純化反－(－)－△的製作方法

2023-10-07 18:33:59 1

專利名稱：純化反－(－)－△的製作方法
技術領域：
本發明涉及純化反-(-)-Δ9-四氫大麻酚或反-(+)-Δ9-四氫大麻酚的方法；包含純化形式的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚或反-(+)-Δ9-四氫大麻酚的組合物；和包括給需要的患者施用純化形式的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚的治療或預防例如疼痛、嘔吐、食欲不振或體重減輕的病症的方法。
2.背景技術(-)-6a，10a-反-Δ9-四氫大麻酚(「(-)-Δ9-THC」)是與大麻相關的止吐作用的主要原因(S.E.Sallen et al.，N.Engl.J.Med.302135(1980)；A.E.Changet al.，Cancer471746(1981)；和D.S.Poster et al.，J.Am.Med.Asso.2452047(1981))。據報導，分別是(±)-Δ9-THC的反-(-)-和(+)-對映異構體的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC對治療疼痛有用，而反-(-)-Δ9-THC比反-(+)-Δ9-THC更有效(例如見，G.Jones et al.，Biochem.Pharmacol.23439(1974)；S.H.Roth，Can.J.Physiol.Pharmacol.56968(1978)；B.R.Martinet al.，Life Sciences29565(1981)；M.Reichman et al.，Mol.Pharmacol.34823(1988)；和M.Reichman et al.，Mol.Pharmacol.40547(1991))。據報導，反-(-)-Δ9-THC是有用的止吐藥，用以減輕接受化學療法的患者的噁心和嘔吐，並且用以刺激遭受HIV感染症狀患者的體重增加(見Plasse的美國專利No.6,703,418 B2)。合成的反-(-)-Δ9-THC(「屈大麻酚(dronabinol)」)在芝麻油中的膠囊化製劑目前由UnimedPharmaceuticals，Inc.以商品名Marinol出售，劑量強度為2.5、5和10mg。
反-(-)-Δ9-THC可以從大麻粉中提取(見Y.Gaoni et al.，J.Am.Chem.Soc.93217(1971)；和Elsohly et al.的美國專利No.6,365,416 B1)。然而，大麻粉中反-(-)-Δ9-THC的濃度根據來源僅為約1～5％，甚至提取後也如此，必須從其它雜質例如大麻類異構體中分離反-(-)-Δ9-THC。
R.F.Turk et al.，J.Pharm.Pharmac.23190-195(1971)描述了從印度大麻中分離反-(-)-Δ9-THC的方法，但是產物包含不確定量的THC羧基前體。下面的段落涉及目的在於製備反-(-)-Δ9-THC或(±)-Δ9-THC的已知方法Petrizilka的美國專利No.3,560,528描述了(+)-對-2，8-二烯-1-醇與油橄欖醇(olivetol)在對甲苯磺酸一水合物(「PTSA·H2O」)或三氟乙酸的存在下在回流的苯中反應以提供(-)-Δ8-THC，通過加入HCl然後脫去氯化氫可以將它轉換為反-(-)-Δ9-THC(見Y.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.894553(1967)；和R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.946159(1972))。
Razdan et al.的美國專利No.4,025,516描述了在過量非鹼性脫水劑和酸性催化劑存在下，在惰性有機溶劑中的順/反-(+)-對-2，8-二烯-1-醇與油橄欖醇混合物的反應，以形成反-(-)-Δ9-THC；這個專利記載了(-)-大麻二酚(「(-)-CBD」)或(-)-異常-CBD(「(-)-abn-CBD」)與路易斯酸例如三氟化硼乙醚(「BF3·Et2O」)在惰性溶劑中在無水條件下反應，形成反-(-)-Δ9-THC。
R.K.Razdan et al.，J.Am.Chem.Soc.965860(1974)描述了順/反-(+)-對-2，8-二烯-1-醇與油橄欖醇的混合物在1％BF3·Et2O、二氯甲烷和無水硫酸鎂在下反應，以形成反-(-)-Δ9-THC。
Olsen et al.的美國專利No.4,381,399描述了從粗製的合成混合物中分離反-(-)-Δ9-THC的方法，所述方法包括酯化所述粗製混合物，分離得到的反-(-)-Δ9-THC酯，水解所述酯並且減壓蒸餾反-(-)-Δ9-THC。
K.E.Fahrenholtz et al.，J.Am.Chem.Soc.895934-5941(1967)描述了用NaOH的甲醇水溶液水解(±)-1-間硝基苯磺酸酯-6a，10a-反-Δ9-四氫大麻酚，以提供(±)-Δ9-THC，其隨後從己烷中結晶。
E.G.Taylor et al.，J.Am.Chem.Soc.88367(1966)描述了檸檬醛與油橄欖醇在酸化乙醇中的反應，形成(±)-Δ9-THC，產率約35％。
S.L.Levin et al.，J.Chromatogr.A65453-64(1993)描述了從包含等摩爾量反-(-)-和(+)-對映異構體的組合物中拆分反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的方法。
儘管存在所述方法，仍然需要製備純的或基本上純形式的反-(-)-Δ9-THC的改進方法。
本申請第二部分引用的參考文獻並不是承認所述參考文獻是本申請的現有技術。
3.發明內容本發明涉及製備包含反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的組合物的方法。
一個實施方案中，本發明涉及製備基於大麻類物質(cannabinoids)的總量包含至少約98wt％反-(-)-Δ9-THC的組合物的方法。
另一個實施方案中，本發明涉及製備包含反-(-)-Δ9-THC的組合物的方法，所述方法包括將包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物在手性固定相上分離，以提供反-(-)-Δ9-THC組合物，其中(±)-Δ9-THC得自結晶的(±)-Δ9-THC。
在另一個實施方案中，本發明涉及製備反-(-)-Δ9-THC組合物的方法，所述方法包括將包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物在手性固定相上分離，以提供基於反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的總量包含至少98wt％反-(-)-Δ9-THC的組合物；其中，通過從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的第一種組合物中結晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC，以提供結晶的(±)-Δ9-THC和液相，從而獲得(±)-Δ9-THC。
本發明還涉及製備基於大麻類物質總量包含至少約98wt％反-(+)-Δ9-THC的組合物的方法。
一個實施方案中，本發明涉及製備包含反-(+)-Δ9-THC的組合物的方法，所述方法包括將包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物在手性固定相上分離，以提供反-(+)-Δ9-THC組合物，其中(±)-Δ9-THC得自結晶的(±)-Δ9-THC。
另一個實施方案中，本發明涉及製備反-(+)-Δ9-THC組合物的方法，所述方法包括將包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物在手性固定相上分離，以提供基於反-(+)-Δ9-THC和反-(-)-Δ9-THC的總量包含至少約98wt％反-(+)-Δ9-THC的反-(+)-Δ9-THC組合物；其中，通過從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的第一種組合物中結晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC以提供結晶的(±)-Δ9-THC和液相，從而得到(±)-Δ9-THC。
本發明還涉及包含或反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的組合物。
一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的組合物。
另一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(+)-Δ9-THC的組合物。
本發明還涉及包含反-(-)-Δ9-THC的藥物組合物。在一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的藥物組合物。
本發明進一步還涉及治療和預防病症例如嘔吐、體重減輕或食欲不振的方法，所述方法包括給需要的患者施用有效量的組合物，所述組合物基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％的反-(-)-Δ9-THC。
通過參考下面的詳細描述和示例性實施例可以更全面地理解本發明，所述實施例舉例說明本發明的非限制性實施方案。
4.具體實施方式
4.1.定義本文使用的一般術語「Δ9-THC」指的是反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC、(±)-Δ9-THC或其任何混合物。
反-(-)-Δ9-THC具有式(1a)的結構 反-(+)-Δ9-THC具有式(1b)的結構 本文使用的一般術語「Δ8-THC」指的是(-)-Δ8-THC、(+)-Δ8-THC、(±)-Δ8-THC或其任何混合物。
(-)-Δ8-THC具有式(2a)的結構
(+)-Δ8-THC具有式(2b)的結構 本文使用的一般術語「CBD」指的是(-)-CBD、(+)-CBD、(±)-CBD、或其任何混合物。
(-)-CBD具有式(3a)的結構
(3a)(+)-CBD具有式(3b)的結構 本文使用的一般術語「CBD-雙-1，3-(3，5-二硝基苯甲酸酯)」指的是(-)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)、(+)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)、(±)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)、或其任何混合物。
(-)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)具有式(4a)的結構 其中R是-C(O)(3，5-C6H3(NO2)2)。
(+)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)具有式(4b)的結構
其中R是-C(O)(3，5-C6H3(NO2)2)。
本文使用的一般術語「反-Δ9-THC羧酸」指的是反-(-)-Δ9-THC羧酸、反-(+)-Δ9-THC羧酸、反-(±)-Δ9-THC羧酸、或其任何混合物。
反-(-)-Δ9-THC羧酸具有式(5a)的結構 反-(+)-Δ9-THC羧酸具有式(5b)的羧酸
術語「滷化物」指的是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
術語「-滷」表示-F、-Cl、-Br或-I。
術語「-(C1-C4)烷基」表示含有1-4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴。代表性的飽和直鏈(C1-C4)烷基是-甲基、-乙基、-正丙基或-正丁基。代表性的飽和支鏈-(C1-C4)烷基是-異丙基、-仲丁基、-異丁基和-叔丁基。
短語「無水有機溶劑」除非本文另有定義表示含有少於約0.01wt％水和有機溶劑總量的水的有機溶劑。
術語「大麻酚」指的是包含反-Δ9-THC和順-Δ9-THC的Δ9-THC；分子式為C21H30O2的Δ9-THC的結構異構體，其包括Δ8-THC、(-)-Δ8-異-THC和(+)-Δ8-異-THC；大麻醇和分子式為C21H28O2的大麻醇的結構異構體；Δ9-THC-羧酸；包含CBD、abn-CBD、(+)-abn-CBD、油橄欖醇、(+)-對-2，8-二烯-1-醇和(-)-對-2，8-二烯-1-醇的Δ9-THC前體；其鹽；及其衍生物，包括酸、醚、酯、胺等。
除非本文另外規定，短語「大麻類物質雜質」表示除了反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC之外的大麻類物質。
除非本文另外規定，一般術語「Δ9-THC-羧酸」表示(-)-Δ9-THC-羧酸、(+)-Δ9-THC-羧酸、或(±)-THC-羧酸。
本文使用的短語「結晶的(±)-Δ9-THC」表示固體形式的Δ9-THC，其包含約等摩爾量的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC並且反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的量基於大麻類物質的總量為至少約95wt％。本文使用的術語「患者」表示動物，包括但不限於例如牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等動物，更優選哺乳動物，最優選人。
4.2.純化反-(-)-Δ9-THC的方法如上所述，本發明涉及製備基於大麻類物質的總量包含至少約98wt％反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的組合物的方法。
