抗微生物組合物和使用方法與流程
2023-10-11 12:38:24 2
本發明涉及能用作術前擦洗劑(scrub)和其他皮膚消毒目的、用於創傷護理應用和用作消毒手術器械的消毒劑的抗微生物組合物。更具體地，本申請涉及有效達到快速殺滅存在於皮膚表面或其它表面的微生物並在施用後具有持續長期時間的抗微生物效力的抗微生物組合物。作為背景，為了預防感染和微生物的傳播經常需要消除或減少微生物的存在。例如，為了減少術後患者在手術部位或導管植入部位的感染的發生率，在手術前或插入針頭或導管前擦洗周圍的皮膚以消除或減少可引起感染的微生物的存在。此外，參與手術操作的醫務人員必須經過適當的消毒。就醫務人員而言，標準的手術操作要求在手術前消毒外科醫生和手術人員的皮膚表面。有效的術前皮膚清洗對於減少患者的感染風險是關鍵的。減少手術操作期間手術部位感染的發生率的另一方式為確保所述手術中使用的手術器械不被感染。例如，這可通過在手術器械在手術期間與患者的組織接觸之前將所述手術器械浸沒在消毒液浴中達成。或者，對於在手術期間要被多次使用的器械而言，可在各次使用之間將這類器械浸沒於消毒液浴中。除了手術準備外，經常需要對人類的外傷或潰瘍周圍的皮膚進行消毒或衛生處理。除了具有抗微生物效力外，用於清洗創傷或潰瘍的消毒產品的配製也必須使得它們不損害所述創傷或潰瘍的已損傷的組織。期望的是，用於消毒皮膚表面、創傷、潰瘍和手術器械的製劑包含速效的抗微生物組合物。速效組合物的實例為低級醇，例如乙醇或異丙醇。而且，尤其對於用於消毒皮膚表面、創傷和潰瘍的製劑而言，期望這些製劑具有在長期時間內的持久性。低級醇蒸發迅速並且對皮膚表面的抗微生物效力不足，不能具有高度持久性。由於該原因和其他原因，低級醇自身用於術前擦洗應用或需要較高持久性水平的其他應用不足夠有效。美國食品和藥品管理局(FDA)已對打算用作術前擦洗劑或外科手擦洗劑的新殺菌組合物設定了性能標準。這些性能標準要求要用作術前擦洗劑或外科手擦洗劑的製劑是廣譜的、速效的和持久的。在這一情況中，術語「廣譜」定義為對多種革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌以及酵母具有抗微生物活性。1994年，FDA提出了試驗新殺菌劑的試驗方法。FDATentativeFinalMonographforHealthcareAntisepticDrugProducts概述了患者術前備皮的要求(FederalRegister59[116],Jun.17,1944:pp.31402-31452)。描述於1994FDATentativeFinalMonograph的體內試驗方法在下文中稱作「1994FDATFM」試驗。也可通過任何合適的被認可的試驗來測試外科手擦洗基和術前備皮的抗微生物效力以證明對固有皮膚菌群的充分消毒。這些試驗的實例為ASTME1115-02，「StandardTestMethodforEvaluationofSurgicalHandScrubFormulation」(ASTMInternational)和EN12791:2005，「Chemicaldisinfectantsandantiseptics,Surgicalhanddisinfection,Testmethodandrequirement(第2階段，第2步)」，(CEN-ComiteeEuropeendeNormalisation,Brussels,Belgium)。ASTME1173-01提供「StandardTestMethodforEvaluationofPreoperative,Precatheterization,orPreinjectionSkinPreparation」。通過將製劑抹到皮膚上，將待根據1994FDATFM試驗進行測試的產品施用到人類個體腹部和腹股溝區域的已備好的皮膚處理部位，之後使所述皮膚處理部位乾燥(施用和乾燥在本文中統稱為「處理」)。在所述處理後的預定時間間隔測定固有皮膚菌群的減少。具體而言，在臨施用該產品之前進行所述皮膚處理部位上細菌的測定以建立「基線」細菌計數，處理後10分鐘測定「初期」殺滅水平，並在處理後6小時測定持久性。1994FDATFM試驗要求製劑在處理後10分鐘內將腹部皮膚部位上的平均細菌數量與基線相比減少2log10(本文中也稱作「2Log殺滅」)，並且6小時內所述處理部位的平均細菌細胞計數隨後不得超過基線。此外，所述製劑必須在處理後10分鐘內將腹股溝皮膚部位的平均細菌數量與該部位的基線相比減少3log10(本文中也稱作「3Log殺滅」)，並且所述處理後6小時內所述處理部位的平均細菌細胞計數隨後不得超過基線。儘管可應用多種方法達到1994FDATFM試驗的要求，但是遇到的一個困難是開發具有足夠的、在與人類皮膚接觸時也被很好地耐受的殺菌性質的產品。例如，儘管使用強酸性的醇系製劑(即，具有小於3的pH)(例如包含高濃度的低級醇和酸的製劑)可以達到相當好的初期殺滅和持久性結果，但是該低pH對患者或醫務人員的皮膚具有有害作用。此外，該低pH值妨礙加入可增強該製劑的抗微生物功能的其他抗微生物成分，因為此類製劑的強酸性使許多抗微生物化合物失活。其他方法使用太強的氧化性滷素例如氯或碘來達到合適的持久性；然而，這些氧化性滷素未被許多患者和醫務人員很好地接受。例如很多人對碘過敏。而且，儘管在執行1994FDATFM試驗之後的多年內開發的產品滿足1994FDATFM試驗並已批准作為術前擦洗劑或其他皮膚消毒產品在美國銷售，但是2005年，FDA對該類皮膚處理產品施加了更嚴格的要求(下文稱作「2005FDA要求(2005FDARequirement)」)。根據2005FDA要求，不僅在每一次處理後的指定時間的皮膚處理表面的微生物平均Log減少必須滿足1994FDATFM的參數，而且，2005FDA要求指示細菌Log減少的95％置信區間的下限也必須超過1994FDATFM提出的有效性標準(即，腹部和腹股溝區域在處理後10分鐘和處理後6小時與基線計數相比的微生物水平的標準)。儘管申請人注意到沒有顯示任何目前在美國商業中銷售的皮膚消毒產品是否滿足2005FDA要求的公開數據，但是在相關領域存在這樣的推測，即，目前在美國商業中銷售的產品中很少或可能沒有滿足2005FDA要求的。不論這是否為實情，需要該
技術領域：
的另外的貢獻。特別是需要在與人類皮膚接觸後被很好地耐受的、速效的並在長期時間內具有良好持久性的抗微生物組合物。本發明解決這一需求。發明概述本申請涉及用作術前擦洗劑和其他皮膚消毒目的的抗微生物組合物。更具體地，但不是排他地，本申請涉及在皮膚上被很好地耐受的、速效的並在長期時間內具有持久性的抗微生物組合物。本申請也提供可在非常短的時間內施用而不破壞其良好的速效抗微生物效力及其持久性的抗微生物組合物。本文描述的抗微生物組合物也有效地用於清洗和消毒開放性創傷和潰瘍，以及有效地用於消毒手術器械和其他表面。在本申請的一種形式中，本申請提供包含醇的抗微生物組合物，其包含有機酸；對羥基苯甲酸酯；和氧化還原化合物。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物具有約3至約7的pH值。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含醇、有機酸、對羥基苯甲酸酯、氧化還原化合物和有機鹽。