治療眼高壓的眼科組合物的製作方法

2023-09-22 06:59:45 1

專利名稱：治療眼高壓的眼科組合物的製作方法
背景技術：
青光眼是眼的變性疾病，其中眼內壓過高，妨礙了眼的正常功能。結果造成視神經乳頭受損，導致視覺功能的不可逆喪失。如果不加治療，青光眼可最終致盲。大多數眼科專家現認為，眼高壓，即眼內壓升高而無視神經乳頭受損或特徵性青光眼視野缺陷的狀況，幾乎代表青光眼發作的早期階段。
之前用以治療青光眼的許多藥物並不令人滿意。治療青光眼的早期方法採用匹魯卡品，會產生不希望的局部效應，使得頗有價值的該藥物不能令人滿意地用作一線藥物。最近，臨床醫生注意到，許多β-腎上腺素能拮抗劑能有效降低眼內壓。雖然這些藥物中有許多能有效達到治療目的，但這種治療方法對有些患者並不奏效或不夠有效。這些藥物中有許多還有其他特性，如膜穩定活性，這在劑量增加時更加明顯，使得它們不可接受用於慢性眼病中，還可能對心血管造成影響。
儘管匹魯卡品和β-腎上腺素拮抗劑降低眼內壓，它們都不是通過抑制碳酸酐酶而起作用的，因此，它們都沒有利用通過碳酸酐酶途徑降低其對眼球房水形成的貢獻。
稱為碳酸酐酶抑制劑的藥物通過抑制碳酸酐酶來減少房水的形成。雖然這種碳酸酐酶抑制劑現用來通過全身途徑或局部途徑治療眼內壓，但目前使用這些藥物的療法，尤其是採用全身途徑的療法仍會產生不合需要的效應。由於碳酸酐酶抑制劑在改變基本生理過程方面產生較深的影響，避免通過全身途徑給藥有利於減少(如果不是完全消除的話)因為抑制碳酸酐酶而導致的副作用，如代謝性酸中毒、嘔吐、麻痺、麻刺感、全身不適等。局部有效的碳酸酐酶抑制劑在美國專利4,386,098；4,416,890；4,426,388；4,668,697；4,863,922；4,797,413；5,378,703；5,240,923和5,153,192中公開。
還已知前列腺素(FG)和前列腺素衍生物能降低眼內壓。Bito的美國專利4,883,819描述了PGA、PGB和PGC在降低眼內壓中的應用和合成。Goh等的美國專利4,824,857描述了PGD2及其衍生物(包括其中C-10被氮置換的衍生物)在降低眼內壓中的應用和合成。Uneo等的美國專利5,001,153描述了13，14-二氫-15-酮前列腺素和前列腺素衍生物在降低眼內壓中的應用和合成。美國專利4,599,353描述了類二十烷酸和類二十烷酸衍生物，包括前列腺素和前列腺素抑制劑在降低眼內壓中的應用。前列腺素和前列腺素衍生物通過增加眼色素層鞏膜外流物降低眼內壓。這對F型和A型PG來說的確如此，因此推斷對B、C、D、E和J型前列腺素及其衍生物來說也是如此。使用前列腺素衍生物降低眼內壓的問題是，這些化合物通常會最初引發眼內壓升高，可改變眼色素沉著的顏色，以及導致眼周圍的某些組織增生。
由上可見，目前有某些療法可治療青光眼和眼內壓升高，但所用藥物的療效和副作用情況並不理想。最近發現鉀通道阻斷劑能降低眼內壓，因此提供了治療眼高壓及相關變性性眼病症的又一種途徑。鉀通道的阻斷能減少體液分泌，在某些情況下能增加平滑肌的收縮，預期能降低IOP，對眼具有神經保護作用。(參見美國專利5,573,758和5,925,342；Moore等，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 38，1997；WO 89/10757、W094/28900和WO 96/33719)。
發明概述本發明涉及有效的鉀通道阻斷劑或其製劑在治療患者眼中的青光眼和與眼內壓升高有關的其他病症中的應用。本發明還涉及應用這種化合物為哺乳動物特別是人類的眼提供神經保護作用。更具體的說，本發明涉及使用具有以下結構式I的新型吲哚化合物或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物，治療青光眼和/或眼高壓(眼內壓升高) 式I其中，R表示氫或C1-6烷基；R1表示氫或C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基、OH、CORC、CO2R8、CONHCH2CO2R、N(R)2，所述烷基和烷氧基任選被1-3個選自Rb的基團取代；X表示-(CHR7)p-；Y表示不存在、-CO(CH2)n-或-CH(OR)-；Q表示N、CRy或O，其中當Q是O時，R2不存在；Ry表示H或C1-6烷基；Rw表示H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；R2表示氫、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R3表示氫、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nN(R8)2、-(CH2)nNHCOOR 、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6-OR、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCONHC(R)2CO2R、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或滷素，所述烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個Ra基團取代；或者，當Q是N時，R2和R3與介於其中的N原子一起形成4-10元雜環碳環，所述碳環任選被O、S、C(O)或NR的1-2個原子中斷，任選含1-4個雙鍵和任選被1-3個選自Ra的基團取代；R4和R5獨立表示氫、C1-6烷氧基、OH、C1-6烷基、COOR、SO3H、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、-O(CH2)nN(R)2、-O(CH2)nCO2R、-OPO(OH)2、CF3、-N(R)2、硝基、氰基、C1-6烷基氨基或滷素；R6表示氫、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-NH(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-NH(CH2)nC5-10雜芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC3-8環烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R7表示氫、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2。
R8表示-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nC6-10芳基，所述雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；Ra表示F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nCONHR8、-(CH2)nCON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10雜環基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)O(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)-C3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、環己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和異噻唑基任選被1-3個選自C1-C6烷基和COOR的基團取代；Z1和Z2獨立表示NRW、O、CH2或S；Rb表示C1-6烷基、-COOR、-SO3R、-OPO(OH)2、-(CH2)nC6-10芳基或-(CH2)nC5-10雜芳基；Rc表示氫、C1-6烷基或-(CH2)nC6-10芳基；m是0-3；n是0-3；q是0-2；p是0-1；對本發明作為整體進行檢查後，將能實現本發明的這個和其它方面。
發明詳述本發明涉及新型式I鉀通道阻斷劑。本發明還涉及通過給予(優選局部給予或眼房內給予)含上述新型式I鉀通道阻斷劑和藥物可接受載體的組合物，降低眼內壓升高或治療青光眼的方法。
本發明的一個實施方案是其中X表示CHR7的化合物。
當Y是-CO(CH2)n、所有其他變量如原來所描述時，實現了本發明的另一個實施方案。當n是0時，實現了本發明的一個次實施方案(subembodiment)。
當Y是CH(OR)、所有其他變量如原來所描述時，實現了本發明的另一個實施方案。
當Q是N、所有其他變量如原來所描述時，實現了本發明的又一個實施方案。
當Q是CH、所有其他變量如原來所描述時，實現了本發明的又一個實施方案。
在另一個實施方案中，RW選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)N(R)2。
當R6是(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基、(CH2)nC3-10雜環基或(CH2)nC3-8環烷基，所述芳基、雜芳基、雜環基和環烷基任選被1-3個Ra基團取代，且所有其他變量如原來所描述時，實現了本發明的又一個實施方案。
當R6是(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基或(CH2)nC3-10雜環基，所述芳基、雜芳基和雜環基任選被1-3個Ra基團取代，且所有其他變量如原來所描述時，實現了本發明的再一個實施方案。
當R7是氫或C1-6烷基、所有其他變量如原來所描述時，實現了本發明的再一個實施方案。
當Y是-CO(CH2)n、Q是N時，實現了本發明的再一個實施方案。當n是0時，實現了本發明的一個次實施方案。
當Y是-CO(CH2)n、Q是N、R2是C1-10烷基或C1-6烷基OH、R3是(CH2)nC3-10雜環基，所述雜環基和烷基任選被1-3個Ra基團取代時，實現了本發明的又一個實施方案。當n是0時，實現了本發明的一個次實施方案。
當Ra選自F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基和烯基任選被1-3個選自C1-C6烷基和COOR的基團取代時，實現了本發明的另一個實施方案。
當R2和R3與介於其中的N原子一起形成4-10元雜環碳環，所述碳環任選被O、S、C(O)或NR的1-2個原子中斷，任選含1-4個雙鍵並任選被1-3個選自Ra的基團取代時，實現了本發明的又一個實施方案。所述雜環基團的實例是 等等。
用於本發明的化合物的實例見表1-4。
表1 其中R表示
或 烷基；n是0-3；X、Y和Z獨立表示氫或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)3、COC1-6烷基或甲氧基；表2 其中R表示
或 n是0-3；s是1-5；X表示氫或C1-6烷基；Rb和Ra獨立表示氫、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基表3 其中R表示
或 n是0-3；s是1-5；X表示氫或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基表4 或
其中Rb和Ra獨立表示氫、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rd表示C1-6烷基、吡啶基、-O-苯基、苯基、噻吩基，所述吡啶基和苯基任選被1-3個滷素、CF3、OCF3、N(CH3)2、甲氧基或C1-6烷基取代；Re表示甲氧基、O(CH2)2N(CH3)2或OH；或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物。
