包含脂酶抑制劑和親脂性油吸收劑的藥物組合物以及由此製得的口服製劑的製作方法

2023-10-09 06:18:39 2

專利名稱：：包含脂酶抑制劑和親脂性油吸收劑的藥物組合物以及由此製得的口服製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及包含脂酶抑制劑和親脂性油吸收劑的藥物組合物、由此製得的口服製劑、及其製備方法。
背景技術：
：脂酶抑制劑早已被用於預防或者治療肥胖和高脂血症，其中該脂酶抑制劑抑制脂酶的活性，由此降低脂肪向身體中的吸收，而脂酶將甘油三酯水解為甘油和游離脂肪酸。此等脂酶抑制劑包括泥泊司他汀、奧利司他、panclicins、橙皮苷、抑脂酶免疫酮(ebelactones)、抑酯酶素及其衍生物、以及纈氨內酯(valilactone)。它們當中，已知為四氫泥泊司他汀的奧利司他衍生自由S&eWomyc"toc少Wc/m'分泌的天然物質。奧利司他是各種脂酶的強抑制劑，所述脂酶包括胃脂酶、胰脂酶和羧基酯脂酶，其控制或者預防肥胖和高脂血症的作用已描述在第4,598,089號美國專利中，而且其以商標XENICAI^進行銷售，每餐給藥120mg的劑量，可抑制約30%的脂肪吸收。然而，由於脂酶抑制劑的作用而未被吸收的脂肪減少了結腸中的水吸收，並且其在糞便中形成單獨的油成分，誘發諸如油斑、腹部膨脹、胃腸氣脹(flatus)、便急、脂肪/油性糞便、排便增加及大便失禁的副作用，導致患者對脂酶抑制劑劑量的困難和不順應性(參見MarkFox等人，ZXs儘&so//zeCo/owcS;7e",，47,2147-2156，2004》因此，人們已進行了許多的嘗試來減少這些副作用。具體而言，油斑偶而會在使用脂酶抑制劑治療的患者的糞便中被發現，而且已進行的許多研究通過以下方法來解決這些副作用使用表面活性劑、乳化劑或分散劑來分散結腸中未被吸收的脂肪，或者使用高粘性的物質如食用纖維來增加水在結腸中的粘度，這對於防止油乳化凝聚是有效的。還有人已研究了用親脂性化合物對油脂進行物理吸附。例如，國際專利申請WO2000/09122公開到，在使用諸如RyotoSugarEster的乳化劑與水和油混合或者用於分散水和油，然後將所得的混合物與親水性水膠體增稠劑(hydrocolloidalthickener)混合時，該油乳化凝聚可被最小化。然而，此等乳化劑的添加能夠增加上結腸的脂肪吸收，而且該增稠劑對於吸附游離油脂不是非常有效。國際專利申請WO2001/19340披露了油洩露現象能夠通過用表面活性劑以及至少一種分散劑增溶奧利司他而被減少，以提高脂酶抑制作用並改善游離油分散作用。但是，該增溶的奧利司他會經過胃腸(GI)道被吸收進入血液中，這可誘發不期望的副作用。國際專利申請WO2002/98412公開到，未被吸收的脂肪的副作用能夠通過使用蔗糖脂肪酸酯表面活性劑以增加奧利司他在GI道中的活性並在結腸中將游離油轉化為穩定的乳液而被降低。然而，通過添加表面活性劑而在GI道中形成穩定的乳液卻難以實現，這是因為GI道中不穩定的環境，而且這也需要合適的藥物手段，以使所述表面活性劑在小的GI中起到奧利司他增強劑的作用，並且在結腸中起到乳化劑的作用。另外，國際專利申請WO2003/090742披露到，該油乳化凝聚可通過以下方法來預防與脂酶抑制劑一起使用konjac(葡甘露聚糖)，以增加結腸中的水粘度並穩定未被吸收的油。但這僅在具有有限的水含量的體外試驗條件下是可能的，而在經常發生水吸收的結腸中卻是不可能的。國際專利申請WO2000/09123也公開了通過使用貓眼石(chatoyant)來吸附游離脂肪而降低油洩露，但是有報導稱該作用在臨床實驗中不能實J見(參見M.D.Gades禾口J.S.Stem,/"fer"a"o"a/Jowwa/o/OZewXv，26,119-122，2002;及RobertoGuerciolini等人，(96ewXvi^ye『c/z,9(6):364-367,2001)。因此，本申請的發明人已在努力地降低由脂酶抑制劑所導致的副作用，並且發現在固體狀態下具有低密度的親脂性油吸收劑能夠吸附未被吸收的油脂，而且增加其粘度，由此使所述副作用最小化。