在又另一實施方案中，提供了包含濃度為至少約30重量％的C1-C6醇；濃度為約4重量％至約8重量％的檸檬酸；濃度至多為約0.6重量％的對羥基苯甲酸酯；以及濃度至多為約0.2重量％的亞甲藍的抗微生物組合物。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物具有約3至約7的pH。在又另一實施方案中，所述組合物還包含溶解或分散於其中的檸檬酸鹽。在另一形式中，本申請提供製備抗微生物組合物的方法，其包括(1)提供濃度為至少約30重量％的C1-C6醇溶液；(2)將有機酸、對羥基苯甲酸酯和氧化還原氧化物溶解於其中以提供具有快速抗微生物效力和在皮膚上的殘留效力的抗微生物組合物。在另一實施方案中，所述方法包括將有機鹽溶解在所述溶液中。在另一實施方案中，所述方法包括將pH調節劑溶解於所述溶液中以提供具有約3至約8的pH的溶液。在本申請的另一方面，本申請提供方法，其包括：(1)提供包含醇的抗微生物組合物，所述組合物包含濃度為以所述組合物的總重計約1.5重量％至約15重量％的有機酸；對羥基苯甲酸酯；和氧化還原化合物；所述組合物具有約3至約7的pH；(2)鑑定具有微生物局部存在的患者；以及(3)將有效量的所述組合物施用至所述患者的皮膚表面以減少微生物的存在。在一個實施方案中，通過提供包含吸收性材料的施藥器(applicator)施用所述組合物，所述吸收性材料將所述抗微生物組合物吸收於其中；並用所述抗微生物組合物擦洗所述皮膚表面約六十秒。在另一實施方案中，通過用所述抗微生物組合物擦洗所述皮膚表面至多約三十秒來施用該組合物。如本文所使用，術語「擦洗」意在包括將所述抗微生物組合物施用至所述患者皮膚表面的各種方式，包括例如擦拭、抹、搽、通過噴洒然後擦拭來施用等。在又另一種形式中，本申請提供用於清洗皮膚表面的藥盒，所述藥盒包含本文描述的抗微生物組合物以及至少一種用於施用所述組合物的施藥器。在又另一種形式中，本發明提供所配置的用於將本文描述的抗微生物組合物施用至皮膚表面的施藥器。該施藥器包含吸收性材料以及吸收於其中的抗微生物組合物。本申請另外的實施方案、形式、特徵、方面、益處、目的和優點會由本文提供的詳細描述而變得顯而易見。附圖簡述圖1為用於施用抗微生物組合物的施藥器的一個實施方案的圖解說明。圖2為圖1顯示的施藥器的一個具體實施方案的平面圖。圖3為用於施用所述抗微生物組合物的施藥器的一個備選實施方案的剖面側視圖。圖4為用於施用所述抗微生物組合物的施藥器的另一備選實施方案的平面圖。圖5為用於施用所述抗微生物組合物的施藥器的又另一備選實施方案的透視圖。圖6為用於施用所述抗微生物組合物的施藥器的又另一備選實施方案的側視圖。圖7為用於消毒的藥盒的一個實施方案的圖解說明。圖8為用於消毒的藥盒的備選實施方案的圖解說明。圖9為描繪實施例5中描述的細菌減少試驗的腹股溝部位試驗結果的圖。圖10為描繪實施例5中描述的細菌減少試驗的腹部部位試驗結果的圖。圖11為描繪如實施例6所述測定的腹股溝部位細菌減少對施用時間的圖。圖12為描繪如實施例6所述測定的腹部部位的細菌減少對施用時間的圖。代表性實施方案詳述儘管本發明可具有許多不同的形式，但是為了提高對本發明原理的理解，現參考具體的實施方案並使用特定的語言描述它們。然而，應理解不欲藉此限制本發明的範圍。本申請也包括本申請相關領域的技術人員會正常想到的所述實施方案的任何改變和進一步修改以及本文所述原理的進一步應用。本申請提供用於抗微生物治療的組合物、方法、裝置和藥盒。在一種形式中，本申請提供有效用於消毒或衛生處理人類皮膚區域的抗微生物組合物。如本文所使用，術語「抗微生物組合物」指有效減少或消除包括一種或多種細菌、病毒、真菌和孢子在內的微生物的存在的組合物。在一種形式中，本申請的抗微生物組合物的使用通過提供快速的殺菌性質結合施用所述組合物後的持久性而產生獨特的優點。如本文所使用，詞語「快速殺菌性質」意指相對於臨施用所述組合物前存在於表面上的細菌菌落形成單位(CFU)的數量(即「基線」)，所述組合物在處理(即施用所述組合物和乾燥腹股溝皮膚表面)後10分鐘內在腹股溝皮膚表面上達到95％置信區間下限至少3Log細菌殺滅，以及在處理後10分鐘內相對於所述基線在腹部皮膚表面達到95％置信區間下限至少2Log細菌殺滅的能力。所述10分鐘閾值與術前擦洗劑產品的FDA要求一致。術語「持久性」指具有初期殺菌性質的組合物在所述處理後六小時也防止細菌在所述皮膚表面再定殖到細菌計數達到所述基線水平的程度的能力。1994FDATFM試驗和2005FDA要求的持久性要求是適度的。本領域普通技術人員會理解，任何時候將快速殺滅高百分比的皮膚表面上的微生物的抗微生物製劑施用至所述皮膚表面，保留在所述皮膚上或存在於鄰近的皮膚表面上的任何微生物再定殖到所述皮膚處理區域並達到近似所述基線數量的水平需要某段時間。而且，抗微生物製劑達到的初期殺滅能力越高，細菌在皮膚處理區域再增殖到處理前水平所需的時間量會越長。為了使用1994FDATFM試驗來測試初期殺滅的快速性和強度以及殺滅的持久性，測定每平方釐米所選皮膚處理區域的微生物的菌落形成單位數量(CFU/cm2)。通過在使用供試製劑處理皮膚表面後的所選時間測定已處理皮膚表面的CFU數量/cm2獲得試驗結果。為了滿足1994FDATFM對術前擦洗劑的要求，所使用的皮膚表面在鼠蹊(腹股溝)區域和腹部區域，並且1994FDATFM要求術前擦洗劑在皮膚表面處理後10分鐘在鼠蹊區域內具有平均3Log殺滅，在處理後10分鐘在腹部區域內具有平均2Log殺滅，並且在所述處理後6小時在任一試驗表面的微生物不反彈至基線水平。根據更嚴格的2005FDA要求，對於待由FDA批准用作術前擦洗劑的新供試製劑而言，供試產品的平均log減少的95％置信區間的下限必須為在處理後10分鐘時間點在腹部部位至少2Log並且在腹股溝部位至少3log，並且隨後在六(6)小時處不超過基線。如本領域技術人員會理解的那樣，為了滿足這一標準，供試產品必須在處理後10分鐘時間點分別大大超過平均2Log殺滅或3Log殺滅(即具有非常強的初期殺滅)。此外，在所述處理後10分鐘時間點顯示更徹底殺滅的產品相對於在所述處理後10分鐘時間點顯示較不徹底的殺滅的產品具有更大的防止所述處理後6小時皮膚表面再定殖的能力。已發現本申請描述的製劑具有出乎意料的快速和強大的初期抗微生物效力，以及令人驚訝的強持久性。而且，本文描述的製劑由對人類皮膚無已知副作用包括例如無已知的過敏反應或刺激的成分組成。就下文實施例中描述的一個代表性製劑實施方案而言(在本文中稱作「受試製劑」)，與臨施用所述受試製劑前的基線CFU水平相比，所述受試製劑顯示在處理後10分鐘在腹部皮膚區域大於平均3Log殺滅以及在處理後10分鐘在腹股溝皮膚區域大於平均4Log殺滅。甚至更令人驚奇的是，當處理後將所述受試製劑施用至皮膚表面時(通過在腹部區域擦拭僅15秒以及在腹股溝區域擦拭60秒施用該產品)，所述受試製劑在處理後立即超過了2005FDA要求強制的10-分鐘殺滅要求。而且，與腹部和腹股溝區域的基線CFU水平相比，處理後六小時的平均殺滅水平分別保持大於3Log和4Log。此外，用所述受試製劑處理腹部和腹股溝皮膚區域後獲得的數據的95％置信區間的計算顯示，95％置信區間的下限也超過了1994FDATFM要求的水平。因此，如實施例中更詳細地描述的，所述受試製劑不僅達到滿足2005FDA要求強制的下限限度的處理後即刻殺滅(即，施用所述受試製劑後，在使皮膚處理區域乾燥後立即測定)，並且不僅在處理後六小時微生物不能在被處理的皮膚表面再定殖到最初的基線水平，而且微生物群在該六小時的時間內不能從它們處理後10分鐘時間點的水平增加任何顯著的量。