得到溴甲納曲酮。合成路線如下：

該路線起始原料不易得，價格昂貴。雖然有效避免了溴甲納曲酮-3-酚甲醚的生成。該路線主要問題是採用的氯甲酸乙酯，硫酸二甲酯或三氟甲磺酸甲酯均為劇毒試劑，不利於環境保護;

路線五：專利cn101845047報導的路線，該路線仍以納曲酮為起始物料，以叔丁基二甲基氯矽烷對納曲酮-3-酚羥基進行保護，再用碳酸二甲酯甲基化，氫溴酸水解得到溴甲納曲酮。合成路線如下：

該路線起始原料不易得，價格昂貴。優點是3位副產物較少，主要問題是用碳酸二甲酯來甲基化反應轉換率不高，收率偏低;

路線六：專利cn101607963報導的路線，該路線仍以納曲酮為起始物料，以乙二醇保護6位羰基，叔丁基二甲基氯矽烷保護3位酚羥基，再甲基化，氫溴酸水解，離子交換得到溴甲納曲酮。合成路線如下：

該路線起始原料不易得，價格昂貴。該路線的優點是能將原料納曲酮反應完全，避免3位酚甲醚副產物等。主要問題是步驟較長，收率偏低;

歸納以上合成路線均是以納曲酮（其化學名稱為：17-環丙甲基-4,5α-環氧-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮，化學結構式見式ⅱ）為起始物料，通過以下三種方法來製備溴甲納曲酮：

（1）納曲酮直接與甲基化試劑反應來製備，此種方法在其結構3位易發生烷基化副反應，生成雜質，不好純化，收率較低，因此不適合工業化生產。甲基化試劑主要有溴甲烷、碘甲烷、磷酸二甲酯、碳酸二甲酯等;

（2）在納曲酮結構的3位羥基用保護試劑將其保護，使其不發生3位烷基化副反應，再與甲基化試劑反應來製備溴甲納曲酮，3位保護試劑主要有醯基或矽烷基，如異丁醯氯、氯甲酸乙酯、矽烷保護基（叔丁基二甲基矽烷基、叔丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基等），再通過水解除去保護基團得到溴甲納曲酮。這種方法是目前工業上普遍採用的方法;

（3）是在前面方法（2）的基礎上，進一步將6位羰基進行保護，主要是發生縮酮反應來保護羰基，保護劑主要是乙二醇等。這種方法在方法（2）增加了一步反應，降低了總收率，成本較高。通過其結構分析在6位羰基發生副反應的可能性較小，沒必要增加此步保護;

以上方法製備溴甲納曲酮最主要問題是納曲酮不易得，國內目前主要靠進口，而且價格昂貴，導致最後溴甲納曲酮的成本很高。

技術實現要素：

針對上述工藝的不足，基於質量源於設計，環境友好，易於工業化生產的理念，為了降低原料成本，我們重新設計了一條新的工藝路線，並經過大量試驗探索，完善了工藝條件，找到了一種原料成本更低、更加環保、更加適合工業化生產的合成方法；

本發明提供了一種溴甲納曲酮的製備方法，進一步地，還提供了每一步中間體的製備方法；

本發明所述工藝路線如下：

本發明以(-)-4,5-α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮（ⅲ）為起始物料，先用羥基保護劑將3位酚羥基保護起來，避免後面甲基化產生副反應，其中3位保護基包括烴基、醯基或矽烷基的羥基保護基或氫，優選矽烷基，更優選叔丁基二甲基矽烷基、叔丁基二苯基矽烷基或三異丙基矽烷基，最優選叔丁基二甲基矽烷基，得到中間體ⅳ。然後與滷甲基環丙烷縮合得到中間體ⅴ，滷甲基環丙烷優選氯甲環丙烷或溴甲環丙烷，優選溴甲環丙。再與甲基化試劑甲基化得到中間體ⅵ，甲基化試劑選至硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、對甲苯磺酸甲酯、溴甲烷或碘甲烷，優選溴甲烷或碘甲烷，最優選碘甲烷。再在酸性條件下脫去保護基團得到中間體ⅶ，酸性溶液選至硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸，或上述任意兩種或兩種以上酸的任意比混合液，優選氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸溶液，最優選氫溴酸溶液，溶劑選用水、醇，或水和醇的任意比混合溶液。最後用溴離子交換酸根離子，得到溴甲納曲酮（ⅰ）；

