泮託拉唑與多潘立酮的聯合用藥物的製作方法
2023-10-11 17:07:59
專利名稱：泮託拉唑與多潘立酮的聯合用藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及泮託拉唑與多潘立酮的聯合用藥物，具體地，是在在製備治療胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良的聯合用注射藥物中的用途。
背景技術：
泮託拉唑是一種質子泵抑制劑(PPI)，在中性和弱酸性條件下相對穩定，在強酸 性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇 性。能特異性地抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+、K+-ATP 酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由於H+、K+-ATP酶是壁細胞 泌酸的最後一個過程，故泮託拉唑抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、 膽鹼引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽鹼或H2-受體阻斷劑影響的部分基礎胃酸分泌， 能阻止各種原因引起的胃酸分泌。PPI進入人體內後作用時間可達24小時以上，所以PPI 的抑酸強度大，時間長，臨床上可有效緩解胃食管反流病的反酸、燒心等症狀。在現有技術 中公開了大量的關於泮託拉唑凍乾粉針劑及製備方法等方面的技術。例如，中國專利申請 99112872. 9公開了泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及製備方法；中國專利申請200810001189. 0公 開了一種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法；中國專利申請200510023469. 8公開了泮 託拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法；中國專利申請200610156621. 4公開了泮託拉唑鈉凍 乾粉針劑及其製備方法。以上專利都是將泮託拉唑製備成凍乾粉針劑，用於治療治療胃潰 瘍、十二指腸潰瘍等疾病。中國專利申請200810088954. 7公開了泮託拉唑鈉脂質體凍幹制 劑及其製備方法，將泮託拉唑鈉製備成脂質體，達到靶向目的而提高療效。在現有技術中公 開了大量的關於泮託拉唑製備成口服製劑及製備方法等方面的技術。例如，中國專利申請 200310112607. 0公開了泮託拉唑鈉腸溶微丸；中國專利申請200410097130. 8公開了泮託 拉唑或其鹽的口服腸溶微丸及其製備工藝；中國專利申請200610085227. 6公開了一種泮 託拉唑鈉腸溶微丸。這三個專利都是將泮託拉唑提高包腸溶衣的技術，製備成腸溶微丸而 達到在腸內釋放的目的。中國專利申請200810111783. 5公開了泮託拉唑納緩釋滴丸及其 製備方法，該技術是將泮託拉唑納製備成緩釋製劑，通過緩慢釋放藥物來提高療效。多潘立酮是一種多巴胺受體拮抗劑，特異性作用於上消化道，能有效地解除上消 化道的動力障礙症狀，特別對反酸、反食、腹脹、噯氣等症狀治療效果較明顯。中國專利申 請031190421. 1提供了一種多潘口崩片製劑，其組成包括藥物活性成分、填充劑、矯味劑、 崩解劑、潤滑劑及助流劑等。該申請的藥物活性成分是一種胃動力藥；崩解劑選取自交聯 聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素或它們的混合物；矯味劑選自阿司帕坦。而 中國專利申請200310100909. 6則公開了一種應用超微粉碎和滴丸劑生產工藝技術製成的 多潘立酮滴丸，其可以提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，擔高藥物穩定性， 減少輔料用量，攜帶和服用方便。現有技術中也有利用多潘立酮與其它的藥物活性成分制 成複合藥劑，來達到某些治療用途的。例如，中國專利98802318. 0則公開了通過給患者施 用含有治療上有效劑量的布洛芬或其鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其鹽的藥用組合物治療偏頭痛。中國專利申請200410014337. 