在一個實施方案中，本發明涉及一種方法，其包括在手性固定相上分離包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物，以提供反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC組合物，其中(±)-Δ9-THC得自結晶的(±)-Δ9-THC。不受理論限制，申請人認為，在將反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC形成結晶的(±)-Δ9-THC時，典型地存在於Δ9-THC組合物中的大麻類物質雜質，如果沒有徹底地除去那麼基本上被除去。隨後在手性固定相上用洗脫溶劑拆分得自結晶的(±)-Δ9-THC的(±)-Δ9-THC，提供基於大麻類物質的總量包含至少約98wt％反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的組合物。
在一個實施方案中，本發明涉及製備包含反-(-)-Δ9-THC的組合物的方法，所述方法包括在手性固定相上分離包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物，以提供反-(-)-Δ9-THC組合物，其中(±)-Δ9-THC得自結晶的(±)-Δ9-THC。
在另一個實施方案中，本發明涉及製備包含反-(+)-Δ9-THC的組合物的方法，所述方法包括在手性固定相上分離包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物，以提供反-(+)-Δ9-THC組合物，其中(±)-Δ9-THC得自結晶的(±)-Δ9-THC。
用於本發明的結晶(±)-Δ9-THC可以通過已知的或後來開發的方法得到。例如，得到結晶的(±)-Δ9-THC的非限制性方法包括從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的第一種組合物中結晶，以提供結晶的(±)-Δ9-THC，如下面4.3段所述。
在另一個實施方案中，本發明涉及製備反-(-)-Δ9-THC組合物的方法，所述方法包括在手性固定相上分離包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物，以提供基於反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的總量包含至少約98wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物；其中，通過從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的第一組合物中結晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC以提供結晶(±)-Δ9-THC和液相，從而獲得(±)-Δ9-THC。
在另一個實施方案中，本發明涉及製備反-(+)-Δ9-THC組合物的方法，所述方法包括在手性固定相上分離包含(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的組合物，以提供基於反-(+)-Δ9-THC和反-(-)-Δ9-THC的總量包含至少約98wt％反-(+)-Δ9-THC的反-(+)-Δ9-THC組合物；其中，通過從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的第一組合物中結晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC以提供結晶的(±)-Δ9-THC和液相，從而獲得(±)-Δ9-THC。
可以通過第4.3部分描述的方法得到用於獲得結晶(±)-Δ9-THC的包含反--(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的組合物。
4.3.結晶步驟如上所述，在一個實施方案中，通過從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的第一組合物中結晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC(「結晶步驟」)以提供結晶(±)-Δ9-THC和液相，從而得到結晶的(±)-Δ9-THC。可以通過任何已知的或後來開發的方法得到用於結晶步驟的包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的組合物。
例如，可以通過將適量的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC與非極性有機溶劑接觸來獲得結晶的(±)-Δ9-THC。加入反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的順序和速率不是關鍵的，可以順序進行或基本上同步進行。作為實例，可以向非極性有機溶劑中加入任選地在非極性有機溶劑存在下的反-(-)-Δ9-THC，和任選地在非極性有機溶劑存在下的反-(+)-Δ9-THC。同樣，可以混合存在非極性有機溶劑的反-(+)-Δ9-THC和存在非極性有機溶劑的反-(-)-Δ9-THC。
反-(-)-Δ9-THC可以從天然產物或通過合成方法獲得。在一個實施方案中，反-(-)-Δ9-THC得自天然產物例如大麻粉或大麻(marijuana)(見Y.Gaoni et al.，J.Am.Chem.Soc.93217(1971)；和Elsohly et al.的U.S.PatentNo.6,365,416B1)。
反-(-)-Δ9-THC還可以通過已知的合成方法獲得，所述方法包括但不限於，在酸性催化劑例如對甲苯磺酸和脫水劑存在下，(+)-對-2，8-二烯-1-醇的順/反混合物與油橄欖醇的反應(見Petrizilka的美國專利No.3,560,528和Razdan et al.的美國專利No.4,025,516)；在惰性溶劑中無水條件下的(-)-CBD與路易斯酸例如BF3·Et2O的反應(見Razdan et al.的美國專利No.4,025,516；和國際專利申請no.WO 03/070506)；或(-)-Δ8-THC與HCl的反應，隨後脫去氯化氫(見Y.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.894553(1967)；和R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.946159(1972))。作為選擇，可以通過第5部分描述的方法得到反-(-)-Δ9-THC。
已知在自然界不存在的反-(+)-Δ9-THC可以通過已知的合成方法製備，所述方法包括但不限於，(+)-Δ8-THC與HCl反應，隨後脫去氯化氫(見R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.946159(1972)。作為選擇，反-(+)-Δ9-THC可以通過第5部分描述的方法獲得。在一個實施方案中，用於結晶步驟中的反-(+)-Δ9-THC是從如第4.4部分所述的先前手性固定相拆分的(±)-Δ9-THC「回收」的。
在另一個實施方案中，用於結晶步驟中的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC可以通過直接合成方法作為對映異構體的混合物獲得。使用合成方法時，反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的比率可以根據試劑的光學純度和合成方法而改變。在一個實施方案中，通過使用外消旋試劑的合成途徑得到約等摩爾量的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC。通過直接合成途徑製備反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的非限制性方法包括在路易斯酸存在下的檸檬醛和油橄欖醇的反應(見R.Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.946159(1972))，或者用NaOH的甲醇水溶液水解(±)-1-間硝基苯磺酸酯-6a，10a-反-Δ9-THC(K.E.Fahrenholtz et al.，J.Am.Chem.Soc.895934-5941(1967))。作為選擇，(±)-Δ9-THC可以通過第5部分描述的方法獲得。
在又一個實施方案中，用於結晶步驟中的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC可以得自反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的衍生物。例如，反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的混合物可以與酚保護基團例如間硝基苯磺酸酯反應並結晶，以提供2-間硝基苯磺酸酯-(±)-Δ9-THC(見Fahrenholtz的美國專利No.3,507,885；和K.E.Fahrenholtz et al.，J.Am.Chem.Soc.895934-5491(1967)))。隨後將2-間硝基苯磺酸酯-(±)-Δ9-THC脫保護，和得到的包含反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的組合物可以從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的組合物中結晶，以提供結晶的(±)-Δ9-THC。
用於結晶步驟中的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的比率可以變化。在一個實施方案中，反-(-)-Δ9-THC存在的量為約0.75～約1.25摩爾當量/摩爾當量反-(+)-Δ9-THC。在另一個實施方案中，反-(-)-Δ9-THC存在的量為約0.9～約1.1摩爾當量/摩爾當量反-(+)-Δ9-THC。在另一個實施方案中，反-(-)-Δ9-THC存在的量為約0.95-約1.05摩爾當量/摩爾當量反-(+)-Δ9-THC。在另一個實施方案中，反-(-)-Δ9-THC存在的量為約1摩爾當量/摩爾當量反-(+)-Δ9-THC。
用於結晶步驟中的非極性有機溶劑的非限制性實例包括脂肪族(C4-C10)烴例如丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷，包括直鏈脂肪族烴、支鏈脂肪族烴和環狀脂肪族烴或其任何混合物。
在一個實施方案中，用於結晶步驟的非極性有機溶劑是直鏈或支鏈庚烷。在另一個實施方案中，用於結晶步驟的非極性有機溶劑是戊烷、己烷、庚烷、辛烷或異辛烷。在另一個實施方案中，用於結晶步驟的非極性有機溶劑是正庚烷。
用於結晶步驟的非極性有機溶劑的量可以部分取決於大麻類物質雜質的量和類型以及溫度而變化。典型地，存在的非極性有機溶劑的量足夠提供基於Δ9-THC和非極性有機溶劑的總量Δ9-THC濃度為約1wt％～約95wt％，優選約20wt％～約75wt％，更優選40wt％～約60wt％的混合物。
結晶步驟在足以提供(±)-Δ9-THC晶體的時間和溫度下進行。足以結晶(±)-Δ9-THC的時間為約1小時～約200小時；在另一個實施方案中，為約5小時～約150小時；在另一個實施方案中，為約25小時～約100小時；並且在另一個實施方案中，為約30小時～約75小時。
典型地，足以提供結晶(±)-Δ9-THC的溫度為約-78℃～約100℃；在另一個實施方案中，為約-50℃～約25℃；在另一個實施方案中，為約-30℃～約0℃；並且在另一個實施方案中，為約-25℃～約-15℃。
在某些實施方案中，結晶步驟在兩種或更多種溫度下進行。在一個實施方案中，在例如20℃或更高的第一溫度下製備包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的組合物。不受理論的限制，申請人認為，在20℃或更高的溫度下形成組合物增加反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC在非極性有機溶劑中的溶解性。隨後可以將混合物的溫度降至第二溫度，例如0℃或更低。不受理論的限制，本申請人認為，將混合物保持在0℃或更低的溫度下降低(±)-Δ9-THC的溶解性並且促進結晶。任選地，可以將混合物的溫度進一步降低至第三溫度，例如-20～-15℃。如上所述，認為這種溫度的降低增強了(±)-Δ9-THC的結晶過程。
在一個實施方案中，將反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC溶解在非極性有機溶劑中；將得到的溶液冷卻至約0℃；將得到的混合物進一步冷卻至約-15℃；並且從液相分離產生的結晶(±)-Δ9-THC。
在另一個實施方案中，在晶種存在下進行結晶步驟。典型地，當使用時，將晶種加入包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的冷(例如0℃或更低)混合物中。在一個實施方案中，所述晶種是(±)-Δ9-THC。
結晶的過程可以視覺監控或者使用常規的分析技術監控，所述分析技術包括但不限於薄層色譜(「TLC」)，、高效液相色譜(「HPLC」)、氣相色譜(「GC」)、氣-液色譜(「GLC」)、紅外光譜(「IR」)、拉曼光譜(「Raman」)和核磁共振譜(「NMR」)例如1H或13C NMR。
結晶步驟可以在減壓、大氣壓或高壓下進行。在一個實施方案中，結晶步驟在大氣壓下進行。
在一個實施方案中，在進行結晶步驟之前，從反-(-)-Δ9-THC和/或反-(+)-Δ9-THC組合物中除去一定的雜質。進行結晶步驟之前除去雜質的非限制性方法包括柱色譜(見第4.4部分)或如下所述的鹼性條件下的萃取。
在一個實施方案中，在進行結晶步驟之前，(+)-Δ9-THC、(-)-Δ9-THC或(±)-Δ9-THC與鹼接觸。
在另一個實施方案中，本發明還涉及純化反-(+)-Δ9-THC、反-(-)-Δ9-THC或反-(±)-Δ9-THC的方法(「Δ9-THC的純化方法」)，所述方法包括使反-(+)-Δ9-THC、反-(-)-Δ9-THC或反-(±)-Δ9-THC與第一水不混溶有機溶劑、水混溶性醇、水和鹼金屬氫氧化物接觸(「鹼性接觸步驟」)，來形成包含(i)第一有機相和(ii)包含反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的鹼性醇相的雙相混合物。
不受理論的限制，認為鹼性接觸步驟將雜質從含Δ9-THC的鹼性醇相萃取到第一有機相中，雜質可以阻止或防止(±)-Δ9-THC從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的組合物中結晶。