除非另有說明，本發明使用以下定義的術語進行詳細描述。
本發明化合物可具有不對稱中心，手性軸和手性平面，可以外消旋體、外消旋混合物和單獨非對映異構體的形式出現，所有可能的異構體(包括旋光異構體)都包括在本發明中。(參見E.L.Eliel和S.H.Wilen Stereochemistry of Carbon Compounds(John Wiley and Sons，NewYork 1994)，特別是第1119-1190頁)當任何變量(例如芳基、雜環、R1、R6等)在任何構成部分中出現一次以上時，其每次出現時的定義獨立於其他各次出現時的定義。而且，取代基和/或變量的組合只有在能導致出現穩定的化合物時才是允許的。
除非另有定義，術語「烷基」指單價烷(烴)衍生的、含1-10個碳原子的基團。它可以是直鏈、支鏈或環狀。優選的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環丙基、環戊基和環己基。當提到烷基被烷基取代時，這可與「支鏈烷基」互換。
除非另有定義，環烷基是一類含3-15個碳原子、碳原子之間無更迭雙鍵或共振雙鍵的烷基。它可含1-4個稠合環。這種環烷基單元的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
烷氧基指通過氧橋連接的含指示數目碳原子的烷基，其中烷基任選如本文所述被取代。所述烷氧基是說明長度的直鏈或支鏈構型的基團，且如果它們鏈中含兩個或更多的碳原子，可包含雙鍵或三鍵。示例性的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、烯丙氧基、炔丙氧基等。
滷素(滷基)指氯、氟、碘或溴。
芳基指芳環如苯基、取代苯基等，以及稠合芳環如萘基、菲基等。因此芳環含至少一個具有至少6個原子的環，所述環最多存在五個，其中共含最多22個原子，在相鄰的碳原子或合適雜原子之間有更迭(共振)雙鍵。芳基的實例為苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、聯苯基、菲基、蒽基或苊基和菲基(phenanthrenyl)，優選苯基、萘基或菲基。芳基同樣可如本文所述被取代。優選的取代芳基包括苯基和萘基。
本文所用術語雜環基或雜環表示穩定的5-7元單環或穩定的8-11元雙環飽和或不飽和雜環，由碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成，包括其中任何上述雜環與苯環稠合的任何雙環基團。雜環可在導致產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處連接。稠合雜環系統可包含多個碳環，只須包含一個雜環。術語雜環包括雜芳基部分。這種雜環單元的實例包括但不限於氮雜庚因基、苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並呋咱基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並噻喃基、二氫苯並噻喃碸、二氫吡咯基、1，3-二氧雜環戊烷基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯並二氫吡喃基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮雜庚因基、噁唑基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞碸、噻唑基、噻唑啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並噻吩基和噻吩基。優選雜環選自2-氮雜環庚酮基(2-azepinonyl)、苯並咪唑基、2-二氮雜環庚酮基(2-diazapinonyl)、二氫咪唑基、二氫吡咯基、咪唑基、2-咪唑啉酮基、吲哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮基、2-嘧啶酮基、2-吡咯烷酮基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基和噻吩基。
術語「雜原子」指O、S或N，它們的選擇互相獨立。
術語「雜芳基」指含有至少一個O、S或N雜原子、具有5個或6個環原子的單環芳族烴基或者具有8-10個原子的雙環芳族基團，其中碳或氮原子是連接點，其中一個或兩個另外的碳原子任選被選自O或S的雜原子置換，且其中1-3個另外的碳原子任選被氮雜原子置換，所述雜芳基可任選如本文所述被取代。這種雜環單元的實例包括但不限於苯並咪唑基、苯並異噁唑基、苯並苯並呋咱基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並二氫吡喃基、噌啉基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並噻喃基、二氫苯並噻喃碸、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯並二氫吡喃基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻吩並呋喃基、噻吩並噻吩基、噻吩基和三唑基。另外的氮原子可與第一個氮和氧或硫一起存在，形成例如噻二唑。
本發明還涉及通過給予有需要的患者一種式I化合物及以下藥物的組合治療眼高壓或青光眼的方法β-腎上腺素能阻斷劑如噻嗎洛爾；擬副交感神經藥如匹魯卡品；碳酸酐酶抑制劑如多佐胺、乙醯唑胺、甲醋唑胺或布林唑胺；前列腺素如拉坦前列素、異丙基烏諾前列酮(rescula)、S1033或前列腺素衍生物如PGF2α前列腺素衍生的降壓脂。降壓脂(基本前列腺素結構中α-鏈上的羧酸基團被電化學中性取代基置換)的實例是，其中的羧酸基團被C1-6烷氧基如OCH3(PGF2a1-OCH3)或羥基(PGF2a1-OH)置換。
優選的鉀通道阻斷劑是鈣活化鉀通道阻斷劑。更優選的鉀通道阻斷劑是高電導鈣活化鉀(Maxi-K)通道阻斷劑。Maxi-K通道是遍布於神經元組織、平滑肌組織和上皮組織的離子通道家族，受膜電位和胞內Ca2+的門控作用。
眼內壓(IOP)受眼房水動力學控制。房水在無色素沉著纖毛上皮層上產生，主要通過從小梁網外流得以清除。房水的內流通過離子轉運過程控制。據信，無色素沉著纖毛上皮細胞中的Maxi-K通道通過兩種機制間接控制氯化物的分泌；這些通道維持超極化膜電位(內部負電性)，為氯化物外流出細胞提供驅動力，它們還為氯離子的運動提供抗衡離子(K+)。水被動地隨KCl流動，產生房水。組織中maxi-K通道的抑制會降低流入。Maxi-K通道還顯示控制某些平滑肌組織的伸縮性，在某些情況下，通道阻斷劑能收縮靜止的肌肉，或者提高自發活動性組織的肌源活性。睫狀肌的收縮能使小梁網張開，刺激房水外流，如使用匹魯卡品時出現的現象。因此Maxi-K通道能以幾種方式對房水動力學產生深遠的影響；阻斷該通道能通過影響內流或外流過程或者通過聯合影響內流/外流過程兩方面來降低IOP。
本發明基於這樣一個發現，即如果阻斷Maxi-K通道，能通過抑制溶解物和H2O的淨外流抑制房水生成，從而降低IOP。這個發現表明，Maxi-K通道阻斷劑可用於治療其他眼機能障礙，如黃斑水腫和黃斑變性。已知降低IOP能促進血液流向視網膜和視神經。因此，本發明化合物可用於治療黃斑水腫和/或黃斑變性。
黃斑水腫是眼後極十分重要的中心視區內的視網膜內腫脹。視網膜內液體的積聚容易使神經元相互分離並失去局部血液供應，造成其所在區域的視覺功能休止。
青光眼的特徵是視神經的進行性萎縮，常與眼內壓(IOP)升高有關。但是，有可能通過使用產生神經保護效應的藥物治療青光眼，而不必改變IOP。參見Arch.Ophthalmol.第112卷，1994年1月，第37-44頁；Investigative Ophthamol. Visual Science，32，5，1991年4月，第1593-99頁。據信，降低IOP的Maxi-K通道阻斷劑可用來提供神經保護效應。據信它們還能通過降低IOP，有效提高視網膜和視神經乳頭的血流速和增加視網膜和視神經的供氧，這兩方面相結合時有益於視神經的健康。因此，本發明進一步涉及用以提高視網膜和視神經乳頭的血流速和增加視網膜和視神經的供氧，以及提供神經保護效應或它們的組合的方法。
如上所述，鉀通道拮抗劑可用於哺乳動物(包括人類)的多種生理障礙。離子通道(包括鉀通道)存在於所有哺乳動物的細胞中，參與各種生理過程的調節和正常的細胞自動調節。鉀離子通常控制靜止膜電位，鉀離子的外流會導致細胞去極化後質膜發生再極化。鉀通道拮抗劑防止再極化作用，使細胞保持在去極化的激發態。
存在多種不同的鉀通道亞型。在生理上最重要的鉀通道亞型之一是存在於神經元組織、平滑肌和上皮組織中的Maxi-K通道。胞內鈣濃度(Ca2+i)和膜電位門控這些通道。例如，胞內Ca2+濃度升高或膜去極化(電位改變)時，Maxi-K通道開放，使鉀離子得以外流。神經遞質的釋放需要胞內鈣濃度的提高。因此，Maxi-K通道活性的調節通過控制膜電位影響神經遞質從神經末端的釋放，因之又能通過電位門控鈣通道影響胞內Ca2+的內流。因此，本發明化合物可用於治療神經遞質釋放受損的神經障礙。
有多種市售藥物起到鉀通道拮抗劑的作用。其中最重要的包括格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲等化合物。這些鉀通道拮抗劑可用作抗糖尿病藥物。本發明化合物可與這些化合物中的一種或多種聯合治療糖尿病。
鉀通道拮抗劑還可用作第3類抗心律失常藥物，治療人的急性梗塞。已知有多種天然毒素能阻斷鉀通道，包括蜂毒明肽、伊比利亞蠍毒素、卡律蠍毒素、毒蠍毒素、卡利蠍毒素、樹眼睛蛇毒素、肥大細胞脫粒(MCD)肽和β-銀環蛇毒素(β-BTX)。本發明化合物可與這些化合物中的一種或多種聯合治療心律失常。
抑鬱症與神經遞質釋放減少有關。目前，抑鬱症的療法包括使用神經遞質攝取阻斷劑和用以延長神經遞質壽命的神經遞質降解酶抑制劑。
阿爾茨海默病也有神經遞質釋放減少的特徵。阿爾茨海默病是大腦的神經變性性疾病，導致大腦的認知和機能嚴重受損。這種疾病會導致記憶力和習得功能發生進行性退化。阿爾茨海默病是影響膽鹼能神經元以及血清素能系統、去甲腎上腺素能系統和其他中樞神經遞質系統的複雜疾病。阿爾茨海默病的表現不僅有記憶力損失，而且還包括個性改變、神經肌肉變化、癲癇發作等，偶有精神病特徵。
阿爾茨海默病是美國最常見的痴呆類型。據估計，多達47％的85歲以上老年人患有阿爾茨海默病。由於人口的平均年齡不斷提高，阿爾茨海默病的發生率也增長，亟須加以注意。阿爾茨海默病是棘手的醫學難題，因為目前還沒有適當的方法來預防或治療它。
正研究三種類型的藥物來治療阿爾茨海默病。第一類藥物由擴大乙醯膽鹼神經遞質功能的化合物組成。目前正使用膽鹼能增效劑如抗膽鹼酯酶藥物治療阿爾茨海默病。具體地說，已在治療中使用乙醯膽鹼酯酶抑制劑毒扁豆鹼(以色林)。施用毒扁豆鹼的缺點是，其由於作用半衰期短、口內生物利用度低和劑量限制性副作用嚴重(尤其對消化系統)而受到極大的限制。他克林(四氫氨基吖啶)是已在使用的另一種膽鹼酯酶抑制劑；但是這種化合物會導致肝中毒。
正在研究用來治療阿爾茨海默病的第二類藥物是促智藥，其影響神經元的代謝，在其他地方的作用甚微。這些藥物通過增加神經元代謝活性來改善神經細胞的功能。吡拉西坦是促智藥，可與乙醯膽鹼前體聯合使用，對神經元中保留少量功能性乙醯膽鹼釋放的阿爾茨海默病患者有利。奧拉西坦是另一種相關的藥物，已被研究用於阿爾茨海默病的治療。
第三類藥物是影響大腦脈管系統的藥物。已用甲磺酸二氫麥角鹼混合物治療痴呆。甲磺酸二氫麥角鹼降低血管阻力，從而增加大腦血流量。還使用鈣通道阻斷藥物，包括主要影響大腦脈管系統的選擇性鈣通道阻滯劑尼莫地平。