發明內容本發明的目的是提供一種包含脂酶抑制劑的藥物組合物，其能夠使由於攝入脂酶抑制劑而導致的副作用最小化。本發明的另一個目的是提供由所述藥物組合物製備的口服製劑及其製備方法。根據本發明的一個方面，其提供一種藥物組合物，該組合物包括1)脂酶抑制劑；2)選自以下組中的親脂性油吸收劑氫化蓖麻油、氫化植物油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及它們的混合物；和3)藥物學可接受的添加劑。根據本發明的另一個方面，其提供一種製備脂酶抑制劑的口服製劑的方法，該方法包括1)混合脂酶抑制劑和藥物學可接受的添加劑，以得到一混合物，並任選地使所得的混合物成粒，得到顆粒；2)混合親脂性油吸收劑以及藥物學可接受的添加劑，所述親脂性油吸收劑選自以下組中氫化蓖麻油、氫化植物油、甘油二十二垸酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及它們的混合物，然後使所得的混合物成粒以得到顆粒；3)用腸溶包衣劑包敷在2)中得到的顆粒；以及4)單獨地配製在3)中得到的經包衣的顆粒以及在1)中得到的混合物或顆粒形成製劑，然後混合所得的製劑，或者混合在3)中得到的經包衣的顆粒以及在l)中得到的混合物或顆粒，接著配製所得的混合物形成製劑。根據本發明的再一個方面，其提供由所述方法製得的脂酶抑制劑口服製劑。具體實施例方式根據本發明的脂酶抑制劑組合物的特徵在於包含在固態下粘度低的親脂性油吸收劑，以吸附游離的油並增加其粘度，由此克服由游離的油產生的各種副作用。在本發明的組合物中被用作有效成分的脂酶抑制劑是能夠抑制脂酶如胃脂酶和胰脂酶的活性的任意化合物，且該脂酶抑制劑的代表性例子包括泥泊司他汀、奧利司他、panclicins、橙皮苷、抑脂酶免疫酮、抑酯酶素及其衍生物、纈氨內酯以及它們的藥物學可接受的鹽。所述親脂性油吸收劑應具有比體溫高的熔點，使其以固體存在，而且其密度要低於水的密度，使其能夠容易地分散在油層中並與油接觸。該分散在所述油層中的親脂性油吸收劑增加液態油的粘度或者根據其相對量吸附液態油，由此將所述液態油轉化為半固體或固體脂肪。油的此等物理變化降低了由脂酶抑制劑產生的油的流動性，使游離油的洩露最小化。該親脂性油吸收劑之優選用於本發明組合物中的例子包括氫化蓖麻油、氫化植物油、甘油二十二垸酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及它們的混合物，其中更優選的是氫化蓖麻油和氫化植物油。該氫化植物油的優選例子是I型氫化植物油，其中更優選的是氫化棉籽油、氫化棕櫚油和氫化豆油。在本發明的藥物組合物中，基於100重量份的脂酶抑制劑，所述親脂性油吸收劑的量為10—5,000重量份，優選為400—5,000重量份。根據本發明的藥物組合物可進一步包含親水性水凝膠和/或抗胃腸氣脹藥。該親水性水凝膠是水溶性的或者可水吸收的聚合物，其增加水的粘度或吸收結腸中過量的水，因此在其結構中保留水份，以增加結腸中糞便的粘度並降低其體積。原則上，未被吸收的由於脂酶抑制劑攝入而產生的油被結腸中的微生物分解，產生脂肪酸，而脂肪酸防止水的吸收，增加了糞便的體積，降低其粘度，並且改變了其組成，而固體糞便中的油乳化凝聚導致諸如油洩露、便急和腹瀉的副作用(參見R.C.Spiller等人，Ga欲oe"tero/ogy,91，100-107，1986;HelmutV.等人，G^^oe"fera/ogy，65,744-749，1973;WayneL.Ambroze等人，D&easaso/AeCo/o"cfi:及e"wm,34(1)，1-7,1991;MarkFox等人，￡foeosas0///2eCo/o"&iecft/附，47(12)，2147-2156,2004;以及M.Fox等人，^//we"f.P/z畫歸/.TTzer"19,311-321，2004)。因此，與親脂性袖吸收劑一起使用的親水性水凝膠可吸收結腸中過量的水，並同時增加水的粘度，降低了所述副作用。親水性水凝膠的例子包括聚環氧乙烷、羥垸基纖維素、羥丙基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、藻酸鈉、黃原膠、槐豆膠、纖維素膠、吉蘭膠(gellangum)、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、歐車前以及它們的混合物。