這是令人驚奇和意外的結果，並提供了所述受試製劑在所述處理後對微生物的增殖持續施加強抗微生物效力至少六小時的明確證據。而且，已發現所述受試製劑在擦洗後立即達到並超過1994FDATFM的10-分鐘要求，甚至當通過單次拭過(singlepass)將其施用於被處理的皮膚表面上時達到並超過6-小時要求，因此提供更快的處理方法。這顯示了該製劑特別強的抗微生物作用。因此，所述受試製劑不僅顯著超過了在處理後10分鐘時的FDA標準，而且它顯示了令人驚訝的快速作用和令人驚奇的強持久性，甚至是在被快速和以很少量施用時。而且，該令人驚訝的強抗微生物結果是由可被患者和醫務人員的皮膚很好耐受的成分的組合達成的。實際上，用所述受試製劑在皮膚上擦拭兩分鐘未引起可檢測的發紅或刺激。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物包含以下主要成分：醇、有機酸、至少一種對羥基苯甲酸酯、以及氧化還原化合物。此外，所述組合物具有約3至約7的pH。鑑於所述組合物包含酸，所述組合物也可包含在溶液中作為pH調節劑發揮作用的成分，必要時以達到約3至約7範圍內的pH。在一個實施方案中，所述pH調節劑為有機鹽。如下文所示，所述抗微生物組合物可包含所述主要成分之外的成分。在一個實施方案中，所述醇具有快速抗微生物性質並促進其中的其他組分的溶解或分散。在另一實施方案中，所述醇為C1-C6醇。如本文所使用，「C1」、「C2」、「C3」、「C4」、「C5」以及「C6」分別指具有一個、兩個、三個、四個、五個或六個碳的醇。這些醇的碳排列可為支鏈或直鏈。在又另一實施方案中，所述醇為低級鏈醇(lowerchainalcohol)，例如C1-C4醇。低級鏈醇的實例包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，以及它們的異構體和混合物。在具體的實施方案中，所述醇為異丙醇，其也被稱作2-丙醇或異丙醇。在一種形式中，所述抗微生物組合物中醇的濃度為以所述抗微生物組合物的總重計至少約30重量％。例如，在一種形式中，所述抗微生物組合物包含約30重量％至約85重量％的醇。在不同的實施方案中，所述抗微生物組合物中醇的濃度為至少約35重量％。例如，在一種形式中，所述抗微生物組合物包含約35重量％至約85重量％的醇。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物中醇的濃度為至少約40重量％。例如，在一種形式中，所述抗微生物組合物包含約40重量％至約85重量％的醇。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物中醇的濃度為至少約45重量％。例如，在一種形式中，所述抗微生物組合物包含約45重量％至約75重量％的醇。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物中醇的濃度為至少約50重量％。例如，在一種形式中，所述抗微生物組合物包含約50重量％至約75重量％的醇。在另一不同的實施方案中，所述抗微生物組合物中醇的濃度為至少約55重量％。例如，在一種形式中，所述抗微生物組合物包含約55重量％至約75重量％的醇。在另一實施方案中，所述醇濃度為至少約60重量％。例如，在一種形式中，所述抗微生物組合物包含約60重量％至約70重量％的醇。在另一實施方案中，所述醇濃度為至少約65重量％。在又另一實施方案中，所述醇濃度為至少約70重量％。而且，在其他備選的實施方案中，所述醇濃度選自以下可能性之一：至少約75重量％；至少約80重量％；以及至少約85重量％。所述抗微生物組合物也可包含其他量的所述醇。例如，在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約62重量％至約68重量％的醇。在更特別的形式中，所述抗微生物組合物包含約63重量％至約67重量％的醇。而且，除了上文所列那些之外或替代上文所列那些，也包括所述抗微生物組合物中醇的量的其他變化。所述抗微生物組合物中包含的有機酸可在某些實施方案中不同。如本文所使用，術語「有機酸」用於指可解離以提供氫並降低水的pH至中性以下(即低於pH7)的有機化合物。在一個實施方案中，所述有機酸包含至少一個羧酸官能團。如本文所使用，「羧酸官能團」指具有結構式COOH的官能團，其也被稱作羧基基團。具有至少一個羧酸官能團的有機酸的實例包括羧酸、甲酸、乙酸、硬脂酸、乳酸、扁桃酸、丙烯酸、油酸、苯甲酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、琥珀酸、酞酸、丙二酸、異丁烯酸、草酸、異檸檬酸、巴豆酸、甘油酸、對-甲基苯甲酸、丙酸、庚酸、丁酸、羥基丙二酸、硝基乙酸、氰基乙酸、甲氧基乙酸、氟乙酸、氯乙酸、溴乙酸、二氯乙酸、戊二酸、三氯乙酸、蘋果酸、己酸、偏苯三酸、苯均三甲酸、烏頭酸、丙三甲酸以及沒食子酸。在另一實施方案中，所述有機酸包含三個羧酸官能團。具有三個羧酸官能團的有機酸的實例包括檸檬酸、異檸檬酸、偏苯三酸、苯均三甲酸、丙三甲酸、烏頭酸以及它們的混合物。在特別的實施方案中，所述有機酸為檸檬酸。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約15重量重量％的有機酸。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約13重量％的有機酸。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約11重量％的有機酸。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約9重量％的有機酸。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約8重量％的有機酸。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約7重量％的有機酸。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約6重量％的有機酸。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約5重量％的有機酸。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約1.5重量％至約4重量％的有機酸。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含至少約2重量％的有機酸。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含至少約3重量％的有機酸。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含至少約4重量％的有機酸。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含至少約5重量％的有機酸。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約5.5重量％至約7.5重量％的有機酸。