其他各種藥物的作用目標是糾正阿爾茨海默病的其他缺陷。司來吉蘭是增加大腦多巴胺和去甲腎上腺素的單胺氧化酶B抑制劑，據報導其在一些阿爾茨海默病患者中促使病情得到一定的改善。認為阿爾茨海默病是由於鋁中毒的人們則對鋁螯合劑產生興趣。已使用對行為產生影響的藥物，包括精神安定藥和抗焦慮藥。精神安定藥的副作用有嗜睡、抗膽鹼能效應和錐體束外副作用；這些藥物的其他副作用包括癲癇發作、抗利尿激素不適當分泌、黃疸、體重增加和精神錯亂增加。抗焦慮藥是溫和的鎮定劑，不如精神安定藥有效，但副作用也更輕。但是，對這些影響行為的藥物的使用存在爭議。本發明涉及可用作鉀通道拮抗劑的新型化合物。據信某些疾病如抑鬱症、記憶紊亂和阿爾茨海默病是神經遞質釋放受損的結果。因此，本發明鉀通道拮抗劑可用作細胞刺激物，能刺激神經遞質如乙醯膽鹼、5-羥色胺和多巴胺的非特異性釋放。神經遞質釋放提高能逆轉抑鬱症和阿爾茨海默病的相關症狀。
本發明範圍內的化合物顯示鉀通道拮抗劑活性，因此可用於治療與鉀通道功能障礙有關的病症。有多種認知紊亂病症，如阿爾茨海默病、記憶喪失或抑鬱症均受益於神經遞質如5-羥色胺、多巴胺或乙醯膽鹼等釋放的增加。阻斷Maxi-K通道能保持細胞的去極化，因此提高這些必需神經遞質的分泌。
本發明化合物可與以下藥物組合使用，用於治療阿爾茨海默病抗膽鹼酯酶藥物如毒扁豆鹼(以色林)和他克林(四氫氨基吖啶)、促智藥如吡拉西坦、奧拉西坦、甲磺酸二氫麥角鹼、選擇性鈣通道阻斷劑如尼莫地平或單胺氧化酶B抑制劑如司來吉蘭。本發明化合物還可與蜂毒明肽、伊比利亞蠍毒素、卡律蠍毒素、毒蠍毒素、卡利蠍毒素、樹眼蛇毒素、肥大細胞脫粒(MCD)肽和β-銀環蛇毒素(β-BTX)或它們的組合聯合使用，治療心律失常。此外，本發明化合物還可與格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲或它們的組合聯合使用，治療糖尿病。
本文實施例說明而不是限制要求保護的本發明。要求保護的各種化合物均是鉀通道拮抗劑，因此可用於需要使細胞維持在去極化狀態以實現神經遞質最大釋放的所述神經病症中。本發明生產的化合物容易地與合適的和已知的藥物可接受賦形劑結合，生產出可給予哺乳動物(包括人類)以有效實現鉀通道阻斷的組合物。
為在醫學上應用，式I化合物的鹽應是藥物可接受的鹽。但是，其他鹽也可用來製備本發明化合物或其藥物可接受的鹽。當本發明化合物為酸性時，合適的「藥物可接受的鹽」指從藥物可接受的無毒鹼(包括無機鹼和有機鹼)製得的鹽。從無機鹼衍生的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。從藥物可接受的有機無毒鹼衍生的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然取代胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂的鹽，如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、海巴明、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。
當本發明化合物為鹼性時，可從藥物可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)製備鹽。這些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上述藥物可接受的鹽和其他典型的藥物可接受的鹽的製備在Berg等，「Pharmaceutical Salts，」J.Pharm.Sci.，1977661-19中有更詳細的描述。
本文所用術語「組合物」有意包括包含明確量的規定組分的產品，以及由規定量的明確組分的組合直接或間接產生的任何產品。
當本發明化合物給予人類對象時，日劑量通常由處方醫師決定，劑量一般來說隨年齡、體重、性別和患者個體的反應以及患者症狀的嚴重程度而變。
所用的Maxi-K通道阻斷劑可以治療有效量通過靜脈內、皮下、局部、透皮、腸胃外或本領域普通技術人員熟知的其他任何方法給予。
眼科藥物組合物優選採用溶液劑、混懸劑、油膏劑、霜劑的形式或作為固體嵌入物，用於眼的局部給藥。本發明化合物的眼用製劑可含有0.01％-5％的藥物，特別是含有0.5％-2％的藥物。也可使用更高的劑量(如約10％)或更低的劑量，條件是該劑量能有效降低眼內壓，治療青光眼，提高血流速或氧壓。對於單一劑量，可將0.001-5.0mg，優選0.005-2.0mg，特別是0.005-1.0mg的化合物施用於人的眼。
含有本發明化合物的藥物製劑可方便地與無毒的藥物有機載體或無毒的藥物無機載體混和。典型的藥物可接受載體是例如水、水和水可混溶性溶劑如低級鏈烷醇或芳烷醇的混合物、植物油、聚亞烷基二醇、基於石油的膠狀物、乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、豆蔻酸異丙酯和其他方便應用的可接受載體。所述藥物製劑還可含有無毒的輔助物質，如乳化劑、防腐劑、溼潤劑、增稠劑等，例如聚乙二醇200、300、400和600，聚乙二醇(carbowax)1,000、1,500、4,000、6,000和10,000；抗菌組分如季銨化合物、已知具有低溫殺菌性質和使用時無害的苯基汞鹽、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、苄醇、苯基乙醇；緩衝成分如硼酸鈉、乙酸鈉、葡萄糖酸緩衝液；以及其他常用的成分如失水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、磺基琥珀酸二辛酯鈉、一硫代甘油、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等。另外，合適的眼科介質可在本發明中用作載體材料，所述介質包括常用的磷酸緩衝載體系統、等滲硼酸載體、等滲氯化鈉載體、等滲硼酸鈉載體等。所述藥物製劑還可採取微粒製劑的形式。所述藥物製劑也可採取固體嵌入物的形式。例如可以使用固體水溶性聚合物作為藥物的載體。用來形成嵌入物的聚合物可以是任何水溶性無毒聚合物，例如纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(羥基低級烷基纖維素)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素；丙烯酸鹽和酯如聚丙烯酸鹽、丙烯酸乙酯、聚丙烯醯胺；天然產物如明膠、褐藻酸鹽、果膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、角叉菜膠、瓊脂、金合歡膠；澱粉衍生物如澱粉乙酸酯、羥甲基澱粉醚、羥丙基澱粉，以及其他合成衍生物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚環氧乙烷、中性卡波姆和黃原膠、吉蘭糖膠和所述聚合物的混合物。
本發明製劑的合適給藥對象包括靈長目動物、人類和其他動物，特別是人類和家畜(如貓和狗)。
藥物製劑可含有無毒的輔助物質，如使用時無害的抗菌組分，例如硫柳汞、苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、溴化苄基十二鎓(benzyldodecinium bromide)、苄醇或苯基乙醇；緩衝成分如氯化鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉或葡萄糖酸緩衝液；及其他常用成分如失水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸等。
可按需給予眼用溶液劑或混懸劑，以保持可接受的眼IOP水平。預期對哺乳動物眼的給藥約為每天一次或兩次。
對於眼的局部給藥，本發明新型製劑可採取溶液劑、凝膠劑、油膏劑、混懸劑或固體嵌入物的形式，製成的單位劑量包含治療有效量的活性組分，或者在組合療法情況中，包含所述治療有效量的倍數的活性成分。
以下圖示實施例是對本發明的說明。
製備實施例16-OMe-吲哚的合成 步驟A改編自參考文獻Magnus等，J.Am.Chem.Soc.110，7，2243，1988。
將4-甲氧基-2-硝基苯胺(35g-Aldrich)懸浮於250mL乙醇中，然後加入14mL濃硫酸。將懸浮液冷至0℃，然後緩慢加入亞硝酸異戊酯(34mL)。亞硝酸異戊酯全部加入後，在0℃下攪拌反應混合物1.5小時，此時形成濃稠的白色漿液。將反應混合物過濾，沉澱物用200mL冷乙醇洗滌，接著用500mL乙醚洗滌。減壓吸乾濾餅。收集52g自由流動粉末，直接用於下一步。
步驟B向1L燒瓶裝入乙酸異丙烯酯(75mL)、丙酮(400mL)、0.25M HCl(250mL)、Cu(II)Cl2(4g)和LiCl(15g)。將所得混合物冷至0℃，然後滴加以上獲得的重氮鹽。在18小時的反應時間內，都給反應混合物通氣。反應混合物濃縮成粘稠的油狀物，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(50mL)洗滌。收集有機相，乾燥，濃縮成橙色-淺紅色的油狀物，通過SGC純化，獲得無色低熔點產物(16g)。LCMS＝[M+H]209。
步驟C將步驟B獲得的化合物溶於200mL乙酸乙酯中，然後加入20g阮內鎳(預先用乙酸乙酯洗滌過)。在大氣壓下用氫氣還原反應混合物12小時。TLC分析顯示完全轉化後，將反應混合物濾過celite濾墊，濾墊用乙酸乙酯和甲醇充分洗滌。合併的有機提取物濃縮，得到白色結晶產物(12g)。LCMS[M+H]162。1H NMR(CDCL，500MHz))7.8(bs，1H)；7.4(d，1H，J＝XHz)；6.3-6.1(m，3H)；3.85(s，3H)；2.4(s，3H)。
本發明化合物可按流程1-4進行製備，適當時可作一定的改動。實施例1-97也按流程1-4進行生產，適當時也可作一定的改動。
合成方法本發明化合物可按以下方法製備。除另有定義或者從上下文來說對本領域普通技術人員是顯而易見的之外，化合物的取代基與式I的相同。以下流程和實施例說明了製備本發明化合物的幾種方法。原料用已知的方法製備，這在各流程中或者針對具體的實施例進行了說明。
流程1 在一個實驗方案中，本發明化合物按反應流程1的描述進行製備。叔丁酯1的酸前體(按E.Shaw所述(J.Am.Chem.Soc.，1955，77，4319)進行製備)按T.Y.Shen等(J.Am.Chem.Soc.，1963，85，488)所述轉化為化合物2、3和4。酯1和醯滷試劑在標準的醯化條件下反應，生成醯胺衍生物2。由於醯胺基團對酸和鹼的敏感性，化合物2水解成酸3可能比較困難。
酸3向醯胺衍生物4的轉化可通過任何標準的方案進行。具體地說，有三種方法用於製備本發明的化合物。在一種流程中，溶劑如二氯甲烷中的酸3在無水條件下與DCC(二環己基碳二亞胺)和鹼如二異丙基乙胺反應，然後加入胺NHR2R3。在第二種流程中，非質子溶劑如乙腈中的胺NHR2R3依次與三乙胺、PyBroP(六氟磷酸溴代三吡咯烷基鏻)和酸3反應，得到醯胺4。有時，此反應混合物需要加熱回流，以獲得最佳轉化。在第三種流程中，二氯甲烷中的酸3與TBTU(四氟硼酸鄰苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′，-四甲基脲鎓)、胺NHR2R3和二異丙基乙胺反應，得到醯胺4。
流程2 在反應流程2中，叔丁酯1的吲哚氮可用合適的滷化物、三氟甲基磺酸酯、乙磺酸酯、對甲苯磺酸酯等在標準的烷化條件下進行烷化，得到N-烷基化衍生物5。由於此化合物對酸或鹼不再敏感，叔丁酯可在更標準的條件下，例如用溶劑如二氯甲烷中的TFA(三氟乙酸)進行水解，得到酸6，後者則按反應流程1的描述轉化成醯胺7。
流程3 反應流程3描述了在吲哚的氮位置製備醯胺的另一種流程。在室溫下，化合物4在非質子溶劑如甲醇中用鹼如NaOH水解，得到產物8。在溶劑如二甲基甲醯胺(DMF)中，吲哚的NH基團被氫化鈉脫質子。加入醯氯R′6COCl產生醯胺衍生物4′。
