炔基化16-取代-17-酮基類固醇的方法
2023-10-09 12:53:44
炔基化16-取代-17-酮基類固醇的方法
【專利摘要】本發明涉及一種通過使用甲矽烷基保護的鋰乙炔化物處理、然後進一步脫甲矽烷基化而將16-亞甲基-17-酮基類固醇乙炔基化為相應的16-亞甲基-17α-乙炔基-17β-羥基類固醇的方法。所獲得的產物可用作為製備數種製藥學活性試劑的中間體，例如Nestorone?或醋酸美侖孕酮。
【專利說明】炔基化16-取代-17-酮基類固醇的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種將16-亞甲基-17-酮基類固醇乙炔基化為相應的16-亞甲 基-17 α-乙炔基-17 β-羥基類固醇的方法，其可用作為製備幾種製藥學活性劑的中間體， 例如Nestorone'K或醋酸美侖孕酮。
【背景技術】
[0002] 用乙炔基化17-酮基類固醇來製造具有重要商業用途的17 α -乙炔基-17 β -羥 基類固醇是本領域技術人員已知的。例如參見US 2, 272, 131、US 2, 843, 609、US 2,723,280、US 3,275,666、US 3,275,666、US 2,877,240、3,470,217、US 4,041，055、US 3, 927, 046,在 Fieser 和 Fieser, Reinhold Publishing Co, New York, 1959, 557-591 以及 J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 2477 中公開的類固醇。
[0003] 用於這種反應的常用方法在於17-酮基類固醇與二鉀乙炔化物反應，其可以與 Λ 4_3_酮基類固醇一起使用，而無須保護位置3的羰基。然而，這種方法因為這些體系的位 阻而並不適用於16-亞甲基-17-酮基類固醇，其會降低反應活性並誘導不同雜質的形成。
[0004] 16-亞甲基-17-酮基類固醇的乙炔基化在商業上是重要的，因為所獲得的16-亞 甲基-17-α -乙炔基-17-β -羥基產物為製備治療學上有價值的化合物時的中間體，例如 Nestoronet或醋酸美侖孕酮。
[0005] 其它的金屬乙炔化物、例如單鎂乙炔化物和二鎂乙炔化物已被用於乙炔基化 16-甲基-17-酮基類固醇（US 3, 704, 253)的製備，儘管由於層析法提純的需要而導致產率 低（低於50% )並形成作為主要雜質的二聚物。US 3, 704, 253中的實施例II公開了在鎂 乙炔化物加合至16-亞甲基-17酮基類固醇中低於30%的產率。
[0006] 使用單鋰乙炔化物來實現更好的結果，其可以通過將乙炔和正丁基鋰在 低溫下反應來獲得，優選在低於-70 °C的稀釋溶液中，其公開於Midland的J.Org. Chem. 1975, 40, 2250。在製備乙炔基-甲醇中單鋰乙炔化物的使用例如公開於 Fieser&Fieser，reagents for Organic Chemistry Vol. 1, Wiley, New York, 1967, p 573。
[0007] 然而，單鋰乙炔化物僅通過升高溫度或者濃縮溶液而容易分解成相應的二鋰乙 炔化物（其為不溶的並且為沉澱物）。這對於其反應活性以及在反應介質中的有效性是 嚴重的缺點。因此，單鋰乙炔化物的使用被限制在非常低的溫度來維持其體系（參見US 4, 055, 562、US 4, 567, 001)。這阻止了其在更加受阻的體系中有效的應用，例如16-亞甲基 衍生物。
[0008] 為了防止二鋰乙炔化物的形成，使用能夠穩定單鋰乙炔化物的絡合劑（例如乙二 胺）。單鋰乙炔化物-乙二胺複合物為市售的。然而，複合物的形成極大地降低了其反應活 性。作為結果，儘管反應性酮的乙炔化可被實現（US 4, 320, 236)，但是在更加空間位阻的體 系中獲得低產率，例如16-甲基-17-酮基類固醇（US 3, 704, 253 ;實施例4)。
[0009] 該問題通過使用更多受阻胺而被部分地解決（參見US 4, 614, 621)，例如二異丙 胺（實施例1)或三乙胺（實施例13)，其允許在_20°C至_40°C的溫度下進行反應，而不分 解單鋰乙炔化物。然而，如果延長反應條件，那麼二鋰乙炔化物會以恆定的速率形成。在該 文獻中未提及產率或純度數據。該美國專利公開了複合有受阻胺的單鋰乙炔化物通過如下 的序列在合成例如醋酸美侖孕酮中的使用：
[0010]
【權利要求】
1. 一種用於製備16-亞甲基-17 α -乙炔基-17 β -羥基類固醇的方法，包括 (a) 使用通式（I)的化合物處理16-亞甲基-17-酮基類固醇