聚環氧乙烷的優選例子包括但不限於分子量範圍在1,000-7，000kDa者。羥烷基纖維素的優選例子包括但不限於羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。優選的羥丙基烷基纖維素是但不限於羥丙基甲基纖維素。本發明的藥物組合物中，基於100重量份的脂酶抑制劑，所述親水性水凝膠的量為10—1，000重量份。另外，所述抗胃腸氣脹藥防止腹部膨脹、排氣和游離油洩露，這些現象在攝入脂酶抑制劑時都時有發生。該抗胃腸氣脹藥的例子包括活性炭、西甲矽油及其衍生物、西沙必利、新斯的明及其衍生物、肌肉鬆弛藥、薄荷油以及它們的混合物，其中西甲矽油是優選的。在本發明的藥物組合物中，基於100重量份的脂酶抑制劑，該抗胃腸氣脹藥的量為20—2，000重量份。另外，本發明的藥物組合物還可包含至少一種藥物學可接受的添加劑，如粘合劑、稀釋劑、膨脹劑、表面活性劑、潤滑劑、抗氧劑、泡騰劑、調味劑。所述粘合劑的例子包括但不限於聚乙烯吡咯垸酮、kopovidone、明膠、澱粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素以及它們的混合物。稀釋劑的例子包括但不限於乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、澱粉、微晶纖維素、磷酸氫l1！、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、糖類以及它們的混合物。膨脹劑的例子包括但不限於交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素、澱粉乙醇酸鈉、羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、直鏈澱粉、交聯直鏈澱粉、澱粉衍生物、微晶纖維素及纖維素衍生物、環糊精及糊精衍生物、以及它們的混合物。表面活性劑的例子包括但不限於陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑以及它們的混合物。該表面活性劑優選選自以下組中聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯垸基醚、聚乙醇酸化甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸鹽、膽汁鹽、烷基硫酸酯、卵磷脂、膽汁鹽與卵磷脂的混合膠束、葡萄糖酯維生素ETPGS(琥珀酸D-a-生育酚聚乙二醇1000)、十二垸基硫酸鈉以及它們的混合物。潤滑劑的例子包括但不限於硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石、玉米澱粉、巴西棕櫚蠟、輕質無水矽酸、矽酸鎂、合成矽酸鋁、硬化油、白蜂蠟、氧化鈦、微晶纖維素、Macrogol4000和6000、肉豆蔻酸異丙酯以及磷酸氫鈣。在本發明的藥物組合物中，基於100重量份的脂酶抑制劑，所述藥物學可接受的添加劑的含量為1一5,000重量份。另外，本發明提供一種製備脂酶抑制劑的口服製劑的方法，其包括1)混合脂酶抑制劑和藥物學可接受的添加劑，以得到一混合物，並任選地使所得的混合物成粒，得到顆粒；2)混合親脂性油吸收劑以及藥物學可接受的添加劑，所述親脂性油吸收劑選自以下組中氫化蓖麻油、氫化植物油、甘油二十二垸酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及它們的混合物，然後使所得的混合物成粒以得到顆粒；3)用腸溶包衣劑包敷在2)中得到的顆粒；以及4)單獨地配製在3)中得到的經包衣的顆粒以及在1)中得到的混合物或顆粒形成製劑，然後混合所得的製劑，或者使在3)中得到的經包衣的顆粒以及在l)中得到的混合物或顆粒一起混合，接著配製所得的混合物形成製劑。