一種布洛芬胺基酸鹽注射液及其製備方法
2023-10-29 20:12:52 4
專利名稱：：一種布洛芬胺基酸鹽注射液及其製備方法
技術領域：
：本發明屬製藥
技術領域：
，涉及一種布洛芬胺基酸鹽注射液及其製備方法。技術背景布洛芬(Ibupmfen)為苯丙酸類非甾體消炎鎮痛藥，具有較強的抗炎、抗風溼及解熱鎮痛作用，其消炎、鎮痛、解熱功效與阿司匹林、保泰松相似，比對乙醯氨基酚好，且胃腸道副作用較輕，耐受性好，是目前廣泛使用的解熱鎮痛藥。布洛芬可抑制人體內血栓素A2的合成，改善免疫功能，提高抗感染能力，抑制損傷後纖維增生，抑制損傷組織周圍血管收縮、缺血和血管增生，恢復血壓，糾正酸中毒，增加心輸出量及提高內毒素致休克的存活率，故極具臨床應用價值。目前國內外上市的布洛芬劑型有普通片劑、緩釋片劑、膠囊劑、混懸劑、栓劑、乳膏劑等。布洛芬作為一種療效確切、不良反應小、安全性高的苯丙酸類解熱鎮痛抗炎藥在臨床廣泛應用。但由於布洛芬在水中幾乎不溶，給製劑生產帶來許多不便，由於其水溶性低，目前只有其口服製劑和外用製劑。布洛芬的口服製劑需要經過胃腸吸收，因此起效較慢。一些水溶性差的藥物常較難製成注射液，而注射液卻又具有口服製劑無法比擬的優越性，如生物利用度高、個體差異小、起效迅速等。為提高藥物注射液的溶解度和穩定性，一般注射液製備時常加入增溶劑和抗氧劑來增加藥物成分在注射液中的溶解度與穩定性，而同時由此也有可能引發不良反應。顯然，藥物水溶性差、製備工藝難度大阻礙了生物利用度好、個體差異小、起效迅速的注射液在臨床上的推廣應用。布洛芬與精氨酸或者賴氨酸成鹽後則具有很好的水溶性，甚至布洛芬與精氨酸或賴氨酸在一定比例下混合，也可以提高布洛芬在水中的溶解性，同時它們亦同樣具有布洛芬解熱鎮痛的藥理作用，從而解決了布洛芬因水溶性不好難於製成注射液的問題。但藥物製成注射液後的穩定性、溶血性、刺激性及過敏性是注射液能否得以應用的關鍵，雖然布洛芬精氨酸鹽口服製劑己有上市產品，但布洛芬胺基酸鹽注射劑至今仍無產品上市。專利CN01823764.9提及了一種布洛芬精氨酸鹽液體製劑的製備方法，但其並未對其注射液的處方進行篩選、優化。因此，療效好、副作用小、起效迅速的解熱鎮痛藥品仍是人們的需求。
發明內容本發明的目的在於提供一種解熱鎮痛作用迅速、質量穩定、刺激性小、無過敏作用、無溶血作用的布洛芬鹽注射液。本發明以布洛芬胺基酸鹽為活性成分，通過對注射液的配方進行篩選與優化，對注射液的穩定性、刺激性、過敏性和溶血性進行研究，成功解決了布洛芬胺基酸鹽製成注射液後的穩定性、刺激性、過敏性、溶血性問題，從而完成了本發明。本發明的又一目的還在於為不適合口服給藥的患者(如昏迷、消化道潰瘍的患者、小兒等)提供一種新的解熱鎮痛用藥選擇。本發明的藥物活性成分或者原料可以是布洛芬精氨酸鹽或者布洛芬賴氨酸鹽中的一種，也可以是布洛芬和精氨酸的組合或者布洛芬和賴氨酸的組合。本發明的注射液輔料採用碳酸氫鈉。碳酸氫鈉既可以直接投料時採用，也可以通過碳酸鈉和鹽酸投料產生，二者均在本發明保護之列。本發明的注射液，也可以製成凍乾粉針劑。本發明的注射液，若以布洛芬胺基酸鹽投料，按重量份配比可以是布洛芬胺基酸鹽1050重量份，碳酸氫鈉110重量份；若以布洛芬和胺基酸投料，布洛芬與胺基酸的摩爾比例為1:1，布洛芬與碳酸氫鈉重量份配比為30:15:1。本發明可通過以下技術方案實現分別稱取重量份的布洛芬和胺基酸或者布洛芬胺基酸鹽、碳酸氫鈉，將其混合，加入總量的80~90%注射用水，攪拌使完全溶解，補加注射用水至規定量；加入活性碳吸附、脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液中活性成分含量，合格後灌裝於安瓿中，熔封；115'C熱壓滅菌30min，即得。本發明的有益效果在於在成功解決了布洛芬胺基酸鹽注射液的穩定性問題，同時減少了藥物的剌激性、過敏性和溶血性，提高了藥物的療效，拓寬了藥物在臨床上的使用範圍。