用於鹼性接觸步驟中的鹼金屬氫氧化物的量典型地為約1～約1000摩爾當量/摩爾當量Δ9-THC；在另一個實施方案中，鹼金屬氫氧化物的量為約10～約100摩爾當量/摩爾當量反-Δ9-THC，並且在另一個實施方案中，鹼金屬氫氧化物的量為約25～約55摩爾當量/摩爾當量反-Δ9-THC。
用於鹼性接觸步驟的水混溶性醇的非限制性實例包括甲醇、乙醇、異丙醇或其任何組合。在一個實施方案中，水混溶性醇是甲醇。
用於鹼性接觸步驟的水混溶性醇的量基於鹼金屬氫氧化物的重量典型地為約1～約100重量份；在另一個實施方案中，水混溶性醇的量基於鹼金屬氫氧化物的重量為約1～約25重量份；在另一個實施方案中，水混溶性醇的量基於鹼金屬氫氧化物的重量為約5～約10重量份。
用於鹼性接觸步驟的水不混溶有機溶劑的非限制性實例包括以上結晶步驟中描述的非極性有機溶劑。在一個實施方案中，第一水不混溶有機溶劑是庚烷。
用於鹼性接觸步驟中的第一水不混溶有機溶劑的量典型地為約1～約1000重量份，其基於Δ9-THC的重量；在另一個實施方案中，水不混溶有機溶劑量基於Δ9-THC的重量為約5～約100重量份；在另一個實施方案中，水不混溶有機溶劑的量基於Δ9-THC的重量為約5～約20重量份。
所述鹼性接觸步驟可以通過本領域已知的方法進行，例如攪拌、振蕩、逆流級聯和超聲波混合、抽吸，但不限於此。所述鹼性接觸步驟還可以通過用於液-液萃取的方法進行(例如見Lo et al.，Extraction，in 7Kirk-Othmer Encyc.of Chem.Technol.349-381(4th ed.1993)，其全部內容引入本文作為參考)。
所述鹼性接觸步驟典型地進行約0.25小時～約50小時；在另一個實施方案中，進行約0.25小時～約10小時；在另一個實施方案中，進行約0.25小時～約2小時。
所述鹼性接觸步驟典型地在約0℃～約100℃的溫度下進行；在另一個實施方案中，在約20℃～約50℃下進行；並且在另一個實施方案中，在約20℃～約30℃下進行。
所述鹼性接觸步驟可以在減壓、大氣壓(即約1個大氣)或高壓下進行。在一個實施方案中，所述鹼性接觸步驟在大氣壓下進行。
鹼性接觸步驟的進展可以利用如以上結晶步驟中描述的常規技術監控。
在另一個實施方案中，本發明的反-Δ9-THC純化方法進一步包括使鹼性醇相與酸接觸，以提供酸處理的醇相。不受理論的限制，認為反-Δ9-THC與酸化的醇相不混溶。有用的酸的非限制性實例包括檸檬酸、乙酸等。在一個實施方案中，所述酸是檸檬酸。
典型地，以足夠使pH達到約5～約9的量加入所述酸。在另一個實施方案中，以足夠使pH達到約6～約8的量加入所述酸；在另一個實施方案中，以足夠使pH達到約7～約8的量加入所述酸。
在另一個實施方案中，本發明的Δ9-THC純化方法進一步包括使酸處理的醇相與第二水不混溶有機溶劑接觸，以形成(i)包含反-(-)Δ9-THC的第二有機相和(ii)酸處理的醇相。
用來接觸酸處理的醇相以形成包含反-Δ9-THC的第二有機相的第二水不混溶有機溶劑的非限制性實例包括以上結晶步驟中描述的非極性有機溶劑。在一個實施方案中，所述第二水不混溶有機溶劑是庚烷。所用第一水不混溶有機溶劑的量基於反-Δ9-THC的重量典型地為約1～約1000重量份；在另一個實施方案中，水不混溶有機溶劑的量基於反-Δ9-THC的重量為約1～約50重量份；在另一個實施方案中，水不混溶有機溶劑的量基於反-Δ9-THC的重量為約1～約10重量份。用來使酸處理的醇相與第二水不混溶有機溶劑接觸的方法包括以上鹼性接觸步驟中描述的那些。
在另一個實施方案中，本發明的Δ9-THC純化方法進一步包括分離第二有機相與酸處理的醇相。用來分離酸處理的醇相與第二有機相的方法包括上述用於分離第一有機相與鹼性醇相的那些。分離酸處理的醇相之後，典型地通過例如共沸蒸餾和/或使第二有機相與乾燥劑(例如Na2SO4或MgSO4)接觸來乾燥第二有機相。
在另一個實施方案中，本發明的Δ9-THC純化方法進一步包括濃縮第二有機相以形成包含反-Δ9-THC的濃縮第二有機相。用來濃縮第二有機相的非限制性方法是蒸餾。通過蒸餾濃縮第二有機相時，可以在加壓、大氣壓或減壓下進行蒸餾。在一個實施方案中，所述蒸餾在大氣壓下進行。在另一個實施方案中，所述蒸餾在減壓下進行。
在另一個實施方案中，本發明的Δ9-THC純化方法進一步包括使濃縮第二有機相與非極性有機溶劑接觸，以形成包含反-Δ9-THC的第一有機組合物。非極性有機溶劑的量和類型為以上結晶步驟中對非極性有機溶劑所記載的那些。
在另一個實施方案中，用於Δ9-THC純化方法的反-Δ9-THC包含反-(-)-Δ9-THC。在另一個實施方案中，用於Δ9-THC純化方法的反-Δ9-THC包含反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC。在另一個實施方案中，用於Δ9-THC純化方法的反-Δ9-THC包含反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC，其中反-(-)-Δ9-THC存在的量為約0.75～約1.25摩爾當量/摩爾當量反-(+)-Δ9-THC。
在另一個實施方案中，本發明的Δ9-THC純化方法進一步包括將足夠量的反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC加入第一有機組合物中，以提供包含(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的第二有機組合物，其中反-(-)-Δ9-THC存在的量為約0.75～約1.25摩爾當量/摩爾當量反-(+)-Δ9-THC；和如上面結晶步驟中描述的，從第一有機組合物中結晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC以提供結晶的(±)-Δ9-THC。
在另一個實施方案中，如以上結晶步驟中描述的，本發明的Δ9-THC純化方法進一步包括從第一有機組合物中結晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC以提供結晶的(±)-Δ9-THC，其中(a)所述第一有機組合物包含(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC，並且(b)反-(-)-Δ9-THC在第一有機組合物中存在的量為約0.75～約1.25摩爾當量/摩爾當量反-(+)-Δ9-THC。
在另一個實施方案中，本發明涉及製備結晶(±)-Δ9-THC的方法，所述方法包括從包含反-(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC和非極性有機溶劑的第一組合物中結晶反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC以提供結晶的(±)-Δ9-THC，其中通過下面的步驟獲得反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC(a)形成雙相組合物，其包含(i)包含第一水不混溶有機溶劑的第一有機相，和(ii)包含反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的鹼性醇相；(b)從鹼性醇相中分離反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC；和(c)形成第一組合物，其包含(i)步驟(b)的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC，和(ii)非極性有機溶劑。
形成雙相組合物的方法以及第一水不混溶有機溶劑、水混溶性醇、水和鹼金屬氫氧化物的量和類型包括以上鹼性接觸步驟中描述的那些。類似地，從鹼性醇相中分離反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的方法，和形成包含(i)步驟(b)的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC、和(ii)非極性有機溶劑的第一組合物的方法包括以上(±)-Δ9-THC純化方法中描述的那些。
一旦得到，可以通過本領域已知的方法從液相中分離結晶步驟中形成的結晶的(±)-Δ9-THC。從液相中分離結晶的(±)-Δ9-THC的方法包括例如過濾、離心和傾析。在一個實施方案中，通過過濾從液相中分離結晶的(±)-Δ9-THC。
在結晶步驟中形成的結晶的(±)-Δ9-THC，任選地，可以用有機洗溶劑洗，並如上所述與液相分離。洗結晶的(±)-Δ9-THC時，有機洗溶劑的溫度可以變化。典型地，當進行洗時，用有機洗溶劑在約-78℃～約50℃的溫度下進行；在另一個實施方案中，在約-30℃～約30℃進行；在另一個實施方案中，在約-20℃～約25℃下進行。
有用的有機洗溶劑的實例包括上述非極性有機溶劑。在一個實施方案中，當使用時，所述有機洗溶劑是正庚烷。
任選地，可以乾燥分離的(±)-Δ9-THC。所述乾燥可以在大氣壓下進行，任選地藉助於吹掃氣體例如乾燥空氣、氮氣、氦氣、氬氣等。作為選擇，(±)-Δ9-THC可以在減壓下乾燥。
乾燥分離的(±)-Δ9-THC時，乾燥溫度可以變化。典型地，當乾燥時，可以在約-25°～約65℃的溫度下進行；在另一個實施方案中，在約0°～約60℃下進行；在另一個實施方案中，在約25°～約50℃下進行。
典型地，結晶步驟中獲得的(±)-Δ9-THC基於大大麻類物質的總量包含至少約95wt％的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC。在另一個實施方案中，在結晶步驟中獲得的(±)-Δ9-THC基於大麻類物質的總量包含至少約98wt％的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC。在另一個實施方案中，在結晶步驟中獲得的(±)-Δ9-THC基於大大麻類物質的總量包含至少約99wt％的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC。
所述分離的(±)-Δ9-THC可以在手性固定相上拆分，如下面的第4.4部分描述的。
4.4.拆分步驟在本發明中，得自結晶(±)-Δ9-THC的(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑與手性固定相接觸以拆分反-(-)-和(+)-對映異構體(「拆分步驟」)。這提供了基於大麻類物質的總量包含至少約98wt％反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的組合物。不受理論限制，申請人認為拆分得自結晶(±)-Δ9-THC的(±)-Δ9-THC提供了反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC組合物，如果存在大麻類物質雜質的話，所述反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC組合物具有低水平的通過已知方法獲得的反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC中發現的大麻類物質雜質。
用於拆分步驟中的包含(±)-Δ9-THC的組合物含有的反-(-)-Δ9-THC的量可以小於、等於或大於反-(+)-Δ9-THC的量。例如，在進行拆分步驟之前，通過將結晶的(±)-Δ9-THC與反-(-)-Δ9-THC組合物和/或反-(+)-Δ9-THC混合可以得到包含(±)-Δ9-THC的組合物。典型地，包含(±)-Δ9-THC的組合物含有約等摩爾量的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC。
可以使用任何已知或後來研發的拆分反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的手性固定相。例如，S.L.Levin et al.，J.Chromatogr.A65453-64(1993))記載了在手性固定相上拆分反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC對映異構體的方法。典型地，手性固定相含有固定在載體例如聚合物或無機氧化物上的手性基團或衍生物。有用的聚合物載體的非限制性實例是殊形的聚苯乙烯。有用的無機氧化物載體的非限制性實例是二氧化矽、矽酸鎂、氧化鎂、氧化鋁和分子篩。在一個實施方案中，所述無機氧化物載體是二氧化矽。
所述手性衍生物包含至少一個手性中心。有用的手性衍生物的非限制性實例包括糖類的三(芳基氨基甲酸酯)衍生物，例如直鏈澱粉、纖維素、殼聚糖(chitosin)、木聚糖、凝膠多糖、葡聚糖和和異二果聚糖。在一個實施方案中，所述糖類是直鏈澱粉。
在一個實施方案中，所述三(芳基氨基甲酸酯)是三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、三(4-氯苯基氨基甲酸酯)、三(4-甲基氨基甲酸酯)、三(4-甲基苯甲酸酯)或三[(S)-苯基乙基氨基甲酸酯]。在另一個實施方案中，所述三(芳基氨基甲酸酯)是(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。在另一個實施方案中，所述手性固定相是固定在二氧化矽上的直鏈澱粉三(3，5-二甲基碳酸酯)，可以以ChiralpakADTM得自於Daicel Chemical Industries，Tokyo，Japan。
有用的手性固定相的其它非限制性實例包括三乙酸纖維素；纖維素三苯甲酸酯；聚[(S)-N-丙烯醯基苯基丙氨酸乙基酯]；3，5-二硝基苯甲醯基苯基氨基乙酸；交聯的二-(3，5-二甲基苯甲醯)-L二烯丙基酒石醯胺；交聯的二-(4-叔丁基苯甲醯)-L二烯丙基酒石醯胺；和四氫-氨基菲3，5-二硝基苯甲醯胺(見E.R.Francotte，J.Chromatogr.A906379-397(2001))。
典型地，將(±)-Δ9-THC和洗脫溶劑的濃縮溶液加入含有手性固定相的柱頂部(或前沿)。隨後用洗脫溶劑(即流動相)洗脫(±)-Δ9-THC，以提供含有反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的洗脫液。
可以利用分批色譜、連續色譜或模擬移動床色譜進行拆分步驟(例如見E.R.Francotte，J.Chromatogr.A906379-397(2001))。在一個實施方案中，利用連續色譜進行所述拆分步驟。