本發明的方法的特徵在於，所述包含親脂性油吸收劑的顆粒與脂酶抑制劑分開來製備，使得所述親脂性油吸收劑在脂酶抑制劑活化後與游離油相接觸，而且所述顆粒用腸溶包衣劑或可溶於結腸的包衣劑進行包衣，以使親脂性油吸收劑的給藥量以及飲食對其的影響最小化，並且同時防止所述親脂性油吸收劑被消化酶分解或吸收。更具體而言，脂酶抑制劑和親脂性油吸收劑分別與藥物學可接受的添加劑混合以製備混合物或顆粒。所述親脂性油吸收劑優選為用於包衣的顆粒的形式。所述顆粒可以是但不限於是乾燥、溼潤、熔融或流化顆粒的形式，其用諸如高速旋轉、直接壓縮、模壓或擠出的方法來製備。在分別製備包含脂酶抑制劑的顆粒混合物以及包含親脂性油吸收劑的顆粒或混合物時，可添加親水性水凝膠，使其能夠吸收在結腸中未被吸收的水或者增加其粘度，和/或可以添加抗胃腸氣脹藥以降低由於異常消化產生的過量氣體所導致的腹部膨脹。包含親脂性油吸收劑的顆粒優選用腸溶包衣劑或者可在結腸中溶解的包衣劑進行包衣。所得的包衣層能夠使所述親脂性油吸收劑僅影響由脂酶抑制劑的作用在下部小腸中產生的未被吸收的游離油，並增強藥物的穩定性、釋放控制、防止初始快速釋放以及遮蓋藥物的味道。該包衣層可如下形成將至少一種腸溶包衣劑溶解在溶劑中，得到包衣液，然後用所述包衣液對所述顆粒進行包衣，該包衣法例如是用包衣鍋和流化床裝置進行噴霧/噴射、靜電粉末包衣、乾燥、熱熔包衣法或者它們的組合。可用於所述包衣過程中的包衣劑的例子包括乙基纖維素、蟲膠、甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基丁基纖維素、羥基戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、苯二甲酸羥垸基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素鈉、乙醯基苯二甲酸纖維素、苯二甲酸纖維素醚、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙醯基苯二甲酸纖維素、Opadry(ColorconCo.)、以及它們的混合物。以用於包衣的顆粒的重量計，該包衣劑的用量優選為1一50重量％。另外，用於製備所述包衣液的溶劑包括水、乙醇以及其他醇類(甲醇、異丙醇)、丙酮、乙腈、二氯甲垸、醚、己烷、氯仿、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙酸甲酯、以及它們的混合物。該包衣層還可包含增塑劑以及著色劑、抗氧劑、滑石、二氧化鈦或調味劑。該增塑劑的例子包括蓖麻油、脂肪酸、取代的甘油三酯、甘油酯、檸檬酸三乙酯、分子量為300—50，000Da的聚乙二醇及其衍生物、以及它們的混合物。包含脂酶抑制劑的混合物或顆粒以及包含親脂性油吸收劑的顆粒在包衣之前或之後可在混合之前單獨地進行配製，或者它們先進^1混合，然後再配製形成製劑。所述製劑可採取各種口服給藥的形式，如片劑、咀嚼片、包衣片、丸劑、散劑、膠囊劑、小藥囊、糖漿劑、乳劑、微乳劑、混懸劑等。此等口服製劑可包含藥物學可接受的載體和賦形劑，如纖維素、矽酸l、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、硬脂酸或其鎂或鈣鹽、明膠、滑石、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑或稀釋劑。對於本發明的脂酶抑制劑的口服製劑，給藥量根據脂酶抑制劑的典型日劑量來決定，例如對於奧利司他為60—720mg，這可根據各種相關的因素進行適當調整，所述因素包括待治療的病症、患者症狀的嚴重程度、給藥頻率以及醫生的決定，而且所述劑量可以單次給藥或者分次給藥。本發明之包含親脂性油吸收劑的脂酶抑制劑製劑可使由於脂酶抑制劑的攝入導致的諸如腹部膨脹、油斑、脂肪/油性糞便、便急、排便增加及糞便/游離油失禁的副作用最小化，並增強患者的順應性，因此其可有效地用於預防或者治療肥胖和高脂血症。在以下實施例中進一步描述和說明本發明，但是這些實施例並不是用於限制本發明的範圍。實施例測試實施例l:親脂性油吸收劑的選擇為選擇能夠吸附由於脂酶抑制劑的作用而產生的未被吸收的游離油的親脂性油吸收劑，各種已知作為分散劑或吸附劑的物質都進行了如下了吸附作用測試。