吡唑乙酸衍生物的中間體的製作方法

2023-10-28 14:29:32 3

專利名稱：吡唑乙酸衍生物的中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備吡唑乙酸衍生物中間體的新方法和所述方法所製備的新中間體。
用本發明方法可製備的中間體來製造的吡唑乙酸衍生物是已知的，在文獻中它是作為抗植物毒性真菌的高效系統殺真菌劑，並用於保護在農業和園藝中裁培的植物。從EP-A-433899，WO94/17060和JP-05/201980中可已知這樣的吡唑乙酸衍生物。但是，所介紹的方法包括多重步驟而且總產率也較低。從工業生產出發，仍然強烈地需要簡化和改進方法和尋求高產率的合成路線。
根據本發明已發現可以高產率製得式I化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氫或C1-5烷基，R3是任選取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。
本方法中R3定義的基團並不是很嚴格的，它們包括一般帶有不限類別取代型的芳基，當然它們僅僅受要與本新方法的中間體或反應條件相適應的限制。最好R3的定義與EP-A 433899所公開的化合物相一致。因此該文獻對R3的定義也併入本發明作為參考。更好地，亞基團R3是任選地被1-3個選自滷素、C1-4烷基或C1-4滷代烷基所取代的苯基。其中最佳的取代基為氟、氯、甲基、乙基、異丙基、氟甲基、氯甲基或三氟甲基。R3最好為二氯苯基。而R1和R2最好為甲基。
如果不是R3為任選取代苯基的式I的苄基衍生物，而是WO94/17060的雜醯氧基衍生物，使用本發明方法也可以製備，此時是使用適宜的雜醯基原料來代替式IV的苄基化合物和與式III化合物反應。請參見WO94/17060在反應路線1的式VII或VIII。
製備式I的殺真菌吡唑乙酸衍生物的關鍵中間體是式II的吡唑乙酸衍生物 其中R1，R2和R3如式I所定義。
從式II的關鍵中間體，使用本身已知的方法可製得式I化合物。此方法包括第一步活化乙酸基團的α—位和使式II化合物與羥亞甲基化(hydroxymethylenating)試劑或成肟試劑反應，然後進行甲基化步驟，分別生成式Ia和Ib化合物。這些化合物也可以再轉化為N—甲醯胺，例如式Ic化合物，是通過常規的轉醯氨基反應實現的。合成方案1概括描述了基本反應路線。這方法本身從EP-A—433899，JP—05/201980和EP-A—499823是可以已知的。合成方案1
甲氧基—亞甲基化步驟(式II→式Ia)是這樣進行的在有或沒有惰性溶劑下使式II中間體與甲酸甲酯和鹼反應，生成式II化合物的羥—亞甲基化形式，如需要可以將它分離出來。得到的羥—亞甲基化產物再與甲基化試劑進行甲基化反應。較好地，甲基化步驟也在有或沒有惰性溶劑和鹼性條件下進行。反應溫度範圍是約-78℃至使用溶劑的沸點，最好0-150℃。可使用的惰性溶劑包括芳烴，如苯，甲苯等；醚，如二乙醚，四氫呋喃等；極性溶劑，如N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸等；或它們之中兩個或更多的混合物，可使用的鹼包括鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鈉等；鹼金屬氫化物，如氫化鈉等；鹼金屬醇淦，如甲醇鈉等；鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀等。甲基化試劑包括甲基碘，硫酸二甲酯等。另一方案這式II→式Ia的轉化也可以這樣進行例如通過氧化硒等的氧化可先生成α-酮酯，然後再用Wittig試劑使α—酮酯轉化為式I化合物。Wittig試劑是從例如三苯基鏻滷化物和甲氧基甲基氯製備的。這一反應(II→Ia)路線的反應條件可從EP-A 433899中知曉。
甲基—肟化步驟(式II→式Ib)是這樣進行的使式II的中間體與烷基腈，如叔丁基腈反應。有利地，肟化步驟可在鹼存在下和惰性溶劑存在下進行。反應進行的溫度為-78℃至所使用溶劑的沸點，最好介於-50—+30℃之間。惰性溶劑、鹼和甲基化試劑可分別選自對於甲氧基—亞甲基化反應(式II→式Ia)所給出的各組物質。另一種式II→式Ia的轉化方案是用適宜的氧化劑將式II化合物氧化成α-酮酯，然後，再使此酯與氯化甲氧基胺或與氯化羥胺反應，和接著與甲基碘或硫酸二甲酯進行甲基化反應。任選地，式Ia和Ib的酯式化合物也可以通過常規的轉醯氨基反應，例如用甲胺處理此酯來轉化為胺(即Z為NH)。