本發明所述的製備方法包括以下步驟：

（1）起始物料(-)-4,5-α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮（ⅲ）在偶極非質子溶劑中，在縛酸劑作用下與羥基保護劑氯矽烷反應來保護3位酚羥基生成中間體ⅳ；

（2）中間體ⅳ在偶極非質子溶劑中，在縛酸劑作用下與滷甲基環丙烷縮合得到中間體ⅴ；

（3）中間體ⅴ用碘甲烷甲基化得到中間體ⅵ；

（4）中間體ⅵ用氫溴酸水解得到中間體ⅶ；

（5）中間體ⅶ通過離子交換得到溴甲納曲酮（ⅰ）

進一步，其中步驟（1）中所述起始物料ⅲ與氯矽烷摩爾數比是1:1~5，優選1:1~2，偶極非質子溶劑選至n,n-二甲基甲醯胺、n-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧六環、甲苯，或以上溶劑兩種或兩種以上任意比混合溶劑，優選n,n-二甲基甲醯胺、二氯甲烷。縛酸劑選至咪唑、三乙胺、吡啶，或以上溶劑兩種或兩種以上任意比混合溶劑，優選三乙胺，起始物料ⅲ與三乙胺摩爾數比是1:1~5，優選1:2~3。反應溫度為10~80℃，優選20~60℃；

步驟（2）中所述反應是在縛酸劑作用下，與溴甲基環丙烷或氯甲基環丙烷發生縮合反應，中間體ⅳ與滷甲環丙烷的摩爾比是1:1~3。縛酸劑選至碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、咪唑、三乙胺、吡啶，或以上兩種或兩種以上試劑任意比混合試劑，優選碳酸氫鈉、三乙胺。反應溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃和乙腈等，優選二氯甲烷和四氫呋喃。反應溫度為10~100℃，優選40~85℃；

步驟（3）中所述反應是在有機溶劑中回流狀態下進行，有機溶劑選至丙酮、二氯甲烷、n,n-二甲基甲醯胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈；

步驟（4）中所述反應是中間體ⅵ在酸性條件下水解得到中間體ⅶ，優選氫溴酸，反應溶劑包括水、甲醇或乙醇，優選甲醇和水的混合溶劑，反應溫度範圍為10~100℃，優選60~90℃；

步驟（5）中所述反應是在強鹼溴離子交換樹脂條件下進行，用純化水洗滌，減壓蒸餾，在甲醇或丙酮中析晶，得到溴甲納曲酮（ⅰ）

本發明原材料易得，用價格低廉的起始物料ⅲ替代價格昂貴的納曲酮，大幅降低了原料成本，利於工業化大規模生產；本發明同前面三種方法相比，減少了副反應發生，提高了產品質量；甲基化時立體選擇性強，脫保護後生成s-異構體很少，不需要精製多次就能除去，提高了產品收率，降低了成本；

具體實施方式；

下述實施例僅用於進一步說明本發明，並不限制本發明，所有在本發明範圍內或等同本發明範圍內的改變均被本發明包含；

例13-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃製備；

向乾燥的反應瓶中加入28.7g起始物料(-)-4,5-α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮，再加入250ml二氯甲烷，攪拌溶清後，加入15.1g叔丁基二甲基氯矽烷和13.6g咪唑，升溫回流反應，用hplc中控（直至(-)-4,5-α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮≤0.5%為止）。降溫至20~30℃，緩慢加入310ml水，加畢，繼續攪拌半小時。分層，水層用二氯甲烷約150ml×2提取，合併二氯甲烷液，減壓蒸餾，蒸乾得油狀物，加入100ml乙酸乙酯，攪拌4小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約20ml乙酸乙酯洗滌，抽濾至幹，於50±5℃減壓乾燥，得3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃幹品32.8g。收率81.8%，純度99.1%；