4則公開了一種治療腸功能紊亂的中藥組合 物，該組合物中可以包括柴胡、白勺、太子參和甘草等的提取物；還可以增加白朮、川芎、茯 苓、葛根、鉤藤、枳實等藥物或其提取物；或增加思密達、多潘立酮等化合物。中國專利申請 200410023583. 6中公開了一種治療消化系統潰瘍藥物組合物，該組合物含有至少一種組胺 受體拮抗劑和至少一種質子泵抑制劑，其中組胺受體拮抗劑為西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替 丁、法莫替丁和羅沙替丁等替丁類化合物或藥物，而質子泵抑制劑為泰妥拉唑、奧美拉唑、 蘭索拉唑、雷貝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑類化合物或藥物。該組合物可製成顆粒 狀、片狀、膠囊、膠狀等，並通過有效抑制胃酸分泌而用於胃及十二指潰瘍的預防和治療。另 外，中國專利申請200410023583. 6中公開了一種含有多潘立酮泮託拉唑鈉的緩釋製劑及 其製備方法，該組合物是將多潘立酮一半製成緩釋製劑，一半製成速釋製劑，將泮託拉唑鈉 製成常釋製劑，三種釋放組合在一起口服給藥，治療胃食管反流病、功能性消化不良等腸胃 道疾病。在給藥途徑方面，儘管口服多潘立酮10到30分鐘後即可達到峰值，然而試驗研究 表明，由於肝的「首過效應」和腸壁的代謝，空腹給藥的生物利用度只有13-17%。若由空 腹給藥改為飯後90分鐘給藥時，則其生物利用度可由13%增加到23%;而注射給予多潘立 酮，其生物利用度大大提高，約為90%。而泮託拉唑口服給藥後，其生物利用度因個體差異 相差較大，一般為35-50%，其原因是泮託拉唑鈉口服易被酸降解破壞。而注射給藥不經腸 胃，不會被酸降解破壞，其生物利用度將大大提高。目前為止，有文獻報導將泮託拉唑與多潘立酮口服聯合治療胃潰瘍、十二指腸潰 瘍、胃食管反流病、功能性消化不良等腸胃疾病。如胡益民，等泮託拉唑與多潘立酮聯用治 療胃食管反流病效果觀察，華北國防醫藥，2007年19卷3期，其中胃食管反流病66例，採 用隨機、雙盲法分成兩組，治療組34例，給予泮託拉唑20mg，2/d，多潘立酮10mg，3/d，口月艮。 對照組32例，給予法莫替丁 20mg，2/d,多潘立酮10mg，3/d, 口服，於治療後2、4、6周觀察胃 灼熱、反酸、胸骨後痛等症狀的緩解情況，並於6周後複查胃鏡觀察食管炎治癒率。該試驗 證明，泮託拉唑與多潘立酮聯用是治療胃食管反流病的有效方案。王任之，倍劑泮託拉唑聯 合多潘立酮治療胃食管反流病的臨床研究，現代消化及介入診療，2006年11卷1期，公開了 採用口服泮託拉唑40mg，每日2次，多潘立酮10mg，每日3次的方式，應用倍劑泮託拉唑聯 合多潘立酮治療胃食管反流病，可使患者症狀迅速改善，病變治癒率高，對中、重度GERD療 效顯著。目前尚無將泮託拉唑與多潘立酮聯合注射用藥的相關報導。
發明內容
本發明的技術方案是提供了泮託拉唑與多潘立酮的聯合用藥物，具體地，是在制 備治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良的聯合用注射藥物中的用 途。本發明還提供了一種治療治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良 的聯合注射用藥。本發明提供了泮託拉唑與多潘立酮在製備治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反 流病或功能性消化不良的聯合用注射藥物中的用途。其中，所述的泮託拉唑與所述的多潘立酮的重量比為1 1-5 1。
4
進一步優選地，所述的泮託拉唑與所述的多潘立酮的重量比為4 1。本發明還提供了一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不 良的聯合用注射藥物，它包含不同規格的單位製劑，用於同時、分別或依次給藥的泮託拉唑 與多潘立酮，及藥學上可接受的載體製備成的製劑。其中，所述的泮託拉唑與所述的多潘立 酮的重量比為1 1-5 1。進一步優選地，所述的泮託拉唑與所述的多潘立酮的重量比為 4 1。所述的製劑為粉針劑。其中，所述的粉針劑中含有下述重量百分含量的輔料穩定劑0. 1-3. 0% ；賦形劑 25-75% ；等滲調節劑1-10% ；助溶劑0.5-20%。