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約6重量％至約7重量％的有機酸。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約4.6重量％的檸檬酸。而且，除了上文所列那些之外或替代上文所列那些，本主題申請也包括不同量的有機酸。如上文所指明，所述抗微生物組合物也包含至少一種對羥基苯甲酸酯。如本文所使用，術語「對羥基苯甲酸酯」指對羥基苯甲酸的酯。對羥基苯甲酸酯的實例包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯以及它們的混合物。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物包含對羥基苯甲酸甲酯。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含對羥基苯甲酸丙酯。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯二者。然而，也包括使用其他的對羥基苯甲酸酯或對羥基苯甲酸酯的混合物。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物包含至多約0.6重量％的對羥基苯甲酸酯。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.01重量％至約1重量％的對羥基苯甲酸酯。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.01重量％至約0.6重量％的對羥基苯甲酸酯。在又一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.01重量％至約0.5重量％的對羥基苯甲酸酯。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.05重量％至約0.4重量％的對羥基苯甲酸酯。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.1重量％至約0.35重量％的對羥基苯甲酸酯。在又一更具體的實施方案中，所述抗微生物組合物包含至多約0.4重量％的對羥基苯甲酸甲酯和至多約0.2重量％的對羥基苯甲酸丙酯。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.1重量％至約0.4重量％的對羥基苯甲酸甲酯和約0.01重量％至約0.2重量％的對羥基苯甲酸丙酯。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.15重量％至約0.35重量％的對羥基苯甲酸甲酯和約0.01重量％至約0.2重量％的對羥基苯甲酸丙酯。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.2重量％至約0.3重量％的對羥基苯甲酸甲酯和約0.01重量％至約0.2重量％的對羥基苯甲酸丙酯。在又另一實施方案中，抗微生物組合物包含約0.1重量％至約0.4重量％的對羥基苯甲酸甲酯和約0.05重量％至約0.15重量％的對羥基苯甲酸丙酯。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.15重量％至約0.35重量％的對羥基苯甲酸甲酯和約0.05重量％至約0.15重量％的對羥基苯甲酸丙酯。在又一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.2重量％至約0.3重量％的對羥基苯甲酸甲酯和約0.05重量％至約0.15重量％的對羥基苯甲酸丙酯。所述抗微生物組合物也包含氧化還原化合物。用於本申請目的，術語「氧化還原」為用於指有效參與原子的氧化數在其中發生改變的氧化/還原反應的化合物的簡短的術語。「還原」指分子、原子或離子的氧化數減少或在一些情況下獲得電子，而且，「氧化」指分子、原子或離子的氧化數增加或在一些情況下失去電子。儘管在一些情況下分子、原子或離子的還原是由獲得一個或多個電子引起的並且在一些情況下分子、原子或離子的氧化是由失去一個或多個電子引起的，但是氧化數的改變不總是由電子轉移引起的。在實施例描述的受試製劑中，所述氧化還原化合物為亞甲藍。不以任何理論或它達到其結果所通過的機制限制本申請，亞甲藍顯示出據信有助於它在所述抗微生物組合物中的功能的另外的化學性質。例如，亞甲藍為陽離子化合物，據信這導致亞甲藍分子顯示對帶負電荷的細菌膜的親和力，藉此引起亞甲藍與細菌膜結合，在這裡其氧化還原電位通過改變膜的通透性和細菌細胞的呼吸功能提供微生物作用。在本申請的其他實施方案中，所述氧化還原化合物包括陽離子氧化還原化合物。亞甲藍的另一特性為其顯示光敏感性，並因此被稱作「光敏劑」。光敏劑為在暴露於光後容易發生光致激發，然後能將其能量轉移至混合物或溶液中的其他分子因此使得該混合物或溶液對正在進行的例如與超氧化物或單線態氧的產生相關的化學反應更敏感的化合物。儘管據信所述氧化還原化合物的光敏感性對於所述抗微生物組合物的功能(operation)不是關鍵性的，但是光敏感化合物在所述抗微生物組合物中提供能量貯庫，並且已觀察到施用合適波長的光增強包含光敏感氧化還原化合物的抗微生物組合物的抗微生物能力。不受任何理論的束縛，據信光敏感氧化還原化合物顯示光誘導的電子轉移。在本申請的一個實施方案中，所述氧化還原化合物包括光敏感氧化還原化合物，例如吩噻嗪染料、核黃素等。在又另一實施方案中，所述氧化還原化合物包括光敏感陽離子氧化還原化合物。適於包含於所述抗微生物組合物中的氧化還原化合物的實例包括例如但不限於亞甲藍、甲基亞甲藍、二甲基亞甲藍、天青a、天青b、天青c、硫素、甲苯胺藍、亞甲紫、核黃素、燦爛甲酚藍(brilliantcrystalblue)和原黃素以及其他染料，例如玫瑰紅、金絲桃素、亞甲紫、雷佛奴爾、吖啶黃、錐蟲藍、中性紅、亞甲綠、吖啶橙以及它們的混合物。在一個實施方案中，所述氧化還原化合物包括亞甲藍。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含除所述氧化還原化合物外的光敏感化合物。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物包含至多約0.2重量％的所述氧化還原化合物。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.01重量％至約0.2重量％的所述氧化還原化合物。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.01重量％至約0.15重量％的所述氧化還原化合物。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.03重量％至約0.12重量％的所述氧化還原化合物。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.03重量％至約0.1重量％的所述氧化還原化合物。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.03重量％至約0.09重量％的所述氧化還原化合物。