流程4 反應流程4描述了製備取代的噻唑胺中間體11的方案。向N-烷基硫脲9的乙醇懸浮液中加入1，1-二甲氧基-2-溴乙烷和濃HCl。將反應混合物加熱回流，得到取代的噻唑胺11。大多數的其他胺中間體R1R2NH為市售，或者按此反應流程的描述進行製備。在實施例中將描述對此反應流程的具體改動。
實施例1 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺步驟A1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸標題化合物按Shen等，J.Am.Chem.Soc.，85，488-489(1963)中的描述進行製備。
步驟BN-環己基-N-噻唑-2-基胺在室溫下，向5g(0.032mol)N-環己基硫脲的50mL乙醇懸浮液加入5.38g(0.0318mol)1，1-二甲氧基-2-溴乙烷。然後向反應混合物中加入1.25mL 12N HCl，將反應混合物加熱回流12小時。然後濃縮反應混合物，得到橙褐色的油狀物，將其溶於50mL二氯甲烷中。所得有機溶液用1N NaOH溶液(50mL)洗滌兩次，然後用H2O洗滌。有機部分乾燥(Na2SO4)，過濾，濾液濃縮，得到5.95g灰白色固體。殘餘物經色譜純化(矽膠，0-5％EtOAc的環己烷溶液)，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ6.45(1H，d)，5.69(1H，d)，4.20-4.10(1H，m)，1.99-1.55(6H，3組m)。
步驟CN-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺在室溫下，向2g(0.02mol)N-環己基-N-噻唑-2-基胺在20mL乙腈中的懸浮液加入6.1mL(0.044mol)三乙胺和10.24g(0.022mol)PyBroP[六氟磷酸溴代三吡咯烷基鏻(Aldrich或NovaBiochem)]。然後向反應混合物中加入3.93g(0.01mol)1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，將反應混合物在100℃下加熱4小時。然後將反應混合物冷至0℃，過濾分離產生的白色沉澱。將濾液濃縮至～10mL，再冷至0℃，再過濾，濾液濃縮成油狀物。殘餘物溶於100mL二氯甲烷中，所得溶液用1N HCl洗滌兩次，用1N NaHCO3溶液洗滌一次。有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濾液濃縮。殘餘物經色譜純化(矽膠，0-50％EtOAc的庚烷溶液)，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.74(1H，d)，7.66(2H，d)，7.50(2H，d)，7.40(1H，d)，6.95(1H，bs)，6.82(1H，d)，6.67(1H，dd)，4.59(1H，bt)，3.84(3H，s)，3.61(2H，s)，2.22(3H，s)，0.9-2.0(10H，m)質譜m/e 522/524(M+1)。
實施例2 N，N-雙環己基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺向燒瓶中加入0.180g(0.5mmol)1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、1.8mL無水二氯甲烷、0.194g(0.6mmol)TBTU(四氟硼酸鄰苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′，-四甲基脲鎓)、0.066mL(0.6mmol)二環己基胺和0.22mL(1.26mmol)二異丙基乙胺。在室溫下攪拌反應20小時，然後用更多的二氯甲烷(10mL)稀釋。所得溶液用稀檸檬酸水溶液(2×10mL)、碳酸氫鈉水溶液(10mL)和水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發濾液。殘餘物用己烷/乙酸乙酯混合物調成漿液，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H，d)，7.40(2H，d)，7.01(1H，bs)，6.61(1H，d)，6.56(1H，dd)，3.75(3H，s)，3.63(2H，s)，3.41(1H，m)，2.73(1H，b)，2.38(3H，s)，0.9-1.8(20H，m)質譜m/e 521/523(M+1)。
以下實施例3-56按實施例2所述方法從1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸製備。當實施例中需要另外的醯胺偶聯條件時，則會對該方法進行描述。
實施例3 N-乙基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 385/387(M+1)。
實施例4 N-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 426/428(M-CO2，異丁烯，+H)，470/472(M-異丁烯+H)，526/528(M+1)。
實施例5 N-(3，4-亞甲基二氧基苄基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 491/493(M+1)。
實施例6 N-環己基-N-環己基甲基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 535/537(M+1)。
實施例7 N-(4-環己基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺步驟AN-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺向0.300g(0.57mmol)N-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺的8mL無水二氯甲烷溶液加入1.7mL三氟乙酸(TFA)。在室溫下攪拌反應1.75小時，然後蒸發至幹，用更多的二氯甲烷(20mL)稀釋，重新蒸發。殘餘TFA用碳酸鈉洗滌除去，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.58(2H，d)，7.41(2H，d)，6.93(1H，d)，6.73(1H，d)，6.60(1H，dd)，3.75(3H，s)，3.64(2H，s)，3.57(2H，m)，3.42(2H，m)，2.75(2H，m)，2.67(2H，m)，2.32(3H，s)。質譜m/e426/428(M+1)。
步驟BN-(4-環己基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺向0.112g(0.26mmol)N-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺和0.03mL(0.25mmol)環己酮的2mL無水四氫呋喃溶液加入0.02mL(0.32mmol)乙酸，然後加入0.078g(0.37mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌反應20小時，然後在乙酸乙酯(20mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)之間分配。有機相用更多的碳酸氫鹽(2×20mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發。用製備型HPLC分離標題化合物。
質譜m/e 508/510(M+1)。
實施例8 N-甲氧基-N-甲基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 401/403(M+1)。
實施例9 N-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 454/456(M+1)。
實施例10 N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 440/442(M+1)。
實施例11 N-(4-甲基噁唑-2-基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 438/440(M+1)。
實施例12 N-環己基-N-環己基甲基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 549/551(M+1)。
實施例13 N-(4-環己基氨基羰基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例26的描述製備。
質譜m/e 551/553(M+1)。
實施例14 N-(4-環己基羰基哌嗪-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例26的描述製備。
質譜m/e 536/538(M+1)。
實施例15
N-(4-(4-叔丁基苯基)噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 572/574(M+1)。
實施例16 N-(4-(3，4-二甲基)苯基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 544/546(M+1)。
實施例17 N-(4-(5-甲基噻吩-2-基)噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 536/538(M+1)。
實施例18
N-(4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 522/524(M+1)。
實施例19 N-(4-(5-乙基噻吩-2-基)噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 550/552(M+1)。
實施例20
N-(6-甲基四氫苯並噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 508/510(M+1)。
實施例21 N-(3-氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例7步驟A的描述製備質譜m/e 414/416(M+1)。
實施例22 N-(3-環己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例7步的描述製備質譜m/e 496/498(M+1)。
實施例23 N-(3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 514/516(M+1)。
實施例24 N-(3-叔丁氧基羰基-3-環己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺向0.100g(0.2mmol)N-(3-環己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺(實施例22)的1mL乙腈懸浮液加入0.003g(0.02mmol)4-(二甲基氨基)吡啶，然後加入0.048g(0.22mmol)碳酸二叔丁酯，在室溫下攪拌反應48小時。加入乙酸乙酯(1mL)，接著加入10％檸檬酸(2mL)。分離各層，有機相干燥(Na2SO4)。過濾和蒸發後，殘餘物進行柱色譜分離，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.60(2H，d)，7.38(2H，bd)，6.85(2H，m)，6.61(1H，bd)，3.74(3H，s)，3.55(2H，s)，3.33(1H，m)，3.09(2H，m)，2.96(2H，m)，2.32(3H，s)，0.9-1.8(21H，m)。
