作為mGluR5增效劑的哌嗪和哌啶類化合物的製作方法

2023-10-11 16:37:44

專利名稱：作為mGluR5增效劑的哌嗪和哌啶類化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及此處定義的式I化合物，其用於治療。
本發明涉及此處定義的式I化合物，其用於治療mGluR5介導的病症。
本發明的一個實施方案涉及式I化合物在製備用於治療精神分裂症的藥物中的用途。
本發明的另一個實施方案涉及式I化合物在製備用於治療認知(cognition)的藥物中的用途。
本發明還提供了在患有mGluR5介導的病症和上面列出的任何病症的患者或面臨所述疾病危險的患者中，治療所述疾病和病症的方法，所述方法包括將治療有效量的如上定義的式I化合物給藥於患者。
取決於被治療的主體、給藥途徑和正在治療的疾病的嚴重程度，治療或預防具體疾病所需的劑量將必然發生變化。
在本說明書的上下文中，除非另有說明與此相反，術語「療法(therapy)」和「處置(treatrment)」包括防止或預防。術語「治療的(therapeutic)」和「治療地(therapeutically)」也應相應地解釋。
除非另有說明，術語「疾病」或「病症」是指與親代謝性穀氨酸受體活性相關的任何病症和疾病。
非醫藥用途 式I化合物及所述化合物的鹽和水合物除了它們在治療藥物中的用途外，還可用作開發和標準化體外和體內測試系統的藥理學工具，用於評價mGluR相關活性的抑制劑在實驗動物如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用，以作為尋找新治療劑的部分。
製備方法 本發明另一方面提供了製備式I化合物或其鹽或水合物的方法。製備本發明化合物的方法如下所述。
在下面這些方法的描述中，應該理解，適當的時候，可按照有機合成領域的普通技術人員容易理解的方法引入合適的保護基團，並隨後從各種反應物和中間體中除去這些保護基團。使用這些保護基團的常規操作以及合適的保護基團的實例描述在，例如「Protective Groups in Organic Synthesis」，T.W. Green，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，(1999)中。也應該理解，通過化學操作可將一種基團或取代基轉化為另一種基團或取代基，這種轉化可在最終產物的合成路徑上的任何中間體或最終產物上進行，其中可能的轉化類型僅受限於在該階段分子所攜帶的其它官能團對轉化中所使用的條件或試劑的內在不相容性(inherent incompatibility)。這種內在不相容性以及通過以合適的順序進行適當的轉化和合成步驟以規避這些內在不相容性的方式，對本領域的技術人員而言，是容易理解的。以下給出轉化的實例，並且應該理解的是，所述的轉化並非只限於示例為轉化的通式基團(generic group)或取代基。其它合適轉化的引用和說明參見「Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupPreparations」R.C.Larock，VHC Publishers，Inc.(1989)。其它合適反應的引用和說明描述在有機合成教科書中，例如「Advanced Organic Chemistry」，March，4th ed.McGraw Hill(1992)或「Organic Synthesis」，Smith，McGraw Hill，(1994)。本領域的技術人員容易理解的是，中間體和最終產物的純化技術包括例如，在柱或旋轉板上的正相和反相色譜，重結晶，蒸餾和液-液或固-液萃取。除了定義不同之處，這些取代基和基團的如式I所定義。除非另有說明，術語「室溫」和「環境溫度」表示16至25℃之間的溫度。
式I化合物可通過方案1-5表示的方法製備。本領域技術人員容易理解的是，對於本發明具體化合物而言，途徑的選擇受到多種因素的影響，包括但不限於起始原料的可得性、任何取代基的性質等等。除非另有說明，以下的方案中所述的變量具有以上對式I給出的這些定義。

方案1
方案2
方案3
方案4
方案5 本發明通過以下的實施例進一步說明，其旨在詳細說明本發明的幾個實施方案。這些實施例目的不是限制本發明的範圍，它們也不是來解釋本發明的範圍。應該清楚，本發明可以以不同於本申請具體描述的方式來實踐。考慮到本申請的教導，可對本發明做出各種修改和變化，並且因此這些修改和變化也在本發明的範圍內。
一般方法 所有的起始原料為市售的或先前描述於文獻中。
1H和13C NMR光譜在Bruker 300，Bruker DPX400或Varian+400分光計上記錄，對於1H NMR分別在300、400和400MHz操作，使用TMS或殘留溶劑信號作為參考，除非另有說明以氘代氯仿作為溶劑。所有報告的化學位移在δ標度(delta-scale)上以ppm表示，信號的微細裂分如記錄中顯示的(s單峰，br s寬單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，m多重峰)。除非另有說明，下表中1H NMR數據在300MHz，使用CDCl3作為溶劑獲得。
產物的純化也使用Chem Elut Extraction Columns(Varian，cat#1219-8002)，Mega BE-SI(Bond Elut Silica)SPE Columns(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或在矽膠填充的玻璃柱上經快速色譜完成。
微波加熱在Biotage/Personal Chemistry的Emrys Optimizer或在2450MHz產生連續照射的Smith Synthesizer單模室微波室(Personal ChemistryAB，Uppsala，Sweden)中進行。
藥理學試驗 本發明化合物的藥理性質可使用機能活動的標準測定來分析。例如，如Aramori等人，Neuron 8757(1992)；Tanabe等人，Neuron 8169(1992)；Miller等人，J.Neuroscience 156103(1995)；和Balazs等人，J.Neurochemistry 69151(1997)所述，穀氨酸受體測定的實例在本領域中是公知的。在此引入這些出版物中描述的方法學，作為參考。適宜的是，可藉助於在表達mGluR5的細胞中測量細胞內鈣[Ca2+]i動員的測定方法，來研究本發明的化合物。