例23-[(叔丁基二苯基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃製備

向乾燥的反應瓶中加入28.7g起始物料(-)-4,5-α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮，再加入200mln,n-二甲基甲醯胺，攪拌溶清後，加入41.3g叔丁基二苯基氯矽烷和三乙胺25.3g，於20~30℃攪拌反應，用hplc中控（直至(-)-4,5-α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮≤0.5%為止）。緩慢加入250ml水和200ml乙酸乙酯，加畢，繼續攪拌半小時。分層，水層用乙酸乙酯約150ml×2提取，合併乙酸乙酯液，減壓蒸餾，蒸乾得油狀物，加入100ml丙酮，攪拌4小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約20ml丙酮洗滌，抽濾至幹，於50±5℃減壓乾燥，得3-[(叔丁基二苯基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃幹品40.6g。收率77.2%，純度99.5%；

例33-[(三異丙基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃製備

向乾燥的反應瓶中加入28.7g起始物料(-)-4,5-α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮，再加入250ml1,4-二氧六環，攪拌溶清後，加入38.6g三異丙基氯矽烷和23.7g吡啶，升溫至50~60℃反應，用hplc中控（直至(-)-4,5-α-環氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮≤0.5%為止）。減壓蒸餾至斷流，降溫至20~30℃，緩慢加入300ml水和150ml二氯甲烷，加畢，繼續攪拌半小時。分層，水層用二氯甲烷約200ml×2提取，合併二氯甲烷液，減壓蒸餾，蒸乾得油狀物，加入100ml乙酸乙酯，攪拌4小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約20ml乙酸乙酯洗滌，抽濾至幹，於50±5℃減壓乾燥，得3-[(三異丙基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃幹品37.1g。收率83.6%，純度99.3%；

例43-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃製備

向乾燥的反應瓶中加入100ml二氯甲烷、10g3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃、4.2g碳酸氫鈉和3.4g溴甲基環丙烷，升溫攪拌回流反應，用hplc中控（直至3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃≤0.5%為止）。降溫至10~15℃加入80ml純化水，攪拌10分鐘後分層，水層用二氯甲烷約80ml×2提取，合併二氯甲烷液，減壓蒸餾，蒸乾得油狀物，加入60ml乙酸乙酯，攪拌5小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml乙酸乙酯洗滌，抽濾至幹，於50±5℃減壓乾燥，得3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃幹品10.1g。收率88.9%，純度98.4%；

例53-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃製備

向乾燥的反應瓶中加入80ml乙腈、10g3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃、4.6g三乙胺和6.8g氯甲基環丙烷，升溫攪拌回流反應，用hplc中控（直至3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃≤0.5%為止）。減壓蒸餾至幹，降溫至10~15℃加入80ml純化水和100ml二氯甲烷，攪拌10分鐘後分層，水層用二氯甲烷約80ml×2提取，合併二氯甲烷液，減壓蒸餾，蒸乾得油狀物，加入60ml乙酸乙酯，攪拌5小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml乙酸乙酯洗滌，抽濾至幹，於50±5℃減壓乾燥，得3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃幹品9.7g。收率85.5%，純度98.8%；

例63-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃製備

向乾燥的反應瓶中加入100ml四氫呋喃、10g3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃、7.6g三乙胺和5.8g溴甲基環丙烷，升溫攪拌回流反應，用hplc中控（直至3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃≤0.5%為止）。減壓蒸餾至幹，降溫至10~15℃加入80ml純化水和100ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘後分層，水層用乙酸乙酯約80ml×2提取，合併乙酸乙酯液，減壓蒸餾，蒸乾得油狀物，加入60ml丙酮，攪拌5小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml丙酮洗滌，抽濾至幹，於50±5℃減壓乾燥，得3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃幹品10.6g。收率93.4%，純度98.1%；

例73-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物製備

向潔淨乾燥的反應瓶中加入80mln-甲基吡咯烷酮和9.6g3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃，攪拌溶解後，加入9.0g碘甲烷，升溫攪拌回流反應，用hplc中控（直至3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃≤2%為止）。減壓蒸餾至幹，加入50ml乙酸乙酯，攪拌4小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml乙酸乙酯洗滌，抽濾至幹，於55±5℃減壓乾燥，得3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物幹品10.2g。收率81.6%，純度89.1%；

例83-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物製備

向潔淨乾燥的反應瓶中加入100ml乙腈和9.6g3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃，攪拌溶解後，加入14.8g碘甲烷，升溫攪拌回流反應，用hplc中控（直至3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃≤2%為止）。減壓蒸餾至幹，加入50ml乙酸乙酯，攪拌4小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml乙酸乙酯洗滌，抽濾至幹，於55±5℃減壓乾燥，得3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物幹品10.8g。收率86.4%，純度91.3%；

