一種表皮生長因子納米脂質載體製劑及其製備方法
2023-10-23 00:40:42 1
專利名稱：一種表皮生長因子納米脂質載體製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及透皮製劑領域，尤其涉及一種表皮生長因子納米脂質載體製劑及其制 備方法。
背景技術：
透皮製劑是指將有效成分通過皮膚局部使用或透過皮膚進入全身循環使其發揮 功效的方法。與傳統的口服或注射途徑相比，無損傷的經皮給藥避免了有效成分在進入血 液循環前被胃腸道酶解和肝臟代謝中發生首過效應，既提高了有效成分的穩定性，又降低 了潛在的毒副作用；患者在治療的過程中更方便，更容易接受並且可以隨時終止給藥。因 此，透皮藥物傳遞系統成為近年來各國高度關注的給藥途徑。然而不同於單分子化學有效成分在透皮製劑中的廣泛應用，由於大部分功能性的 活性大分子藥物均具有高水溶性和高分子量，而所需要通過的皮膚角質層則具有極強的親 脂性和緊密的磚牆結構，形成了大分子藥物難以通過的天然屏障，難以直接透過皮膚屏障， 在實現透皮傳遞的過程中面臨著高難度的技術挑戰。表皮生長因子是一中含有53個胺基酸的重要的生物多臺生長因子(Cohem，et al., J. Biol. Chem. 248，7669-7672，1973)，其具有促有絲分裂和促非有絲分裂兩重活 性，能刺激外胚層，中胚層和內胚層細胞增殖分化，促進組織生長，發育和成熟。。EGF在皮膚 上的作用，因為其加速生長及逆分化的特性，使皮膚年輕有活力，光澤，彈性，因此對老化皮 膚有防皺，去皺，單板，今生肌膚，增加皮膚彈性和光澤，修復損壞的肌膚，分解以合成的黑 色素等功效。在開放性傷口，燒燙傷，肢體殘障，皮膚潰爛等傷口癒合不易或回復時間過長 的臨床治療中，生長因子的功效也獲得了高度的關注。針對老化皮膚，亞健康皮膚的修復和改善，目前現有的生長因子類皮膚製劑種類 單一，只有凍乾粉，液體製劑和凝膠製劑，這些製劑的頭皮效果不佳，有效成分的吸收利用 度也很低。儘管一些物理方法包括離子電滲，超聲促透，離子交換，電穿孔以及磨皮導入等 為生長因子的透皮吸收創造了條件，但是藉助儀器設備的治療手段無法為患者提供長期 的，隨時隨地的治療，同時也增加了由儀器導入所帶來的潛在的副作用和治療的成本。因 此，如何在不藉助物理導入的情況下使大分子通過皮膚的角質層，實現透皮給藥，成為功能 性活性大分子實現透皮給藥的技術瓶頸和關鍵所在。在現代治療中，方便高效以及患者的 順應性已經成為製劑策略中不容忽視的因素，如何讓患者隨時隨地的接受無負擔，無風險 的治療，成為細胞生長因子類物質在皮膚製劑中亟待解決的問題。另外，生長因子易溶於水，也能溶於有機溶劑，但其在水溶液中不穩定，容易發生 降解反應而失去活性，因此表皮生長因子水溶液必須在低溫條件下保存。目前市場上的表 皮生長因子製劑都必須在低溫下保存。因此表皮生長因子的新劑型亟待開發，提高其物理 穩定性和治療作用。
發明內容
為了解決現有技術中的問題，本發明提供了一種表皮生長因子納米脂質載體制 劑，加強了表皮生長因子的透皮吸收，提高其在皮膚局部的生物利用度，同時提高表皮生長 因子在製劑中的物理穩定性。本發明同時還提供了一種上述表皮生長因子納米脂質載體製劑的製備方法，工藝
簡單，穩定性高。本發明是這麼實現的，提供了一種表皮生長因子納米脂質載體製劑，以IOOOmL納 米脂質載體製劑計，包含有以下組分
表皮生長因子20-600mg脂質材料10-150g ；表面活性劑5-150g ；抗氧化劑0.5-20g ；抑菌劑0.I-IOg ；透皮促進劑0.5-50g ；高分子生物材料增稠劑0.l-200g餘量由去離子水補足。 優選的，所述表皮生長因子納米脂質載體製劑，以IOOOmL納米脂質載體製劑計， 包含有以下組分