細胞內鈣的動員通過檢測裝載有螢光指示劑氟-3(fluo-3)的細胞的螢光變化來測定。螢光信號使用FLIPR系統(Molecular Devices)測量。使用兩次添加實驗(two addition experiment)來檢測使受體活化或對受體拮抗的化合物。
對於FLIPR分析，將表達人mGluR5d的細胞接種於膠原塗覆的透明底96-孔板(帶有黑邊)中，在接種後的24小時，進行[Ca2+]i動員分析。
FLIPR實驗如下進行使用0.800W和0.4秒CCD照相機快門速度的雷射裝置。在細胞板的每孔中放置160μL緩衝液，由此啟動每次FLIPR實驗。在每次加入化合物之後，以1秒的間隔對螢光信號採樣50次，隨後以5秒間隔採樣3次。響應測定為在採樣周期中的響應的峰高。
EC50和IC50的測定由8-點濃度響應曲線(CRC)獲得，測定進行一式雙份。由板觀察到的最大響應標定所有響應，以生成激動劑CRC。相對於在相同板中的14個對照孔的激動劑激發的平均響應，對激動劑激發的拮抗劑阻斷進行歸一化。
基於磷酸肌醇(IP3)翻轉，證實了mGluR5d的次級功能測定。IP3的蓄積(accumulation)測定為受體介導的磷脂酶C翻轉的指標。將穩定表達人mGluR5d受體的GHEK細胞與[3H]肌-肌醇培養過夜，在HEPES緩衝鹽水中洗滌三次並用10mM LiCl預培養10分鐘。將化合物(激動劑)加入並在37℃培養30分鐘。拮抗劑和增效劑活性如下確定預培養試驗化合物測定15分鐘，然後在穀氨酸或DHPG(對於拮抗劑而言，為EC80；對於增效劑而言，為EC30)的存在下培養30分鐘。反應通過加入高氯酸(5％)終止。收集樣品並中和，並使用Gravity-Fed離子交換柱分離磷酸肌醇。
一般而言，本發明化合物在此處描述的試驗中具有活性的，其濃度(或EC50值)為小於10μM。例如，化合物12、23、48和58的EC50值分別為0.6、5.1、0.4和2.3μM。
縮寫 EDCI 1-(3-二甲氨基丙基-)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 FLIPR螢光成像板讀數器 CCD 電荷耦合器件 CRC 濃度響應曲線 GHEK 表達穀氨酸運載體的人胚腎 HEPES4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(緩衝液) IP3 三磷酸肌醇 DHPG 3，5-二羥基苯基甘氨酸； 實施例1.12-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(70mg，0.42mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(88.8mg，0.46mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪(83.5mg，0.46mmol)及吡啶(2mL)。將得到的混合物於室溫過夜攪拌。將飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反應混合物中。分離有機相，用水洗滌(3×7mL)，經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。粗產物在矽膠上純化(使用100％二氯甲烷至乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶9的梯度形式)，得到期望的產物，為灰白色固體(55.5mg，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，7.00(m，2H)，6.89(m，2H)，4.62(s，2H)，4.23(s，2H)，3.78(t，2H)，3.66(t，2H)，3.06(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成，其中起始原料為市售的。



實施例2.12-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入苯甲氧基乙酸(50mg，0.30mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(63.4mg，0.33mmol)、羥基苯並三唑(44.7mg，0.33mmol)、1-苯基哌嗪(53.7mg，0.33mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5mL)。將得到的混合物於室溫攪拌過夜。將水(7mL)和乙酸乙酯(7mL)加到反應混合物中。分離有機相，接連用飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)、水(7mL)和鹽水(7mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。粗產物在矽膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至己烷∶乙酸乙酯＝0∶100的梯度形式)，得到期望的產物，為橙色的油狀物(32mg，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，7H)，6.96(m，3H)，4.64(s，2H)，4.25(s，2H)，3.82(t，2H)，3.70(t，2H)，3.19(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成，其中起始原料為市售的。使用三乙胺作為鹼來中和，其中起始原料以鹽的形式得到。