質譜m/e 596/598(M+1)。
實施例25 N-(3-乙氧基羰基-3-環己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例26的描述製備質譜m/e 568/570(M+1)。
實施例26
N-(3-乙醯基-3-環己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺向0.100g(0.2mmol)N-(3-環己基氨基丙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺的1mL無水二氯甲烷溶液中加入0.04mL(0.24mmol)二異丙基乙胺，然後加入0.015mL(0.2mmol)乙醯氯。在室溫下攪拌反應20小時，然後用更多的二氯甲烷(2mL)稀釋。所得溶液用稀檸檬酸水溶液(1mL)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發。殘餘物通過製備型HPLC純化，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.68(2H，d)，7.39(2H，d)，7.16(1H，bt)，6.86(1H，d)，6.79(1H，d)，6.61(1H，dd)，3.75(3H，s)，3.57(2H，s)，3.36(1H，bt)，3.06(4H，m)，2.33(3H，s)，1.96(3H，s)，0.9-1.8(12H，m)。
質譜m/e 538/540(M+1)。
實施例27 N-(2-叔丁氧基羰基氨基乙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 500/502(M+1)。
實施例28 N-異丙基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 399/401(M+1)。
實施例29 N-(環己基-N-環己基氨基羰基甲基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺步驟AN-環己基-2-環己基氨基-乙醯胺將1.5mL(18.8mmol)氯乙醯氯的30mL無水二氯甲烷溶液冷至0℃，然後加入6.56mL(47.1mmol)三乙胺和4.74mL(41.1mmol)環己胺。在室溫下攪拌反應24小時，然後加入0.5g(4.7mmol)4-(二甲基氨基)吡啶，繼續攪拌48小時。反應物用二氯甲烷(30mL)稀釋，用稀檸檬酸(2×30mL)、飽和碳酸氫鈉(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發，得到標題化合物。
質譜m/e 239(M+1)。
步驟B按實施例2的描述製備質譜m/e 478/480(M-CO2，異丁烯+H)；578/580(M+1)。
實施例30 N-環己基-N-(2-叔丁基羰基氨基乙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺步驟A1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯氯將1.0g(2.79mmol)1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸的10mL無水二氯甲烷懸浮液在冰上冷卻，然後加入0.51mL(5.86mmol)草醯氯，再加入一滴二甲基甲醯胺。在室溫下攪拌反應20小時，然後蒸發至幹，得到標題化合物。
質譜m/e 243(M+1)。
步驟BN-環己基-N-(2-叔丁氧基羰基氨基乙-1-基)胺向1.04mL(1.0mmol)環己酮和1.6g(1.0mmol)N-(2-叔丁氧基羰基氨基乙-1-基)胺的24mL四氫呋喃溶液加入0.71mL(1.2mmol)乙酸和2.97g(1.4mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌反應20小時，然後加入飽和碳酸氫鈉(12mL)，所得混合物用乙酸乙酯(12mL)萃取。有機相用更多的飽和碳酸氫鈉(12mL)和鹽水(12mL)洗滌。此時形成結晶狀沉澱，將其過濾，用水和乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物。
步驟CN-環己基-N-(2-叔丁基羰基氨基乙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺在攪拌下，向0.31g(0.83mmol)1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯氯的20mL甲苯溶液加入0.2g(0.83mmol)N-環己基-N-(2-叔丁基羰基氨基乙-1-基)胺、0.3mL(1.65mmol)二異丙基乙胺和0.050g(0.42mmol)4-(二甲基氨基)吡啶。加熱回流反應48小時，然後用1M檸檬酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。有機相干燥(MgSO4)，過濾，蒸發，然後通過製備型HPLC純化，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.67(2H，d)，7.51(2H，d)，7.03(1H，bs)，6.75(1H，d)，6.69(1H，d)，5.16(1H，m)，3.84(3H，s)，3.81(2H，s)，3.64(1H，m)，3.39(2H，m)，3.29(2H，m)，2.48(3H，s)，0.9-1.8(19H，m)。
質譜m/e 482/484(M-CO2，異丁烯+H)，526/528(M-異丁烯+H)，582/584(M+1)。
實施例31
N-環己基-N-苯基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 515/517(M+1)。
實施例32 N-環己基-N-(2-氨基乙-1-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例7步驟A的描述製備。
質譜m/e 482/484(M+1)。
實施例33
N-環己基-N-(吡啶-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例30步驟C的描述製備。
質譜m/e 516/518(M+1)。
實施例34 N-(哌啶-4-基)-N-苯基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例30步驟C的描述製備。
質譜m/e 560/562(M-異丁烯+H)；616/618(M+1)。
實施例35
N-(環己基)-N-(2-甲氧基-5-乙醯氨基苯基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 602/604(M+1)。
實施例36 N-(叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1的描述製備。
質譜m/e 590/592(M-異丁烯+H)；646/648(M+1)。
實施例37
N-環己基-N-(4-甲基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺N-環己基-N-(4-甲基噻唑-2-基)胺向0.85mL(8.28mmol)環己酮和1.0g(8.75mmol)2-氨基-4-甲基噻唑的10mL四氫呋喃溶液加入0.5mL(8.75mmol)乙酸和4.64g(21.8mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下攪拌16小時後，再加入0.45mL(4.37mmol)環己酮和0.926g(4.37mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉，繼續在室溫下攪拌72小時。加入乙酸乙酯(15mL)，所得混合物用飽和碳酸氫鈉(2×15mL)洗滌，然後乾燥(Na2SO4)。經矽膠色譜純化得到標題化合物。
所述化合物按實施例30步驟C的描述使用。
質譜m/e 536/538(M+1)。
實施例38 N-正丁基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 496/498(M+1)。
實施例39 N-異丙基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 482/484(M+1)。
實施例40 N-吡啶-4-基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 517/519(M+1)。
實施例41 N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 494/496(M+1)。
實施例42 N-(吡啶-4-基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 531/533(M+1)。
實施例43 N-叔丁基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 496/498(M+1)。
實施例44 N-(正丁-2-基甲基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 510/512(M+1)。
實施例45 N-(2-甲氧基乙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 498/500(M+1)。
實施例46 N-(2-四氫呋喃基甲基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 524/526(M+1)。
實施例47 N-(2-嗎啉代乙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 553/555(M+1)。
實施例48 N-(3-甲基硫代丙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺N-(3-甲基硫代)丙-1-基硫脲在0℃下，小心向30mL甲醇加入5.9mL(83mmol)乙醯氯。15分鐘後，加入2.9g(27mmol)3-甲基硫代丙胺，攪拌反應30分鐘，然後蒸發至幹。殘餘物溶於50mL無水四氫呋喃，加入3.9g(40.5mmol)硫氰酸鉀。加熱回流反應16小時，然後蒸發至近幹，用水(50mL)和1M NaOH(5mL)稀釋。反應混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ5.50(3H，bs)，3.06(2H，t)，2.59(2H，t)，2.09(3H，s)，1.96(2H，五重峰)。
所得化合物按實施例1的描述加以使用。
質譜m/e 528/530(M+1)。
實施例49 N-(環己基)-N-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺N-(環己基)-N-(4-乙氧基羰基噻唑-2-基)胺向0.25g(1.6mmol)N-環己基硫脲的2.5mL乙醇懸浮液加入0.31g溴代丙酮酸乙酯。加熱回流反應17小時，然後蒸發，得到標題化合物。
質譜m/e 255(M+1).