所述拆分步驟可以在約1個大氣壓的壓力下進行，或者任選地，在減壓或高壓下進行。在一個實施方案中，在約1個大氣壓的壓力下進行所述拆分步驟。在另一個實施方案中，在高壓下進行所述拆分步驟。在一個實施方案中，所述拆分步驟利用快速分離色譜在適度高壓下進行，例如約1.1～約10個大氣壓；約1.1～約5個大氣壓或約1.1～約1.3個大氣壓。在另一個實施方案中，所述拆分步驟利用快速分離色譜在高的高壓下進行，例如約10～約175個大氣壓；約100～約175個大氣壓；約125～約175個大氣壓或在約150個大氣壓下。
在拆分步驟中有用的洗脫溶劑的非限制性實例包括被一個或多個-OH、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-滷素或-CN取代的直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪烴；任選地被一個或多個-R1取代的(C5-C7)環脂肪烴；任選地被一個或多個-R1取代的(C4-C7)環醚；任選被一個或多個-R1、-滷素、-CH2(滷素)、-CH(滷素)2、-C(滷素)3、-O(C1-C6)烷基取代的芳香烴或其任何混合物，其中R1是(C1-C4)烷基。
被一個或多個-OH、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-滷素或-CN取代的直鏈或支鏈(C1-C4)烷基的非限制性實例包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙腈、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯或其任何混合物。
直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪烴的非限制性實例包括丁烷、戊烷、己烷、庚烷、異辛烷、壬烷、癸烷或其任何混合物。
任選地被一個或多個-R1取代的(C5-C7)環脂肪烴的非限制性實例包括環戊烷、環己烷、甲基環己烷、環庚烷或其任何混合物。
任選地被一個或多個-R1取代的(C4-C7)環醚的非限制性實例包括四氫呋喃、甲基四氫呋喃、1，4-二烷、1，3-二氧戊環、或其任何混合物。
任選地被一個或多個-R1、-滷素、-CH2(滷素)、-CH(滷素)2、-C(滷素)3、-O(C1-C6)烷基取代的芳香烴的非限制性實例包括甲苯、二甲苯、氯苯、三氯甲苯或其任何混合物。
在一個實施方案中，所述洗脫溶劑包含脂肪烴和醇。在另一個實施方案中，所述洗脫溶劑包含正庚烷和異丙醇。在另一個實施方案中，所述有機溶劑包含正庚烷2-丙醇(95∶5(v/v))的混合物。
所述拆分步驟的進展可以利用以上第4.3部分描述的分析方法監控。
可以合併包含反-(-)-Δ9-THC並且基本不含其它大麻類物質的洗脫液。在一個實施方案中，所述洗脫液基於反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的總量包含至少約98wt％的反-(-)-Δ9-THC；在另一個實施方案中，至少約99wt％的反-(-)-Δ9-THC；在另一個實施方案中，至少約99.5wt％的反-(-)-Δ9-THC，並且在另一個實施方案中，至少約99.9wt％的反-(-)-Δ9-THC。
類似地，可以合併包含反-(+)-Δ9-THC並且基本不含其它大麻類物質的洗脫液。在一個實施方案中，所述洗脫液基於反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC的總量包含至少約98wt％的反-(+)-Δ9-THC；在另一個實施方案中，至少約99wt％的反-(+)-Δ9-THC；在另一個實施方案中，至少約99.5wt％的反-(+)-Δ9-THC，並且在另一個實施方案中，至少約99.9wt％的反-(+)-Δ9-THC。
任選地，包含第一溶劑和反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的洗脫液可以與揮發物分離，以提供各個對映異構體，為油。分離揮發組分與反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的方法包括，例如在大氣壓或減壓下蒸餾。例如，如果期望的話，反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC可以通過分餾來蒸餾，以提供反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC蒸餾物(見Olsen et al.的美國專利No.4,381,399)。
4.5.包含反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的組合物如上所述，本發明還涉及包含反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC的組合物。
在一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99wt％反-(-)-Δ9-THC的組合物；在另一個實施方案中，至少約99.5wt％的反-(-)-Δ9-THC；在另一個實施方案中，至少99.9wt％的反-(-)-Δ9-THC。
在一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％到最高約99.95wt％的反-(-)-Δ9-THC的組合物。在另一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％到最高約99.98wt％的反-(-)-Δ9-THC的組合物。
在另一個實施方案中，將基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的組合物配製成藥物組合物，如第4.6部分所述。
在一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(+)-Δ9-THC的組合物；在另一個實施方案中，至少99.0.0wt％的反-(+)-Δ9-THC；在另一個實施方案中，至少99.5.0wt％的反-(+)-Δ9-THC；在另一個實施方案中，至少99.9wt％的反-(+)-Δ9-THC。
本發明的反-(-)-Δ9-THC組合物典型地不包含Δ9-THC羧酸，其可以在得自天然來源的反-(-)-Δ9-THC組合物中發現(見R.F.Turk et al.，J.Pharm.Pharmac.23190-195(1971))。在一個實施方案中，本發明的反-(-)-Δ9-THC組合物基於大麻類物質的總量包含小於0.05％的Δ9-THC羧酸；在另一個實施方案中，小於0.01％的Δ9-THC羧酸；在另一個實施方案中，小於0.005％的Δ9-THC羧酸；在另一個實施方案中，小於0.001％的Δ9-THC羧酸。在另一個實施方案中，反-(-)-Δ9-THC組合物不包含Δ9-THC羧酸。
在另一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ9-THC和小於0.05％Δ9-THC羧酸的組合物；在另一個實施方案中，至少99.5wt％的反-(-)-Δ9-THC和小於0.05％的Δ9-THC羧酸；在另一個實施方案中，至少99.9wt％的反-(-)-Δ9-THC和小於0.05％的Δ9-THC羧酸。
在另一個實施方案中，本發明涉及基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(+)-Δ9-THC和小於0.05％Δ9-THC羧酸的組合物；在另一個實施方案中，至少約99.5wt％的反-(+)-Δ9-THC和小於0.05％的Δ9-THC羧酸；在另一個實施方案中，至少99.9wt％的反-(+)-Δ9-THC和小於0.05％的Δ9-THC羧酸。
如上所述，反-(+)-Δ9-THC與反-(-)-Δ9-THC一起用於製備結晶的(±)-Δ9-THC。
可以通過上述方法製備反-(-)-Δ9-THC或反-(+)-Δ9-THC組合物。
在另一個實施方案中，本發明涉及包含(-)-Δ9-THC、反-(+)-Δ9-THC、第一水不混溶有機溶劑、水混溶性醇、水和鹼金屬氫氧化物的組合物。所述組合物用於從(-)-Δ9-THC和/或反-(+)-Δ9-THC中除去雜質。
4.6.包含反-(-)-Δ9-THC的組合物的治療/預防施用本發明的基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的組合物用於治療已知反-(-)-Δ9-THC有用的相同的疾病、小病或病症(「病症」)，或後來發現的用反-(-)-Δ9-THC治療或預防的任何病症。例如，基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物可以用於治療或預防嘔吐、體重減輕、食欲不振、多發性硬化、圖雷特(Tourette’s)綜合症、帕金森病或癱瘓例如大腦性癱瘓。因此，在一個實施方案中，本發明還涉及治療或預防病症的方法，包括給需要的患者施用有效量的反-(-)-Δ9組合物，其中所述反-(-)-Δ9-THC組合物基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％的反-(-)-Δ9-THC；在另一個實施方案中至少99.0wt％的反-(-)-Δ9-THC；在另一個實施方案中至少99.5wt％的反-(-)-Δ9-THC；在另一個實施方案中至少99.9wt％的反-(-)-Δ9-THC。
在另一個實施方案中，本發明還涉及治療或預防病症的方法，包括給需要的患者施用有效量的反-(-)-Δ9組合物，其中所述反-(-)-Δ9-THC組合物基於大麻類物質和小於0.05％的Δ9-THC羧酸的總量包含至少99.0wt％的反-(-)-Δ9-THC和小於0.05％的Δ9-THC羧酸；在另一個實施方案中至少99.0wt％的反-(-)-Δ9-THC和小於0.05％的Δ9-THC羧酸；在另一個實施方案中至少99.5wt％的反-(-)-Δ9-THC和小於0.05％的Δ9-THC羧酸；在另一個實施方案中至少99.9wt％的反-(-)-Δ9-THC和小於0.05％的Δ9-THC羧酸。
在一個實施方案中，所述病症是疼痛。
在另一個實施方案中，所述病症是嘔吐，例如化學療法的結果。
在另一個實施方案中，所述病症是食欲不振。
在另一個實施方案中，所述病症是體重減輕，例如症狀性HIV感染包括獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS)或AIDS相關綜合症(ARC)。
給患者施用時，基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物含有適當量的藥學可接受載體，以提供適於給患者施用的形式。
在具體實施方案中，術語″藥學可接受″表示由聯邦或州政府監管部門批准的或列於美國藥典或其它公認的藥典上用於動物的，更具體地用於人的。術語″載體″指的是與基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC一起施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物(vehicle)。這種藥物載體可以是液體，例如水和油，包括源於石油、動物、植物或合成的那些，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。藥物載體可以是生理鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、矽膠、脲等。另外，可以使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。如果需要的話，本發明的組合物還可以包含少量的潤溼劑或乳化劑和/或pH緩衝劑。向患者施用時，所述藥學可接受載體優選是無菌的。
本發明的組合物可以是溶液、懸浮物、乳劑、片劑、丸劑、膠囊、包含液體的膠囊、粉末、緩釋製劑、栓劑、乳劑、氣溶膠、噴霧劑、懸浮物形式或任何其它適合使用的形式。
在一個實施方案中，基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物另外含有芝麻油。在另一個實施方案中，基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物另外含有芝麻油，並且將得到的混合物膠囊化(見美國專利No.6,703,418B2)。
在另一個實施方案中，基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物被製成片劑。
基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物可以通過常規途徑施用，例如通過輸注或快速注射(bolus injection)，通過上皮或黏膜內裡(linings)(例如口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)吸收，並可以與另外的生物活性劑一起施用。可以全身或局部施用。多種遞送系統是已知的，例如包囊於脂質體中、微顆粒、微膠囊、膠囊等，並且可以用來施用藥物組合物。施用的方法包括但不限於，皮內、肌肉內、腹腔內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、舌下、鼻內、腦內、陰道內、經過皮膚、直腸、通過呼吸或局部施用於耳朵、鼻子、眼睛或皮膚。優選的施用方式是口服，但是其它施用方式可以由醫生判斷。
口服遞送時，基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物可以例如是片劑、錠劑、水或油懸浮物、顆粒、粉末、乳劑、膠囊、糖漿或酏劑。口服組合物可以含有一種或多種任選藥劑，例如甜味劑如果糖、阿斯巴甜糖或糖精；調味劑例如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；和防腐劑，以提供藥學可接受的可口的製劑。此外，在片劑或丸劑中，可以包被組合物來延遲胃腸道中的分解和吸收，從而提供長期持續的作用。包圍滲透活性驅動化合物(driving compound)的選擇性透過膜也適用於口服藥物組合物。在後來的這些平臺中，通過驅動化合物吸收膠囊周圍環境的流體，所述驅動化合物膨脹來通過縫隙轉移藥劑或藥劑組合物。這些遞送平臺可以提供基本上零級遞送曲線，這與立即釋放製劑的錐形曲線相反。還可以使用時間延遲材料例如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物也可以包含標準載體例如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。這種載體優選是藥物等級的。
