通過施用內皮素激動劑使得腫瘤細胞對放療敏化的製作方法

2023-10-11 04:08:59

專利名稱：通過施用內皮素激動劑使得腫瘤細胞對放療敏化的製作方法
技術領域：
本發明涉及通過施用內皮素(endothelin)激動劑使得腫瘤細胞對放療 敏化(sensitization)。更具體地，本發明涉及通過施用IRL1620來使得腫 瘤細胞對放療敏化。
背景技術：
放療(即，放射療法或輻照)是治療多種腫瘤類型的有效形式。全部 癌症患者中的一半在其癌症治療過程中將接受放療。因此，增加放療效率 的改進將提供巨大的好處。本發明提供了這樣的改進。

發明內容
本發明通過施用內皮素激動劑提供了腫瘤細胞對放療的敏化。內皮素 激動劑通過選擇性增加血液向腫瘤的供應(以及由此的供氧)，由此使得 腫瘤細胞對放療敏化，從而提供了上述優點。內皮素激動劑可通過這些化 合物與腫瘤組織的專門的脈管系統(specialized vasculature)之間的相互作 用來選擇性增加流向腫瘤細胞的血流。
具體地，根據本發明的一種實施方式包括一種方法，所述方法包括通過施用內皮素激動劑使得一種或多種腫瘤對放療敏化。在該實施方式中， 內皮素激動劑可以是內皮素B (ETB)激動劑。根據本發明的另一方法包
括通過施用ETB激動劑和放療來輔助治療癌症。
在某些實施方式中，內皮素激動劑被施用給需要其的患者，其中，施 用包括全身性和/或局部性施用，患者將接受至少兩次放療。在該實施方式 中，內皮素激動劑的施用以選自下述組的方式進行，所述組由以下方式構
成在對患者的所有放療之前；在對患者的放療的一個子集(subset)之 前；在對患者的所有放療之後；在對患者的放療的一個子集之後；在對患 者的所有化療之前和之後；在對患者的所有放療之前以及在對患者的放療 的一個子集之後；在對患者的放療的一個子集之前以及在對患者的所有放 療之後；以及在對患者的放療的一個子集之前和在對患者的放療的一個子 集之後。
根據本發明使用的內皮素激動劑可包括但不限於選自ET-1、 ET-2、 ET陽3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素 (sarafotoxin) 56c、 [Ala1'3'u'15]ET-1及其組合構成的組的化合物。在某些 實施方式中，內皮素激動劑將是ETB激動劑，其將包含IRL1620。
內皮膚激動劑可全身性和/或局部性施用。適合的施用途徑可包括但不 限於口服施用、腫瘤內施用、靜脈內施用、膀胱內施用、動脈內施用、 鼻內施用及其組合。
本發明的另一實施方式包括放射組合療法，其中，第一放射敏化化合 物和第二放射敏化化合物被共施用，並且其中，第一放射敏化化合物增強 第二放射敏化劑的效果(增加腫瘤細胞對放射的細胞毒性作用的敏感 性)。此類實施方式可包括，但不限於，內皮素激動劑，其中，內皮素激 動劑是ETs激動劑，其包括但不限於ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9， Ala11'15〗ET-1 (8-21))、角蝰毒素56c、 [Ala1'3'11' "]ET-1及其組合。
本發明的另一實施方式中，第一和所述第二放射敏化劑的效果是協同
的和/或加合的，這使得較之第一和第二放射敏化劑單獨使用的情況而
言，第一和第二放射敏化劑一起在使得腫瘤針對放療的細胞毒性作用而敏化的方面更為有效。
根據本發明的實施方式還包括組合物和產品，其中，包含至少一種內 皮素激動劑的組合物在本公開本文所描述的方法中被施用。
根據本發明治療的癌症可包括實體瘤或淋巴瘤。在某些實施方式中，
被治療的癌症可包括卵巢瘤、結腸瘤、Kaposi's肉瘤、乳腺瘤、黑色素
瘤、前列腺瘤、腦膜瘤、肝瘤、乳腺分葉狀瘤及其組合。 附圖簡述


圖1顯示了 ETs激動劑IRL1620對放療誘導的腫瘤體積降低的影響。
發明詳述 I.定義