下面通過配方篩選與優化試驗、毒理學試驗、藥效學試驗對本發明進行進一步的說明。配方篩選與優化試驗對不同的配方分別進行製劑初步穩定性、循環試驗考査；對優化配方通過動物試驗考查其溶血性、刺激性、過敏性；對優選配方進行藥效學試驗驗證。一、製劑工藝和初步穩定性考察1、配方見表l。表1注射液配方^配方1配方2配方3配方4配方5配方6相當於布洛芬f^if^i~~亞硫酸氫鈉l.Og亞硫酸鈉1.05.0gtableseeoriginaldocumentpage660°C5天配方3澄清無色7.64—7.66符合規定99.18%—98.86%0.33%—0.36%配方5澄清無色7.68—7.70符合規定98.95%—98.92%0.31%—0.32%配方6澄清無色8.86—8.84符合規定98.90%—98.96%0.34%—0.32%6crcio天配方3澄清無色7.65符合規定98.82%0.40%配方5澄清無色7.72符合規定98.96%0.39%配方6澄清無色認符合規定98.89%0.45%強光5天配方3澄清無色7.58符合規定98.82%0.38%配方5澄清無色7.69符合規定98.92%0.37%配方6澄清無色8.85符合規定98.90%0.42%強光10天配方3澄清無色7.62符合規定98.79%0,39%配方5澄清無色7.75符合規定98.89%0.41%配方6澄清無色8.89符合規定98.88%0.42%高溼5天配方3澄清無色7.58符合規定99.15%0.29%配方5澄清無色7.68符合規定98.93%0.33%配方6澄清無色8.79符合規定98.88%0.35%高溼10天配方3澄清無色7.61符合規定99.10%0.32%配方5澄清無色7.69符合規定98.85%0.37%配方6澄清無色8.83符合規定99.05%0.33%表4布洛芬賴氨酸鹽注射液影響因素試驗性狀PH可見異物賴有關物質6CTC5天配方3澄清無色6.72—6.70符合規定99.12%—98.89%0.33%—0.31%配方5澄清無色6.75—6.72符合規定98.91%—98.99%0.30%—0.33%配方6淡黃色6.84—6,89符合規定98.85o/q—98.96%0.36%—0.35%60。c10天配方3淡黃色6.73符合規定98.83%0.42%配方5澄清無色6.70符合規定98.91%0.39%配方6淡黃色6.90符合規定98.85%0.37%強光5天配方3淡黃色6.74符合規定98.81%0.39%配方5澄清無色6.75符合規定98.95%0.38%配方6淡黃色6.89符合規定99.10%0.40%強光10天配方3淡黃色6.76符合耀定98.81%0.39%配方5澄清無色6.73符合規定98.86%0.40%配方6淺黃色6.91符合規定98.83%0.43%高溼5天配方3澄清無色6.71符合規定99.12%0,31%配方5澄清無色6.73符合規定98.90%0.37%配方6澄清無色6,81符合規定98.78%0.38%高溼10天配方3澄清無色6.73符合規定99.05%0.40%配方5澄清無色6.70符合規定98.93%0.38%配方6澄清無色6.80符合規定99.03%0.35%二、毒理學試驗1、溶血性試驗常規的體外試管法(肉眼觀察法)，用兔血脫纖紅細胞配製成0.9%氯化鈉的2%的混懸液。受試物1是加3倍體積0.9%氯化鈉注射液稀釋後的藥液，臨床上可用於非血管內給藥；受試物2是將注射液2ml加入到0.9%氯化鈉注射液100ml中獲得的藥液，臨床上可用於血管內給藥。表5溶血試驗加樣表tableseeoriginaldocumentpage9注當陰性對照管無溶血或凝聚反應發生，陽性對照管有溶血發生時，個時間點內不發生溶血或凝聚，則可供注射使用，若注射液的管中在3不宜注射使用。