根據本發明，式II化合物 其中R1，R2和R3如式I所定義，的製備方法包括使式III的4—羥基吡唑 其中R1和R2如式I所定義，與式IV的苄基滷在鹼存在下反應，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是滷素，最好是溴或氯，和R3如式I所定義。
醚化反應步驟(式III＋式IV→式II)是在鹼存在下進行，鹼可以中和醚化反應產生的氯化氫。適宜的鹼包括有機鹼或無機鹼。如叔胺或鹼金屬鹼如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或氫化鈉。有利地，此反應在惰性溶劑中進行，包括四氫呋喃，二乙醚，二異丙醚，二甲基甲醯胺，N—甲基吡咯烷酮，乙腈，二甲亞碸或丙酮。反應溫度是不重要的，但最好在0℃至混合物沸點之間，例如室溫或+50℃。
式III的原料化合物大部是新的。當式III化合物中R1是氫或甲基和R2是甲基時此化合物是從WO94/17060可知的。式III的新化合物是本發明方法特別開發的，因此也構成本發明的一個方面。式IV的甲基滷是已知的或按照已知方法可以製備的。式IV的許多化合物都是市售可得到的。
根據本發明的一個主要方面，式III的4—羥基吡唑通過式V化合物在+50—+200℃的溫度，最好在+50—+180℃，的內分子成環反應可以得到 其中R1和R2的定義如式I所限定，A是一離去基團。成環反應有利地在無溶劑條件下即加熱式V化合物來進行，或在對質子有惰性的溶劑存在下進行，這樣的對質子有惰性的溶劑如乙腈、N—甲基吡咯烷酮、N，N—二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、二甲苯、二氯苯等。如果使用低沸點溶劑，反應最好在壓力容器內進行。當使用非極性溶劑時反應速率很低。離去基團最好是從混合酸酐的醯氧基或芳醇即任選取代的酚或硫酚衍生的基團。特別適宜的離去基團A可選自α—和β—萘氧基，苯硫基，4—甲基苯硫基，4—甲氧基苯硫基，4—氯苯硫基，4—乙氧基羰基苯氧基，4—氰基苯氧基，4—苄基苯氧基，4—硝基苯氧基，苯氧基，乙氧基，三氟乙氧基，甲基磺醯氧基，三氟甲基磺醯氧基，苯基磺醯氧基，甲苯甲醯磺醯氧基等。
式V化合物從式VI的天冬氨酸衍生物與醯氧化試劑或式VII任選取代的酚或硫酚的縮合反應也可以得到 式中，R1和R2的定義如式I所述，H-A(VII)式中A的定義如式V所述。這一醯氧化或酯化反應可以在醯氧化或酯化反應的標準條件下進行。對於酯化反應，最好先通過在鹼(如三乙胺)存在下用乙基或異丁基—氯代甲酸酯處理游離酸來從式VI的酸合成式V化合物，和然後再使所得的反應混合物與式VII的酚或硫酚反應。此反應有利地在如醚類的惰性溶劑中進行，這些醚類溶劑如四氫呋喃、二乙醚、二噁烷等，或在滷代烷類惰性溶劑中進行，這些滷代烷類溶劑如氯代甲烷，氯仿，CCl4或三氯乙烷。此反應有利地在較低溫度下進行，在約-78—+30℃，最好在-30—-10℃下進行。
式VI的天門冬酸衍生物可通過下述反應得到，式VIII的馬來酸單甲基酯在叔胺如三乙胺存在下與式IX的肼衍生物反應 R1-NH-NH2(IX)式中R1的定義如式I所述，和所得到的式X中間產物與式XI的醛反應 式中R1的定義如式I所述，R2-CHO (XI)上述反應(式VIII→式X→式VI)可在單一容器內按兩步反應進行，而無需分離式X的中間體。但是如需要也可以按已知的分離方法進行分離。在單一容器內的反應可在惰性溶劑存在下進行，這些惰性溶劑如乙腈、二甲苯或醚類溶劑如四氫呋喃、二乙醚或二噁烷等。反應溫度不是關鍵的，但有利地可在-25℃至混合物的沸點之間進行，最好在0—+30℃。代替作為原料使用的馬來酸單甲基酯，也可以使用相應的富馬酸單甲基酯。
式IX的肼衍生物生成馬來酸單甲基酯的加成反應在兩方面是很有選擇性的一方面，取代的氫原子形成鍵，和另一方面加成僅指向酯基的β位。這一反應步驟令人驚異地得到高產率。
式VIII的原料是本技術領域已知的，可從馬來酸酐與甲醇反應得到。類似地，式VII、式IX和式XI的原料也是已知的，在很多情況下可以布售得到。
這些製備方法(式V→式II)，(式VI—式V)和(式VIII→式X→式VI)是新的，也是本發明特別開發的，以製備式II的原料。這些製備方法進一步構成本發明的另一方面。另外式V、式VI和式X中間體也是新的，也是本發明同一發明構思之內開發出來的。這些化合物也構成本發明的又一方面。
下述的實例用於說明本發明但不限制本發明。