1.5g表l中所列的各成分(但羥丙基甲基纖維素和聚環氧乙垸分別為0.1g，輕質無水矽酸為0.5g)、5g豆油和15g純水在一個試管中混合2分鐘，然後在3,000g下離心5分鐘。在分離油層上清液後，測定各物質的油吸附程度。表1tableseeoriginaldocumentpage14tableseeoriginaldocumentpage15在表1中，殘留油量是由吸附後的油層的重量計算的，而吸附率(％)是指所吸附的油量(其是通過從總油量減去殘留油量而得到的)與總油量之比。在使用分散劑時，殘留油的量是指不包括油分散層的上清液的油量，而吸附率(％)是指在所述分散層中的油量與總油量(5g)之比。因此，分離進入油層、油分散層和水層中的泊洛沙姆和聚乙二醇樣品表明80%或更高的吸附率，這意味著該油層包含20%或更少的初始油量。然而，所述油分散層仍具有低的粘度，並且呈現類似於所述油層的特性，不同之處在於密度，其對於減少油洩露基本上沒有作用。對於該分散劑，100%的吸附率表明油存在於水層上唯一的油分散層中，因此不可能分離該唯一的油相或水相。另外，該油分散層仍具有低粘度，所以不可能減少游離油洩露。因此，表現出100%吸附率的蔗糖酯、十二垸基硫酸鈉、聚山梨酯具有良好的分散作用，然而這在不具有足夠水的結腸中是不穩定的，並增加了飲食脂肪的乳化以及油吸收。同時，這些吸附劑吸附分別在油相或者水相中存在的固態或半固態的油。具體而言，氫化蓖麻油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯和輕質無水矽酸具有良好的吸附作用，即使是在離心之後，仍形成半固相的油。其中，輕質無水矽酸吸附水和油，並且具有低密度，這對於定量或作為添加劑使用是不合適的。對於甘油二十二烷酸酯和硬脂酸棕櫚酸甘油酯，由半固相的油觀察到一些油洩露。具體而言，硬脂酸棕櫚酸甘油酯由於具有高吸附作用而是優選的，雖然其具有較低的熔點，變為硬的粉末，這需要單獨的研磨步驟。另外，氫化蓖麻油是最優選的，因為其在37'C以及室溫下保持穩定的油吸附作用。實施例l:製備包含奧利司他的顆粒將表2中所示量的奧利司他、微晶纖維素、澱粉乙醇酸鈉和十二垸基硫酸鈉由30號篩中過篩，然後混合。向其中添加聚乙烯吡咯垸酮K30在乙醇中的溶液，所得的混合物由14號篩中過篩，然後乾燥，接著由16號篩中過篩，形成顆粒，並向其中添加滑石。表2tableseeoriginaldocumentpage16實施例2—11:製備包含氫化蓖麻油的顆粒表3中所列的成分由30號篩中過篩並混合，而所得的混合物通過在高轉速的流化床裝置中噴灑純水而被製成顆粒，以得到包含氫化蓖麻油的顆粒。表3tableseeoriginaldocumentpage17實施例12和13:包含氫化蓖麻油的顆粒的包衣用20—45號篩選擇在實施例9和11中製得的顆粒，然後將被選的顆粒放置在Wurster流化床裝置中，接著通過在29—31°C的溫度下噴灑由表4中所列的成分製備的包衣液進行包衣。表4tableseeoriginaldocumentpage18因此，對與脂酶抑制劑單獨成粒的氫化蓖麻油形成腸溶包衣使得僅在小腸或結腸中活化氫化蓖麻油，並且對飲食中包含的脂肪以及消化酶如脂酶以及其上的脂酶抑制劑的作用最小化。實施例14一20:製備混合製劑在實施例1中製得的包含奧利司他的顆粒與實施例13中製得的顆粒以及其他添加劑按照表5中所示的量一起混合。將實施例14、15、19和20的混合物分別填入小藥囊中，而實施例16—18的混合物分別進行壓製得到片劑。表5tableseeoriginaldocumentpage18測試實施例2:體內實驗評估如上製得的製劑，查看是否減少副作用。具體而言，將各製劑和橄欖油給藥於兔子，並由這些兔子中得到盲腸提取物，然後對其中的游離油的量進行定量。該盲腸暫時地儲存了未被奧利司他吸收的脂肪，並且未被吸收的液態油中的一些結合在固體相中，而其他的則以懸浮油的形式存在。使用兔子(2-2.5kg)進行所述給藥，對照組僅給藥橄欖油，而對比組給藥奧利司他顆粒(XENICAI^)以及橄欖油。每組的兔子給藥如表6中所示的製劑，每天給藥三次(8次間隔)，其中在每個間隔之間允許自由飲食。5小時後，殺死兔子，而它們的盲腸內容物用純水進行稀釋，然後提取上清液。提取物離心(2000g下進行30分鐘)以分離油層，然後測量游離油的量。