靜脈內遞送時，根據對人類靜脈內施用的常規過程配製基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物。優選地，靜脈內施用的藥物組合物是在無菌等滲含水緩衝劑中的溶液，任選地含有增溶劑。靜脈內施用的組合物可以任選地包含局部麻醉劑例如利多卡因，以緩解注射部位的疼痛。通常，成分單獨地以單位劑型或混合在一起供應，例如，密封保藏容器中的凍乾粉或無水濃縮物，比如指示活性劑的量的小瓶或小袋。通過輸注施用藥物組合物時，其可以分配於例如裝有無菌藥物級水或鹽水的輸液瓶，任選地具有增溶劑。通過注射施用藥物組合物時，可以提供注射用無菌水或鹽水的小瓶，以在施用前可以混合成分。
對治療或預防病症有效的基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物的量可以通過標準臨床技術確定。另外，可以任選利用體外或體內測試來幫助確認最佳劑量。所用的準確劑量還取決於施用的途徑和病症的嚴重性，可以根據醫生的判斷和/或各個動物的詳情來決定。口服施用基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物時，有效劑量為約每4小時約0.005mg/kg體重～約0.4mg/kg體重，儘管通常為約0.1mg/kg體重或更少。在一個實施方案中，有效劑量為約0.005mg/kg體重～約0.4mg/kg體重；在另一個實施方案中，有效劑量為約0.01mg/kg體重～約0.1mg/kg體重；在另一個實施方案中，有效劑量為約0.01mg/kg體重～約0.075mg/kg體重。
口腔劑型典型地包含約0.1mg～約20mg量的反-(-)-Δ9-THC，在另一個實施方案中，約2.5mg～約10mg；在另一個實施方案中，約2.5mg；在另一個實施方案中，約5mg；在另一個實施方案中，約10mg。
在一個實施方案中，約每24小時施用有效劑量，直到症狀減輕。在另一個實施方案中，約每12小時施用有效劑量，直到症狀減輕。在另一個實施方案中，約每8小時施用有效劑量，直到症狀減輕。在另一個實施方案中，約每6小時施用有效劑量，直到症狀減輕。在另一個實施方案中，約每4小時施用有效劑量，直到症狀減輕。
在某些實施方案中，需要通過任何適當的途徑將藥物組合物導入中樞神經系統，包括心室內和鞘內注射。心室內注射可以通過心室內導管促進，例如連接到貯室比如Ommaya貯室的導管。
還可以使用肺部施用，例如通過使用吸入器或噴霧器，和含有氣霧劑的製劑，或通過輸注碳氟化合物或合成的肺部表面活性劑。在某些實施方案中，藥物組合物可以配製成栓劑，含有傳統的粘合劑和載體例如甘油三酸酯。
在另一個實施方案中，基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物可以在泡囊中遞送，尤其在脂質體中(見Langer，Science2491527-1533(1990)；Treat et al.，in Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，ibid.，pp.317-327；總體的見ibid.)。
在又一個實施方案中，基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％反-(-)-Δ9-THC的反-(-)-Δ9-THC組合物可以在控制釋放系統中遞送。在一個實施方案中，可以使用泵(見Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald et al.，Surgery88507(1980)；Saudek et al.，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用聚合物材料(見Medical Applications of Controlled Release，Langer and Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability，DrugProduct Design and Performance，Smolen and Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；以及見Levy et al.，Science228190(1985)；During et al.，Ann.Neurol.25351(1989)；Howard et al.，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一個實施方案中，控制釋放系統可以置於藥物組合物靶的附近，因此只需要部分全身劑量(例如見Goodson，in Medical Applications of ControlledRelease，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可以使用Langer(Science2491527-1533(1990))綜述中討論的控制釋放系統。
本發明還提供了藥物包裝或試劑盒，它們包含一種或多種填充有反-(-)-Δ9-THC組合物的容器，所述反-(-)-Δ9-THC組合物基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％的反-(-)-Δ9-THC。任選地與這些容器相關的可以為由監管藥物或生物製品的生產、使用或銷售的政府機構批准的提示，該提示反映了被用於人類施用的生產、使用或銷售機構批准。
列出下面的實施例來幫助理解本發明，但不限制本文描述和要求保護的本發明。本發明的這種改變，包括所有現在已知或以後研發的所有等同物的替換，這些都應該在本領域技術人員的理解範圍內，並且配方的改變或試驗設計的微小改變在本發明的範圍內。
5.實施例除非另外指定，所有反應在氬氣或氮氣氣氛下進行。
除非另外指定，短語「冷水，」「冷己烷，」或「冷庚烷」分別表示約0°～約5℃的水、己烷或庚烷。
試劑和溶劑除非另外指定，所有試劑和溶劑購自Aldrich ChemicalCompany並且不經過進一步純化而使用。
高效液相色譜高效液相色譜(HPLC)在下列條件下進行，並且樣品洗脫液的純度由得到的面積百分比計算使用3μm C18-固定相柱(150×4.6mm)進行標準HPLC；流動相組成如下25分鐘時THF(71％)、MeOH(24％)和水(5％)，10分鐘內梯度至THF(71％)、MeOH(5％)和水(24％)，並且10分鐘THF(71％)、MeOH(24％)和水(5％)；流速1mL/min；228nm的UV檢測器。
使用20μm Chiralpak AD 250×4.6mm柱進行手性HPLC方法1；流動相為庚烷異丙醇(95∶5(v∶v))；流速1mL/min；228nm的UV檢測器。樣品濃度為約1mg每1mL庚烷。
使用5μm Chiralpak AD-H 250×4.6mm(Diacel)柱進行手性HPLC方法2；CBD的流動相為己烷∶乙醇(95∶5(v∶v))、用於Δ9-THC的流動相為己烷∶異丙醇(90∶10(v∶v))；流速1mL/min；228nm的UV檢測器。樣品濃度為約1mg每1mL己烷。
氣相色譜氣相色譜(GC)在下列條件下進行，並且樣品洗脫液的純度由得到的面積百分比計算使用HP-5毛細柱(長度-30m，ID-0.25mm)進行標準GC；固定相為(5％二苯基/95％二甲基)聚矽氧烷(0.25μm膜)；注射溫度為230℃；檢測器/溫度(FID)為270℃；爐溫使用以下程序，保持在100℃3分鐘，以10℃/分鐘升至240℃，保持在240℃10分鐘，一分鐘升至270℃，保持在270℃10分鐘。GC樣品的濃度為約1mg每1mL EtOH。
除了使用Alpha-DEX-120，30m×0.25mm柱以外，以與上述標準GC類似的方式進行手性GC。注射溫度為250℃；爐溫為90℃(恆溫)。
粉末樣品的x-射線衍射圖案通過已知方法，使用PANALYTICAL(Philips)X』Pert Pro MPD x-射線粉末衍射系統(CuKα射線，PW3050/60測角器，PW3011/20比例檢測器)進行x-射線衍射分析。使用Bragg-Brentano方案來射束聚焦。
核磁共振譜核磁共振(NMR)譜在Bruker AM-200(1H 200MHz，13C50MHz)或Bruker AM-400(1H 400MHz)儀器上，使用CDCl3(除非另外指定)作為溶劑進行記錄。化學位移是相對於內標TMS的δ(ppm)。
熔點在開口毛細管內使用Buchi B-545毛細熔點測定儀或具有FP-900處理器的Mettler-Toledo FP-81熔點配件進行熔點測定。熔點未校準。
5.1.實施例1(-)-順-對-2，8-二烯-1-醇的合成(-)-(1R，2R，S5)-2-苯硫基-8-對烯-1-醇的製備將(-)-薴烯氧化物(152.2g，1.00mol(約1∶1的順反非對映異構體混合物)(Aldrich Chemical)、苯硫酚(60.6g，0.55mol)(Fluka Chemical，Buchs，Switzerland)、碳酸鉀(82.9g，0.60mol)、N，N-二甲基甲醯胺(18.9g，0.26mol)和甲苯(400mL)的混合物在117℃在Ar氣氛下攪拌19小時。將混合物冷卻至25℃並且加入水(300mL)。收集得到的有機相，用甲苯(3×200mL)萃取水層。用水(1×400mL)和15％的鹽水(1×410mL)溶液洗合併的有機相。隨後用Na2SO4(30g)乾燥有機相，過濾，在65C在壓力下濃縮得到的濾液。減壓分餾得到的棕色油(200.5g)，得到(-)-順-薴烯氧化物(33.7g)(28.1°～32.1C在1.1mbar)和(-)-(1R，2R，4S)-2-苯硫基-8-對烯-1-醇(147.4g)(128.1°～138.2℃在1.2mbar)，純度(GC)為90.2％。(-)-(1R，2R，4S)-2-苯硫基-8-對烯-1-醇分析樣品的mp為50～51C(己烷)，純度(GC)為99.0％。
旋光度[α]D20-110°(c＝1.55，CHCl3)。
1H NMR與結構一致。
(1R，2R，4S)-1-羥基-8-對烯-2-苯基亞碸的製備將(-)-(1R，2R，4S)-2-苯硫基-8-對烯-1-醇(147g；0.56mol)溶解在甲醇(1.35L)中，同時在25℃在Ar氣氛下攪拌，將得到的溶液冷卻至-10°～5℃。在-10°～-5℃，在2小時將OXONE(過一硫酸氫鉀)(279.1g，0.448mol)(Aldrich Chemical)的水(1.35L)溶液滴加到甲醇溶液中，得到的混合物在-10°～-5℃另外攪拌30分鐘。將混合物加溫至20°～25℃，加入水(2.1L)，隨後用二氯甲烷(3×910mL)萃取得到的雙相混合物。用硫酸鈉乾燥合併的有機相併且過濾，在60℃減壓濃縮得到的濾液，得到150.9g殘渣。隨後通過用矽膠柱(洗脫液∶正庚烷/乙酸乙酯9∶1隨後8∶2)色譜純化殘渣。合併主要含有(1R，2R，4S)-1-羥基-8-對烯-2-苯基亞碸的部分並且在真空下在40°～50℃濃縮10小時，得到(1R，2R，4S)-1-羥基-8-對烯-2-苯基亞碸，為兩種非對映異構體的混合物。產率86.1g；55.2％。在冷凍裝置中保藏產品。
(-)-順-對-2，8-二烯-1-醇將(1R，2R，4S)-1-羥基-8-對烯-2-苯基亞碸(86g，0.31mol)和哌啶(71.0g，0.83mol)在二甲基亞碸(910mL)中的混合物在流動的Ar氣氛下加熱至163℃，在163℃攪拌得到的混合物3小時。將混合物冷卻至20°～25℃，用水(800ml)處理，隨後用乙醚(2×400mL)萃取。用1N HCl(160mL)、7％的碳酸氫鈉溶液(150mL)、鹽水(150mL)洗合併的有機相，並且用硫酸鈉乾燥。隨後減壓濃縮有機相。通過矽膠柱(洗脫液∶正庚烷，隨後正庚烷∶乙酸乙酯(1∶9(v∶v))色譜純化得到的殘渣(93.3g)，合併主要含有(-)-順-對-2，8-二烯-1-醇的部分，並且在40°～50℃減壓濃縮超過10小時，得到(-)-順-對-2，8-二烯-1-醇。產率26.1g，55％。產物的分析(GC)顯示純度為90.9％。
旋光度[α]D25-69°(純)。
1H NMR與結構一致。
5.2.實施例2(+)-順-對-2，8-二烯-1-醇的合成除了使用(+)-薴烯氧化物(1∶1順∶反非對映異構體混合物)代替(-)-薴烯氧化物之外，按照實施例1中描述的製備(+)-對-2，8-二烯-1-醇。得到產物的分析(GC)顯示純度為91.0％。
旋光度[α]D25+78°(純)。
5.3.實施例3(±)-順-對-2，8-二烯-1-醇的合成通過混合等量的實施例2的(-)-對-2，8-二烯-1-醇和實施例1的(+)-對-2，8-二烯-1-醇來製備(±)-對-2，8-二烯-1-醇。
5.4.實施例4(+)-CBD的合成粗製(+)-CBD(3b)的合成將油橄欖醇(3.6g，20mmol)、氯化鋅(3.5g，26mmol)、水(3.5mL，19mmol)和二氯甲烷(35mL)的混合物回流1小時。在0.75小時向回流混合物中滴加(-)-對-2，8-二烯-1-醇(3.0g，20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，將得到的反應混合物回流混合0.5小時。將所述混合物冷卻至25℃，加入冰水(50mL)，在0℃攪拌得到的雙相混合物20分鐘。收集得到的有機相，用水(2×20mL)和5％NaHCO3(20mL)洗，Na2SO4乾燥有機相，過濾，並且減壓濃縮，得到6.0g第一粗製(+)-CBD殘渣。第一粗製(+)-CBD殘渣的分析(GC)顯示，它含有(+)-CBD(46.9％)和abn-(-)-CBD(19.7％)。通過柱色譜在矽膠(洗脫液MTBE/己烷)上純化第一粗製(+)-CBD殘渣，得到2.4g第二粗製(+)-CBD殘渣。