表皮生長因子50-500mg脂質材料20-IOOg ；表面活性劑15-IOOg ；抗氧化劑Ι-15g ；抑菌劑Ο.l-5g ；透皮促進劑Ι-IOg ；高分子生物材料增稠劑Ο.5-100g餘量由去離子水補足。上述任一方案中更優選的，所述表皮生長因子為人表皮生長因子、鼠表皮生長因 子、兔表皮生長因子或豬表皮生長因子中的至少一種。優選人表皮生長因子。上述任一方案中更優選的，所述高分子生物材料增稠劑為瓜爾膠，海藻酸鈉，甲殼 素，果膠質，黃原膠，玻璃酸鈉，卡波姆類，纖維素類，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇 中的至少一種。高分子生物材料增稠劑能夠提高納米脂質載體製劑的穩定性，防止納米脂 質載體顆粒間發生粘連，從而導致的顆粒粒徑增大，沉降等不穩定現象。同時高分子聚合物 能夠提高製劑與皮膚間的粘附性，延展性，從而使有效成分在皮膚上的作用時間延長，提高 療效。更優選的，所述卡波姆類為卡波姆934，卡波姆974P，卡波姆940中的至少一種；所 述纖維素類為羥丙甲基纖維素，甲基纖維素中的至少一種。更優選的，所述高分子生物材料增稠劑為海藻酸鈉，甲殼素和聚乙二醇中的至少一種。上述任一方案中更優選的，所述脂質材料為三醯甘油類，脂肪酸類，固醇類，蠟質類，天然植物油，維生素類中的至少一種。所述三醯甘油類為三棕櫚酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，二十二酸 單、雙、三甘油酯混合物，鏈長在C8-C18之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯中的至少一種。所述脂肪酸類為硬脂酸，棕櫚酸，油酸，亞油酸中的至少一種。所述固醇類為膽固醇。所述蠟質類為十六醇，十八醇，鯨蠟醇十六酸酯，凡士林，石蠟中的至少一種。所述天然植物油為大豆油，蓖麻油，紅花油，橄欖油中的至少一種。所述維生素類為維生素A，維生素E、維生素酯類中的至少一種。更優選的，所述脂質材料為膽固醇和油酸中的至少一種。上述任一方案中更優選的，所述的表面活性劑為磷脂類，神經鞘脂類，聚氧乙烯聚 氧丙烯共聚物類，脂肪酸山梨坦類(span類，如Span 20)，聚山梨酯類，聚氧乙烯脂肪酸酯 類；聚氧乙烯脂肪醇類和羊毛醇中的至少一種。所述磷脂類為卵磷脂，大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，氫化卵磷脂中的至少一種。所述神經鞘脂類為糖基神經醯胺和神經醯胺中的至少一種。所述聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類為泊洛沙姆。所述聚山梨酯類為Tween 20，Tween60, Tween80中的至少一種。更優選的，所述表面活性劑為神經醯胺和糖基神經醯胺中的至少一種。上述任一方案中更優選的，所述抗氧化劑為生育酚，維生素C，叔丁基羥基苯甲醚， 2，5- 二叔丁基對甲酚，去甲二氫愈創酸，沒食子酸丙酯中的至少一種。更優選的，所述抗氧化劑為生育酚，維生素C中的至少一種。上述任一方案中更優選的，所述抑菌劑為苯扎氯銨，苯扎溴銨，尼泊金甲酯，尼泊 金乙酯，尼泊金丙酯，三氯叔丁醇和山梨酸中的至少一種。更優選的，所述抑菌劑為苯扎氯銨和三氯叔丁醇中的至少一種。上述任一方案中更優選的，所述透皮促進劑為有機溶劑，月桂氮卓酮及其同系物； 角質保溼及軟化劑，萜烯類中的至少一種。更優選的，所述有機溶劑為乙醇，丙二醇，乙酸乙酯，二甲基醯胺中的至少一種。更優選的，所述角質保溼及軟化劑為尿素，水楊酸，吡咯酮中的至少一種。更優選的，所述萜烯類為薄荷醇，樟腦，檸檬烯中的至少一種。更優選的，所述透皮促進劑為尿素或水楊酸中的至少一種。本發明還提供了一種上述任一種表皮生長因子納米脂質載體製劑的製備方法，包 含以下步驟