所得結果示於表6中。在表6中，游離油的量代表lg盲腸內容物所包含的量。tableseeoriginaldocumentpage19如表6中所示，對比組中的游離油的量比對照組的高約5倍，而在給藥實施例14的製劑時則降低60%，這是由於氫化蓖麻油的吸附能力。另外，與對比組相比，在給藥實施例15的製劑時游離油的量降低70%，這是因為實施例15的製劑進一步包含親水性水凝膠，而該水凝膠能夠吸收並控制尚未被吸收的水。實施例19和20的製劑包含脂酶抑制劑和親水性水凝膠但不含親脂性油吸收劑，它們在降低游離油的作用方面與對比組相比顯示出略微改進的效果。同時，在盲腸中殘留的油可單獨或者與糞便一起被除去，這是因為糞便和水份共同存在於盲腸中，而水份在結腸中被吸收。因此，包含氫化蓖麻油作為親脂性油吸收劑的經包衣的顆粒能夠在活化後吸附未被吸收的油或者增加其粘度，以使諸如油斑的副作用最小化。另外，在該經包衣的顆粒中添加親水性水凝膠以提高對未被吸收的水的吸收作用，以降低糞便中的油洩露以及其他游離油的產生。雖然已經參考上述具體的實施方案對本發明進行了描述，但應認識到，還可進行各種的改進和改變，而且它們也可在後附權利要求所限定的本發明的範圍之內。權利要求1、藥物組合物，其包含a)脂酶抑制劑；b)選自以下組中的親脂性油吸收劑氫化蓖麻油、氫化植物油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及它們的混合物；以及c)藥物學可接受的添加劑。2、根據權利要求l的藥物組合物，其中所述脂酶抑制劑選自以下組中泥泊司他汀、奧利司他、panclicins、橙皮苷、抑脂酶免疫酮、抑酯酶素及其衍生物、纈氨內酯及其藥物學可接受的鹽。3、根據權利要求l的藥物組合物，其中基於100重量份的所述脂酶抑制劑，所述親脂性油吸收劑的量為10—5,000重量份。4、根據權利要求l的藥物組合物，其中所述氫化植物油選自以下組中氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化豆油以及它們的混合物。5、根據權利要求l的藥物組合物，其進一步包含抗胃腸氣脹藥、親水性水凝膠或其混合物。6、根據權利要求5的藥物組合物，其中所述抗胃腸氣脹藥選自以下組中活性炭、西甲矽油及其衍生物、西沙必利、新斯的明及其衍生物、肌肉鬆弛藥、薄荷油以及它們的混合物。7、根據權利要求5的藥物組合物，其中基於100重量份的所述脂酶抑制劑，所述抗胃腸氣脹藥的量為20—2,000重量份。8、根據權利要求5的藥物組合物，其中所述親水性水凝膠選自以下組中聚環氧乙烷、羥烷基纖維素、羥丙基垸基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、卡波普、藻酸鈉、黃原膠、槐豆膠、纖維素膠、吉蘭膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、歐車前以及它們的混合物。9、根據權利要求5的藥物組合物，其中基於100重量份的所述脂酶抑制劑，所述親水性水凝膠的量為10—1，000重量份。10、根據權利要求l的藥物組合物，其中所述藥物學可接受的添加劑選自以下組中粘合劑、稀釋劑、膨脹劑、表面活性劑、潤滑劑、抗氧劑、泡騰劑、調味劑以及它們的混合物。11、根據權利要求10的藥物組合物，其中所述粘合劑選自以下組中聚乙烯吡咯烷酮、kopovidone、明膠、澱粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素以及它們的混合物。12、根據權利要求10的藥物組合物，其中所述稀釋劑選自以下組中乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、澱粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、糖類以及它們的混合物。