若受試藥物15號管中溶液在各小吋內發生溶血和(或)凝聚，則表6配方3、5、,6溶血試驗結果表tableseeoriginaldocumentpage9注"+"表示全溶血，"±"表示部分溶血，"一"表示不溶血,結果表明配方5不出現溶血現象，配方5注射液適宜肌肉注射使用，配方5注射液2ml用0.9%氯化鈉注射液100ml稀釋後適宜血管內給藥。2、刺激性試驗選用配方5的注射液，進行刺激性試驗。刺激性試驗包括皮膚刺激性、注射給藥部位刺激性。結果見表7。tableseeoriginaldocumentpage9布洛芬精氨酸鹽注射液布洛芬賴氨酸鹽注射液注"—"表示陰性3、過敏性試驗選用配方5的注射液，進行過敏性試驗。過敏性試驗包括被動皮膚過敏試驗(PCA)和全身主動過敏試驗(ASA)，結果見表8。表8配方5的過敏性試驗結果過敏性試驗被動皮膚過敏試驗(PCA)全身主動過敏試驗(ASA)布洛芬精氨酸鹽注射液布洛芬賴氨酸鹽注射液——注"—"表示陰性以上結果表明配方5滿足對注射劑的基本技術要求，同時穩定性良好，為本發明的處方。三、藥效學試驗1、布洛芬精氨酸鹽注射液對傷寒-副傷寒甲乙菌苗所致兔發熱的解熱作用紐西蘭兔禁食(不禁水)12h後開始實驗。每隻兔測肛溫2次，間隔45min，兩次溫差不得超過0.2°C，以兩次體溫的平均lt作為該兔的正常體溫，在38.939.5。C範圍內。耳緣靜脈注射傷寒-副傷寒甲乙菌苗0.1ml/kg，50min後測量體溫，取較正常體溫升高0.8r以上的兔40隻，隨機分5組，每組8隻，雌雄各半。陰性對照組肌注給予0.9y。氯化鈉注射液0.5ml/kg，陽性對照組灌胃給予布洛芬20mg/kg;低劑量組肌注給予布洛芬精氨酸鹽注射液5mg/kg(以布洛芬計，下同)；中劑量組肌注給予布洛芬精氨酸鹽注射液20mg/kg;高劑量組肌注給予布洛芬精氨酸鹽注射液80mg/kg。給藥後0.5、1、2、3h測體溫l次。以給藥後各時間點體溫降低度數作為解熱指標，並與給藥前相比。結果見表9。表9布洛芬精氨酸鹽注射液的解熱作用tableseeoriginaldocumentpage11注x±SD,n=8，p<0.05，pO.01與生理鹽水組比較2、布洛芬賴氨酸鹽注射液對傷寒-副傷寒甲乙菌苗所致兔發熱的解熱作用紐西蘭兔禁食(不禁水)12h後開始實驗。每隻兔測肛溫2次，間隔45min，兩次溫差不得超過0.2°C，以兩次體溫的平均值作為該兔的正常體溫，在38.939.5X:範圍內。耳緣靜脈注射傷寒-副傷寒甲乙菌苗0.1ml/kg，50min後測量體溫，取較正常體溫升高0.8。C以上的兔40隻，隨機分5組，每組8隻，雌雄各半。陰性對照組肌注給予0.9n/。氯化鈉注射液0.5ml/kg，陽性對照組灌胃給予布洛芬20mg/kg;低劑量組肌注給予布洛芬賴氨酸鹽注射液5mg/kg(以布洛芬計，下同)；中劑量組肌注給予布洛芬賴氨酸鹽注射液20mg/kg;高劑量組肌注給予布洛芬賴氨酸鹽注射液80mg/kg。給藥後0.5、1、2、3h測體溫l次。以給藥後各時間點體溫降低度數作為解熱指標，並與給藥前相比。結果見表IO。表IO布洛芬賴氨酸鹽注射液的解熱作用分tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12注x±SD,n=8，p<0.05，pO.01與生理鹽水組比較結果表明本發明的注射液具有良好的解熱作用，起效較灌胃給藥快。3、布洛芬精氨酸鹽注射液的鎮痛作用健康小鼠48隻，雌雄吝半，隨機分成4，每組12隻。-各組均腹腔注射給藥，分別為陰性對照組0.9y。氯化鈉注射液0.2ml/20g，低劑量組布洛芬精氨酸鹽注射液10mg/kg;中劑量組布洛芬精氨酸鹽注射液50mg/kg;高劑量組布洛芬精氨酸鹽注射液250mg/kg。給藥lh後，各鼠均腹腔注射0.6%醋酸0.21111。觀察15min內出現扭體的次數。表ll布洛芬精氨酸鹽注射液的鎮痛作用M劑量(mg/kg)扭體次數tableseeoriginaldocumentpage12注x士SD，n=12，p<0.05，pO.01與生理鹽水組比較4、布洛芬賴氨酸鹽注射液的鎮痛作用健康小鼠48隻，雌雄各半，隨機分成4，每組12隻。