實例實例1α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-β-甲氧基-丙烯酸甲酯 a)α-(1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基-乙酸甲酯2克α-(1，3-二甲基-4-羥基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯、2.33克2，5-二氯苄基氯(11.9毫摩爾)、3.75克K2CO3(27.1毫摩爾)、180毫克KI(1.08毫摩爾)和100毫升丙酮的混合物在+50℃下攪拌20小時。反應混合物進行過濾，濾液被蒸發。使用矽膠色譜柱純化所得油狀殘渣，洗提劑為1∶1的乙酸乙酯/二甲苯。得到2.68克的α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]乙酸甲酯，為黃色晶體，熔點+72℃。
1H-NMR(360MHz in CHCl3)2.20(s，CH3)；3.59(s，CH2)；3.61(s，CH3N)；3.62(s，CH3O)；4.90(s，CH2O)，7.25(dd，J1＝8Hz，J2＝3Hz，Ph-H)；7.32(d，J＝8Hz，Ph-H)；7.56(d，J＝3Hz，Ph-H).MSM+＝342/344/346.IR(KBr)1736cm-1(COO).
b)向2.5升容器中加入41.7克甲醇鈉、400毫升二甲基磺醯胺和1毫升甲醇。為防止起泡沫向此溶液中滴加和在室溫下加入192.5克α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-乙酸甲酯和在200毫升二甲基磺醯胺內的450毫升甲酸甲酯。在室溫下反應混合物攪拌4小時，然後加入76克硫酸二甲酯和連續攪拌過夜。蒸除溶劑和在乙酸乙酯和水之間的分配，和從有機相中分離產物，得到210克紅色油狀物。在乙酸乙酯和己烷的混合物中此油狀物結晶，得到158克(82.3％)的α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-β-甲氧基-丙烯酸甲酯，為略帶顏色的固體，熔點94-96℃實例2α-(1，3-二甲基-4-羥基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯 17克4-(4-氯苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯在170毫升1-甲基吡咯烷酮的溶液加熱4小時至+140℃。完全蒸除溶劑和在矽膠色譜上純化所得殘渣。淋洗劑3∶1的乙酸乙酯/二甲苯。得到4.8克α-(1，3-二甲基-4-羥基-1H-吡唑-5-基)-乙酸甲酯，呈略帶黃色的結晶(50％)，熔點118-119℃。1H-NMR(360MHz in CDCl3)2.13(s，CH3)；3.64(s，CH3N)，3.66(s，CH2)；3.73(s，COOCH3)；6.5(s，br.OH).MSM+＝184.IR(KBr)1731cm-1(COO).
實施例34-(4-氯苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯 在-20℃向15克3-羰基-3-(2-亞乙基-1-甲基-肼基)丙酸甲酯的三乙胺鹽(55.62毫摩爾)和在150毫升CHCl3中的9.3毫升三乙胺(66.75毫摩爾)中加入8.7毫升氯異丁基甲酸酯(66.6毫摩)在10毫升CHCl3的溶液。混合物攪拌1小時和在-20℃用在20毫升CHCl3中的12.06克4-氯-硫酚溶液(83.4毫摩爾)處理。在-20℃攪拌30分鐘後，用水洗滌反應混合物。用Na2SO4乾燥有機相併蒸發。用矽膠色譜純化所得油狀殘渣。淋洗劑9∶1的二甲苯/乙酸乙酯。得到11.5克4-(4-氯-苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基-肼基)-4-氧-丁酸甲酯，微黃色油狀物，靜置固化(63％)，熔點45-46℃。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.95(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.73(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.93(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.67(s，COOCH3)；4.59(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.73(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.3-7.4(m，Ph-H).MSMH+＝329/331.