化合物2.15至2.28的起始原料(哌嗪或苯甲氧基乙酸)如下製備(實施例3.1至實施例3.32) 實施例3.14-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的20mL試管中加入1-溴-4-氯-2-氟苯(1g，4.77mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.74g，9.55mmol)、醋酸鈀(0.107g，0.48mmol)、2-二叔丁基苯膦基聯苯(0.143g，0.48mmol)、叔丁醇鈉(0.688g，7.16mmol)和甲苯(10mL)。將反應器密封並在150℃於微波爐中放置15min。將反應混合物經硅藻土過濾。濾液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，依序用水(3×50mL)和鹽水(50mL)在分液漏鬥中洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝93∶7至己烷∶乙酸乙酯＝95∶5的梯度形式)，分離出期望的產物，為黃色油狀物(639mg，43％)。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.03(m，2H)，6.83(m，1H)，3.57(t，4H)，2.95(t，4H)，1.46(s，9H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例3.34-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的50mL螺旋蓋圓底燒瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(2.0g，8.85mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.13g，10.6mmol)、醋酸鈀(0.199g，0.89mmol)、2-二-叔丁基苯膦基聯苯(0.264g，0.48mmol)，叔丁醇鈉(1.02g，10.6mmol)和甲苯(20mL)。將反應燒瓶密封，並將反應混合物在110℃加熱過夜。反應混合物經硅藻土過濾，濾液真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯並用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙醚＝95∶5至90∶10的梯度形式)，得到期望的產物，為黃色油狀物(858mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(d，1H)，4.28(bs，1H)，3.89(d，1H)，3.22(m，1H)，3.08(m，2H)，2.67(m，2H)，1.43(s，9H)，1.34(d，3H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例3.64-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入3，4-二氯吡啶(0.70g，4.73mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.86g，4.73mmol)、銅粉(36mg，0.57mmol)、碳酸鉀(0.65g，4.73mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(10mL)。反應混合物於110℃攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋並依序用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的產物，為黃色固體(404mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(bd，2H)，6.74(d，1H)，3.52(m，4H)，3.07(m，4H)，1.4(s，9H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例3.94-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的75mL螺旋蓋圓底燒瓶中加入1-溴-2，4-二氯苯(0.72mL，5.99mmol)、3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.99mmol)、2-二-叔丁基膦基-2』-(N，N-二甲氨基)聯苯(51.1mg，0.15mmol)、三(二亞苄基丙酮)合二鈀(45.7mg，0.05mmol)和四氫呋喃(30mL)。將反應燒瓶用氮氣吹洗5分鐘，然後一次性加入二(三甲基矽烷基)氨基鋰(1M的四氫呋喃溶液，6.99mL，6.99mmol)。將反應燒瓶密封並將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將反應混合物真空濃縮，殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶丙酮＝98∶2)得到期望的產物，為灰白色固體(130mg，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77(t，1H)，6.68(d，2H)，4.10(bs，1H)，3.85(bs，2H)，3.12(m，4H)，1.48(s，9H)，1.04(d，3H)。
實施例3.104-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒的圓底燒瓶中加入1-溴-2-氯-4-氟苯(0.314g，1.5mmol)、2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.451g，2.25mmol)、叔丁醇鈉(0.216g，2.25mmol)和甲苯(15mL)。將反應混合物加熱至80℃，然後將三(二亞苄基丙酮)合二鈀(31.1mg，0.015mmol)和外消旋2，2』-二(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(13.7mg，0.05mmol)於甲苯(2mL)中的混合物緩慢加到反應混合物中。將反應混合物在110℃攪拌過夜並真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)並用水(3×50mL)和鹽水(50mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙醚＝100∶0至80∶20的梯度形式)，得到期望的產物(147.9mg，28％).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(m，1H)，6.96(m，2H)，4.33(m，1H)，3.95(d，1H)，3.29(m，1H)，3.13(m，2H)，2.74(m，2H)，1.49(s，9H)，1.40(d，3H). 實施例3.111-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-哌嗪