13、根據權利要求10的藥物組合物，其中所述膨脹劑選自以下組中交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素、澱粉乙醇酸鈉、羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉、甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、直鏈澱粉、交聯直鏈澱粉、澱粉衍生物、微晶纖維素及纖維素衍生物、環糊精及糊精衍生物、以及它們的混合物。14、根據權利要求10的藥物組合物，其中所述表面活性劑選自以下組中聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯垸基醚、聚乙醇酸化甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸鹽、膽汁鹽、烷基硫酸酯、卵磷脂、膽汁鹽與卵磷脂的混合膠束、葡萄糖酯維生素ETPGS、十二烷基硫酸鈉以及它們的混合物。15、根據權利要求10的藥物組合物，其中所述潤滑劑選自以下組中硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石、玉米澱粉、巴西棕櫚蠟、輕質無水矽酸、矽酸鎂、合成矽酸鋁、硬化油、白蜂蠟、氧化鈦、微晶纖維素、Macrogol4000和6000、肉豆蔻酸異丙酯以及磷酸氫鈣。16、一種製備脂酶抑制劑的口服製劑的方法，其包括1)混合脂酶抑制劑和藥物學可接受的添加劑，以得到一混合物，並任選地使所得的混合物成粒，得到顆粒；2)混合親脂性油吸收劑以及藥物學可接受的添加劑，所述親脂性油吸收劑選自以下組中氫化蓖麻油、氫化植物油、甘油二十二垸酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及它們的混合物，然後使所得的混合物成粒以得到顆粒；3)用腸溶包衣劑包敷在2)中得到的顆粒；以及4)單獨地配製在3)中得到的經包衣的顆粒以及在1)中得到的混合物或顆粒形成製劑，並混合所得的製劑，或者使在3)中得到的經包衣的顆粒以及在l)中得到的混合物或顆粒一起混合，接著配製所得的混合物形成製劑。17、根據權利要求16的方法，其中在步驟1)或2)中進一步添加親水性水凝膠、抗胃腸氣脹藥或它們的混合物。18、根據權利要求16的方法，其中所述腸溶包衣劑選自以下組中-乙基纖維素、蟲膠、甲基丙烯酸銨共聚物、甲基丙烯酸氨垸基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙酸乙烯、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基丁基纖維素、羥基戊基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基戊基纖維素、苯二甲酸羥烷基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素鈉、乙醯基苯二甲酸纖維素、苯二甲酸纖維素醚、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的陰離子共聚物、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙醯基苯二甲酸纖維素、Opadry(ColorconCo.)、以及它們的混合物。19、由權利要求16的方法製備的脂酶抑制劑口服製劑。20、根據權利要求19的口服製劑，其中該製劑為片劑、咀嚼片、包衣片、丸劑、散劑、膠囊劑、小藥囊、糖漿劑、乳劑、微乳劑或者混懸劑的形式。全文摘要本發明提供一種藥物組合物，其包含脂酶抑制劑；選自以下組中的親脂性油吸收劑氫化蓖麻油、氫化植物油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯以及它們的混合物；以及藥物學可接受的添加劑。本發明還涉及由此製得的脂酶抑制劑口服製劑以及製備該製劑的方法。本發明的製劑能夠使諸如油斑、脂肪/油性糞便、腹部膨脹和胃腸氣脹的副作用最小化，並且因此能夠有利地用於預防或者治療肥胖和高脂血症。文檔編號A61K31/365GK101420951SQ200780013691公開日2009年4月29日申請日期2007年4月20日優先權日2006年4月20日發明者賓聖娥,樸晉佑,李貞娥,金正鑄申請人:株式會社Amorepacific