說明性信息在本文中使用時，術語"說明性信息"表示伴隨藥物產 品的、提供如何施用該產品的描述的材料。該說明性信息通常被當作藥物 產品的"標籤"。說明性信息可以以任何形式出現，其包括但不限於插
頁紙、C.D. Rom或含有與藥物產品相關信息的網站地址。
前藥在本文中使用時，術語"前藥"表示這樣的化合物，其在體內
迅速轉化成可用於本發明的化合物，所述轉化例如通過水解來實現。關於
前藥的詳細討論被提供於Higuchi et al., Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, of the A.C.S.D. Symposium Series, and in Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
放療在本文中使用時，短語"放療"表示其間分開一段時間的施用 給患者的多次放射治療。放療之間分開的時間段可由治療醫師或獸醫師來 決定，這可包括但不限於數分鐘、數小時、數天、數周、數月或數年。給 定的放療可以與其之前或之後進行的放療相同或不同。
敏化及其各種詞性形式在本文中使用時，術語"敏化"及其各種詞 性形式表示使得腫瘤對於治療更為敏感。
治療及其各種詞性形式和輔助治療在本文中使用時，術語"治療"及其各種詞性形式和"輔助治療"表示預防、延遲癌症的進展或生長、縮 小或清除癌症，所述癌症包括實體瘤或淋巴瘤。因此，這些術語合適地包 括醫學治療性的施用和/或預防性的施用。
腫瘤血管的血管構築與正常血管不同。Carmeliet & Jain, Nature, 407:249 (2000)。因此，腫瘤的血管反應活性與正常組織也有所不同。例 如，施用氧化一氮受體、菸鹼和緩激肽激動劑能調節流向腫瘤的血流。 Jordan et al" Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48:565 (2000); Fukumura et al" Am J Pathol, 150:713 (1997); Hirst et al" Br J Radiol, 67: 795 (1994)。本發明涉及
下述發現腫瘤血管的獨特血管構築允許內皮素激動劑(包括ETB激動 劑)選擇性地增加提供給腫瘤的血液，由此使得腫瘤對放療敏化。
內皮素是能調節血流的血管活性物質，較之正常乳腺組織而言，其以
大濃度存在於乳腺癌組織中(具體地，內皮素可以以大約12pg/mg存在於 乳腺癌組織中，而相比之下，正常乳腺組織中為大約0.12pg/mg)。 Kojima et al., Surg Oncol， 4(6):309 (1995); Kurbel et al., Med Hypotheses, 52(4):329 (1999); Patel et al., Mol Cell Endocrinol, 126(2):143 (1997); Yamashita et al.， Cancer Res, 52(14):4046 (1992); Yamashita et al" Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74(3):363 (1991)。內皮素是具有21個氨 基酸的環狀肽的家族，其在哺乳動物中包含三種異型體，ET-1、 ET-2和 ET-3 。 Inoue et al., Proc Natl Acad Sci USA 86:2863 (1989); Yanagisawa et al.， Nature, 332:411 (1988)。內皮素通過與兩種不同的細胞表面受體ETa和ETb 的結合來施加其作用。ETB受體以相等的親和性與三種肽異型體結合。相 反，ETa受體與ET-1結合的親和性要高於其它異型體。兩種受體都屬於 G-蛋白偶聯的受體系統，它們都能調節來自多種刺激(包括生長因子、血 管活性多肽、神經遞質和激素)的生物應答。