(+)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)的合成將3，5-二硝基苯甲醯氯(3.4g，14.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液滴加到0°～5C的第二粗製(+)-CBD殘渣(2.4g)、4，N，N-二甲氨基吡啶(0.05g)、吡啶(6mL)和二氯甲烷(15mL)的攪拌混合物中。將混合物加溫至25℃並且在25℃攪拌2小時。隨後將混合物傾倒入37％HCl(6mL)、冰(75g)和二氯甲烷(50mL)的混合物中。收集得到的有機相，用鹽水(15mL)、5％NaHCO3(15mL)洗，Na2SO4乾燥有機相，並過濾。減壓濃縮得到的濾液，得到5.2g粗製(+)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)。將粗製(+)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)(5.2g)在10∶1(vol∶vol)異丙醇和乙酸乙酯(70mL)混合物中的溶液在25℃攪拌過夜並且過濾。用10∶1(vol∶vol)的異丙醇和乙酸乙酯(3×10mL)混合物洗得到的沉澱，並且減壓乾燥，得到結晶的(+)-CBD-雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)。產率3.7g，26.5％。
熔點90～92℃(dec.)。
旋光度[α]D20+80°(c＝0.4，CHCl3)。
(+)-CBD(3b)的合成將結晶(+)-CBD雙(3，5-二硝基苯甲酸酯)(4b)(3.5g，5.0mmol)、丁胺(3.7g，50mmol)和甲苯(20mL)的混合物在室溫攪拌12小時並且減壓濃縮。通過柱色譜在矽膠(洗脫液己烷∶MTBE(70∶1(v∶v))上純化得到的殘渣，得到1.3g(+)-CBD，為油。將(+)-CBD(1.3g)的己烷(1mL)溶液保持在-15℃過夜。隨後過濾得到的混合物，減壓乾燥得到的固體，得到(+)-CBD(3b)，為白色晶體。產率1.2g，64％。產物的分析(GC)顯示純度為98.6％。
熔點64～66℃。
旋光度[α]D20+126°(c＝0.12，95％EtOH)。
5.5.實施例5(±)-Δ8-THC的製備將甲磺酸(1.1g，11mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液加入油橄欖醇(10.0g，55.5mmol)和(±)-對-2，8-二烯-1-醇(8.5g，55.5mmol)的二氯甲烷(130mL)溶液中。回流得到的混合物4小時，同時使用Dean-Stark分離器除去水。隨後將混合物冷卻至25℃並且用含水NaHCO3處理。收集得到的有機相併且減壓濃縮。將得到的殘渣溶解在庚烷(110mL)中，並且用10％NaOH(130mL)洗，減壓濃縮得到的有機相，得到15.6g粗製(±)-Δ8-THC。粗製產物的分析(GC)顯示純度為61.7％。
5.6.實施例6(-)-Δ8-THC的製備除了使用(+)-對-2，8-二烯-1-醇代替(±)-對-2，8-二烯-1-醇之外，以類似於實施例5所述的製備粗製(±)-Δ8-THC的方式製備粗製(-)-Δ8-THC(2a)。
5.7.實施例7(+)-Δ8-THC的製備除了使用(-)-對-2，8-二烯-1-醇代替(±)-對-2，8-二烯-1-醇之外，以類似於實施例5所述的製備粗製(±)-Δ8-THC的方式製備粗製(+)-Δ8-THC(2b)。
5.8.實施例8反-(-)-Δ9-THC的兩步合成(-)-CBD(3a)的合成在1小時內將(+)-對-2，8-二烯-1-醇(84.5g，0.56mol)的二氯甲烷(325mL)溶液滴加到40℃的油橄欖醇(100.0g，0.56mol)、氯化鋅(100.3g，0.72mol)、水(10.0mL，0.56mol)和二氯甲烷(1L)的攪拌混合物中。在40℃另外攪拌混合物30分鐘。將混合物冷卻至25℃，傾倒入冰水(500g)中，在0℃攪拌得到的雙相混合物20分鐘。收集得到的有機相併且用冷水(2×250mL)洗。收集有機相併且減壓濃縮，得到第一殘渣(185.5g)。第一殘渣的分析(GC)顯示，它含有(-)-CBD(51.8％)、abn-CBD(13.2％)、油橄欖醇(8.0％)和二烷基化的油橄欖醇(13.4％)。
將第一殘渣(185.5g)溶解在正庚烷(1.1L)中，得到的溶液與10％氫氧化鈉溶液(1.3L)混合。收集得到的有機相，用水(250mL)洗，並且減壓濃縮，得到油狀褐色第二殘渣(124.3g)。第二殘渣的分析(GC)顯示，它含有(-)-CBD(66.0％)、abn-CBD(0.0％)、油橄欖醇(0.0％)和二烷基化的油橄欖醇(16.8％)。
分餾(171°～178C；0.1mm Hg)第二殘渣(124.3g)，得到87.0g蒸餾物。蒸餾物的分析(GC)顯示，它含有74.3％的(-)-CBD。
將蒸餾物(87.0g)溶解在57℃的庚烷(425mL)中並且過濾。將得到的濾液冷卻至0°～5℃，加入粉末狀(-)-CBD晶體(3a)的晶種～0.02mg。將加入晶種的溶液在0°～5℃攪拌5小時，隨後在-15°～-20℃攪拌48小時。過濾得到的混合物，用冷庚烷洗得到的固體。隨後在40℃減壓乾燥所述固體，得到(-)-CBD(3a)。產率39.2g，22％。產物的分析(GC)顯示，它含有(-)-CBD(3a)(97.1％)和反-(-)-Δ9-THC(1a)(1.44％)。通過1H NMR譜證實3a的結構。如上所述，通過從庚烷重結晶部分粗製3a來製備分析樣品。
熔點64°～65℃。
旋光度[α]D20-132°(c＝0.12，95％EtOH)。
反-(-)-Δ9-THC(1a)的合成在Ar氣氛下，在1小時內將15.0g(47.8mmol)結晶(-)-CBD(3a)的無水二氯甲烷(45mL)溶液滴加到-10℃的BF3·Et2O(8.4g，59.2mmol)的無水二氯甲烷(180mL)攪拌溶液中。在-10℃攪拌所述混合物2小時並且傾倒入冰水(100g)中。在0℃將得到的雙相混合物進一步攪拌20分鐘。收集得到的有機相，用冷水(50mL)、7％碳酸氫鈉水溶液(50mL)和水(50mL)洗。用Na2SO4乾燥有機相併且過濾。在40℃減壓下濃縮得到的濾液，得到反-(-)-Δ9-THC(1a)，為黃色油。產率14.9g，99％。產物的分析(CG)顯示，它含有81.9％的反-(-)-Δ9-THC(1a)。
5.9.實施例9反-(-)-Δ9-THC的一鍋法合成將油橄欖醇(50.0g，0.28mol)、氯化鋅(50.0g，0.36mol)和無水二氯甲烷(510mL)的混合物在40℃在Ar氣氛下攪拌1小時。在1小時內將(+)-對-2，8-二烯-1-醇(42.2g，0.28mol)和二氯甲烷(155mL)的溶液滴加到攪拌的含有油橄欖醇的混合物中，在40℃另外攪拌得到的混合物40分鐘。將混合物冷卻至-10℃，在1小時內滴加BF3Et2O(23.6g，166mmol)的無水二氯甲烷(37mL)溶液。在-10℃攪拌得到的混合物1.5小時。加入冷水(250mL)，收集得到的有機相，並且用冷水(120mL)、7％碳酸氫鈉水溶液(120mL)和水(120mL)洗。用Na2SO4(30g)乾燥有機相併且過濾。減壓濃縮得到的濾液，得到反-(-)-Δ9-THC(1a)，為棕色油。產率89.14g，基於油中的反-(-)-Δ9-THC含量為46％。產物的分析(GC)顯示，它含有反-(-)-Δ9-THC(1a)(45.1％)、(-)-Δ8-THC(5.06％)(2a)、(-)-Δ8-異-THC(17.6％)、CBD(3a)(0.71％)、油橄欖醇(7.95％)和二烷基化的油橄欖醇(10.8wt.％)；沒有檢測到反-(+)-Δ9-THC(1b)。
用10％NaOH(150mL)和水(50mL)徹底洗反-(-)-Δ9-THC油(20.0g)的庚烷(120mL)溶液，Na2SO4乾燥並且過濾。隨後減壓濃縮得到的濾液，得到第一粗製殘渣(16.6g)，它含有38.5wt.％反-(-)-Δ9-THC(1a)，使用HPLC檢測；和反-(-)-Δ9-THC(1a)(47.4％)、Δ8-THC(2a)(8.6％)、Δ8-異-THC(19.6％)、CBD(0.5％)、油橄欖醇(0.0％)和二烷基化的油橄欖醇(10.9％)，使用GC檢測。
用9％NaOH的80％甲醇(3×180mL)等分試樣萃取第一粗製殘渣(16.5g)的庚烷(240mL)溶液。用20％檸檬酸將合併的鹼性甲醇萃取物酸化至約pH 7，並且用庚烷(3×90mL)萃取。用水(50mL)洗合併的有機部分，Na2SO4乾燥並且過濾。隨後減壓濃縮得到的濾液，得到13.7g粗製殘渣，它含有44.0wt.％反-(-)-Δ9-THC，使用HPLC檢測；和反-(-)-Δ9-THC(1a)(51.8％)、Δ8-THC(2a)(10.0％)、Δ8-異-THC(22.3％)、CBD(0.0％)、油橄欖醇(0.0％)和二烷基化的油橄欖醇(1.3％)，使用GC檢測。
5.10.實施例10反-(+)-Δ9-THC的合成在1小時內將BF3·Et2O(0.34g，2.4mmol)的無水二氯甲烷(8mL)溶液在攪拌下滴加到-5℃的來自實施例4的結晶(+)-CBD(3a)(1.1g，3.6mmol)的無水二氯甲烷(50mL)溶液中。在-5℃攪拌得到的混合物1.5小時。將混合物加入冰(100g)和7％NaHCO3(100mL)的混合物中。收集得到的有機相，隨後用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相。用水(20mL)洗合併的有機相，用Na2SO4乾燥並且過濾。在40℃減壓濃縮得到的濾液。通過柱色譜在矽膠(固定相)上使用MTBE∶己烷(1∶100～3∶100(v∶v))作為洗脫液純化得到的殘渣，得到粗製反-(+)-Δ9-THC(1b)，為黃色油。產率0.7g。粗製反-(+)-Δ9-THC的分析(GC)顯示純度為92.6％。
5.11.實施例11反-(+)-Δ9-THC的一鍋法合成將油橄欖醇(14.21g，79.6mmol)、氯化鋅(14.25g，102.6mmol)和無水二氯甲烷(145mL)的混合物在40℃攪拌1小時。在1小時內在40℃將(-)-對-2，8-二烯-1-醇(12.00g，76.6mol)和無水二氯甲烷(45mL)的溶液滴加到攪拌的含油橄欖醇的混合物中，在40℃另外攪拌得到的混合物40分鐘。將混合物冷卻至-10℃，在-10℃在1小時內滴加BF3.Et2O(6.7g，47mmol)的無水二氯甲烷(12mL)溶液。在-10℃攪拌混合物30分鐘。加入冷水(50mL)，在0℃另外攪拌得到的雙相混合物20分鐘。收集得到的有機相，用冷水(2×50mL)、5％碳酸氫鈉水溶液(50mL)和水(50mL)洗。隨後在40℃減壓濃縮有機相，將得到的殘渣(24.8g)溶解在25℃的正庚烷(140mL)中。用10％KOH水溶液(124mL)、水(2×50mL)洗得到的溶液，用MgSO4(10g)乾燥並且過濾。在40℃減壓濃縮得到的濾液。隨後減壓(0.1mbar)分餾得到的殘渣(20.7g)，得到反－(+)-Δ9-THC(1b)。產率17.16g，69％。產物的分析(GC)顯示，它含有反-(+)-Δ9-THC(1b)(49.2％)、Δ8-異-THC(25.31％)和二烷基化的油橄欖醇(1.29％)；沒有檢測到反-(-)-Δ9-THC(1a)。
5.12.實施例12(±)-Δ9-THC的合成在1小時內將BF3·Et2O(0.3g，2.1mmol)的無水二氯甲烷(8mL)溶液在攪拌下滴加到-5℃的(±)-CBD(1.0g，3.2mmol)的無水二氯甲烷(45mL)溶液中。在-5℃攪拌得到的混合物1.5小時。隨後將混合物加入7％的NaHCO3(50mL)中。收集得到的有機相，並且用二氯甲烷(3×30mL)萃取水相。用鹽水(20mL)洗合併的有機相，用Na2SO4乾燥並且過濾。減壓濃縮得到的濾液。通過柱色譜在矽膠(固定相)上使用MTBE∶己烷(1∶100～2∶100(v∶v))作為洗脫液純化得到的殘渣，得到粗製(士)-Δ9-THC，為黃色油。產率0.6g，56％。(±)-Δ9-THC油的分析(GC)顯示純度為92.6％。將油狀(±)-Δ9-THC(0.6g)溶解在己烷(0.5mL)中，將得到的混合物在-15℃保持24小時。過濾得到的混合物，用冷己烷(3×1mL)洗並且減壓乾燥，得到(±)-Δ9-THC，為稍微玫瑰色的晶體。產率0.4g。熔點65～66℃。
5.13.實施例13(±)-Δ9-THC的一鍋法合成將油橄欖醇(11.84g，65.7mmol)、氯化鋅(11.87g，85.4mmol)和無水二氯甲烷(120mL)的溶液在40℃攪拌1小時。在1小時內在40°將(+)-對-2，8-二烯-1-醇(5.00g，32.84mol)、來自實施例1的(-)-對-2，8-二烯-1-醇(5.00g，32.84mol)和無水二氯甲烷(37mL)滴加到攪拌的含油橄欖醇混合物中，在40℃另外攪拌得到的混合物40分鐘。將混合物冷卻至-10℃，在1小時內在-10℃滴加BF3·Et2O(5.6g，39.4mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液。在-10℃攪拌混合物30分鐘，加入50mL冷水。在0℃另外攪拌得到的雙相混合物20分鐘。收集得到的有機相，用冷水(2×50mL)、8％碳酸氫鈉水溶液(50mL)和水(50mL)洗。在40℃減壓濃縮有機相。將殘渣(20.5g)溶解在25℃的正庚烷(115mL)中，並且用10％KOH水溶液(100mL)在25℃洗40分鐘和水(50mL)洗。隨後在50℃減壓濃縮有機相，得到17.1g粗製(±)-Δ9-THC，為棕色油。
將部分粗製(±)-Δ9-THC油(2.4g)溶解在少量庚烷中，並且使用具有一個柱(50mm×210mm的LUNA CM 10μm；裝載能力600mg；洗脫液∶正庚烷)的Merck-Knauer PP K-1800製備型色譜色譜純化。合併含有(士)-Δ9-THC的部分並且在40℃減壓濃縮，得到(±)-Δ9-THC(1)。產率1.1g。產物的分析(GC)顯示，它含有(±)-Δ9-THC(1)(91.27％)、異-Δ8-THC(1.87％)和Δ8-THC(1.08％)。
5.14.實施例14(±)-Δ9-THC的製備將油橄欖醇(15.0g，83.2mmol)、氯化鋅(15.0g，108mmol)和無水二氯甲烷(150mL)的混合物在40℃攪拌1小時。將(±)-對-2，8-二烯-1-醇(12.7g，83.2mmol)和無水二氯甲烷(45mL)的溶液在40°在1小時內滴加到攪拌的含油橄欖醇的混合物中，在40°另外攪拌得到的混合物0.50小時。將混合物冷卻至-10℃，在-10℃向混合物中滴加BF3·Et2O(7.1g，49.4mmol)的無水二氯甲烷(11mL)溶液。在-10℃攪拌混合物0.50小時，在攪拌下加入80mL冷水形成雙相混合物。收集有機相，用冷水(80mL)、5％碳酸氫鈉水溶液(80mL)和水(80mL)洗。Na2SO4乾燥有機相併且過濾，減壓濃縮得到的濾液，得到28.5g第一粗製(±)-Δ9-THC殘渣。殘渣的分析顯示，它含有(±)-Δ9-THC(30.3％)，使用HPLC檢測；和(±)-Δ9-THC(45.2％)、Δ8-THC(3.2％)、(±)-Δ8-異-THC(17.3％)、CBD(4.0％)、油橄欖醇(8.3％)和二烷基化的油橄欖醇(11.7％)，使用GC檢測。