一般操作在裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(147.9mg，0.45mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。將溶液冷卻至0℃並向其中加入三氟乙酸(1.5mL)。將反應混合物在0℃攪拌10分鐘，然後於室溫過夜。反應混合物真空濃縮，將殘餘物溶於二氯甲烷，並用2N鹽酸於乙醚(3.5mL)中的溶液處理。將得到的混懸液於室溫攪拌過夜，然後真空濃縮。殘餘物用乙醚研磨(triturate)，過濾得到期望的產物，為米色固體(66.3mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(bs，1H)，8.97(bs，1H)，7.46(d，1H)，7.24(m，2H)，3.37(m，2H)，3.29(m，2H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，1.15(d，3H)。
下列化合物作為游離鹼或鹽酸鹽以類似的方式合成

實施例3.212-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯
在螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，175mg，4.36mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃。將乳酸乙酯(0.46mL，3.97mmol)於四氫呋喃(3.0mL)中的溶液加到上述混懸液中，並將得到的反應混合物在室溫攪拌15分鐘。向該混合物中加入4-氟-苄基溴(0.75g，3.97mmol)於四氫呋喃(4mL)中的溶液，隨後加入四丁基碘化銨(10mg)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝98∶2至己烷∶乙酸乙酯＝92∶8的梯度形式)，分離到期望的產物，為透明油狀物(0.380g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(m，2H)，6.97(m，2H)，4.59(d，1H)，4.37(d，1H)，4.16(q，2H)，4.01(q，1H)，1.39(d，3H)，1.25(t，3H) 實施例3.222-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸
向裝有攪拌棒的圓底燒瓶中加入2-(4-氟-苯甲氧基)-丙酸乙酯(0.380g，1.68mmol)，二噁烷(6mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1.76mL，1.76mmol)。將得到的混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物真空濃縮。將分離的殘餘物用2N鹽酸水溶液(10mL)處理然後用二氯甲烷(4×20mL)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮，分離出期望的產物為透明油狀物(328mg，99％)。分出的物質在下一步直接使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(br，1H)，7.35(m，2H)，7.03(m，2H)，4.65(d，1H)，4.48(d，1H)，4.10(q，1H)，1.50(d，3H) 實施例3.23(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯
一般操作在50mL圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，480mg，12.0mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5mL)。將混懸液冷卻至0℃。向上述混懸液中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇(1.12g，10.0mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液，並將得到的反應混合物於室溫攪拌20分鐘。向該混合物中加入叔丁基溴乙酸酯(1.6mL，11.0mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中的溶液，隨後加入四丁基碘化銨(10mg)。將反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物在矽膠上純化(使用氯仿∶2％氨水-甲醇＝99∶1至氯仿∶2％氨水-甲醇＝96∶4的梯度形式)，分離出期望的中間體，為黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl-3)δ7.39(s，1H)，6.95(s，1H)，4.52(s，2H)，3.86(s，2H)，3.66(s，2H)，1.41(s，9H) 下列化合物以類似的方式合成

實施例3.27(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸
一般操作於0℃向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-乙酸叔丁酯、三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)。將反應混合物於室溫攪拌2.5h，然後真空濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)稀釋並用4N鹽酸水溶液(3mL)處理。將得到的混合物真空濃縮，分離出的殘餘物用乙醚研磨，得到期望的產物，為鹽酸鹽、灰白色固體(140mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ14.6(br，1H)，12.9(br，1H)，9.14(s，1H)，7.74(s，1H)，4.66(s，2H)，4.11(s，2H)，3.87(s，3H) 下列化合物作為鹽酸鹽或甲酸鹽以類似的方式合成

實施例3.32(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酸叔丁酯