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.03重量％至約0.08重量％的所述氧化還原化合物。在不同的實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.04重量％至約0.07重量％的所述氧化還原化合物。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.04重量％至約0.06重量％的所述氧化還原化合物。在一個實施方案中，所述氧化還原化合物為有效地將所述抗微生物組合物所施用的皮膚表面著色或染色的類型。在其中除了所述氧化還原化合物外還存在光敏感化合物的另一實施方案中，所述光敏感化合物和所述氧化還原化合物之一或二者有效地將所述抗微生物組合物所施用的皮膚表面著色或染色。因此，負責施用所述抗微生物組合物的人可容易地確定具體的皮膚表面位置是否已用所述抗微生物組合物處理過。而且，在一些實施方案中，皮膚上顏色的深度可提供從皮膚表面被所述抗微生物組合物處理開始所經過的時間長度的指示。必要時或如果需要增加所述組合物的pH，則所述抗微生物組合物也任選地包含pH調節劑。在一個實施方案中，所述pH調節劑包括鹼性鹽，例如鹼性有機鹽。如本文所使用，術語「鹼性鹽」指其中酸的氫被金屬或其等價物取代並且會將水的pH升高至中性以上(即高於pH7.0)的化合物。在一個實施方案中，所選的包含於所述抗微生物組合物中的鹼性鹽為具有與所述有機酸相同的有機部分的有機鹽，藉此提供基於相同有機陰離子的酸/鹽系統。在另一實施方案中，所述有機鹽為不同於所述有機酸的類型。在一個實施方案中，所述有機鹽為檸檬酸鹽。在另一實施方案中，所述有機酸為檸檬酸並且所述有機鹽為檸檬酸鹽。檸檬酸鹽的實例包括但不限於檸檬酸鈉、檸檬酸三鈉二水合物、檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸鉀、檸檬酸鋰以及它們的混合物。在一個具體的實施方案中，所述檸檬酸鹽為檸檬酸鈉。在另一實施方案中，所述檸檬酸鹽為檸檬酸三鈉二水合物。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物包含至多約1重量％的鹼性有機鹽。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.1重量％至約0.9重量％的鹼性有機鹽。在又另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.2重量％至約0.9重量％的鹼性有機鹽。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.2重量％至約0.8重量％的鹼性有機鹽。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.3重量％至約0.7重量％的鹼性有機鹽。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含約0.4重量％至約0.6重量％的鹼性有機鹽。也包括所述抗微生物組合物可包含與所公開的那些量不同的量的鹼性有機鹽的情況。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物具有約3至約8的pH。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物具有約3至約7的pH。在另一形式中，所述抗微生物組合物包含約3至約6的pH。在又另一形式中，所述抗微生物組合物包含約3至約5的pH。在不同的形式中，所述抗微生物組合物包含約3至約4的pH。如本領域技術人員所理解的，包括所述pH調節劑可包括酸性或鹼性藥劑以調節所述抗微生物組合物的pH的情況。在本申請的一個實施方案中，包含醇的抗微生物組合物包含在所述組合物中濃度為以所述組合物的總重計約1.5重量％至約10重量％的有機酸。所述抗微生物組合物具有約3至約8的pH並且也包含至少一種對羥基苯甲酸酯和氧化還原化合物。在一個實施方案中，所述抗微生物組合物包含至少約55重量％的異丙醇。所述抗微生物組合物也可包含除上文公開的那些之外的其他藥學可接受的藥劑。「藥學可接受的」意指這些物質在可靠的醫學判斷範圍之內適合用於與人類和低級動物的組織接觸而無不當的毒性、刺激、過敏反應等，並且與合理的利益/風險比相稱。作為實例，本領域技術人員可容易地確定所述抗微生物組合物可包含粘度調節劑或增稠劑以改變所述組合物的粘度。使用這一類型的藥劑，可根據對所述組合物所期望的應用改變所述組合物的粘度。例如，在一種形式中，可改變粘度以提供在最初被放置在患者皮膚上後能在那裡保留較長時間的抗微生物組合物。例如，可將這樣的組合物首先施用至皮膚上，之後當要開始手術操作時將其擦掉，藉此增加施用所述組合物的便利。作為另一實例，為了抵消溶液中醇的乾燥作用和/或由於其他原因，所述抗微生物組合物可包含可被摻入以對皮膚提供緩解和/或治癒的各種添加劑中的一種或多種。例如，所述組合物可包含羊毛脂、甲基纖維素和丙二醇中的一種或多種以改善所述組合物的皮膚護理質量。應理解，術語「羊毛脂」指各種形式的羊毛脂及其衍生物，包括例如羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蠟、羊毛脂醇、羊毛脂脂肪酸、羊毛脂酸異丙酯、乙氧基化羊毛脂、乙氧基化羊毛脂醇、乙氧基化膽固醇、丙氧基化羊毛脂醇、乙醯化羊毛脂醇、羊毛脂醇亞油酸酯、羊毛脂醇蓖麻醇酸酯、羊毛脂醇的乙酸酯、乙氧基化醇-酯的乙酸酯、蓖麻醇酸酯、羊毛脂的氫解、乙氧基化氫化羊毛脂以及乙氧基化山梨醇羊毛脂。在另一實施方案中，所述組合物可包含蘆薈油、維生素A、維生素E、維生素D、滑石、爐甘石和高嶺土中的一種或多種。可任選地包含於所述組合物中的另外的成分為香料、染料、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑和潤滑劑(emollient)。當然這一列舉不限制本申請，而是僅提供可包含於所述組合物中的另外的成分的實例。作為又另一實例，所述抗微生物組合物可包含可被摻入從而向所接觸的皮膚表面提供疼痛緩解和/或麻木的各種添加劑的一種或多種。例如所述組合物可包含氨基醯胺和氨基酯種類的局部麻醉劑化合物。氨基酯的實例包括例如苯佐卡因、氯普魯卡因、古柯鹼、環美卡因、二甲卡因/拉羅卡因、丙氧卡因、普魯卡因/奴弗卡因、丙美卡因以及丁卡因/阿美索卡因。氨基醯胺的實例包括例如阿替卡因、布比卡因、卡鐵卡因、辛古柯鹼/地布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利諾卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、羅哌卡因以及三甲卡因。儘管之前未在本文中論述，應理解的是，當可適用時用水製備所述抗微生物組合物的剩餘部分。而且，包括可以任何合適的形式提供所述抗微生物組合物的情況，僅列舉一些可能的形式例如凝膠、液體、泡沫、擦劑(rub)或洗劑。可以任何數量的方式將所述抗微生物組合物施用到待消毒的表面或區域。例如，在一個實施方案中，通過氣霧劑或其他拋射劑將所述抗微生物組合物推出。