按照實施例3，用下述酚或硫酚之一代替4-氯硫酚4-甲基-硫酚，4-甲氧基硫酚，4-硝基硫酚，4-氰基硫酚，4-羥基苯甲酸乙酯，4-苯甲醯苯酚，α-萘酚和β-萘酚。可以製備如下的式V化合物4-(4-甲基苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點55-56℃。
1H-NMR(360 MHz in CDCl3)1.94(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.37(s，CH3)；2.74(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.94(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.68(s，COOCH3)；4.62(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.70(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.15-7.31(m，Ph-H).MSMH+＝309；4-(4-甲氧基-苯硫基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點53-55C。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.94(d，J＝6Hz，CH3CH)；；2.73(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；2.82(s，CH3N)；2.93(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.67(s，COOCH3)；3.82(s，CH3O)；4.61(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.70(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；6.90-6.96(m，Ph-H)；7.27-7.33(m，Ph-H).MSMH+＝325；
4-(4-硝基苯氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點96-97C。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.90(s，CH3N)；2.97(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.14(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.54(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.74(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.23-7.30(m，Ph-H)；8.23-8.30(m，Ph-H).MSMH+＝324；4-(4-氰基-苯氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點53-54C。
1H-NMR(200MHz in CDCl3)1.38(t，J＝7Hz，CH3CH2O)；1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.89(s，CH3N)；2.98(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.15(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.73(s，COOCH3)；4.37(q，J＝7Hz，CH2O)；4.52(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.72(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.12(d，J＝10Hz，Ph-H)；8.05(d，J＝10Hz，Ph-H).GC-MSM+＝350；4-(4-乙氧基羰基苯氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點62-64℃。
1H-NMR(200MHz in CDCl3)1.92(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.88(s，CH3N)；2.96(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.14(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.72(s，COOCH3)；4.51(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.72(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.20(d，J＝10Hz，Ph-H)；7.67(d，J＝10Hz，Ph-H).GC-MSM+＝303；4-(4-苯甲醯基苯氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點59-60℃。
1H-NMR(360MHz in CDCl3)1.93(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.90(s，CH3N)；3.00(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.16(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.56(t，J＝6Hz，NCHCOO)；6.74(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.15-7.87(m，Fh-H).GC-MSM+＝382；4-(1-萘氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，微紅色油狀物。
1H-NMR(360 MHz in CDCl3)2.01(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.97(s，CH3N)；3.07(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.27(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.70(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.79(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.17-8.0(m，Ph-H).
GC-MS；M+＝328；4-(2-萘氧基)-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-4-氧-丁酸甲酯，熔點60-61℃。
1H-NMR (360MHz in CDCl3)1.95(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.93(s，CH3N)；3.03(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.19(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.74(s，COOCH3)；4.60(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.76(q，J＝6Hz，CH3CH＝)；7.17-7.86(m，Ph-H).
GC-MSM+＝328.
實例43-羰基-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-丙酸甲酯三乙胺鹽。 a)馬來酸單甲基酯
在+60℃下向1500毫升甲醇中慢慢加入225克馬來酸酐。在+60℃將混合物攪拌2小時和完全蒸發。得到294.3克馬來酸單甲基酯，呈無色油狀物(99％)1H-NMR(360MHz in CHCl3)3.90(s，COOCH3)；6.40(d，J＝12Hz，CH＝)；6.45(d，J＝12Hz；CH＝).
b)向1850毫升THF中的250克馬來酸單甲基酯(1.92毫摩)和194.5克三乙胺(1.92毫摩)的溶液中在+25℃加入88.5克甲基肼(1.92毫摩)在340毫升THF的溶液。在加入過程中形成中間體3-羰基-3-(1-甲基-肼基)-丙酸甲酯的三乙胺鹽沉澱。在+25℃攪拌2小時後，在+25℃加入101.6克乙醛(2.3摩爾)在370毫升THF的溶液。加入中沉澱溶解。在+25℃攪拌1小時後溶液完全蒸發。為除去痕量的水或甲醇，用750毫升二甲苯混合殘渣和再次完全蒸發(10毫巴，+60℃)。得到429.6克3-羰基-3-(2-亞乙基-1-甲基肼基)-丙酸甲酯三乙胺鹽，呈粘稠淡黃色油狀物(83％)。1H-NMR(360MHz in CHCl3)1.25(t，J＝7Hz；CH3-CH2N)；1.88(d，J＝6Hz，CH3CH＝)；2.70-2.80(m，CHHCOO)；2.77(s，CH3N)；2.95(dd，J1＝16Hz，J2＝6Hz，CHHCOO)；3.03(q，J＝7Hz，NCH2CH3)；3.67(s，COOCH3)；4.32(t，J＝6Hz；NCHCOO)；6.63(q，J＝6Hz，CH3CH＝).