一般操作向裝有攪拌棒和滴液漏鬥的250mL圓底燒瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，0.65g，16.2mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(10mL)。將混懸液冷卻至0℃並滴入1-吡啶-4-基-乙醇(2.0g，16.2mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(20mL)中的溶液。將反應混合物於室溫攪拌20分鐘，然後冷卻至0℃。然後滴加溴乙酸叔丁酯(3.12mL，21.1mmol)於N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中的溶液。反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用水洗滌並用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶丙酮＝95∶5至85∶15的梯度形式)，得到期望的產物，為棕色油狀物(746mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(dd，2H)，7.27(dd，2H)，4.56(q，1H)，3.95(d，1H)，3.80(d，1H)，1.50(d，3H)，1.46(s，9H)。
實施例4.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮
一般操作向螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，13mg，0.325mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃。將1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮(85.5mg，0.295mmol)於四氫呋喃(1.5mL)的溶液加到上述混懸液中，將得到的紫色反應混合物於室溫攪拌15分鐘。向該混合物中加入3-氟-苄基溴(55.9mg，0.29mmol)於四氫呋喃(2mL)中的溶液，隨後加入四丁基碘化銨(5mg)。反應混合物於室溫攪拌過夜。將反應混合物用水(8mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝96∶4至己烷∶乙酸乙酯＝70∶30的梯度形式)，分離出期望的產物，為透明油狀物(69.4mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.16(m，2H)，7.11(dt，1H)，6.90(d，1H)，4.62(s，2H)，4.24(s，2H)，3.80(t，2H)，3.66(t，2H)，2.98(q，4H) 下列化合物以類似的方式合成


4.1至4.12化合物的起始原料如下製備(實施例5.1至實施例5.2) 實施例5.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羥基-乙酮
向螺口小瓶中加入羥乙酸(100mg，1.31mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(277.3mg，1.45mmol)、羥基苯並三唑(195.5mg，1.45mmol)、1-(2，4-二氯苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(439.8mg，1.45mmol)、三乙胺(0.55mL，3.94mmol)和N，N-二甲基甲醯胺(5mL)。將得到的混合物於室溫攪拌過夜。反應混合物用乙酸乙酯(8mL)稀釋，依序用水(8mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×8mL)和水(8mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。粗殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至100％乙酸乙酯的梯度形式)，分離出期望的產物，為黃色固體(171.1mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.85(dd，1H)，4.11(br，2H)，3.74(t，2H)，3.72(br，1H，OH)，3.36(t，2H)，2.92(t，4H) 下列化合物以類似的方式合成
實施例64-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
於20℃向1，3-二氯-4-碘苯(1.0g，3.66mmol)於四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入異丙基氯化鎂(2M的四氫呋喃溶液，1.9mL，3.84mmol)。將溶液攪拌30分鐘，然後加入4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，3.66mmol)於四氫呋喃(5mL)的溶液。將溶液升至室溫並攪拌18h。將反應用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合併有機相，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘餘物溶於甲醇(20mL)，隨後加入硼氫化鈉(0.14g，3.66mmol)。將得到的混合物攪拌30分鐘。真空除去甲醇。將水(20mL)加到殘餘物中，並用乙酸乙酯(25mL)萃取。有機相經硫酸鈉乾燥。得到的膠狀物在矽膠上進行色譜純化(使用二氯甲烷/甲醇從100％至98％二氯甲烷的梯度形式)，得到標題化合物，為白色泡沫狀固體(0.38g，30％)。該物質不經進一步純化在下一步使用。
實施例74-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇
向4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.1mmol)於二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1mL)。將反應混合物於室溫攪拌15min。真空除去溶劑，殘餘物分配於乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。水層用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮，得4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇，為白色固體(0.23g，85％)。該物質不經進一步純化就使用。