其中，所述的穩定劑選自於乙二胺四乙 酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的鈉鹽、丙二酸、丙二酸的鈉鹽和/ 或丁二酸或丁二酸的鈉鹽；所述的賦形劑是選自於如下一組物質中的一種或一種以上的物 質甘露醇、預膠化澱粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、葡萄糖或果糖；等滲調節劑選自於氯化 鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈣、乳酸鈉、乳酸鈣、葡萄糖和/或木糖醇。所述的助溶劑選 取自於聚乙二醇-6000和聚乙烯吡咯烷酮-K30。進一步優選地，所述的粉針劑中含有下述重量百分含量的輔料穩定劑 0. 2-2.0% ；賦形劑30-70% 等滲調節劑1-5% ；助溶劑0. 5-15% ；所述的穩定劑選取自於 乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、丙二酸和/或丙二酸的鈉鹽。所述的助溶劑選取自於 聚乙二醇-6000。進一步優選地，所述的注射劑中的輔料的重量百分含量為穩定劑0. 5% ；賦形劑 53% 等滲調節劑12% ；助溶劑5%。其中具體地，每個製劑單位的最佳用量為乙二胺四 乙酸鈉Img ；甘露醇IOOmg ；氯化鈉22. 5mg ；聚乙二醇-6000 IOmgo其中，所述的凍乾粉針中還含有鹼性pH值調節劑，pH值為10-12 ；所述的鹼性pH 值調節劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀。在本發明的複合注射劑中，為了克服泮託拉唑的溶解性問題，優選的泮託拉唑是 泮託拉唑鈉、泮託拉唑鉀或泮託拉唑鹽水合物。泮託拉唑鈉、泮託拉唑鉀或泮託拉唑鹽水合物(簡稱泮託拉唑)具有抑酸作用，為 胃壁細胞質子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩定，在強酸性條件下迅速活化，其PH 依賴的活化特性，使其對H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性。本品能特異性地抑制壁 細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的 抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由於H+、K+-ATP酶是壁細胞泌酸的最後一個過程，故 抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽鹼引起的胃酸分泌，而且能抑制 不受膽鹼或H2-受體阻斷劑影響的部分基礎胃酸分泌。泮託拉唑注射具有較高的生物利 用度，靜脈注射與口服給藥的生物利用度比值為1. 2。口服40mg時的tmax為2 4小時， Cmax約為2 3 μ g/ml，清除半衰期約為1. 1小時。約80%的口服或靜注本品的代謝物經 尿中排洩，腎功能不全不影響藥代動力學，肝功能不全時可延緩清除。t1/2、清除率和表觀分 布容積與給藥劑量無關。在本發明的複合注射劑中，多潘立酮是一種強力的抗嘔吐作用的胃促動力藥，主 要作用部位是位於血腦屏障之外的第四腦室底部的化學感受器觸發區，罕見有多潘立酮可 穿過血腦屏障。多潘立酮也能與D2受體、特別是胃腸道的多巴胺受體有較強的親和力。多潘立酮不同於其他的胃促動力藥，無膽鹼能活性，並且不受阿託品抑制作用的影響，促動力 作用與胃復安相似。口服後15 30分鐘可達峰值血藥濃度。分布以胃腸局部藥物濃度最 高，血漿次之，腦內幾乎沒有。多潘立酮幾乎全部在肝內代謝，半衰期(tl/2)為7小時，通 過尿液排洩總量為31. 23%，原形藥佔0.4% ；糞便排洩總量65.7%，原形藥佔10%。在採用本發明的泮託拉唑與多潘立酮的複合注射劑來聯合治療胃潰瘍、十二指腸 潰瘍、胃食管反流病(或胃食道回流疾病)時，泮託拉唑為胃酸泵抑制劑，它通過選擇性抑 制壁細胞膜中的質子泵Η+-ΓΑΤΡ而阻斷酸分泌的最後通道，產生強而持久的抑酸作用，達 到治療治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍的作用。但近年來的研究發現，泮託拉唑治療後酸性反 流減少，餐後反流變為主要是非酸性的，而非酸性反流也可產生燒心症狀和(或)損傷食 管黏膜。因此僅應用單一抑酸劑治療反流性食管炎，部分病例不能取得滿意療效。多潘立 酮為選擇性的外周多巴胺受體阻滯劑，其可直接作用於胃腸壁，防止胃食管反流，同時增強 胃蠕動，防止膽汁反流，調節和恢復上消化道的運動，並可通過對化學感受器聽激發區作用 而抑制噁心嘔吐。