所得化合物按實施例1步驟C的描述加以使用。
質譜m/e 594/596(M+1)。
實施例50 N-(環己基)-N-(3，4-二甲基噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例49和實施例2的描述製備。
質譜m/e 550/552(M+1)。
實施例51 N-(2-二甲基氨基乙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例48和實施例2的描述製備。
質譜m/e 511/513(M+1)。
實施例52 N-(正丙基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1的描述製備。
質譜m/e 482/484(M+1)。
實施例53 N-(環己基)-N-(噻二唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺步驟AN-環己基-N-噻二唑-2-基胺將100mg(0.6mmol)N-環己基氨基硫脲的2mL原甲酸三甲酯溶液在80℃下加熱過夜，然後加入12M HCl(2滴)，繼續回流2小時。將反應物濃縮，殘餘物經過矽膠色譜分離，得到標題化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.30(1H，s)，5.88(1H，s)，3.30(1H，m)，2.06(2H，m)，1.0-1.8(8H，m)。
步驟B如實施例1步驟C所描述質譜m/e 523/525(M+1)。
實施例54 N-(4-苯基哌嗪基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 502/504(M+1)。
實施例55 N-苯基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 433/435(M+1)。
實施例56 N-苄基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 447/449(M+1)。
實施例57 N-(異丁基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1步驟B和實施例2的描述製備。
質譜m/e 496/498(M+1)。
實施例58 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺步驟AN-環己基-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺在室溫下，將2.42g(0.0045mol)N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺的2.4mL二氯甲烷溶液、48mL甲醇和24mL 1N NaOH水溶液攪拌90分鐘。此時，形成標題化合物沉澱。將其過濾，用水洗滌並乾燥。
步驟BN-環己基-N-噻唑-2-基-1-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺在0℃下，向0.006g(0.00055mol)氫化鈉(60％，用己烷洗滌)在2mL DMF中的混合物加入0.05g(0.00013mol)N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺的2mL DMF溶液，所得反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。向此混合物加入0.02mL0.00017mol)2-氯苯甲醯氯。攪拌18小時後，向反應混合物加入5mLH2O。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。有機部分乾燥(Na2SO4)，過濾，濾液濃縮。殘餘物經過色譜分離(矽膠，30％EtOAc庚烷)，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.63(1H)；7.5-7.2(5H)；7.07(1H)；6.83(1H)；6.59(1H)；4.47(1H)；3.77(3H)；3.49(2H)；1.98(3H)1.78(2H)；1.67(2H)；1.51(1H)1.4-1.1(4H)；0.90(1H)。質譜m/e 522/524(M+1)。
以下實施例59-80按實施例58描述的方法從N-環己基-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺製備。
實施例59 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 488(M+1)。
實施例60 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-甲氧基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 518(M+1)。
實施例61 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-甲基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 502(M+1)。
實施例62 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(2-甲氧基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 518(M+1)。
實施例63 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氟苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 506(M+1)。
實施例64 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-三氟甲基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 556(M+1)。
實施例65 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(3-甲氧基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 518(M+1)。
實施例66 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-二甲基氨基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 531(M+1)。
實施例67 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(3-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 522/524(M+1)。
實施例68 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-乙醯基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 426(M+1)。
實施例69 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-4-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 489(M+1)。
實施例70 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-3-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 489(M+1)。
實施例71 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-2-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 489(M+1)。
實施例72 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(苯氧基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 504(M+1)。
實施例73 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-三氟甲氧基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 572(M+1)。
實施例74 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(3-三氟甲氧基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 572(M+1)。
實施例75 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氟苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 506(M+1)。
實施例76 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(2-三氟甲基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 556(M+1)。
實施例77 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(噻吩-2-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 494(M+1)。
實施例78 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苯氧基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 538/540(M+1)。
實施例79 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯吡啶-5-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 523/525(M+1)。
實施例80 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(異丁醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 454(M+1)。
以下實施例81-86按實施例58描述的方法從N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺製備。
實施例81 N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 460(M+1)。
實施例82 N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯吡啶-5-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 495/497(M+1)。
實施例83 N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-3-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 461(M+1)。
實施例84 N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-2-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 502(M+CH3CNH+)。
實施例85 N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-4-基羰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 461(M+1)。
實施例86 N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 494/496(M+1)。
實施例87 N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-1-(4-甲基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 474(M+1)。
以下實施例87至88按實施例58的描述從N-(2-嗎啉代乙-1-基)-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺製備。
實施例88 (2-嗎啉代乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 519(M+1)。
實施例89 (2-嗎啉代乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(3-甲氧基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 549(M+1)。
以下實施例89至91按實施例58的描述從N-(4-甲氧基乙-1-基)-N-噻唑-2-基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺製備。
實施例90 N-(2-甲氧基乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(3-甲氧基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 494(M+1)。
實施例91 N-(2-甲氧基乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 464(M+1)。
實施例92 N-(4-甲氧基乙-1-基)-N-噻唑-2-基-1-(吡啶-3-基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 465(M+1)。
實施例93 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄醯基)-5-羥基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺在-78℃和氮氣氛下，在15分鐘內，向2g(3.83mmol)N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺的20mL無水二氯甲烷溶液滴加1.1mL(11.5mmol)三溴化硼。使反應混合物升溫至室溫，攪拌20小時，然後用水(5mL)猝滅。分離各層，有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發。殘餘物經過矽膠色譜分離，得到標題化合物。1H NMR(DMSO)δ9.24(1H，s)，7.79(2H，bs)，7.70(4H，m)，6.87(1H，d)，6.81(1H，d)，6.59(1H，dd)，4.43(1H，bs)，3.402.08(1H，m)，1.77(4H，m)，1.61(1H，m)，1.32(4H，m)。5H被DMSO和水的信號遮蔽。