實施例82-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮
向4-(2，4-二氯-苯基)-哌啶-4-醇(0.10g，0.40mmol)於二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.073mL，0.42mmol)，隨後加入苯甲氧基乙醯氯(0.078g，0.42mmol)。將反應混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘的油狀物在矽膠上進行色譜純化(使用二氯甲烷/甲醇從100％至97％二氯甲烷的梯度形式)，得到標題化合物，為玻璃狀固體。物質不經進一步純化就使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，8H)，4.58(m，3H)，4.22(m，2H)，3.86(bm，1H)，3.57(bm，1H)，3.13(bm，1H)，2.64(s，1H)，2.26(m，2H)，1.97(m，2H)。
實施例92-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-乙酮
將2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮(0.035g，0.09mmol)於三氟乙酸(1mL)中的溶液於室溫攪拌18h。加入乙酸乙酯(2mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)並分離有機層。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。分離出的殘餘物在矽膠上進行色譜純化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯至100％至90％二氯甲烷的梯度形式)，得到標題化合物，為膠狀物(0.0094g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)外消旋體(rotomer)的複雜混合物，δ7.21(m，8H)，5.68(m，1H)，4.65(m，2H)，4.20(m，2H)，3.82(m)，3.53(m)，2.91(m)，2.44(m)，1.94(m)。
實施例104-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯
向[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.36g，1.77mmol)於甲苯(5mL)中的溶液加入三(二亞苄基丙酮)-合二鈀(0)(0.040g，0.044mmol)、R(+)-2，2』-二(二苯基膦基)-1，1』-聯萘(0.027g，0.044mmol)、叔丁醇鈉(0.13g，1.33mmol)和1-溴-2，4-二氯苯(0.20g，0.89mmol)。將溶液加熱至100℃，保持2h。將反應混合物冷卻至室溫，加入乙醚(5mL)，將得到的混合物經硅藻土層過濾。殘餘物在矽膠上進行色譜純化(使用己烷/乙酸乙酯從100％至95％己烷的梯度形式，得到標題化合物，為膠狀物(0.13g，43％)。殘餘物不經進一步純化照原樣使用。
實施例111-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷
向4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.13g，0.38mmol)於二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。將反應混合物攪拌直到反應完全(如LC-MS所監測)並真空除去揮發物。殘餘物分配於乙酸乙酯(5mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)之間。分離有機層，經硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮，得到標題化合物為膠狀物(0.09g，100％)。
實施例122-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙酮
向1-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷(0.11g，0.45mmol)於二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.082mL，0.47mmol)和苯甲氧基乙醯氯(0.086g，0.47mmol)。溶液在室溫攪拌1h。殘餘物在矽膠上進行色譜純化(使用二氯甲烷/乙酸乙酯從100％至95％二氯甲烷的梯度形式)，得到標題化合物為膠狀物(0.80g，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(m，6H)，7.14(m，1H)，6.96(m.1H)，4.64(m，2H)，4.21(m，2H)，3.79(m，2H)，3.65(m，2H)，3.19(m，4H)，2.04(m，2H)。
實施例13.11-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮
一般操作向裝有攪拌棒的螺口小瓶中加入氫化鈉(60％的礦物油分散體，25mg，0.633mmol)和四氫呋喃(1mL)。將混懸液冷卻至0℃並向其中滴加(3-甲基-吡啶-4-基)-甲醇(65mg，0.528mmol)於四氫呋喃(1mL)中的溶液。將反應混合物於0℃攪拌15分鐘，然後一次性加入2-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮(192mg，0.633mmol)於四氫呋喃(1mL)中的溶液。反應混合物於室溫攪拌過夜，用水淬滅並用二氯甲烷萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至30∶70的梯度形式)，得到期望的產物，為白色固體(72mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，1H)，8.38(s，1H)，7.64(d，1H)，7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.72(s，2H)，4.39(s，2H)，3.82(t，2H)，3.65(t，2H)，3.02(t，4H)，2.30(s，3H)。