在另一實施方案中，可用合適的噴霧裝置例如手搖泵瓶噴霧器噴霧所述抗微生物組合物。在另一實施方案中，首先將所述抗微生物組合物提供於施藥器中然後施用至待消毒的區域。例如，就圖1而言，圖解說明了施藥器10。施藥器10包括伸長的手柄部分12和位於其末端的施藥器部分14。施藥器部分14由吸收性材料形成，所述吸收性材料能在其中保留一定量的所述抗微生物組合物以便於將所述抗微生物組合物施用至待消毒的區域。在一種形式中，例如，施藥器部分14由棉球、碎布、毛巾或海綿組成，僅列舉一些可能性。在一個具體的施藥器實施方案中，顯示於圖2，拭子20包括手柄部分22和位於手柄部分22末端的棉花施藥器24。可用所述抗微生物組合物充滿或浸透棉花施藥器24，然後用於將所述抗微生物組合物施用至待消毒的表面或區域。在施藥器10的另一變體中，手柄部分12存放一定量的抗微生物組合物，其能由此釋放到施藥器部分14。例如，在一種形式中，所述抗微生物組合物存放在手柄部分12中的腔室內(未顯示)，其通過孔隙(未顯示)與施藥器部分14的至少一部分流動地(fluidly)相通。例如，在啟動位於所述腔室和施藥器部分14之間的關閉部件後，液體可通過所述腔室到達施藥器部分14。在這一實例的一種非限制性形式中，所述關閉部件為減壓閥，當所述腔室中的抗微生物組合物的壓力超過預定閾值時，所述減壓閥開啟以釋放至少一部分的所述抗微生物組合物到施藥器部分14中。在這一形式中，包括手柄部分12是可彈性形變的並且所述腔室內的抗微生物組合物的壓力通常與使用者施加至手柄部分12的壓力相當的情況。而且，也包括其他類型的施藥器。例如，在圖3中，顯示了施藥器30的剖面圖，其包括伸長體32和位於其末端的多孔施藥器46。伸長體32通常為中空的並密封性地包封內部腔室36，其中放置填充了所述抗微生物組合物的容器38。容器38由當施加局部壓力時在選擇部分破裂的易碎材料形成。易碎材料的實例包括玻璃或某些類型的塑料，僅列舉一些可能性。施藥器30也包括以任何合適的形式與伸長體32樞軸連接的槓桿40。當槓桿40向體32移動時，如箭頭A所示，槓桿40能用槓桿40的部分42向容器38鄰近的厚度降低的體部分34施加壓力，直至容器38破裂，如圖3所示。當容器38破裂時，所述抗微生物組合物被釋放至內部腔室36中並流動與多孔施藥器46接觸，直到其被所述抗微生物組合物浸透。在圖解說明的實施方案中，在容器38和多孔施藥器46之間在內部腔室36內放置濾膜44，其能用於收集並阻止任何從容器38破裂的顆粒與所述抗微生物組合物一起通過到達多孔施藥器46。也可對濾膜44加以構造，以調節所述抗微生物組合物從內部腔室36到多孔施藥器46的流動。儘管未圖解說明，應理解的是，可利用其他構造使容器38破裂。例如，在一種形式中，施藥器30不包括槓桿40並且體32的壁在向其施加擠壓力後可形變。當向內擠壓體32的壁時，它們像容器38施加壓力並使容器38的至少一部分破裂。在又另一形式中，用一對相對設置的翼部件替代槓桿40，一起擠壓翼部件以破裂容器38。在另一未圖解說明的形式中，體32可包括可密封的開口，其便於進入腔室36，以便用充滿所述抗微生物組合物的另一容器替換空容器38。另外的或備選的，包括施藥器30可在一次使用後被丟棄的情況。關於與施藥器30相似的施藥器的進一步詳情提供於美國專利公布第2007/0248399號，其內容通過援引全部納入本文。在又另一實施方案中，可不存在容器38，並且，可將所述抗微生物組合物包含於內部腔室36中，直到向體32的壁施加擠壓力，此時所述抗微生物組合物通過閥門並與多孔施藥器46接觸。現參考圖4，顯示了包括小毛巾52的被包裝的施藥器50。小毛巾52由用所述抗微生物組合物浸透或充滿的吸收性材料組成。為了防止汙染小毛巾52，和/或所述抗微生物組合物揮發，將小毛巾52無菌密封並存放在包裝54中直到使用。當需要時，使用者可沿著線56撕開包裝54，例如以便於使用小毛巾52。如圖4所示，例如，部分58已被從包裝54撕去，並且，小毛巾52的部分52a部分已被部分地暴露，而部分52b保持位於包裝54中。儘管未圖解說明，應理解的是，可沿著線56進一步撕開包裝54並且可從包裝54中將小毛巾52全部取出使用。還應理解的是，可以便於從包裝54獲得並取出小毛巾52的任何合適的方式打開包裝54。另外，圖5中顯示了墊子62形式的另一施藥器60。墊子62由用所述抗微生物組合物浸透或充滿的吸收性材料形成。在一個實施方案中，墊子62由紗布材料形成。在另一實施方案中，墊子62包含海綿。與小毛巾52相似，墊子62可為無菌密封的並存放在包裝64中直至使用，以防止汙染和/或蒸發。在圖解說明的實施方案中，包裝64為具有配置用於容納墊子62的內部68的小袋。小袋66包括可密封的部分69a、保持封閉直至從小袋66取出墊子62使用的69b。包括包裝54和包裝64可由任何適用於無菌存放並提供獲取小毛巾52和墊子62的材料形成的情況。在一種具體的形式中，包裝56、64由適用於加熱的材料形成，其也防止加熱過程中所述抗微生物組合物的蒸發。在這一形式中，在取出小毛巾52和/或墊子62使用之前可將包裝54和/或包裝64加熱至需要的溫度。因此，可以升高的溫度(在需要該特徵的情況下)使用小毛巾52和/或墊子62。例如，當小毛巾52和/或墊子62已被加熱時，它們可用於消毒患者的皮膚，同時也在靜脈內介入之前擴張靜脈。進一步而言，儘管未圖解說明，應理解的是，可將任意一個或多個施藥器10、20、30以及下文描述的施藥器70與小毛巾52或墊子62類似地進行包裝。圖6圖解說明了另一備選的實施方案施藥器70。施藥器70包括與手柄部分74和擦洗部分76連接的基座部分72。在一種形式中，擦洗部分76由用所述抗微生物組合物浸透或充滿的吸收性材料例如海綿形成。而且，在另一種形式中，擦洗部分76可包括許多刷毛。在施藥器70的未圖解說明的實施方案中，基座部分72包括可被選擇性釋放到擦洗部分76的抗微生物組合物的貯庫。在這一實施方案中，使用者在消毒表面或區域時可按需要施用所述抗微生物組合物。儘管之前未曾論述，應理解的是，可在無所述抗微生物組合物的情況下提供施藥器10、20、30、50、60、70。在這一形式中，可將施藥器10、20、30、50、60、70浸入容納施用至皮膚表面之前的抗微生物組合物的貯庫中，或與直接施用至待消毒的表面或區域的抗微生物組合物一起使用。除了施藥器10、20、30、50、60、70之外，也包括其他類型的施藥器，包括但不限於碎布、毛巾、棉球和海綿。在另一實施方案中，所述施藥器包括塑料容器，其中包含或者與其連接碎布、毛巾、紗布、紗布墊、棉球、棉籤或海綿中的一種或多種。在一個具體的實施方案中，所述施藥器適於在向其施加所述抗微生物組合物之前和/或之後進行加熱。在另一實施方案中，所述施藥器能用於在將所述抗微生物組合物施用至皮膚表面之前，將所述組合物暴露於光或其他形式的電磁輻射。另外，其他形式包括分別提供所述施藥器和所述抗微生物組合物，然後將所述抗微生物組合物施加至所述施藥器和/或待消毒的表面或區域。本發明也包括用於消毒表面或區域例如患者皮膚區域的藥盒80，圖解說明於圖7。藥盒80一般經配置用於存放和運輸施藥器84和包含所述抗微生物組合物的容器86。藥盒80包括包裝82，包裝82包括為了存放和保護施藥器84和容器86而通常加以配置的內部小室(未顯示)。應理解的是，包裝82可為無菌密封的並且存放施藥器84和容器86直到使用。用於消毒的備選實施方案藥盒90圖解說明於圖8。