例93-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物製備

向潔淨乾燥的反應瓶中加入120ml丙酮和9.6g3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃，攪拌溶解後，加入28.2g碘甲烷，升溫攪拌回流反應，用hplc中控（直至3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5-環氧基-14-羥基-6-氧代嗎啡喃≤2%為止）。減壓蒸餾至幹，加入50ml乙酸乙酯，攪拌4小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml乙酸乙酯洗滌，抽濾至幹，於55±5℃減壓乾燥，得3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物幹品10.5g。收率84.0%，純度88.6%；

例10(5α,17r)-17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃溴/碘化物製備

向潔淨的反應瓶中加入80ml乙醇和10.0g3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物，攪拌溶解後，加入20.7g20%氫溴酸溶液，升溫攪拌回流反應，用hplc中控（直至3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物≤0.5%為止）。減壓蒸餾至幹，加入80ml丙酮/純化水（體積比1:1）混合溶液，攪拌6小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml丙酮/純化水（體積比1:1）混合溶液洗滌，抽濾至幹，於60±5℃減壓乾燥，得(5α,17r)-17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃溴/碘化物幹品6.7g，純度98.2%；

例11(5α,17r)-17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃溴/碘化物製備

向潔淨的反應瓶中加入60ml甲醇和10.0g3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物，攪拌溶解後，加入40.1g10%氫溴酸溶液，升溫攪拌回流反應，用hplc中控（直至3-[(叔丁基二甲基矽烷基)氧基]-17-(環丙甲基)-4,5α-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃碘化物≤0.5%為止）。減壓蒸餾至幹，加入80ml丙酮/純化水（體積比1:1）混合溶液，攪拌6小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml丙酮/純化水（體積比1:1）混合溶液洗滌，抽濾至幹，於60±5℃減壓乾燥，得(5α,17r)-17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃溴/碘化物幹品6.4g，純度98.9%；

例12溴甲納曲酮製備

將6.2g(5α,17r)-17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃溴/碘化物溶解在70ml純化水中，通過強鹼型溴離子交換層析柱，隨後用400ml純化水洗柱，收集洗脫液，減壓濃縮，在剩餘物中加入60ml丙酮，攪拌析晶6小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml丙酮洗滌，抽濾至幹，於50±5℃減壓乾燥，得(5α,17r)-17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃溴化物幹品5.5g，純度99.6%；

例13溴甲納曲酮製備

將6.2g(5α,17r)-17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃溴/碘化物溶解在80ml純化水中，通過強鹼型溴離子交換層析柱，隨後用450ml純化水洗柱，收集洗脫液，減壓濃縮，在剩餘物中加入40ml甲醇，攪拌析晶6小時，控溫內溫在0~10℃下析晶2小時。抽濾，濾餅用約10ml甲醇洗滌，抽濾至幹，於50±5℃減壓乾燥，得(5α,17r)-17-(環丙甲基)-4,5-環氧-3,14-二羥基-17-甲基-6-氧代嗎啡喃溴化物幹品5.2g，純度99.8%；

1hnmrδ9.49(1h),δ6.67(2h),δ6.36(1h),δ4.91(1h),δ4.06(1h),δ3.90(1h),δ3.66(3h),δ3.50(1h),δ3.32(1h),δ3.05(1h),δ2.99(1h),δ2.90(1h),δ2.74(2h),δ2.06(2h),δ1.58(1h),δ1.54(1h),δ1.22(1h),δ0.76(1h),δ0.67(1h),δ0.61(1h),δ0.35(1h)；

13cnmrδ207.58(1c),δ143.62(1c),δ140.47(1c),δ127.79(1c),δ120.34(1c),δ119.84(1c),δ118.16(1c),δ88.56(1c),δ71.77(1c),δ70.88(1c),δ70.81(1c),δ56.68(1c),δ52.87(1c),δ48.42(1c),δ34.91(1c),δ32.07(1c),δ27.32(1c),δ24.44(1c),δ5.75(1c),δ3.87(1c),δ2.79(1c)。