Masaki, J Cardiovasc Pharmacol, 35:S3 (2000); Gulati, Preface. Adv Drug Deliv Rev, 40:129 (2000); Gulati et al., Am J Physiol, 273:H827 (1997); Levin, N Engl J Med, 333:356 (1995)。本發明所關注的ETb受體存在於內皮細胞(EC)和血管平滑肌細 胞(VSMC)上，較之正常乳腺組織而言它們在乳腺癌組織中有所增加 (包括在人的浸潤性組織以及在導管和小葉乳腺癌組織中的)。Wulfmgetal., Oncol Rep, 11:791 (2004); Wulfing et al., Clin Cancer Res， 9:4125 (2003); Alanen et al.， Histopathology, 36(2):161 (2000)。內皮素在ETB受體上發揮作 用，產生血管舒張以及增加向乳腺瘤組織的血流。在EC上佔優勢的ETB 受體通過釋放環前列腺素和氧化一氮等因子來產生血管舒張。deNucci et al., Proc Natl Acad Sci USA, 85:9797 (1988)。因為ET-1通過刺激ETb受體 來產生流向腫瘤的血流的增加，所以ETB受體激動劑可用於選擇性增加血 液向腫瘤的供應，由此增加對腫瘤的供氧以及使得它們對放療的作用敏 化。
ETB受體己顯示於，例如但不限於卵巢癌、肌纖維瘤、Kaposi's肉瘤 和腫瘤內血管、乳腺癌和黑色素瘤中。Bagnato et al.， Am J Pathol, 158:841
(2001) ; Alanen et al., Histopathology, 36(2): 161 (2000); Bagnato et al., Cancer Res， 59:720 (1999); Kikuchi et al., Biochem Biophys Res Comm, 219:734 (1996)。因此，施用ETB受體激動劑與放療組合可輔助治療實體瘤或淋巴 瘤，它們包括但不限於卵巢癌、結腸癌、Kapoli，s肉瘤、乳腺癌和黑色素 瘤。
可根據本發明使用的ETB激動劑包括但不限於ET-l、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9， Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素56c、 [Ala1' 3， n' 15]ET-1及其組合。[Ala1' 3' "' 15]ET-1是ET-1的線性類似物，其中 已通過Ala對Cys殘基的取代來除去了二硫鍵。Saeki et al., Biochem Biophys Res Commun， 179:286 (1991)。 BQ3020禾口 IRL1620是ET-1的截短 的線性合成類似物，它們是最廣泛使用的選擇性合成激動劑。IRL1620是 線性的ET類似物，其結構基於ET-1的羧基末端，其具有120,000倍的針 對ETB受體的選擇性。Okada & Nishikibe， Cardiovasc Drug Rev， 20:53
(2002) ; Douglas et al.， Br J Pharmacol, 114:1529 (1995)。 IRL1620是高度選擇 性的有效的E1V激動劑，有證據表明其針對ETW受體亞型的選擇性要優先 於ETB2亞型。Brooks et al., J Cardiovasc Pharmacol, 26 Suppl 3:S322 (1995)。
在本發明的一種實施方式中，內皮素激動劑與放療聯合使用，以有助 於對實體瘤或淋巴瘤的治療。在這種方法中，內皮素激動劑，特別是ETB激動劑，能增加流向腫瘤(富含ETb受體)的血流。
如前文所指出的，理論上(但本發明並非依賴於此)，內皮素激動劑 刺激ETb受體，來舒張腫瘤血管，由此增加流向腫瘤的血流。ETb激幼剤 導致的腫瘤血液灌注的增加增加了腫瘤的供氧，由此增強了放療的治療作 用。