與藥盒80相似，藥盒90一般經配置用於存放和運輸施藥器10，施藥器10已經包括吸收在施藥器部分14中的抗微生物組合物。藥盒90也包括包裝92，包裝92包括為了存放和保護施藥器10而通常加以配置的內部小室(未顯示)。應理解的是，包裝92可為無菌密封的並存放施藥器10以消除施藥器部分14處抗微生物組合物的汙染直到使用。儘管未圖解說明，應理解的是，藥盒80、90中可提供有一個或多個施藥器10、20、30、50、60、70。而且，包括藥盒80、90之一或二者可包括一種或多種醫學或外科輔助用品、器械和裝置的情況，所述輔助用品、器械和裝置包括例如但不限於拉鉤、擴張器、組織促進套袖(tissuepromotingcuff)、縫合線、針、注射器、手術刀、剪刀、鑷子、止血鉗、海綿、繃帶、手套、軟膏、潤滑凝膠(lubricatinggel)、抗生素、鎮痛劑以及使用說明。在另一實施方案中，方法包括提供包含醇的抗微生物組合物，鑑定在需要快速的微生物消除和長期時間內的微生物殺滅持續性的部位具有微生物局部存在的患者，以及向所述患者局部施用有效量的抗微生物組合物以快速減少微生物的存在並在長期時間內維持微生物存在減少。這些部位的實例包括但不限於手術部位、創傷部位、皮膚損傷或其他潰瘍、被感染的表面包括例如鼻和其他黏膜表面，等等。所述組合物包含在所述組合物中濃度為以所述組合物的總重計約1.5重量％至約10重量％的有機酸，至少一種對羥基苯甲酸酯、和氧化還原化合物。在另一實施方案中，抗微生物組合物包含濃度為至少約60重量％的醇；濃度為約4重量％至約8重量％的檸檬酸；濃度至多為約0.6重量％的對羥基苯甲酸酯；以及濃度至多為約0.2重量％的氧化還原化合物。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物也包含分散或溶解於其中的pH調節劑。在又另一實施方案中，所述pH調節劑包括有機鹽。在又另一實施方案中，所述pH調節劑包括檸檬酸鹽。鑑於本文描述的受試製劑的令人驚訝的強大抗微生物效力，我們相信可顯著改變成分的濃度而不會消除抗微生物效力，並且也明確地包括這些不會消除抗微生物效力的改變。在又另一實施方案中，方法包括選擇待消毒或衛生處理的表面或區域。在已選擇了表面或區域後，向其施用本文公開的抗微生物組合物。在一種形式中，所述區域或表面為患者的皮膚和/或醫學專業人員的皮膚。在一種特別的形式中，所述區域為將實施手術操作的患者皮膚或要通過患者的保護性真皮層植入血管介入裝置的部位。在另一具體的形式中，所述區域為具有開放性潰瘍或創傷的患者皮膚。在一個實施方案中，所述方法包括用紗布墊施用所述抗微生物組合物。在這一實施方案的一種變體中，所述方法包括提供具有吸收於其中的抗微生物組合物的紗布墊，加熱所述抗微生物組合物和所述紗布墊，然後用所述紗布墊擦洗或清洗患者皮膚以施用所述抗微生物組合物，藉此消毒所述皮膚並在血管內介入之前擴張靜脈。所述具有吸收於其中的抗微生物組合物的紗布墊在加熱前可包含於小袋中，以防止加熱過程中所述抗微生物組合物的揮發。在另一實施方案中，方法包括術前用本文公開的抗微生物組合物擦洗在手術中針對的患者區域。所述方法也包括在所述組合物顯示持久性的長期時間內避免在手術部位再次施用所述抗微生物組合物。在一個實施方案中，所述長期時間為至少約兩小時。在另一實施方案中，所述長期時間為約兩小時至約四小時。在又另一實施方案中，所述長期時間為約四小時至約八小時。在又另一實施方案中，所述長期時間為約八小時至約十二小時。在另一實施方案中，所述長期時間為大於約六小時。在又另一實施方案中，所述長期時間為大於約十小時。在另一實施方案中，所述時期達到約48小時。在又另一實施方案中，用於使患者準備手術操作的藥盒包含本文公開的抗微生物組合物。所述藥盒也包括至少一個用於將所述抗微生物組合物施用至所述患者皮膚表面的施藥器。施藥器的實例包括例如適於使所述抗微生物組合物吸收在其中的吸收性材料。實例包括但不限於碎布、毛巾、紗布、紗布墊、棉球、棉籤以及包含它們的裝置。本申請包括可在使用施藥器擦洗皮膚表面之前即刻將所述抗微生物組合物荷載至所述施藥器上的情況。例如，可以使所述抗微生物組合物的容器具有包含多個劑量的大小，可將所述多個劑量中的每一個以單劑劑量體積從所述容器分配到施藥器，以用於擦洗皮膚處理部位。或者，可將所述抗微生物組合物提供於單劑量容器中，可在擦洗皮膚處理區域之前將其荷載至所述施藥器上。在又另一實施方案中，可將抗微生物組合物預荷載至施藥器上，然後以預荷載的形式包裝。由於所述抗微生物組合物包含至少一種揮發性成分，所以包裝材料對於所述組合物的成分而言是不可滲透的。本申請也包括可以配置所述施藥器以在將所述抗微生物組合物施用至皮膚處理部位之前將其加熱。在另一實施方案中，將其中包含或其上吸收抗微生物組合物的施藥器放置在小袋中，並在將所述抗微生物組合物施用至需要殺滅細菌和擴張血管的皮膚處理部位例如導管插入部位前將所述施藥器和所述抗微生物組合物一起加熱。在一個實施方案中，配置所述施藥器裝置用於將所述抗微生物組合物施用至人的鼻腔表面。在另一實施方案中，所述抗微生物組合物包含有效地將其所施用的皮膚表面著色或染色的氧化還原化合物。本申請也提供通過衛生處理表面例如外科醫生的手、醫療植入裝置、醫療器械、創傷或待衛生處理的其他表面來抑制感染的方法。根據本申請，通過用本文描述的局部抗微生物組合物衝洗、浸泡、擦拭或以其他方式接觸待衛生處理的表面來衛生處理這樣的表面。本申請包括以下實施例以提供對本申請的進一步描述。應理解的是這些實施例用於舉例說明並且不具有限制性。實施例1根據本申請製備抗微生物組合物，使其包含在70％異丙醇中的以下濃度：4.35％檸檬酸、0.4％檸檬酸鈉、0.2％對羥基苯甲酸甲酯、0.1％對羥基苯甲酸丙酯以及50mg％亞甲藍。該抗微生物組合物的目標pH為3.3。實施例2根據本申請製備抗微生物組合物，使其包含以該組合物的總重計的以下濃度：66％異丙醇、4.9％檸檬酸、0.45％檸檬酸鈉、0.24％對羥基苯甲酸甲酯、0.11％對羥基苯甲酸丙酯以及0.007％亞甲藍。該抗微生物組合物的剩餘部分由水組成。實施例3根據本申請製備抗微生物組合物，使其包含以該組合物的總重計的以下濃度：70％異丙醇、4.6％檸檬酸、0.2％對羥基苯甲酸甲酯、0.1％對羥基苯甲酸丙酯以及0.05％亞甲藍。該抗微生物組合物的剩餘部分由水組成。實施例4通過加入43.497g無水檸檬酸和4g檸檬酸鈉二水合物並與900ml70％異丙醇混合製備一升的抗微生物組合物。接著加入2g對羥基苯甲酸甲酯、1g對羥基苯甲酸丙酯和0.584g亞甲藍(三水合物)進一步製備該組合物。加入各成分後，將該組合物充分混合。然後加入適量的70％異丙醇使該抗微生物組合物的總體積達到一升。實施例5研究如實施例4所述製備的抗微生物組合物(在本文中稱作「受試製劑」)以測定其作為術前擦洗劑的在體效力。這一試驗(下文稱作「試驗1」)的目的為根據1994年6月17日的食品和藥品監督局TentativeFinalMonograph)(FRNoticeVol.59,No.116)的關於用作術前製劑的標準(在本文中稱作「1994FDATFM」)，測定該受試製劑的功能。1994FDATFM將有效的抗微生物活性定義為用殺菌產品處理皮膚後10分鐘每平方釐米(cm2)腹部皮膚菌落形成單位(CFU)的平均數量產生＝2.0log10減少或每cm2腹股溝皮膚CFU平均數量產生＝3.0log10減少。此外，在處理後6小時CFU平均數量/cm2皮膚必須低於基線計數。