將部分第一粗製(±)-Δ9-THC殘渣(28.5g)溶解在庚烷(165mL)中，用10％NaOH(200mL)和水(80mL)洗得到的溶液。隨後通過共沸蒸餾乾燥有機溶液並且減壓濃縮，得到第二粗製(±)-Δ9-THC殘渣。產率23.5g，37.6％。第二粗製(±)-Δ9-THC殘渣的分析顯示，它含有(±)-Δ9-THC(37.6％)，使用HPLC檢測；和(±)-Δ9-THC(50.7％)、Δ8-THC(3.8％)、(±)-Δ8-異-THC(19.6％)、CBD(4.4％)、油橄欖醇(0.0％)和二烷基化的油橄欖醇(12.8％)，使用GC檢測。
5.15.實施例15由粗製的反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC混合物製備(±)-Δ9-THC除了使用(+)-對-2，8-二烯-1-醇代替(±)-對-2，8-二烯-1-醇之外，按照實施例14中製備粗製第二(±)-Δ9-THC殘渣所述的來製備反-(-)-Δ9-THC。得到的粗製反-(-)-Δ9-THC的分析(HPLC)顯示，它含有41.4wt％的反-(-)-Δ9-THC。
除了使用(-)-對-2，8-二烯-1-醇代替(±)-對-2，8-二烯-1-醇之外，按照實施例14中製備粗製第二(±)-Δ9-THC殘渣所述的來製備反-(+)-Δ9-THC。得到的粗製反-(+)-Δ9-THC的分析(HPLC)顯示，它含有37.5wt％反-(-)-Δ9-THC。
將粗製反-(-)-Δ9-THC(24.3g；10.0g反-(-)-Δ9-THC)和反-(+)-Δ9-THC(26.7g；10.0g反-(+)-Δ9-THC)溶解在25℃的庚烷(425mL)中。將得到的溶液與2×180mL的9％NaOH水溶液∶甲醇(20∶80(v∶v))混合。合併甲醇相併且用0℃～約5℃的10％檸檬酸處理，直到pH為約7。加入庚烷(290mL)，用水洗得到的有機相。隨後Na2SO4乾燥有機相併且過濾，減壓濃縮得到的濾液，得到41.8g粗製(±)-Δ9-THC，為棕色油。粗製(±)-Δ9-THC的分析(HPLC)顯示純度為48％。
將粗製(±)-Δ9-THC(41.8g)溶解在庚烷(85mL)中，將溶液冷卻至0℃並且加入結晶的(±)-Δ9-THC(100mg)晶種。將得到的混合物進一步冷卻至-15℃12小時並且過濾。用冷庚烷(3×10mL)洗得到的固體，減壓乾燥，得到(±)-Δ9-THC，為白色結晶固體。產率8.7g，43％。產物的分析(HPLC)顯示純度為96.5％。在25℃保持至少3天後，結晶的(±)-Δ9-THC保持白色。
5.16.實施例16由(±)-Δ8-THC製備(±)-Δ9-THC(±)-9-氯-反-六氫大麻酚的製備將實施例5的粗製(±)-Δ8-THC(15.6g；9.63g(±)-Δ8-THC)、氯化鋅(4.66g，34.23mmol)和無水二氯甲烷(310mL)在25℃在Ar氣氛下攪拌0.5小時。將混合物冷卻至0℃，向混合物中鼓泡通入氣態氯化氫1.5小時。將混合物傾倒入冰浴(150g)中，在0～5℃攪拌得到的雙相混合物1小時。收集有機相併且用冷水(2×100mL)、8％碳酸氫鈉溶液(100mL)和水(100mL)洗。無水Na2SO4(15g)乾燥有機相併且過濾。隨後在30℃減壓濃縮得到的濾液。將得到的殘渣(16.3g)溶解在正庚烷(33mL)中，冷卻至0℃，並且加入(±)-9-氯-反-六氫大麻酚(0.01g)晶種。隨後在0℃攪拌得到的混合物5小時，冷卻至-15℃，並且在-15℃攪拌60小時。過濾混合物，並且用冷正庚烷(14mL)洗得到的固體。隨後在50℃減壓乾燥固體，得到(±)-9-氯-反-六氫大麻酚。產率5.7g，32.7％。(±)-9-氯-反-六氫大麻酚的分析(HPLC)顯示純度為95.2％。從庚烷重結晶的分析樣品的熔點為89～90℃。其分析純度(HPLC)為99.6％。
旋光度[α]D200.0°(c＝0.53，CHCl3)。
1H NMR與結構一致。
13C NMR(CDCl3)δ13.9，19.1，22.4，24.2，27.6，30.4，31.3，31.5，34.1，35.3，42.0，44.8，48.7，72.6，76.7，107.7，108.9，110.0，142.8，154.5，155.0。
結晶的(±)-9β-Cl-HHC的x-射線粉末衍射圖案的以2θ度表示特徵峰為約7.5、11.2、13.3、14.9、15.4、15.9、19.4、19.7、20.0和22.5。
(±)-Δ9-THC的製備將叔戊醇鉀(6.6g)、(±)-9-氯-反-六氫大麻酚(5.7g，16.2mmol)和無水甲苯(280mL)的混合物在65℃攪拌75分鐘。將混合物冷卻至25℃並且傾倒入冰水(100g)中。收集得到的有機相，用冷水(2×100mL)、7％碳酸氫鈉和水(2×100mL)洗。隨後用無水Na2SO4乾燥有機相併且減壓濃縮。將得到的殘渣(5.35g)溶解在庚烷(3.4mL)中，冷卻至0℃，並且加入(±)-Δ9-THC(0.01g)晶種。在0℃攪拌得到的混合物5小時，冷卻至-15℃，並且在-15℃攪拌60小時。過濾混合物，用冷正庚烷(4mL)洗得到的固體。隨後在50℃減壓乾燥固體，得到(±)-Δ9-THC。產率3.3g，64.7％。產物的分析(HPLC)顯示純度為97.23％。
5.17.實施例17(±)-Δ9-THC的純化(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯的製備將實施例14的第二粗製(±)-Δ9-THC殘渣(20.0g；7.52g(±)-Δ9-THC)、3-硝基苯磺醯氯(14.5g，65.4mmol)、三乙胺(9.7g)和二氯甲烷(300mL)的混合物在25℃攪拌1小時。隨後用冷水(200mL)處理得到的混合物。收集得到的有機相併且依次用10％HCl(80mL)、水(100mL)、5％NaHCO3(100mL)和水(100mL)洗。隨後用Na2SO4乾燥有機相併且過濾。減壓濃縮得到的濾液，得到25.8g第一粗製(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯殘渣。第一粗製(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯殘渣的分析(HPLC)顯示純度為42.9wt.％。
將第一粗製(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯殘渣溶解在50℃的異丙醇(95mL)中。將得到的溶液冷卻至室溫，加入粉末狀的結晶(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯晶種，冷卻至0℃，並且在0℃攪拌2小時。過濾得到的混合物，用冷庚烷(65mL)洗得到的固體。隨後減壓乾燥固體，得到10.3g第二粗製(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯殘渣，為黃色固體。第二粗製(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯殘渣的分析(HPLC)顯示純度為79.1％。
將第二粗製(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯(10.0g)溶解在二氯甲烷(13mL)中，並且將得到的溶液加入具備10cm Vigreux柱和加入口的蒸餾鍋內。隨後蒸餾蒸餾鍋內的物質，同時通過加入口連續向混合物中滴加異丙醇(40mL)。當柱端的蒸汽達到82.4℃時停止蒸餾。將蒸餾鍋內的物質冷卻至0℃～5℃，隨後在0℃～5℃攪拌得到的懸浮物12小時。過濾懸浮物，用冷庚烷(22mL)洗得到的固體。隨後減壓乾燥固體，得到結晶的(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯。產率7.0g，59％。產物的分析(HPLC)顯示純度為99.0％。
熔點105～107℃。
X-射線粉末衍射圖案2θ表示的特徵峰在9.3、10.6、12.5、15.2、18.7、19.3、21.2和22.9。
(±)-Δ9-THC的製備將結晶的(±)-Δ9-THC間硝基苯磺酸酯(4.5g，7.5mmol)、50％NaOH(5.3g)和甲醇(110mL)的混合物在50℃攪拌1～2小時，隨後冷卻至室溫。隨後用冷水(1×150mL)處理冷卻的混合物，然後用10％HCl處理，直到pH為約7。用庚烷(3×75mL)萃取得到的混合物，用7％NaHCO3(100mL)和水(100mL)洗合併的有機萃取物。用Na2SO4乾燥有機相併且過濾。隨後減壓濃縮得到的濾液，得到2.5g粗製(±)-Δ9-THC。粗製產物的分析(HPLC)顯示，它含有92.6wt％的(±)-Δ9-THC。
將粗製(±)-Δ9-THC溶解在40℃的庚烷(5mL)中。將得到的溶液冷卻至0℃，加入粉末狀結晶(±)-Δ9-THC晶種，並且在-15℃攪拌12小時。過濾得到的混合物，用冷庚烷(3.5mL)洗得到的固體。隨後減壓乾燥固體，得到(±)-Δ9-THC，為灰白色晶體。產率2.1g，74％。結晶的(±)-Δ9-THC在25℃在空氣和試驗光照存在下是穩定的。產物的分析(HPLC)顯示純度為99.0％。從己烷重結晶的分析樣品的熔點為65～66℃。
旋光度[α]D200.0°(c＝0.53，CHCl3)。
1H NMR產物的譜圖與結構一致。
5.18.實施例18由反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC製備(±)-Δ9-THC將反-(-)-Δ9-THC(1a)(10g；基於93.5％的純度9.35g反-(-)-Δ9-THC)、實施例11的反-(+)-Δ9-THC(1b)(17.0g，基於49.2％的純度8.36g)和庚烷(28mL)的溶液冷卻至0℃，加入(±)-Δ9-THC(0.02g)晶種，並且在0℃攪拌5小時。將得到的混合物冷卻至-15℃，並且在-15℃另外攪拌48小時。過濾混合物，用冷正庚烷(4mL)洗得到的固體。在35℃減壓乾燥固體，得到粗製(±)-Δ9-THC。產率11.4g，68％。粗製(±)-Δ9-THC的分析(HPLC)的分析顯示純度為93.6％。
將粗製(±)-Δ9-THC(11.2g)溶解在50℃的庚烷(15g)中，將混合物冷卻至0℃，同時攪拌。在0℃攪拌得到的混合物2小時，冷卻至-15℃，在-15℃另外攪拌48小時。過濾混合物，用冷正庚烷(4mL)洗得到的結晶固體。隨後在35℃減壓乾燥固體，得到結晶的(±)-Δ9-THC。產率9.2g，82％。結晶(±)-Δ9-THC的分析(HPLC)顯示純度為97.7％。
5.19.實施例19結晶(±)-Δ9-THC的製備將(+)-Δ9-THC(2.70g，基於94.3％的純度2.55g反-(+)-Δ9-THC)(從結晶(±)-Δ9-THC的對映體選擇性色譜獲得)如實施例21中所述)和實施例9的反-(-)-Δ9-THC(3.36g，2.76g反-(-)-Δ9-THC，基於82.2％的純度)溶解在庚烷(9.5mL)中。將得到的溶液冷卻至0℃，加入(±)-Δ9-THC(0.01g)晶種。在0℃攪拌得到的混合物5小時，在-15℃攪拌72小時。過濾得到的混合物，用冷庚烷(8mL)洗得到的固體。隨後在35℃減壓乾燥固體，得到結晶的(±)-Δ9-THC。產率4.4g，79.7％。產物分析(HPLC)顯示純度為98.7％。
5.20.實施例20結晶(±)-Δ9-THC的製備分別通過實施例9和11中描述的方法製備粗製反(-)-Δ9-THC和粗製反-(+)-Δ9-THC。在65mL庚烷中的粗製反-(-)-Δ9-THC(27.7g；含有10.0g反-(-)-Δ9-THC)和粗製反-(+)-Δ9-THC(24.3g；含有10.0g反-(+)-Δ9-THC)、50％和庚烷(315mL)在25℃與含有50％鹼(33g)、水(16.5mL)和甲醇(190mL)的甲醇鹼性溶液混合20分鐘。收集得到的紫色甲醇鹼性(底部)相，並且有機相再次與含有50％鹼(33g)、水(16.5mL)和甲醇(190mL)的甲醇鹼性溶液在25℃混合20分鐘。收集得到的甲鹼性醇相，用10％檸檬酸水(545g)溶液緩慢處理合併的甲醇鹼性相。隨後用庚烷(200g)萃取得到的黃色混合物。收集得到的有機相併且用水(150mL)洗，Na2SO4乾燥並且過濾。通過共沸蒸餾乾燥得到的濾液，並且減壓濃縮。將得到的紅色油(41.76g)溶解在庚烷(57g)中，冷卻至0℃，加入100mg結晶(±)-Δ9-THC晶種。將得到的混合物冷卻至-15℃，在-15℃攪拌12小時。將得到的混合物抽濾，用冷庚烷(3×10mL)洗固體。在吸吸下乾燥得到的黃色固體，得到12.45g粗製(±)-Δ9-THC。
將粗製(±)-Δ9-THC(12.45g)溶解在50℃的庚烷(25mL)中，將得到的溶液冷卻至-10℃2～3小時。抽濾得到的混合物，用冷庚烷(10、10和20mL)洗固體3次。隨後在吸吸下乾燥固體，得到(±)-Δ9-THC，為白色晶體。產率8.70g；14％產率(基於油橄欖醇)；44％產率，基於(-)-Δ9-THC和(+)-Δ9-THC。結晶(±)-Δ9-THC的分析(HPLC)顯示純度為96.45％。
5.21.實施例21從(±)-Δ9-THC拆分反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC通過快速色譜法在Merck柱(210×50mm)上洗脫(±)-Δ9-THC(2.00g，97.7％純度)，所述柱使用ChiralpakADTM20μm chiral(Daicel，Tokyo，Japan)作為固定相(裝載能力500mg/注射，228nmUV)和正庚烷∶2-丙醇(95∶5(v∶v))作為流動相，20°～25℃的流速為200mL/分鐘。合併其中只發現反-(-)-Δ9-THC的部分，使用旋轉蒸發器在35°～40℃除去揮發物，得到反-(-)-Δ9-THC(1a)。產率0.89g，89％。產物的分析(HPLC)顯示純度至少為99.9％，即沒有檢測到其它大麻類物質。