其中，每個R分別選自取代的或者未取代的(^_(：6烷基、取代或者未取代的芳基和滷素， 和 (b) 脫甲矽烷基化所獲得的16-亞甲基-17 α -甲矽烷基乙炔基-17 β -羥基類固醇。
2. 根據權利要求1所述的方法，用於製備通式（IV)的化合物
其中 R3選自〇或-OR1，其中R1為取代的或者未取代的烷基；並且當R 3為0的時候，在 C3和R3之間以及C4和C5之間為雙鍵，並且在C 3和C4之間以及C5和C6之間為單鍵，並且當 R3為-OR1的時候，在C3和R3之間以及C 4和C5之間為單鍵，並且在C3和C4之間以及C5和 C6之間為雙鍵； R6選自H，取代的或未取代的烷基，滷素和亞甲基；並且當R6為亞甲基的時候，在 C6和R6之間為雙鍵並且在C5和C6之間為單鍵； R9選自Η和滷素，或者當（^和^之間為雙鍵的時候其為不存在的； R11選自Η、0Η和滷素，或者當Q^PCn之間為雙鍵的時候其為不存在的； R18選自甲基和乙基； R19選自Η和甲基； 二為單鍵或雙鍵， 該方法包括： (a)使通式（II)的化合物
與根據權利要求1所定義的通式（I)的化合物反應，從而提供通式（III)的化合物 和
(b)脫甲矽烷基化通式（III)的化合物以提供通式（IV)的化合物。
3. 根據權利要求2所述的方法，其中通式（IV)的化合物為通式（IVa)或（IVa'）的化 合物
其中R1、R6、R9、R11、R18和R 19為根據權利要求2所定義的。
4. 根據權利要求2和3任一項所述的方法，其中 R3選自〇或-0R1，其中R1為烷基； R6選自H、F、甲基和亞甲基； R9選自Η和F ; R11選自Η和0Η，或者在C9和Cn之間為雙鍵並且R9和R 11為不存在的； R18選自甲基和乙基； R19選自Η和甲基。
5. 根據權利要求2至4任一項所述的方法，其中通式（IV)的化合物選自
其中^為心-仏烷基。
6. 根據前述權利要求任一項所述的方法，其中每個R分別選自烷基和苯基。
7. 根據前述權利要求任一項所述的方法，其中通式（I)的化合物為鋰三甲基甲矽烷基 乙炔。
8. 根據前述權利要求任一項所述的方法，其中脫甲矽烷基步驟（b)通過利用碳酸鉀處 理來進行。
9. 根據前述權利要求任一項所述的方法，其中乙炔化產物被進一步轉化為選自由 Nestorone?、醋酸烯諾孕酮醇和醋酸美侖孕酮形成的組的化合物。
10. 用於製備根據權利要求9所述的醋酸烯諾孕酮醇的方法，包括如下步驟： (a) 使用通式⑴的化合物
處理通式（IIa-Ι)的化合物
從而提供通式（IIIa-1)的化合物
(b) 脫甲矽烷基化通式（IIIa-1)的化合物從而提供通式（IVa-Ι)的化合物
(c) 水解烯醇醚並水合通式（IVa-Ι)的化合物中的乙炔基從而提供通式6的化合物
(d) 使化合物6與苯基亞磺醯化試劑反應以提供通式7的化合物
(e)使化合物7與親硫試劑反應以提供通式8的化合物（Nestorone?醇）
11. 根據權利要求10所述的方法，進一步包括乙醯基化通式8的化合物以提供 Nestorone1*' (9)
12. 通式（III)的化合物：
其中 每個R分別選自取代的或未取代的Ci-C；烷基、取代的或未取代的芳基和滷素； R3選自〇或-OR1，其中R1為取代的或者未取代的烷基；並且當R 3為0的時候，在 C3和R3之間以及C4和C5之間為雙鍵，並且在C 3和C4之間以及C5和C6之間為單鍵，並且當 R 3為-OR1的時候，在C3和R3之間以及C4和C 5之間為單鍵，並且在C3和C4之間以及C5和 C 6之間為雙鍵； R6選自H、任選取代的Q-C；烷基、滷素和亞甲基；並且當R6為亞甲基的時候，在C6和R 6 之間為雙鍵並且在C5和C6之間為單鍵； R9選自Η和滷素，或者當（^和^之間為雙鍵的時候其為不存在的； R11選自Η、0Η和滷素，或者當Q^PCn之間為雙鍵的時候其為不存在的； R18選自甲基和乙基； R19選自Η和甲基； 二為單鍵或雙鍵。
13. 根據權利要求12所述的化合物，選自： 其中
每個R分別選自烷基和苯基，和 R1為CfC3烷基。
14. 根據權利要求13所述的化合物，選自：
其中R1選自甲基和乙基。
15. 根據權利要求12-14任一項中所定義的化合物的應用，用於製備選自由 Nestorone'醋酸烯諾孕酮醇和醋酸美侖孕酮形成的組的化合物。
【文檔編號】C07J7/00GK104093732SQ201280069059
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2012年12月19日 優先權日:2011年12月23日
【發明者】路易斯·傑拉爾多·古鐵雷斯·富恩特斯, 塞爾索·米格爾·桑多瓦爾·羅德裡格斯 申請人:晶體製藥獨資有限公司, 人口委員會有限公司