A.將表皮生長因子，脂質材料和表面活性劑溶於乙醇得混合液，然後將混合液在 40-60°C水浴中水浴5-30min，再將混合液在冰水浴中高切攪拌15-45min，得到表皮生長 因子納米脂質載體混懸液；將表皮生長因子納米脂質載體混懸液於10000-30000rpm離心 15-45min,分離得到表皮生長因子納米脂質載體沉澱，然後用去離子水分散載體沉澱得到 分散的納米脂質分散體系混懸液；將其他組分溶於去離子水得水溶液；
B.然後將步驟A中的分散的納米脂質分散體系混懸液加入步驟A中的水溶液液中，去 離子水補足至所需製備製劑的體積，攪拌混勻即得表皮生長因子納米脂質載體製劑。優選的，所述步驟A中所述混合液還包含有抗氧化劑。
上述任一方案中更優選的，步驟A中所述水浴的溫度為48-52°C，所述水浴的 時間為10-20min，所述冰水浴中高切攪拌的時間為25-35min，所述混懸液離心的速度為 18000-25000rpm,混懸液離心的時間為25_35min。與現有技術相比，本發明的有益效果是本發明提供的表皮生長因子納米脂質載 體製劑，通過將表皮生長因子吸附或包裹於脂質核中，具備較高的載藥量，避免了生長因子 溶於水溶液後不穩定失去活性的情況發生，提高了製劑中表皮生長因子在保存過程中的物 理穩定性；同時納米脂質載體中的脂質材料與皮膚有較好的生理相容性，並且其粒徑較小， 粘度也處在一個較合理的範圍內，可通過與角質層的融合，穿透等機制，將大分子活性物質 傳遞入皮膚內，透皮效果好，生物利用度高。本發明提供的表皮生長因子納米脂質載體製劑 製備方法簡單、穩定性高。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明進一步說明。表1給出了實施例1-4表皮生長因子納米脂質載體製劑的組分、各組分含量及粘 度、粒度的測定結果。
權利要求
1 -種表皮生長因子納米脂質載體製劑，以IOOOmL納米脂質載體製劑計，包含以下組分表皮生長因子20-600mg ；脂質材料10-150g ；表面活性劑5-150g ；抗氧化劑0. 5-20g ；抑菌劑0. I-IOg ；透皮促進劑0. 5-50g ；高分子生物材料增稠劑 0. l"200g ； 餘量由去離子水補足。
2.根據權利要求1所述表皮生長因子納米脂質載體製劑，其特徵在於以IOOOmL納米 脂質載體製劑計，包含以下組分表皮生長因子50-500mg ；脂質材料20-100g ；表面活性劑15-100g ；抗氧化劑l_15g ；抑菌劑0. l"5g ；透皮促進劑I-IOg ；高分子生物材料增稠劑 0. 5-100g ； 餘量由去離子水補足。
3.根據權利要求1或2所述表皮生長因子納米脂質載體製劑，其特徵在於所述表皮 生長因子為人表皮生長因子、鼠表皮生長因子、兔表皮生長因子或豬表皮生長因子中的至 少一種。
4.根據權利要求3所述表皮生長因子納米脂質載體製劑，其特徵在於所述高分子生 物材料增稠劑為瓜爾膠，海藻酸鈉，甲殼素，果膠質，黃原膠，玻璃酸鈉，卡波姆類，纖維素 類，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇中的至少一種。
5.根據權利要求4所述的表皮生長因子納米脂質載體製劑，其特徵在於所述卡波姆 類為卡波姆934，卡波姆974P，卡波姆940中的至少一種；所述纖維素類為羥丙甲基纖維素， 甲基纖維素中的至少一種。
6.根據權利要求1或2所述的表皮生長因子納米脂質載體製劑，其特徵在於所述脂 質材料為三醯甘油類，脂肪酸類，固醇類，蠟質類，天然植物油，維生素類中的至少一種； 所述表面活性劑為磷脂類，神經鞘脂類，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類，脂肪酸山梨坦類，聚 山梨酯類，聚氧乙烯脂肪酸酯類；聚氧乙烯脂肪醇類和羊毛醇中的一種或一種以上混合物； 所述抗氧化劑為生育酚，維生素C，叔丁基羥基苯甲醚，2，5- 二叔丁基對甲酚，去甲二氫愈 創酸，沒食子酸丙酯中的至少一種；所述抑菌劑為苯扎氯銨，苯扎溴銨，尼泊金甲酯，尼泊金 乙酯，尼泊金丙酯，三氯叔丁醇和山梨酸中的至少一種；所述透皮促進劑為有機溶劑；月桂 氮卓酮及其同系物；角質保溼及軟化劑；萜烯類中的至少一種。