5.22.實施例22從(±)-Δ9-THC拆分反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC將實施例15的結晶(±)-Δ9-THC(3.8g)溶解在8ml庚烷2-丙醇(95∶5(v∶v))混合物中。將得到的溶液注入填充ChiralpakAD手性衍生二氧化矽(Chiral Technologies，Inc.Exton，PA)2英寸不鏽鋼「Load and Lock」柱(Varian)。在等度(isoctatic)條件下使用庚烷∶異丙醇(95∶5(v∶v))溶液在約25℃的溫度和250mL洗脫液/分鐘的流速下進行洗脫。通過235am的UV吸收來進行洗脫液中化合物的檢測。
首先洗脫反-(+)-Δ9-THC，減壓濃縮合併的反-(+)-Δ9-THC洗脫液，得到1.5g反-(+)-Δ9-THC(1b)，為橘紅色油。
在反-(+)-Δ9-THC之後洗脫反-(-)-Δ9-THC，，減壓濃縮合併的反-(-)-Δ9-THC洗脫液，得到反-(-)-Δ9-THC(1a)，為粘稠的橘紅色油。產率1.4g。反-(-)-Δ9-THC產物的分析(HPLC)顯示純度為99.4％。
5.23.實施例23從(±)-Δ9-THC拆分反-(-)-Δ9-THC和反-(+)-Δ9-THC將實施例13的結晶(±)-Δ9-THC(約2.0g)溶解在約26ml 95∶5庚烷∶IPA(v∶v)混合物中，得到10wt.％溶液。將部分10％溶液(約5g)注入填充ChiralpakAD 20μm手性衍生二氧化矽(Daicel，Tokyo，Japan)的220×50mm不鏽鋼柱(Merck)中。在等度條件下，使用庚烷2-丙醇(95∶5(v∶v))溶劑的溶液在約25℃和200mL洗脫液/分鐘的流速下進行洗脫。通過228nm的UV吸收來進行洗脫液中產物的檢測。如上所述，10％溶液的剩餘部分的洗脫在約3×5g樣品上進行。
合併包含(+)-Δ9-THC的部分並且減壓濃縮，得到(+)-Δ9-THC，為橘紅色油。產率1.0g。油的分析(HPLC)顯示純度為97.0％。
合併包含反-(-)-Δ9-THC的部分並且減壓濃縮，得到反-(-)-Δ9-THC(1a)，為粘稠的橘紅色油。產率1.0g。產物的分析(HPLC)顯示純度為99.9％。
將所述產物保藏在冷凍裝置內並且避免光和氧氣。
實施例中的具體實施方案不限制本發明的範圍，它們只是舉例說明本發明的幾個方面，並且相同作用的任何實施方案也在本發明的範圍內。事實上，除了本文顯示和描述的那些之外，本發明的多種變化對本領域技術人員是顯而易見的，並且落在所附權利要求的範圍內。
已經引用許多參考文獻，其全部公開內容引入本文作為參考。
權利要求
1.一種反-(-)-Δ9-四氫大麻酚或反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物，其中所述反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物基於大麻類物質的總量包含至少約98wt％的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚；和所述反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物基於大麻類物質的總量包含至少約98wt％的反-(+)-Δ9-四氫大麻酚。
2.權利要求1的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚或反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物，其中所述反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚；和所述反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物基於大麻類物質的總量包含至少約99.0wt％的反-(+)-Δ9-四氫大麻酚。
3.權利要求2的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物，其基於大麻類物質的總量包含至少99.0wt％的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和小於0.05％的Δ9-四氫大麻酚酸。
4.權利要求3的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物，其基於大麻類物質的總量包含至少99.5wt％，優選至少99.9wt％，更優選最高約99.95wt％，甚至更優選最高約99.98wt％的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚。
5.一種製備反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物的方法，所述方法包括在手性固定相上分離包含(±)-Δ9-四氫大麻酚和洗脫溶劑的組合物，以提供反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物，或一種製備反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物的方法，所述方法包括在手性固定相上分離包含(±)-Δ9-四氫大麻酚和洗脫溶劑的組合物，以提供反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物，其中所述(±)-Δ9-四氫大麻酚得自結晶的(±)-Δ9-四氫大麻酚。
6.權利要求5的方法，其中所述反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物基於反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和反-(+)-Δ9-四氫大麻酚的總量包含至少約98wt％的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚；和其中所述反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物基於反-(+)-Δ9-四氫大麻酚和反-(-)-Δ9-四氫大麻酚的總量包含至少約98wt％的反-(+)-Δ9-四氫大麻酚，其中所述(±)-Δ9-四氫大麻酚通過以下方法得到從包含反-(-)-Δ9-四氫大麻酚、反-(+)-Δ9-四氫大麻酚和非極性有機溶劑的第一組合物中結晶反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和反-(+)-Δ9-四氫大麻酚，以提供結晶的(±)-Δ9-四氫大麻酚和液相。
7.權利要求6的方法，其中所述反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物基於反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和反-(+)-Δ9-四氫大麻酚的總量包含至少約99.5wt％，優選至少約99.8wt％的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚。
8.權利要求5～7任一項的方法，其中所述反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物基於大麻類物質的總量包含至少約98wt％，優選至少約99wt％，和更優選至少約99.5wt％的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚。
9.權利要求5～8任一項的方法，其中所述反-(-)-Δ9-四氫大麻酚在第一組合物中存在的量為每摩爾當量反-(+)-Δ9-四氫大麻酚約0.75～約1.25摩爾當量，優選約0.9～約1.1摩爾當量，更優選約0.95～約1.05摩爾當量，甚至更優選約1摩爾當量。
10.權利要求5～9任一項的方法，其中所述(±)-Δ9-四氫大麻酚基於大麻類物質的總量包含至少約95wt％，優選至少約98wt％，和更優選至少約99wt％的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和反-(+)-Δ9-四氫大麻酚。
11.權利要求5～10任一項的方法，其中所述非極性有機溶劑是直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪烴、(C4-C10)環脂肪烴、或其任何混合物，其中所述直鏈或支鏈烴優選為戊烷、己烷、庚烷、異辛烷、或其任何混合物，並且更優選為正庚烷。
12.權利要求5～11任一項的方法，其中所述第一組合物還包含(±)-Δ9-四氫大麻酚晶種。
13.權利要求5～12任一項的方法，其中所述洗脫溶劑是被一個或多個-OH、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-滷素、或-CN取代的直鏈或支鏈(C1-C4)烷基；直鏈或支鏈(C4-C10)脂肪烴；任選地被一個或多個-R1取代的(C5-C7)環脂肪烴；任選地被一個或多個-R1取代的(C4-C7)環醚；任選被一個或多個-R1、-滷素、-CH2(滷素)、-CH(滷素)2、-C(滷素)3、-O(C1-C6)烷基取代的芳香烴；或其任何混合物，其中R1是(C1-C4)烷基，優選其中所述洗脫溶劑是被一個或多個-OH、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-滷素、或-CN取代的直鏈或支鏈(C1-C4)烷基，更優選地其中所述洗脫溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、或其任何混合物，甚至更優選其中所述洗脫溶劑是正庚烷和2-丙醇的混合物。
14.權利要求5～13任一項的方法，其中所述手性固定相是具有結合到無機氧化物的側基的無機氧化物，優選其中所述無機氧化物是二氧化矽或氧化鋁，更優選其中所述無機氧化物是二氧化矽和所述側基是直鏈澱粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)。
15.一種製備結晶(±)-Δ9-四氫大麻酚的方法，所述方法包括從包含反-(-)-Δ9-四氫大麻酚、反-(+)-Δ9-四氫大麻酚、和非極性有機溶劑的第一組合物中結晶反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和反-(+)-Δ9-四氫大麻酚，以提供結晶的(±)-Δ9-四氫大麻酚，其中所述第一組合物通過下列步驟得到(a)形成雙相組合物，其包含(i)第一有機相，和(ii)含有反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和反-(+)-Δ9-四氫大麻酚的鹼性醇相；(b)從所述鹼性醇相分離反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和反-(+)-Δ9-四氫大麻酚；和(c)形成第一組合物，其包含得自步驟(b)的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚、反-(+)-Δ9-四氫大麻酚和非極性有機溶劑。
16.一種製備結晶(±)-Δ9-四氫大麻酚的方法，所述方法包括從包含反-(-)-Δ9-四氫大麻酚、反-(+)-Δ9-四氫大麻酚、和非極性有機溶劑的第一組合物中結晶反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和反-(+)-Δ9-四氫大麻酚，以提供結晶的(±)-Δ9-四氫大麻酚，其中所述第一組合物通過下列步驟得到(a)形成雙相組合物，其包含(i)第一有機相，和(ii)包含反-(-)-Δ9-四氫大麻酚的鹼性醇相；(b)從所述鹼性醇相分離反-(-)-Δ9-四氫大麻酚；和(c)使得自步驟(b)的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚與反-(+)-Δ9-四氫大麻酚和非極性有機溶劑接觸，以形成第一組合物；或通過(a)形成雙相組合物，其包含(i)第一有機相，和(ii)包含反-(+)-Δ9-四氫大麻酚的鹼性醇相；(b)從所述鹼性醇相分離反-(+)-Δ9-四氫大麻酚；和(c)使得自步驟(b)的反-(+)-Δ9-四氫大麻酚與反-(-)-Δ9-四氫大麻酚和非極性有機溶劑接觸，以形成第一組合物。
17.權利要求5～14任一項的方法，其中所述結晶的(±)-Δ9-四氫大麻酚通過權利要求15或16的方法得到。
18.一種可通過權利要求5～17任一項的方法得到的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物或反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物。
19.一種根據權利要求1～4並可通過權利要求5～17任一項的方法得到的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物或反-(+)-Δ9-四氫大麻酚組合物。
20.一種治療疼痛、嘔吐、食欲不振或體重減輕的方法，所述方法包括給需要的患者施用有效量的權利要求1～4、18或19的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物。
21.權利要求1～4、18或19的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物在製備用於治療疼痛、嘔吐、食欲不振或體重減輕的藥物中的用途。
22.一種劑型，其包含有效量的權利要求1～4、18或19的反-(-)-Δ9-四氫大麻酚組合物和藥學可接受的載體，其中所述劑型優選為膠囊化劑型，和所述藥學可接受載體優選為芝麻油。
23.權利要求22的膠囊化藥物劑型，其中所述反-(-)-Δ9-四氫大麻酚的量為約0.1mg～約20mg。
24.權利要求23的膠囊化藥物劑型，其中所述反-(-)-Δ9-四氫大麻酚的量為約2.5mg、約5mg或約10mg。
全文摘要
本文公開了製備反－(－)－Δ
文檔編號C07D311/80GK101076329SQ200580039802
公開日2007年11月21日 申請日期2005年11月18日 優先權日2004年11月22日
發明者阿里耶·L·古特曼, 根納季·A·尼斯涅維奇, 伊戈·魯赫馬, 博裡斯·季申, 瑪麗娜·埃廷格爾, 伊琳娜·費多特夫, 博裡斯·佩爾西科夫, 蘭·坎諾卡爾 申請人:歐洲凱爾特公司