下列化合物以類似的方式合成



化合物16.1至16.39的起始原料(哌嗪類或醇類)如下製備(實施例14.1至實施例14.9) 實施例14.12-氯-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入1-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽(1.0g，3.29mmol)和氯仿(7mL)。將溶液冷卻至0℃並加入三乙胺(1.38mL，9.87mmol)，隨後滴加氯乙醯氯(0.29mL，3.62mL)。將反應混合物於0℃攪拌2.5小時，用水(50mL)淬滅並用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至40∶60的梯度形式)，得到油狀物。將油狀物用己烷研磨，得到期望的產物，為灰白色固體(934mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.12(s，2H)，3.82(t，2H)，3.71(t，2H)，3.06(m，4H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例14.4(3-氟-吡啶-4-基)-甲醇
一般操作向裝有攪拌棒的50mL圓底燒瓶中加入氯化鈣(96％，1.12g，9.67mmol)、四氫呋喃(5mL)和乙醇(5mL)。將混懸液冷卻至-20℃並加入硼氫化鈉(96％，699mg，17.73mmol)。將反應混合物於-20℃攪拌20分鐘，然後加入3-氟-異煙酸甲酯(500mg，3.22mmol)於四氫呋喃(5mL)中的溶液。將反應混合物於-20℃攪拌15分鐘，然後於室溫攪拌過周末。將反應混合物用冷的飽和氯化銨水溶液(40mL)淬滅並用乙醚(3×60mL)萃取。合併的有機層用鹽水(75mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物在矽膠上純化(使用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝80∶20至60∶40的梯度形式)，得到期望的產物，為白色固體(223mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(m，2H)，7.50(t，1H)，4.86(d，2H)，2.25(t，1H)。
下列化合物以類似的方式合成
實施例14.63-氟-異煙酸甲酯
一般操作向裝有攪拌棒和回流冷凝器的50mL圓底燒瓶中加入3-氟異煙酸(1.0g，7.09mmol)、甲醇(10mL)和硫酸(4.2mL)。將反應混合物於70℃加熱過夜，冷卻至室溫並真空濃縮。殘餘物在冰浴中冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液鹼化至pH為9並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮得到期望的產物，為黃色油狀物(1.03g，94％).1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.54(d，1H)，7.77(t，1H)，3.98(s，3H). 實施例14.72-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
一般操作向裝有攪拌棒的100mL圓底燒瓶中加入2-甲基-1，3-噻唑-4-羧酸(1.0g，6.98mmol)、碳酸鉀(3.86g，27.9mmol)、N，N-二甲基甲醯胺(20mL)和碘甲烷(0.52mL 8.38mmol)。將反應混合物於室溫攪拌過周末，用乙酸乙酯(100mL)稀釋並用水(100mL)洗滌。然後用乙酸乙酯(3×75mL)萃取水層。合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮.殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50的梯度形式)，得到期望的產物，為灰白色固體(1.06g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，3.95(s，3H)，2.78(s，3H)。
實施例14.8(4-甲基-噻唑-5-基)-甲醇
一般操作向裝有攪拌棒的100mL圓底燒瓶中加入4-甲基-噻唑-5-甲醛(1.0g，7.86mmol)和甲醇(15mL)。將反應混合物加熱至60℃並分配加入硼氫化鈉(96％，1.24g，31.5mmol)。將反應混合物於60℃攪拌20分鐘，然後於室溫攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯(100mL)並將混合物用水(20mL)洗滌。水層用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物在矽膠上純化(使用己烷∶乙醚＝70∶30至0∶100的梯度形式)，得到期望的產物，為白色固體(834mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，4.84(d，2H)，2.52(t，1H)，2.44(s，3H)。
下列化合物以類似的方式合成

權利要求
1.式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物
其中
Ar1選自苯基和吡啶基，所述基團任選被至多4個獨立選自烷基、滷素、滷代烷基和CN的取代基取代；
Ar2選自苯基和雜芳基，所述基團任選被至多4個獨立選自烷基、滷素和滷代烷基的取代基取代；
A選自C(O)、C(S)和S(O)2；
X選自O和S；
Y選自C和N；
m選自1和2；
n選自1和2；
R1選自H和烷基，
R2、R3、R4和R5獨立選自H和烷基；