7.根據權利要求6所述的表皮生長因子納米脂質載體製劑，其特徵在於所述三醯甘 油類為三棕櫚酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，二十二酸單、雙、三甘油酯混合物，鏈長在C8-C18之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯中的至少一種；所述脂肪酸類為硬脂酸， 棕櫚酸，油酸，亞油酸中的至少一種；所述固醇類為膽固醇；所述蠟質類為十六醇，十八醇， 鯨蠟醇十六酸酯，凡士林，石蠟中的至少一種；所述天然植物油為大豆油，蓖麻油，紅花油， 橄欖油中的至少一種；所述維生素類為維生素A，維生素E、維生素酯類中的至少一種；所述磷脂類為卵磷脂，大豆卵磷脂，蛋黃卵磷脂，氫化卵磷脂中的至少一種；所述神經 鞘脂類為糖基神經醯胺和神經醯胺中的至少一種；所述聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類為泊洛 沙姆；所述聚山梨酯類為Tween 20，Tween 60，Tween 80中的至少一種；所述有機溶劑為乙醇，丙二醇，乙酸乙酯，二甲基醯胺中的至少一種；所述角質保溼及 軟化劑為尿素，水楊酸，吡咯酮中的至少一種；所述萜烯類為薄荷醇，樟腦，檸檬烯中的至少 一種。
8.根據權利要求7所述的表皮生長因子納米脂質載體製劑，其特徵在於所述表皮生 長因子為人表皮生長因子；所述高分子生物材料增稠劑為海藻酸鈉，甲殼素和聚乙二醇中 的至少一種；所述脂質材料為膽固醇和油酸中的至少一種；所述表面活性劑為神經醯胺和 糖基神經醯胺中的至少一種；所述抗氧化劑為生育酚，維生素C中的至少一種；所述抑菌劑 為苯扎氯銨和三氯叔丁醇中的至少一種；所述透皮促進劑為尿素或水楊酸中的至少一種。
9.一種權利要求1至8中任一所述的表皮生長因子納米脂質載體製劑的製備方法，包 含以下步驟A.將表皮生長因子，脂質材料和表面活性劑溶於乙醇得混合液，然後將混合液在 40-60°C水浴中水浴5-30min，再將混合液在冰水浴中高切攪拌15-45min，得到表皮生長 因子納米脂質載體混懸液；將表皮生長因子納米脂質載體混懸液於10000-30000rpm離心 15-45min，分離得到表皮生長因子納米脂質載體沉澱，然後用去離子水分散載體沉澱得到 分散的納米脂質分散體系混懸液；將其他組分溶於去離子水中得水溶液；B.然後將分散的納米脂質分散體系混懸液加入步驟A中所述水溶液中，去離子水補足 至所需製備製劑的體積，攪拌混勻即得表皮生長因子納米脂質載體製劑。
10.根據權利要求9所述的表皮生長因子納米脂質載體製劑的製備方法，其特徵在於 步驟A中所述混合液還包含有抗氧化劑。
全文摘要
本發明提供了一種表皮生長因子納米脂質載體製劑及其製備方法，該製劑以1000mL計，包含以下組分表皮生長因子20-600mg；脂質材料10-150g；表面活性劑5-150g；抗氧化劑0.5-20g；抑菌劑0.1-10g；透皮促進劑0.5-50g；高分子生物材料增稠劑0.1-200g；餘量由去離子水補足。本發明還提供了上述製劑的製備方法。本發明的有益效果是本發明提供的製劑中的表皮生長因子的透皮吸收效果好，提高了製劑的物理穩定性和其在皮膚局部的生物利用度。本發明提供的表皮生長因子納米脂質載體製劑製備方法簡單、穩定性高。
文檔編號A61K47/36GK102106820SQ201010561529
公開日2011年6月29日 申請日期2010年11月26日 優先權日2010年11月26日
發明者唐旭東, 張靚, 楊平順, 謝志勇 申請人:深圳市金因生物技術有限公司, 深圳清華大學研究院