實例5α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯 在-40℃向叔丁酸鉀(5.6克，50毫摩)在1，2-二甲氧乙烷(80毫升)的溶液中加入一份α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]乙酸甲酯(10克，29毫摩)。30分鐘後加入叔丁腈(15毫升)和在室溫下攪拌此混合物30分鐘。冷卻中加入硫酸二甲酯(6.3克，50毫摩)。4小時後用乙醚稀釋此混合物，用鹽水洗滌和用MgSO4乾燥，蒸除溶劑和矽膠色譜純化(洗提劑10∶1的己烷/乙酸乙酯)。得到α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯的E-和Z-異構體，呈晶態，熔點81℃(E)和90℃(Z)。
實例6α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基-N-甲基乙醯胺
α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基乙酸甲酯(2.1克，5.3毫摩)溶於20毫升DMF中，其中預先已溶解1.3毫升，40％甲胺。攪拌90分鐘後，反應完成和反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3.5毫升)提取和用鹽水洗滌。用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮。用矽膠色譜柱純化。得到α-[1，3-二甲基-4-(2，5-二氯苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-α-甲肟基-N-甲基-乙醯胺，呈晶態，熔點91℃(E)和158℃(Z)。
權利要求
1.式III所示的4—羥基吡唑的製法， 其中，R1是C1-5烷基和R2是氫或C1-5烷基，此方法包括在溫度50-200℃之間使式V所示化合物進行內分子成環反應 其中R1和R2如式III所定義的，和A是一個離去基團。
2.式IIIa所示的4-羥基吡唑， 其中R1是C1-5烷基和R2是氫或C1-5烷基，附加條件是如R2是甲基時R1是C2-5烷基。
3.式V所示的化合物 其中，R1是C1-5烷基和R2是氫或C1-5烷基，和A是離去基團，最好是醯氧基或任選取代的苯氧基或任選取代的苯硫基。
4.如權利要求3所定義的式V化合物的製法，此方法包括式VI所示的天冬氨酸衍生物與醯氧化劑或任選取代的如式VII所示的酚或硫酚進行酯化反應 其中R1和R2的定義如式III，H-A (VII)其中A是醯氧基或任選取代的苯氧基或任選取代的苯硫基。
5.式VI所示的化合物， 其中R1是C1-5烷基和R2是氫或C1-5烷基。
6.如權利要求5所定義的式VI化合物的製法，此方法包括在如叔乙胺的叔胺存在下，使式VIII所式的馬來酸—甲基酯與式IX所示的肼衍生物進行的反應 R1-NH-NH2(IX)其中R1是C1-5烷基，和使所得到式X所示的中間產物與式XI所示的酐進行反應 其中R1如式III所定義的，R2-CHO (XI)其中R2是氫或C1-5烷基。
7.式X所示化合物及其胺鹽，如叔-C1-5烷基胺鹽， 其中R1是C1-5基。
8.式III化合物的應用方法，包括在製備式II化合物的方法中使用此化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氫或C1-5烷基，和R3是任選取代的苯基。
9.式II化合物的應用方法，包括在製備式I化合物的方法中使用此化合物 其中，R1是C1-5烷基，R2是氫或C1-5烷基，R3是任選取代的苯基，Y是氮原子或CH，和Z是氧原子或NH。
10.式II化合物的製法， 其中R1是C1-5烷基，R2是氫或C1-5烷基，和R3是任選取代的苯基，此方法包括在鹼存在下使式III的4-羥基吡唑與式IV的苄基滷反應 其中R1和R2的定義如式II，Hal-CH2-R3(IV)其中Hal是滷素，最好是溴或氯，和R3如式II所定義的。
全文摘要
本發明公開了製備式II化合物的新方法，包括在鹼存在下使式III的4-羥基吡唑與式IV的苄基滷反應，式中取代基定義見說明書。本發明還包括製備式III化合物的新方法。式II和式III化合物是吡唑乙酸衍生物類高效系統殺真菌劑的中間體。
文檔編號C07C243/14GK1126204SQ9510953
公開日1996年7月10日 申請日期1995年9月6日 優先權日1994年9月7日
發明者E·瓦爾活格爾, E·艾興堡格 申請人:山道士有限公司