條件是所述化合物不是1-[(苯甲氧基)乙醯基]-4-(4-氯苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙醯基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙醯基]-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-[(苯甲氧基)乙醯基]-4-(3-氯苯基)哌嗪或2-苯甲氧基-1-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮。
2.權利要求1的化合物，其中Ar1為苯基.
3.權利要求2的化合物，其中Ar2選自苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基。
4.權利要求3的化合物，其中Ar2選自噻吩基和吡啶基.
5.選自下列的化合物
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-氯-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
4-[4-(2-苯甲氧基乙醯基)-哌嗪-1-基]-苯甲腈，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-對甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-(3-甲基-4苯基-哌嗪-1-基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(3，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-[4-(2-苯甲氧基-乙醯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-甲腈，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲氧基)-丙-1-酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(4-氯-2-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，3-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2，6-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，4-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3，5-二氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-氟-苯甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-氟-苯甲氧基)-乙酮，
2-(2，4-二氟-苯甲氧基)-1-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基]-乙酮，
2-苯甲氧基-1-[4-(2，4-二氯-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-乙酮，
1-[4-(3-氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(1-吡啶-4-基-乙氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[(R)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[(S)-4-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-甲基-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(3-氟-吡啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲基-噻唑-5-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(吡嗪-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(嘧啶-4-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-2-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，
1-[4-(5-氯-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-2-(噻吩-3-基甲氧基)-乙酮，以及
1-[4-(2，4-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-2-(噻唑-4-基甲氧基)-乙酮。
6.一種藥物組合物，其包含權利要求1至4中任一項的化合物及藥用載體或賦形劑。
7.權利要求1至4中任一項的化合物，其用作藥物。
8.權利要求1至4中任一項的化合物在製備用於治療穀氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的藥物中的用途。
9.權利要求7的用途，其中所述障礙為精神分裂症。
10.在需要治療或預防穀氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的動物中治療或預防所述障礙的方法，包括將治療有效量的權利要求1至4中任一項的化合物給藥於所述動物的步驟。
11.在需要治療或預防穀氨酸功能失調相關的神經障礙和精神障礙的動物中治療或預防所述障礙的方法，包括將治療有效量的權利要求5的藥物組合物給藥於所述動物的步驟。
12.權利要求9或10的方法，其中所述障礙為精神分裂症。
全文摘要
本發明涉及式I化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中Ar1、Ar2、A、X、Y、m、n以及R1至R5如說明書中所述。
文檔編號C07D277/24GK101405266SQ200780009433
公開日2009年4月8日 申請日期2007年1月5日 優先權日2006年1月17日
發明者阿布德爾馬利克·斯拉西, 梅思文·艾薩克, 賈拉傑·阿羅拉, 迪安·G·布朗 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司