實施例1.IRL1620對於腫瘤放療的作用 如前文所述的例子所示，內皮素選擇性地、過渡性地增加流向腫瘤的 血流，以產生對腫瘤的增加的供氧。隨著供氧的增加，放射誘導的細胞損 傷也增加。因此，進行下面描述的研究來確定IRL1620 (—種ETb激幼 劑)是否能增加腫瘤對放療的敏感性。
雄性先天Swiss白化病小鼠(25 g)被用作為受試者。用Dalton's淋 巴腹水癌細胞(每隻動物1百萬個細胞)來誘導腫瘤。30天後，測定腫瘤 體積，在研究中包括進腫瘤大小為1 cr^或更大的動物。動物被分進6組 (每組10隻動物)，按照下文所述每隔一天對它們加以處理，持續給5 次劑量。
組I:沒有處理
組II: 5次劑量的鹽水，每隔一天經由尾靜脈給予，加上在每次劑量 鹽水後15分鐘給予的放射治療(4Gy/劑量)；
組III: 5次劑量的IRL1620 (9 nmol/kg)，每隔一天經由尾靜脈給 予，加上在每次劑量後15分鐘給予的放射(4Gy/劑量)；
組IV: 5次劑量的IRL1620 (3 nmol/kg)，每隔一天經由尾靜脈給 予，加上在每次劑量後15分鐘給予的放射(4Gy/劑量)；
組V: 5次劑量的IRL1620 (1 nmol/kg)，每隔一天經由尾靜脈給 予，加上在每次劑量後15分鐘給予的放射(4Gy/劑量)；
組VI: 5次劑量的IRL1620 (9 nmol/kg)，每隔一天經由尾靜脈給予。
在放射治療期間，小鼠被鉛遮蔽，僅暴露腫瘤中央3 cm直徑的環形 區域。在腫瘤誘導後第40、 43、 46、 49、 52、 55、 58、 61、 64、 67和70天進行腫瘤體積測量。使用數字式卡鉗來測量腫瘤直徑，使用下式來計算 腫瘤體積
V = nrl2r2，其中，rl和r2是腫瘤最寬和最長區域的垂直半徑。 記錄存活的動物情況。
如圖1可見，對照動物中腫瘤體積有顯著增加，腫瘤誘導後53天所 有對照動物都死亡。較之對照組而言，僅進行放射治療沒有顯著降低腫瘤 體積，存活也沒有顯著增加。所有僅進行放射治療的動物在腫瘤誘導後56 天均死亡。
在施用9 nmol/kg IRL1620後15分鐘進行放射處理的動物中，腫瘤體 積顯示了顯著的降低，並且生命時期顯著增加。腫瘤誘導後70天，該組 中10隻動物中僅4隻死亡。最初，僅用9 nmol/kg IRL1620處理的動物腫 瘤體積發展減少，雖然這沒有在施用9 nmol/kg IRL1620後15分鐘採用放 射處理的動物那麼顯著。我們發現，腫瘤誘導後70天，該組中，10隻動 物有6隻死亡。在施用3 nmol/kg IRL1620後15分鐘採用放射處理的動物 延緩了腫瘤的發展。我們發現，腫瘤誘導後70天，10隻動物有7隻死 亡。在施用1 nmol/kg IRL1620後15分鐘採用放射處理的動物延緩了腫瘤 的發展。我們發現，腫瘤誘導後70天，該組中，10隻動物有9隻死亡。 該研究表明，ETb激幼剤，例如IRL1620可用作為腫瘤放射治療敏化劑。
結論是，內皮素激動劑(包括ETV激動劑IRL1620)可用作為腫瘤選 擇性血管舒張劑，並且可用於增加放療的效果。
含有活性成分的藥物組合物適合施用給人或其它哺乳動物。典型地， 藥物組合物是滅菌的，並且不含毒性、致癌性或誘變性的化合物(施用時 將導致不利反應)。藥物組合物的施用可在實體瘤或淋巴瘤生長啟動之 前、期間或之後進行。
本發明的方法可用上文所述的活性成分來進行，或者可用其生理可接 受的鹽、衍生物、前藥或其溶劑化物來進行。活性成分可作為純的化合物 施用，或者作為含有一種或兩種物質的藥物組合物來施用。
藥物組合物包括下述這些，其中活性成分以能達到其預想目的的有效 量施用。更具體地，"治療有效量"表示能有效預防實體瘤或淋巴瘤發展、清除實體瘤或淋巴瘤、延遲實體瘤或淋巴瘤的進展或降低實體瘤或淋 巴瘤的大小的量。對治療有效量的測定是本領域技術人員能力範圍內的， 尤其是在本文提供的詳細描述的教導的基礎上。