質譜m/e 508/510(M+1)。
實施例94 N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(2-氯苄醯基)-5-(2-二甲基氨基乙-1-基)羥基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺向0.05g(0.1mmol)N-環己基-N-噻唑-2-基-1-(4-氯苄醯基)-5-羥基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺的2mL丁-2-酮溶液加入0.065g(0.2mmol)碳酸銫，所得混合物攪拌10分鐘，然後加入0.014g(0.1mmol)2-二甲氨基乙基氯。在室溫下攪拌反應48小時，然後再加入烷基滷，加熱回流反應4小時。蒸發後，殘餘物經過矽膠色譜分離，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.09(2H，d)，7.59(1H，d)，7.42(2H，d)，7.16(2H，m)，7.11(1H，d)，6.88(1H，d)，4.45(1H，m)，4.08(2H，t)，3.56(2H，bs)，2.49(2H，t)，2.28(6H，s)，2.16(3H，s)，0.9-1.8(10H，m)。
質譜m/e 579/581(M+1)。
實施例94-99按實施例58的描述從N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-5甲基吲哚-3-乙醯胺製備。
實施例95N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(3-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 494(M+1)。
實施例96N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-苄醯基-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 466(M+1)。
實施例97N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(3-溴苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 538(M+1)。
實施例98N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(3-苄氧基羰基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 594(M+1)。
實施例99N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(甲基磺醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 434(M+1)。
實施例100N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(甲氧基草醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺質譜m/e 442(M+1)。
實施例101N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-羥基羰基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺實施例100按實施例58描述的方法，由N-環丙基甲基-N-噻唑-2-基-5-甲基吲哚-3-乙醯胺與1，4-氯羰基苯反應，然後進行原位水解來製備。
質譜m/e 504(M+1)。
實施例102N-環丙基甲基-N-(噻唑-2-基)-1-(3-羥基羰基苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺向6.4mg實施例97的1mL EtOAc溶液加入5mg Pd(OH)2/C。所得反應混合物在氫氣下氫化4小時。用Celite層過濾催化劑。除去溶劑，得到標題化合物。
質譜m/e 504(M+1)。

實施例103 N-(2-甲硫基乙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例48的描述製備。
質譜m/e 514/516(M+1)。
實施例104
N-(3-甲氧基丙-1-基)-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例48的描述製備。
質譜m/e 512/514(M+1)。
實施例105 N-乙基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例1的描述製備。
質譜m/e 468/470(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d)，7.55(1H，d)，7.50(2H，d)，7.03(1H，bs)，6.94(1H，d)，6.83(1H，d)，6.68(1H，dd)，4.40(2H，bs)，4.04(2H，s)，3.82(3H，s)，2.44(3H，s)，1.45(3H，bt)。
實施例106 N-乙基-N-(噻唑-2-基)-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺按實施例52的描述製備。
質譜m/e 454/456(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ7.70(2H，d)，7.58(1H，bs)，7.50(2H，d)，7.06(1H，bs)，6.92(1H，d)，6.83(1H，d)，6.68(1H，dd)，4.06(2H，s)，3.85(3H，s)，3.82(3H，s)，2.44(3H，s)。
實施例107
N-環丙基甲基-N-甲磺醯基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺步驟AN-甲磺醯基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺在室溫下，向1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸(360mg)的THF溶液加入羰基二咪唑(180mg)。攪拌幾個小時後，向反應混合物中加入甲磺醯胺(140mg)和1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.22ml)。反應用LC-MS監控。反應完全後，濃縮反應混合物，結晶純化(己烷/乙酸乙酯)，得到所需的偶聯產物(272mg)。
1H NMR(CDCl3)δ8.18(1H，bs)，7.71(2H，d)，7.52(2H，d)，6.88(1H，d)，6.85(1H，d)，6.73(1H，dd)，3.84(2H，s)，3.78(3H，s)，3.28(3H，s)，2.44(3H，s)。
向N-甲磺醯基-1-(4-氯苄醯基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙醯胺(44mg)的THF溶液加入偶氮二羧酸二乙酯(0.047ml)、三苯基膦(100mg)和環丙基甲醇(0.024ml)。反應用LC-MS監控。反應完全後，濃縮反應混合物，矽膠純化(己烷/乙酸乙酯)，得到所需的產物(13mg)。質譜m/e 489/491(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ7.69(2H，d)，7.50(2H，d)，6.92(1H，d)，6.86(1H，d)，6.69(1H，dd)，4.10(2H，s)，3.84(3H，s)，3.81(2H，d)，3.33(3H，s)，2.41(3H，s)，1.11(1H，m)，0.64(2H，m)，0.47(2H，m)。
功能試驗A.Maxi-K通道本發明化合物的活性也可通過以下試驗進行定量。
Maxi-K通道抑制劑的鑑定基於在HEK-293細胞中通道的α和β1亞單位轉染後，及用選擇性消除HEK-293細胞的內源性鉀電導的鉀通道阻斷劑孵育後，表達的Maxi-K通道調整細胞靜息電位的能力。在Maxi-K通道抑制劑不存在時，轉染的HEK-293細胞顯示超極化膜電位，膜內側為負電性，接近Ek(-80mV)，這是Maxi-K通道活性造成的結果。通過用Maxi-K通道阻斷劑孵育來阻斷Maxi-K通道，會使細胞發生去極化。膜電位的變化可用電壓敏感的螢光共振能量轉移(FRET)染料對測定，所述染料對使用供體香豆素(CC2DMPE)和接受體oxanol(DiSBAC2(3))兩種組分。
Oxanol是親脂性陰離子，根據膜電位跨膜分布。在正常條件下，當細胞的內部相對於外部為負電性時，Oxanol積聚在細胞膜的外部葉狀部分，香豆素的激發會使FRET發生。導致膜去極化的條件會使Oxanol重新分布到細胞的內部，結果造成FRET減少。因此，膜去極化後(供體/接受體)比例的變大，這能確認受試化合物是否有效地阻斷了Maxi-K通道。
HEK-293細胞獲自美國典型培養物保藏中心(ATCC，12301Parklawn Drive，Rockville，Maryland，20852)，檢索號為ATCC CRL-1573。一旦專利授權，對公眾獲取微生物的任何限制將不能撤回地加以解除。
如下進行HEK-293細胞中Maxi-K通道的α和β1亞單位的轉染將HEK-293細胞以每皿3×106個細胞的濃度塗布於100mm組織培養處理平皿，共製備5個平皿。使細胞在含Dulbecco改進的Eagle培養基(DMEM)(補充有10％胎牛血清、1X L-穀氨醯胺和1X青黴素/鏈黴素)的培養基中，37℃、10％CO2下生長。為用Maxi-K hα(pCIneo)和Maxi-K hβl(pIRESpuro)DNA轉染，將150μl FuGENE6TM滴加到10ml無血清/無苯酚紅DMEM中，並讓其在室溫下孵育5分鐘。然後，將FuGENE6TM溶液滴加到含25μg各種質粒DNA的DNA溶液中，在室溫下孵育30分鐘。孵育後，向各板細胞滴加2mlFuGENE6TM/DNA溶液，讓細胞在上述相同條件下生長兩天。第二天結束時，將細胞置於補充有600μg/ml G418和0.75μg/ml嘌呤黴素的DMEM選擇培養基中。讓細胞生長至形成單個集落。收集5個集落，並轉移到6孔組織培養處理平皿中。共收集了75個集落。讓細胞生長至獲得鋪滿的單層細胞。然後，使用能監測125I-伊比利亞蠍毒素-D19Y/Y36F與通道結合的試驗法，檢測細胞中Maxi-K通道的α和β1亞單位的存在。表達125I-伊比利亞蠍毒素-D19Y/Y36F結合活性的細胞隨後在功能試驗中進行評價，所述功能試驗用VIPR儀器，使用螢光共振能量轉移(FRET)ABS技術，能監測Maxi-K通道控制轉染HEK-293細胞膜電位的能力。將信噪比最大的集落進行有限稀釋。為此，細胞重新懸浮成約5個細胞/ml的濃度，取200μl塗布於96孔組織培養處理板的各孔中，這樣每孔添加約1個細胞。共製作了兩個96孔板。當形成鋪滿的單層細胞時，將細胞轉移到6孔組織培養處理板。共轉移了62個孔。當獲得鋪滿的單層細胞時，用FRET功能試驗法檢測細胞。鑑定出信噪比最好的轉染細胞並用於以下功能試驗中。
對於功能試驗隨後以約100,000個細胞/孔的濃度將傳染細胞(2E+06個細胞/mL)塗布於96孔聚-D-賴氨酸板上，孵育約16至約24小時。吸出細胞培養基，用100μl Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水(D-PBS)洗滌細胞一次。每孔加入100微升的約9μM香豆素(CC2DMPE)-0.02％pluronic-127的D-PBS溶液，將各孔在暗處孵育約30分鐘。細胞用100μl Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水洗滌兩次，加入100μl的約4.5μM oxanol(DiSBAC2(3))在(mM)140NaCl，0.1KCl，2CaCl2，1MgCl2，20Hepes-NaOH，pH 7.4，10葡萄糖中的溶液。加入3微摩爾的HEK-293細胞內源鉀電導抑制劑。加入Maxi-K通道阻斷劑(約0.01微摩爾至約10微摩爾)，將細胞在室溫下暗處孵育約30分鐘。
將各板裝入電壓/離子探針讀數器(VIPR)儀器中，記錄CC2DMPE和DiSBAC2(3)的螢光發射10秒鐘。在第10秒，加入100μl的高鉀溶液(mM)140KCl，2CaCl2，1MgCl2，20Hepes-KOH，pH 7.4，10葡萄糖，再記錄上述兩種染料的螢光發射10秒鐘。加入高鉀溶液前，CC2DMPE/DiSBAC2(3)之比等於1。Maxi-K通道抑制劑不存在時，加入高鉀溶液後該比在1.65-2.0之間。當Maxi-K通道已完全被已知的標準品或受試化合物抑制時，該比保持在1。因此，有可能通過監測濃度依賴性的螢光比變化滴定Maxi-K通道抑制劑的活性。
已發現本發明化合物導致螢光比的濃度依賴性抑制，IC50的範圍在約1nM至約20μM，更優選約10nM至約500nM。
B.化合物影響高電導鈣活化鉀通道的電生理試驗方法記錄流過高電導鈣活化鉀(Maxi-K)通道的電流的膜片鉗是在室溫下採用常規技術(Hamill等，1981，Pfluges Archiv.391，85-100)，從切自CHO細胞或HEK293細胞的膜片製備，所述CHO細胞組成型地表達Maxi-K通道的α-亞單位，所述HEK293細胞組成型地表達Maxi-K通道的α-和β-亞單位。將玻璃毛細管(Garner#7052或Drummond定製硼矽酸鹽玻璃1-014-1320)拉成兩節，製成微量移液管，其吸頭直徑約為1-2微米。移液管通常注入含(mM)150KCl，10Hepes(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪甲磺酸)，1Mg，0.01Ca，用KOH調至pH 7.20的溶液。在細胞質膜和移液管之間形成高電阻(＞109歐姆)的封口之後，將移液管抽出細胞，獲得切出的裡朝外膜片。將膜片切至含(mM)150KCl，10Hepes，5EGTA(乙二醇雙(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸)，足以產生1-5μM游離鈣濃度的Ca，用KOH調至pH 7.20的槽液中。例如，在22℃下加入4.193mM Ca，獲得1μM的游離鈣濃度。用EPC9放大器(HEKA Elektronic，Lambrect，德國)控制電壓並測量流過膜片的電流。用Ag/AgCl電線將探頭(headstage)輸入端連接到移液管溶液，用Ag/AgCl電線(其用充滿溶於0.2M KCl的瓊脂的管包被)將放大器地線連接到槽液。通過maxi-K通道向膜電位和胞內鈣濃度開放概率的靈敏度確認maxi-K電流。
數據的採集通過PULSE軟體(HEKA Elektronic)控制，採集到的數據保存在MacIntosh計算機(Apple Computers)的硬碟上，以後用PULSEFIT(HEKA Elektronic)和Igor(Wavemetrics，Oswego，OR)軟體進行分析。
結果本發明化合物對maxi-K通道的作用通過槽液的持續澆注在切下的裡朝外膜片中檢驗。膜電位固定在-80mV，然後每15秒鐘一次短暫施用(100-200ms)電壓躍至正膜電位(通常+50mV)，以瞬時開放maxi-K通道。作為每次實驗的陽性對照，在膜片瞬時暴露於低濃度鈣(＜10nM)後在脈衝電位處消除maxi-K電流，所述低濃度鈣通過向標準的槽液加入1mM EGTA而不添加鈣來製備。每次實驗中被阻斷的通道的分數可從將指定化合物施加到膜片內側所造成的峰電流降低計算出來。施加化合物至阻斷作用達到穩定態水平。通道阻斷作用的Ki值通過將每個化合物濃度下獲得的阻斷分數用Hill方程擬合來計算。本發明描述的化合物的通道阻斷作用的Ki值在0.01nM至大於10μM之間。