若聯合應用質子泵抑制劑與多潘立酮治療反流性食管炎，則在抑酸的同 時可增加LES的張力，促進胃排空，減少胃食管反流，祛除了胃食管反流疾病的主要致病因 素，使患者的臨床症狀緩解率及食管黏膜炎症的好轉率明顯優於單用泮託拉唑。在採用本發明的泮託拉唑與多潘立酮的複合注射劑來聯合治療功能性消化不良 時，泮託拉唑作為質子泵抑制劑(PPI)，可阻止各種原因引起的胃酸的分泌，其進入人體後， 其抑酸強度大，時間長，因而可迅速緩解辦痛、反酸等症狀；同時，泮託拉唑亦有直接抗Hp 作用，能抑制尿素酶，抑制或殺滅Hp，能抑制攻擊因子，增強保護因子。而多潘立酮則是多巴 胺D2受體拮抗劑，可選擇性阻斷多巴胺D2受體，特異性作用於上消化道，增加胃排空，亦能 增加食管蠕動和下食管擴約肌張力，有效解除上消化道動力障礙性疾病。由於功能性消化 不良臨床症狀較複雜，聯合應用泮託拉唑與多潘立酮能顯著改善FD的消化不良症狀。臨床使用時，必須將兩個藥物轉變成溶液才能使用，而多潘立酮是不溶於水的。本 發明的凍乾粉針劑可以直接用注射用水溶解，製成溶液或乳液；如果凍乾粉針中不含等滲 調節劑，則可以使用含0.9% NaCl的注射用水。本發明的複合注射劑也可以製成水針形式。本發明的複合注射劑的優點是使用方便，一次注射可同時給藥泮託拉唑與多潘立 酮，而且注射給藥不經腸胃，不會被酸降解破壞，代謝不經肝臟，避免了首過效應，其生物利 用度將大大提高。同時，這種聯合給藥的效果優於單獨給藥，聯合治療胃潰瘍、十二指腸潰 瘍、骨食管反流病(或胃食管道回流疾病)、功能性消化不良等效果明顯。下面，結合具體實施方案來詳細地說明本發明。但這些具體實施方式
並非是對本 發明的限定。在本發明的基礎上，本領域的普通技術人員完全可以不經創造性勞動而作出 相應的改時或改變，但這些改進或改變仍在本發明的保護範圍內。
具體實施方案實施例1按如下配方製備泮託拉唑鈉與多潘立酮的凍乾粉針劑泮託拉唑鈉(相當於泮託拉唑40g)45. Ig多潘立酮IOg甘露醇IOOg
6
氯化鈉22. 5g 聚乙二醇-6000 IOg乙二胺四乙酸鈉 l.Og氫氧化鈉
適量其製備方法為稱取處方量的泮託拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇、聚乙二醇-6000 及乙二胺四乙酸鈉將其溶於適量的注射用水中，控制溫度70°C左右攪拌使其溶解；加入 0. lmol/L的氫氧化鈉溶液，調節PH值約為10，再加入0. 1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘， 粗濾脫炭，加注射用水至全量，混勻，測定含量及PH值，合格後，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾， 100級環境下灌裝半加塞，置凍幹箱中冷凍乾燥，壓塞出箱，軋蓋，檢驗合格後燈檢貼標。實施例2按如下配方製備泮託拉唑鈉與多潘立酮的凍乾粉針劑泮託拉唑鈉(相當於泮託拉唑40g) 45. Ig多潘立酮20g甘露醇150g氯化鈉30g聚乙二醇-600020g乙二胺四乙酸l.Og氫氧化鈉適量其製備方法為稱取處方量的泮託拉唑鈉、多潘立酮、葡萄糖、聚乙二醇-6000 及乙二胺四乙酸將其溶於適量的注射用水中，控制溫度70°C左右攪拌使其溶解；加入 0. lmol/L的氫氧化鈉溶液，調節PH值約為10，再加入0. 1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘， 粗濾脫炭，加注射用水至全量，混勻，測定含量及PH值，合格後，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾， 100級環境下灌裝半加塞，置凍幹箱中冷凍乾燥，壓塞出箱，軋蓋，檢驗合格後燈檢貼標。實施例3按如下配方製備泮託拉唑鈉與多潘立酮的凍乾粉針劑泮託拉唑鈉(相當於泮託拉唑20g)22. 6g多潘立酮IOg葡萄糖60g氯化鈉15g聚乙二醇-600015g乙二胺四乙酸鈉l.Og氫氧化鈉適量其製備方法為稱取處方量的泮託拉唑鈉、多潘立酮、葡萄糖、聚乙二醇-6000 及乙二胺四乙酸將其溶於適量的注射用水中，控制溫度70°C左右攪拌使其溶解；加入 0. lmol/L的氫氧化鈉溶液，調節PH值約為10，再加入0. 1% (W/V)的活性炭，保溫20分鐘， 粗濾脫炭，加注射用水至全量，混勻，測定含量及PH值，合格後，用0. 22 μ m微孔濾膜過濾， 100級環境下灌裝半加塞，置凍幹箱中冷凍乾燥，壓塞出箱，軋蓋，檢驗合格後燈檢貼標。實施例4按如下配方製備泮託拉唑鈉與多潘立酮的粉針劑