"治療有效劑量"指導致達到想要的效果的活性成分的量。可通過標 準的藥學流程，在細胞培養物或實驗動物中，來測定此類活性成分的毒性
和治療效果，例如，測定LD5Q (種群中50%死亡的劑量)和ED5。(對種 群中50%治療有效的劑量)。毒性和治療效果之間的劑量比是治療指數， 其被表示為LDso和EDso之比。高治療指數是優選的。獲得的數據可用於 配製用於人的劑量範圍。活性成分的劑量優選在循環濃度的範圍內，這包 括極少毒性或沒有毒性的ED5Q。劑量可根據所用的劑量形式以及所用的施 用途徑在此範圍內變動。
精確配方和劑量是各醫師根據患者狀況來確定的。可對劑量的量和間 隔進行個別調整，以提供足以保持治療性或預防性效果的活性成分水平。
施用的藥物組合物的量可取決於受治療的受試者、受試者體重、痛苦 嚴重程度、施用方式以及處方醫師的判斷。
活性成分可單獨施用，或者在與藥物載體的混合物中施用，所述載體 是考慮到預想的施用途徑和標準藥學實踐來選擇的。因此，可以使用一種 或多種生理可接受的載體，以傳統方式來配製根據本發明使用的藥物組合 物，所述載體包含賦形劑和助劑，它們能協助將活性成分加工為可藥用的 製劑。
當施用治療有效量的活性成分時，組合物可以是無熱原(pyrogen)形 式的、腸道外可接受的水性溶液。此類腸道外可接受的溶液的製劑具有合 適的pH、等滲、穩定性等，在本領域技術人員的範疇內。靜脈內注射的 一種優選組合物典型地將含有等滲介質，雖然該特徵並非必須。
對於獸用用途而言，活性成分作為可被合適接受的配方根據正常獸用 實踐來施用。獸醫可容易地確定對於特定動物來說最合適的劑量方案。
施用途徑可包括全身性或局部性途徑，這可包括但不限於口服施 用、腫瘤內施用、靜脈內施用、膀胱內施用、動脈內施用、鼻內施用及其 組合。在某些實施方式中，內皮素激動劑被施用給需要它的患者，其中，施 用包含全身性和/或局部性施用，患者將獲得至少兩次放療。在該實施方式 中，內皮素激動劑的施用以選自下述組的方式進行，所述組由下述方式構
成在對患者的所有放療之前；在對患者的放療的一個子集之前；在對患 者的所有放療之後；在對患者的放療的一個子集之後；在對患者的所有化 療之前和之後；在對患者的所有放療之前以及在對患者的放療的一個子集 之後；在對患者的放療的一個子集之前以及在對患者的所有放療之後；以 及在對患者的放療的一個子集之前和在對患者的放療的一個子集之後。
根據本發明使用的放射劑量和方案可根據待治療的器官來變動。通 常，合適的劑量將在大約1至大約300 grey/劑量之間。總劑量可在大約 200至大約5000 grey之間變動。根據本發明所用的方案也可變動。在某些 實施方式中，特定的方案可包括每天治療，每周大約5次，持續大約6 至大約7周，或者可包括每天治療兩次，持續大約2至大約3周。但 是，特定的劑量和方案將根據特定患者的需要而變動，提供的這些例子不 應被解讀為限制本發明的範圍。最後，應當注意，內皮素激動劑(包括但 不限於IRL1620)還可被用於增強放射增強劑。當在該方面使用時，內皮 膚激動劑和放療可根據本文之前描述過的所有治療實施方式(像單獨描述 的一樣)來施用。
可對實施方式進行多種改變和變化，所述改變和變化可被實施，而不 偏離本發明範圍和宗旨，本發明可以以不同於本文所具體描述的方式來實 施。上文的描述僅欲用於闡述，而非加以限制。本發明的範圍將僅由權利 要求來確定。
本文中已使用的術語和表達僅作描述用，而非加以限制，使用此類術 語和表達並不欲排除顯示和描述的特徵的等同體或其部分，應當認識到， 在本發明所要求保護的範圍內，若千變化都是可能的。此外，本發明任何 實施方式的任何一種或多種特徵可與本發明的任何其它實施方式的任何一 種或多種特徵組合，而不偏離本發明的範圍。