權利要求
1.一種結構式I的化合物或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物 式I其中，R表示氫或C1-6烷基；R1表示氫或C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基、OH、CORC、CO2R8、CONHCH2CO2R、N(R)2，所述烷基和烷氧基任選被1-3個選自Rb的基團取代；X表示-(CHR7)p-；Y表示-CO(CH2)n-或-CH(OR)-；Q表示N、CRy或O，其中當Q是O時，R2不存在；Ry表示H或C1-6烷基；Rw表示H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；R2表示氫、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R3表示氫、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nN(R8)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6-OR、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCONHC(R)2CO2R、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或滷素，所述烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個Ra基團取代；或者，當Q是N時，R2和R3與介於其中的N原子一起形成4-10元雜環碳環，所述碳環任選被O、S、C(O)或NR的1-2個原子中斷，任選含1-4個雙鍵並任選被1-3個選自Ra的基團取代；R4和R5獨立表示氫、C1-6烷氧基、OH、C1-6烷基、COOR、SO3H、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、-O(CH2)nN(R)2、-O(CH2)nCO2R、-OPO(OH)2、CF3、-N(R)2、硝基、氰基、C1-6烷基氨基或滷素；R6表示氫、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-NH(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-NH(CH2)nC5-10雜芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3- 10雜環基、-(CH2)nC3-8環烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R7表示氫、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2；R8表示-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nC6-10芳基，所述雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；Ra表示F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nCONHR8、-(CH2)nCON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10雜環基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)O(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)-C3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、環己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基(thiophenyl)、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和異噻唑基任選被1-3個選自C1-C6烷基和COOR的基團取代；Z1和Z2獨立表示NRw、O、CH2或S；Rb表示C1-6烷基、-COOR、-SO3R、-OPO(OH)2、-(CH2)nC6-10芳基或-(CH2)nC5-10雜芳基；Rc表示氫、C1-6烷基或-(CH2)nC6-10芳基；m是0-3；n是0-3；q是0-2；p是0-1。
2.一種結構式I的化合物，所述化合物中X是CHR7。
3.權利要求1的化合物，其中Y是-CO(CH2)n。
4.權利要求1的化合物，其中Y是CH(OR)。
5.權利要求1的化合物，其中Q是N。
6.權利要求1的化合物，其中Q是CH。
7.權利要求2的化合物，其中R6是(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基、(CH2)nC3-10雜環基或(CH2)nC3-8環烷基，所述芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1-3個Ra基團取代。
8.權利要求6的化合物，其中R7是氫或C1-6烷基。
9.權利要求6的化合物，其中Q是N，n是0。
10.權利要求1的化合物，其中Y是-CO(CH2)n，Q是N，n是0，R2是C1-10烷基或C1-6烷基OH，R3是(CH2)nC3-10雜環基，所述雜環基和烷基任選被1-3個Ra基團取代。
11.一種化合物或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物，所述化合物選自表1-4表1 其中R表示 或 烷基；n是0-3；X、Y和Z獨立表示氫或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)3、COC1-6烷基或甲氧基；表2 其中R表示 或 n是0-3；s是1-5；X表示氫或C1-6烷基；Rb和Ra獨立表示氫、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基表3 其中R表示 或 n是0-3；s是1-5；X表示氫或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基；表4 或 其中Rb和Ra獨立表示氫、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rd表示C1-6烷基、吡啶基、-O-苯基、苯基、噻吩基，所述吡啶基和苯基任選被1-3個滷素、CF3、OCF3、N(CH3)2、甲氧基或C1-6烷基取代；Re表示甲氧基、O(CH2)2N(CH3)2或OH。
12.一種治療眼高壓或青光眼的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者治療有效量的結構式I化合物或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物 式I其中，R表示氫或C1-6烷基；R1表示氫或C1-6烷基、CF3、C1-6烷氧基、OH、CORC、CO2R8、CONHCH2CO2R、N(R)2，所述烷基和烷氧基任選被1-3個選自Rb的基團取代；X表示-(CHR7)p-；Y表示-CO(CH2)n-或-CH(OR)-；Q表示N、CRy或O，其中當Q是O時，R2不存在；Ry表示H或C1-6烷基；Rw表示H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；R2表示氫、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R3表示氫、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nN(R8)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6-OR、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCONHC(R)2CO2R、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或滷素，所述烷基、烷氧基、雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個Ra基團取代；或者，當Q是N時，R2和R3與介於其中的N原子一起形成4-10元雜環碳環，所述碳環任選被O、S、C(O)或NR的1-2個原子中斷，任選含1-4個雙鍵並任選被1-3個選自Ra的基團取代；R4和R5獨立表示氫、C1-6烷氧基、OH、C1-6烷基、COOR、SO3H、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、-O(CH2)nN(R)2、-O(CH2)nCO2R、-OPO(OH)2、CF3、-N(R)2、硝基、氰基、C1-6烷基氨基或滷素；R6表示氫、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-NH(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-NH(CH2)nC5-10雜芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3- 10雜環基、-(CH2)nC3-8環烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、雜芳基、雜環基和烷基任選被1-3個選自Ra的基團取代；R7表示氫、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2；R8表示-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nC6-10芳基，所述雜環基、芳基或雜芳基任選被1-3個選自Ra的基團取代；Ra表示F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nCONHR8、-(CH2)nCON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10雜環基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)O(CH2)NC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)S(CH2)nC3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)-C3-10雜環基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、環己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和異噻唑基任選被1-3個選自C1-C6烷基和COOR的基團取代；Z1和Z2獨立表示NRw、O、CH2或S；Rb表示C1-6烷基、-COOR、-SO3R、-OPO(OH)2、-(CH2)nC6-10芳基或-(CH2)nC5-10雜芳基；Rc表示氫、C1-6烷基或-(CH2)nC6-10芳基；m是0-3；n是0-3；q是0-2；p是0-1。
13.權利要求12的方法，其中式I化合物選自選自表1-4表1 其中R表示 或 烷基；n是0-3；X、Y和Z獨立表示氫或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)3、COC1-6烷基或甲氧基；表2 其中R表示 或 n是0-3；s是1-5；X表示氫或C1-6烷基；Rb和Ra獨立表示氫、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基；表3 其中R表示 或 n是0-3；s是1-5；X表示氫或C1-6烷基；Rc表示氫、滷素、C1-6烷基、CF3、OCF3、N(CH3)2、COC1-6烷基或甲氧基；表4 或 其中Rb和Ra獨立表示氫、甲氧基、CO2X、NHAc或C1-6烷基；Rd表示C1-6烷基、吡啶基、-O-苯基、苯基、噻吩基，所述吡啶基和苯基任選被1-3個滷素、CF3、OCF3、N(CH3)2、甲氧基或C1-6烷基取代；Re表示甲氧基、O(CH2)2N(CH3)2或OH；或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物。
14.權利要求12的方法，其中式I化合物以選自局部溶液劑和局部混懸劑的劑型給藥。
15.權利要求14的方法，其中任選向製劑中加入選自β-腎上腺素能阻斷劑、擬副交感神經藥、碳酸酐酶抑制劑和前列腺素或前列腺素衍生物的活性成分。
16.權利要求21的方法，其中β-腎上腺素能阻斷劑是噻嗎洛爾；擬副交感神經藥是匹魯卡品；碳酸酐酶抑制劑是多佐胺、乙醯唑胺、甲醋唑胺或布林唑胺；前列腺素是拉坦前列素或異丙基烏諾前列酮；前列腺素衍生物是PGF2α前列腺素衍生的降壓脂。
17.一種治療黃斑水腫或黃斑變性、提高視網膜和視神經乳頭血流速或增加視網膜或視神經氧壓、或者提供神經保護作用的方法，所述方法包括給予需要這種治療的患者藥學有效量的權利要求1化合物；或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物。
18.權利要求17的方法，其中式I化合物作為局部製劑施用。
19.權利要求18的方法，其中所述局部製劑任選含有黃原膠或吉蘭糖膠。
20.一種預防具有鉀通道的哺乳動物細胞再極化或超極化的方法，所述方法包括給予有需要的哺乳動物、包括人類藥理學有效量的權利要求1化合物或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物。
21.一種治療有需要的患者中阿爾茨海默病、抑鬱症、認知紊亂或心律不齊的方法，所述方法包括給予藥學有效量的權利要求1化合物，或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物。
22.一種治療有需要的患者中糖尿病的方法，所述方法包括給予藥學有效量的權利要求1化合物，或其藥物可接受的鹽、對映異構體、非對映異構體或混合物。
23.一種製備式Ia化合物的方法 其中R2是C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環烷基、-(CH2)nC3-10雜環基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述方法包括向化合物9 的醇懸浮液加入式10化合物 及濃HCl，加熱回流，得到式11化合物。
24.權利要求23的方法，其中所述醇是乙醇、甲醇、異丙醇、丁醇、戊醇或己醇。
全文摘要
本發明涉及有效的鉀通道阻斷劑或其製劑在治療青光眼和其他導致患者眼的眼內壓升高的病症中的應用。本發明還涉及這種化合物在為哺乳動物尤其是人類的眼提供神經保護作用中的應用。
文檔編號C07D209/04GK1791402SQ200480013916
公開日2006年6月21日 申請日期2004年3月24日 優先權日2003年3月27日
發明者M·H·費希爾, M·L·加西亞, G·J·卡佐羅維斯基, P·T·梅恩克, W·H·帕森斯, E·A·博德, S·普裡塞, J·斯蒂巴德 申請人:麥克公司, 埃沃特克Oai公司