在對比研究中，分別將本品(泮託拉唑40mg與多潘立酮IOmg) —日2次口服和靜 脈注射治療單一 PPI或H2-受體拮抗劑未能有效治療的胃食管反流病，治療效果數據如下
權利要求
泮託拉唑與多潘立酮在製備治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良的聯合用注射藥物中的用途。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的泮託拉唑與所述的多潘立酮的重 量比為1:1-5: 1。
3.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述的泮託拉唑與所述的多潘立酮的重 量比為4 1。
4.一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良的聯合用注射藥 物，其特徵在於它包含不同規格的單位製劑，用於同時、分別或依次給藥的泮託拉唑與多 潘立酮，及藥學上可接受的載體製備成的製劑。
5.根據權利要求4所述的聯合用注射藥物，其特徵在於所述的製劑為凍乾粉針劑、粉 針劑和注射液。
6.根據權利要求5所述的聯合用注射藥物，其特徵在於所述的注射劑中含有下述重 量百分含量的輔料穩定劑0. 1-3.0%;賦形劑25-75%;等滲調節劑5-20%;助溶劑1-30%; 其中，所述的穩定劑選自於乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、乙二胺四丙酸、乙二胺四 丙酸的鈉鹽、丙二酸、丙二酸的鈉鹽和/或丁二酸或丁二酸的鈉鹽；所述的賦形劑是選自於 如下一組物質中的一種或一種以上的物質甘露醇、預膠化澱粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、 葡萄糖或果糖；等滲調節劑選自於氯化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈣、乳酸鈉、乳酸鈣、 葡萄糖和/或木糖醇、聚乙二醇-6000和聚乙烯吡咯烷酮-K30 ；所述的助溶劑選取聚乙二 醇-6000和聚乙烯吡咯烷酮-K30。
7.根據權利要求6所述的聯合用注射藥物，其特徵在於所述的注射劑中的輔料的重 量百分含量為穩定劑0. 2-2. 0% ；賦形劑30-70% 等滲調節劑7-15% ；助溶劑2-20% ；所 述的穩定劑選取自於乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、丙二酸和/或丙二酸的鈉鹽；所 述的賦形劑選取自於甘露醇；所述的等滲調節劑選取自於氯化鈉；助溶劑選取自於聚乙二 醇-6000。
8.根據權利要求6所述的聯合用注射藥物，其特徵在於所述的注射劑中的輔料的重 量百分含量為穩定劑0.5% ；賦形劑53% 等滲調節劑12% ；助溶劑5%。
9.根據權利要求8所述的聯合注射藥物，其特徵在於所述的穩定劑為乙二胺四乙酸 鈉；賦形劑為甘露醇；等滲調節劑為氯化鈉；助溶性為聚乙二醇-6000 IOmgo
10.根據權利要求6所述的聯合用注射藥物，其特徵在於所述的注射劑中還含有鹼性 PH值調節劑，pH值為9-12 ；所述的鹼性pH值調節劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀。
全文摘要
本發明提供了泮託拉唑與多潘立酮的聯合用藥物，具體地，是泮託拉唑與多潘立酮在製備治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良的聯合用注射藥物中的用途。本發明還提供了一種治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病或功能性消化不良的聯合用注射藥物，它包含不同規格的單位製劑，用於同時、分別或依次給藥的泮託拉唑與多潘立酮，及藥學上可接受的載體製備成的製劑。泮託拉唑與多潘立酮重量比為1∶1-5∶1，並含有賦形劑和穩定劑等。本發明通過聯合注射給藥途徑，提高了泮託拉唑與多潘立酮的生物利用度高，使治療效果顯著變優。
文檔編號A61K9/08GK101961334SQ200910060079
公開日2011年2月2日 申請日期2009年7月22日 優先權日2009年7月22日
發明者何宇新, 馮凌, 劉小軍, 劉忠榮, 李玲 申請人:成都自豪藥業有限公司