FDA最近重新評價了這些有效性規定並就新的術前製劑所要求的殺滅作用「提高了要求」。對於在新要求(本文中稱作「2005FDA要求」)下被認為有效的供試產品，該供試產品的平均log減少的95％置信區間的下限必須為在10分鐘時間點在腹部部位至少2log並且在腹股溝部位至少3log，且隨後在六(6)小時內不超過基線。研究範圍在每一皮膚處理部位使用兩分鐘的擦洗將受試製劑施用至受試者的腹部和腹股溝部位，然後乾燥三分鐘。對於每一次處理在三(3)個不同的時間取微生物樣品。為了測量處理後的各時期，術語「處理」意指包括施用受試製劑與皮膚表面接觸(即，在本實施例中通過兩分鐘的擦洗)和被檢測的皮膚部位乾燥所需要的時間(即本實施例中通過三分鐘的乾燥時間)的全部時間段。因此，從處理開始測定的(或「處理後」)時期在跟隨施用受試製劑的乾燥時間後開始。對每一種擦洗進行微生物取樣的三個不同的時間如下：(1)臨施用受試製劑前(這一樣品在本文中稱作「基線」)，(2)處理後十(10)分鐘(+/-15秒)，以及(3)處理後六(6)小時(+/-30分)根據1994FDATFM中規定的方法進行試驗。在十分鐘取樣和六小時取樣之間用無菌紗布和半密閉繃帶覆蓋被試驗的腹股溝和腹部部位。受試者使足夠數量的任一性別、任意種族並且至少十八(18)歲的明顯健康的個體納入本試驗以確保每一試驗部位(腹部和腹股溝)在每一個處理後取樣時間獲得至少十四(14)份處理後樣品。在腹部或腹股溝(鼠蹊)試驗區域上或周圍無皮膚病、割傷、損傷或其他皮膚病症的所有受試者均有資格參與本試驗。如果取樣部位的微生物計數＝2.5log10CFU/cm2腹部皮膚和＝4.5log10CFU/cm2腹股溝皮膚，則納入該受試者。所有受試者在進入試驗前提交書面的知情同意書。試驗設計試驗前期將產品使用前的一(1)周(七(7)天)時期指定為「試驗前」期。在該時間內，指示受試者避免使用藥皂、洗液、洗髮劑、除臭劑等以及避免皮膚與溶劑、酸和鹼接觸。也指示受試者避免使用日光浴床(tanningbed)或在經抗微生物處理(例如經氯化處理的)的水池和/或熱浴盆中洗澡。在試驗前期的前五(5)天內受試者不得對待處理的解剖學部位用剃刀或蠟去毛。指示受試者不要在他們取樣時間前的七十二(72)小時內洗澡或淋浴。根據計算機生成的隨機化方案分析基線樣品和處理後樣品。結果試驗1的腹股溝和腹部處理部位的結果分別示於圖9-10。如圖9和10所示，受試製劑在10分鐘標記處達到顯著超過1994FDATFM所列要求的平均細菌殺滅，並且受試製劑通過防止細菌菌落的反彈在處理後六小時顯示出非常好的持久性。在圖9和10中，用標記為「FDA閾值」的水平線標識出1994FDATFM要求。如圖9和10所示，受試製劑顯示強而快速的殺滅並且也在至少六小時內具有強持久性。實施例6進行第二個試驗(下文稱作「試驗2」)以(i)評價受試製劑多快可以達到1994FDATFM要求的處理後10分鐘時間點的微生物殺滅水平，(ii)根據2005FDA要求評價95％置信區間的下限，以及(iii)比較將受試製劑施用至皮膚處理表面的不同方式。具體而言，在進行了在兩個(2)不同的皮膚位置即腹股溝皮膚部位和腹部皮膚使用三種(3)不同的施用形式(configuration)的處理方案後，分析當用作患者術前製劑時該受試製劑的抗微生物效力。除了下文具體提及的項目之外，所有其他的試驗參數和條件均與上文實施例5中描述的相同。研究範圍將受試製劑施用至腹部和腹股溝部位，在各部位使用三(3)種施用形式，如下：腹部部位：(1)單次拭過，(2)十五(15)秒擦洗，以及(3)三十(30)秒擦洗腹股溝部位：(1)三十(30)秒擦洗，(2)六十(60)秒擦洗，以及(3)九十(90)秒擦洗。對每一種處理在四(4)個不同的時間進行微生物取樣。對每一種處理進行微生物取樣的四(4)個不同的時間如下文所示：(1)臨施用受試製劑之前(這一樣品也稱作「基線」)，(2)處理後三十(30)秒內，(3)處理後十(10)分鐘，以及(4)處理後六(6)小時。根據1994FDATFM中規定的方法進行試驗。隨機化通過計算機生成的隨機化方案，將三(3)種腹股溝和三(3)種腹部試驗形式隨機並兩側地分配到受試者，使得在兩(2)個試驗部位(腹股溝和腹部)中的每一個處，將一種(1)試驗形式施用至受試者的一(1)側，並且將另一種試驗形式施用至對側。結果試驗2的平均Log殺滅結果圖示於圖11-12。如圖11和12所示，受試製劑實現超過1994FDATFM10分鐘殺滅要求的立即殺滅(即處理後30秒內)，即使是將受試製劑僅以30秒擦洗施用在腹股溝皮膚部位上(圖11)以及以單次拭過施用在腹部皮膚部位上(圖12)時。下文表1和表2顯示了包括將受試製劑施用至腹部部位15秒和將受試製劑施用至腹股溝部位60秒的試驗形式的95％置信區間數據。表1腹部部位-1994FDATFM最小Log10減少＝2.0施用時間＝15秒；樣本大小＝895％置信區間下限平均值95％置信區間上限立即1.972.73.7710分鐘2.413.003.586小時2.432.973.57表2腹股溝部位-1994FDATFM最小Log10減少＝3.0施用時間＝60秒；樣本大小＝1595％置信區間下限平均值95％置信區間上限立即3.063.924.7910分鐘3.564.375.196小時3.133.854.57腹股溝部位的60秒和90秒施用時間在處理後立即(即乾燥後)和在10分鐘時滿足95％置信區間下限3Log殺滅的2005FDA要求，並且腹部部位的15秒和30秒施用時間在處理後立即和在10分鐘時滿足95％置信區間下限2Log殺滅的2005FDA要求。此外，如表1和2所示，與基線相比，本文所示的每一種形式在6小時的Log殺滅處於在10分鐘時的Log殺滅的95％置信區間內，表明在皮膚處理部位無顯著的細菌反彈，這大大超過了1994FDATFM的要求和2005FDA要求。局部抗微生物組合物的立即殺滅速率是非常重要的，尤其是在手術時間可能非常緊急的手術室中。受試製劑乾燥後出乎預料的和令人驚訝的效力提供了手術的靈活性和與用許多其他產品(這些產品需要停留時間以達到最大效力，一般認為在潮溼部位例如鼠蹊為施用後10分鐘)相比更快的開始手術的機會。這和近乎完全的細菌殺滅一起對現有技術而言是出乎預料的令人驚奇的結果。本文陳述的任何理論、操作機制、證據或發現均意在進一步增強對本申請的理解並且無意使本申請以任何方式依賴於這些理論、操作機制、證據或發現。應該理解的是，儘管在上文描述中使用詞語優選的(preferable)、優選地(preferably)或優選的(preferred)表明如此描述的特徵可能是更合乎需要的，但是它可能不是必須的，並且缺乏它的實施方案可以包括在由以下的權利要求所限定的本申請的範圍內。在閱讀權利要求時，當使用英文詞「a」、「an」和「atleastone(至少一個)」、「atleastaportion(至少一部分)」時，無意將權利要求限制於僅一個項目，除非在權利要求中相反地具體指明。另外，當使用語言「atleastaportion(至少一部分)」和/或「aportion(一部分)」時，該項目可包括一部分和/或整個項目，除非相反地具體指明。儘管已在附圖和之前的描述中詳細舉例說明和描述了本申請，但是應認為它們在性質上是例示性的並不是限制性的，應理解為僅顯示和描述了所選擇的實施方案，並且落入如本文限定的或由下文權利要求中任一項限定的本申請精神範圍內的所有改變、修改和等同都要求得到保護。當前第1頁1 2 3