除非另有指明，申請文件和權利要求書中使用的表示成分數量、性質 (例如分子量、反應條件等)的所有數字都應當被理解為在所有情況下都用術語"大約"來修飾。因此，除非有相反指明，在申請文件和所附權 利要求中示出的數字參數是近似值，其可根據本發明想要獲得的性質而有 所變動。最後，並非企圖限制權利要求範圍等同原則的應用，每個數字參
數應當至少應用普通湊整(rounding)技術按照所報導的有效數字的數值 來解釋。儘管本發明的寬廣範圍內所示的數值範圍和參數是近似數，但是 特定實施例中所示的數值是儘可能精確地報導的。但是，任何數值都固有 地含有一定的誤差，這是在其各自試驗測量中發現的標準偏差所必然導致 的。
除非本文另有指明或上下文明顯矛盾，用於描述本發明的上下文(尤 其是下文權利要求的上下文)中的術語"一個/種"和"這個/種"("a" 和"an"和"the")及其類似提法應當被解釋為覆蓋了單數和複數。本文 中提到數值範圍僅欲用作為單獨提到落入該範圍的每個單獨值的速記。除 非另有指明，每個單獨的值就像它們在本文中被單獨提到那樣併入申請文 件。除非另有指明或者上下文明顯矛盾，本文所述的所有方法都可以以任 何合適的順序來進行。本文提供的任何和全部實施例或示例性語言(例如 "例如")的使用僅僅是為了更好的闡述本發明，而不是對所要求保護的 本發明的範圍加以限制。本申請文件中任何語言都不應被解釋為表達了 實施本發明必不可少而權利要求中沒有要求的任何元素。
本文公開的對本發明備選元素或實施方式的分組不應被解釋為限制。 每組成員可被單獨提到和要求保護，或者與組的其它成員或本文發現的其 它元素一起被提到和要求保護。可以預料到，為了方便和/或可專利性的原 因，組的一個或多個成員可被包括進組或從中刪除。當進行此類包括或刪 除時，申請文件在本文中被認為含有經變化的組，由此滿足所附權利要求 中所用的所有馬庫什組的字面支持。
本文描述了本發明的優選實施方式，其包括發明人已知的用於開展本 發明的最優模式。當然，閱讀前述說明書後，對這些優選實施方式的改變 對於本領域普通技術人員來說將是顯而易見的。發明人預計本領域技術人 員能夠適當地使用這些改變，發明人預想到本發明可以以不同於本文所具 體描述的方式實施。因此，本發明包括在適用法律允許下的對所附權利要求提到的主題的所有變化和等同體。此外，上述元素以所有可能的變化形 式的任何組合也是本發明所涵蓋的，除非本文另有指明或者上下文明顯矛 盾。
此外，本申請文件通篇中數次引用了多份專利和出版物。上文提到的 參考文獻和出版物中的每份各自都通過弓I用整體併入本文。
本文結束時，應當理解本文公開的本發明的實施方式僅是為了闡述本 發明的原理。可使用的其它變化也在本發明的範圍內。因此，舉例而言而 非加以限制，可根據本文教導來使用本發明的備選配置。因此，本發明並 不限於精確所示和所述的這些。
權利要求
1. 輔助治療癌症的方法，所述方法包括施用內皮素B(ETB)激動劑和放療。
2. 根據權利要求1的方法，其中所述癌症是實體瘤或淋巴瘤。
3. 根據權利要求2的方法，其中所述實體瘤選自卵巢瘤、結腸瘤、 Kaposi's肉瘤、乳腺瘤、黑色素瘤、前列腺瘤、腦膜瘤、肝瘤、乳腺分葉 狀瘤、淋巴瘤及其組合構成的組。
4. 根據權利要求1的方法，其中所述ETB激動劑選自ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素 56c、 [Ala1，3，11，15^1-1及其組合構成的組。
5. 根據權利要求2的方法，其中所述ETB激動劑選擇性增加流向所述 實體瘤或淋巴瘤的血液供應。
6. —種產品，其包含含有ETB激動劑的組合物，和指導所述組合物與 放療共同施用以治療腫瘤的說明性信息。
7. 根據權利要求6的產品，其中所述ETB激動劑選自ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素 56c、 [Al^'3'n"5]ET-l及其組合構成的組。
8. 根據權利要求6的產品，其中所述ETB激動劑是IRL1620。
9. 一種方法，包括通過施用內皮素激動劑來使得一種或多種腫瘤對放 療敏化。
10. 根據權利要求9的方法，還包括，向需要的患者施用所述內皮素激 動劑，其中，所述施用包括全身性和/或局部性施用，所述患者將接受至少 兩次放療。
11. 根據權利要求10的方法，其中所述內皮素激動劑的所述施用經由 選自口服施用、腫瘤內施用、靜脈內施用、膀胱內施用、動脈內施用、鼻 內施用及其組合構成的組的途徑來進行。
12. 根據權利要求9的方法，其中所述內皮素激動劑是選自ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020、 IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素56c、 [AlaUu'"]ET-l及其組合構成的組的ETB激動劑。
13. 根據權利要求9的方法，其中所述內皮素激動劑是ETB激動劑，其 包含IRL1620。
14. 根據權利要求10的方法，其中所述內皮素激動劑的所述施用以選自下述組的方式進行，所述組由下述方式構成在對患者的所有放療之 前；在對患者的放療的一個子集之前；在對患者的所有放療之後；在對患 者的放療的一個子集之後；在對患者的所有化療之前和之後；在對患者的 所有放療之前以及在對患者的放療的一個子集之後；在對患者的放療的一 個子集之前以及在對患者的所有放療之後；以及在對患者的放療的一個子 集之前和在對患者的放療的一個子集之後。
15. —種組合物，其包含內皮素激動劑，其中，所述組合物用於與放 療聯合施用以治療腫瘤。
16. 根據權利要求15的組合物，其中所述內皮素激動劑是EIV激動劑.
17. 根據權利要求15的組合物，其中所述組合物用於全身性和/或局部 性施用。
18. 根據權利要求15的組合物，其中所述組合物被用於經由選自口服 施用、腫瘤內施用、靜脈內施用、膀胱內施用、動脈內施用、鼻內施用及 其組合構成的組的一種或多種的途徑來施用。
19. 根據權利要求15的組合物，其中所述組合物包含IRL1620。
20. 根據權利要求15的組合物，其中所述組合物被用於以選自下述組 的方式施用，所述組由下述方式構成在對患者的所有放療之前；在對患 者的放療的一個子集之前；在對患者的所有放療之後；在對患者的放療的 一個子集之後；在對患者的所有化療之前和之後；在對患者的所有放療之 前以及在對患者的放療的一個子集之後；在對患者的放療的一個子集之前 以及在對患者的所有放療之後；以及在對患者的放療的一個子集之前和在 對患者的放療的一個子集之後。
21. —种放射組合療法，其包括第一放射敏化化合物和第二放射敏化 化合物，其中所述第一放射敏化化合物增強所述第二放射敏化劑的效果。
22. 根據權利要求21的放射組合療法，其中所述第一放射敏化劑是內皮素激動劑。
23. 根據權利要求22的放射組合療法，其中所述內皮素激動劑是選自ET-1、 ET-2、 ET-3、 BQ3020 、 IRL1620 (N舊-[Glu9, Ala11'15]ET-1 (8-21))、角蝰毒素56c、 [Ala"ms]ET-l及其組合構成的組的ETB激動劑。
24. 根據權利要求23的放射組合療法，其中所述內皮素激動劑是ETB 激動劑，其包含IRL1620。
25. 根據權利要求21至24中任意一項所述的放射組合療法，其中所 述第一和所述第二放射敏化劑的效果是協同的和/或加合的，這使得較之 第一和第二放射敏化劑單獨使用的情況而言，第一和第二放射敏化劑一起 在使得腫瘤針對放療的細胞毒性作用而敏化的方面更為有效。
全文摘要
本發明提供了通過施用內皮素激動劑(例如ETB激動劑IRL1620)來使得腫瘤細胞對放療敏化的方法。
文檔編號A61K38/17GK101534852SQ200780032550
公開日2009年9月16日 申請日期2007年8月27日 優先權日2006年8月31日
發明者古魯·雷迪, 路吉·萊納茲, 阿尼爾·古拉蒂 申請人:光譜醫藥公司;伊利諾伊大學評議會