各組均腹腔注射給藥，分別為陰性對照組0.9M氯化鈉注射液0.2ml/20g，低劑量組布洛芬賴氨酸鹽注射液1Omg/kg;中劑裡組布洛芬賴氨酸鹽注射液50mg/kg;高劑量組布洛芬賴氨酸鹽注射液250mg/kg。給藥lh後，各鼠均腹腔注射0.6。/。醋酸0.2ml。觀察15min內出現扭體的次數。表12布洛芬賴氨酸鹽注射液的鎮痛作用tableseeoriginaldocumentpage13注x士SD，n=12，p<0.05，pO.01與牛理鹽水組比較結果說明本發明的布洛芬注射液具有很好的鎮痛效果。具體實施方式實施例l處方布洛芬精氨酸鹽184.45g(以布洛芬計100g)碳酸氫鈉3g注射用水1000ml製法按普通小容量注射劑工藝，將處方量的布洛芬精氨酸鹽、碳酸氫鈉用總量的8090%注射用水，攪拌使完全溶解，補加注射用水至1000ml;經活性碳吸附，脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格後，灌裝於經洗滌乾燥滅菌過的安瓿中，lml安瓿或2ml安瓿，熔封；115。C熱壓滅菌30min，製成成品，即得。實施例2布洛芬賴氨酸鹽H0.87g(以布洛芬計，100g)碳酸氫鈉13g注射用水1000ml製法按普通小容量注射劑的製備工藝，用注射用水約900ml將布洛芬賴氨酸鹽、碳酸氫鈉完全溶解製成溶液，補加注射用水至1000ml;經活性碳吸附，脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格後，灌封於經洗滌乾燥滅菌過的安瓿中，lml安瓿或2ml安瓿均可，熔封；115。C熱壓滅菌30min，即得本發明注射液成品。實施例3處方布洛芬100g精氨酸84.45g碳酸氫鈉6g注射用水1000ml製法依照小容量注射劑的工藝，將布洛芬、賴氨酸、碳酸氫鈉混合，加注射用水約850ml，邊加邊攪拌直至完全溶解，補加注射用水至1000ml;經活性碳吸附，脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格後，灌封於經洗滌乾燥滅菌過的安瓿中，lml安瓿或2ml安瓿，熔封；115"C熱壓滅菌30min，製成成品。實施例4布洛芬100g賴氨酸70.87g碳酸氫鈉13g注射用水1000ml製法依照小容量注射劑的工藝，將布洛芬、賴氨酸、碳酸氫鈉混合，加注射用水約820ml，邊加邊攪拌直至完全溶解，補加注射用水至1000ml;經活性碳吸附，脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格後，灌封於經洗滌乾燥滅菌過的安瓿中，lml安瓿或2ml安瓿，熔封；115'C熱壓滅菌30min，製成成品。權利要求1、一種布洛芬胺基酸鹽注射液，其特徵在於藥物活性成分為布洛芬胺基酸鹽，輔料有碳酸氫鈉和注射用水。2、權利要求1所述的布洛芬胺基酸鹽注射液，藥物原料可以是布洛芬精氨酸鹽或者布洛芬賴氨酸鹽中的一種，輔料有碳酸氫鈉和注射用水。3、權利要求1所述的布洛芬胺基酸鹽注射液，藥物原料可以是布洛芬和精氨酸組合或者布洛芬和賴氨酸組合中的一種，輔料有碳酸氫鈉和注射用水。4、權利要求1~2中任意一權利要求所述的布洛芬胺基酸鹽注射液，其特徵在於其配方配比按重量份為布洛芬胺基酸鹽與碳酸氫鈉的比例為50:110:1。5、一種布洛芬胺基酸鹽注射液的製備方法，其特徵在於取重量份的布洛芬和胺基酸或布洛芬胺基酸鹽、碳酸氫鈉，將其混合，加入總量的80~90%注射用水，攪拌使完全溶解，補加注射用水至規定量；加入活性碳吸附、脫碳，依次以0.45微米、0.22微米的微孔濾膜濾過；測定濾液含量合格後，灌裝於安瓿中，熔封；115'C熱壓滅菌30min，即得。全文摘要本發明公開了一種布洛芬胺基酸鹽注射液及其製備方法。本發明以碳酸氫鈉作為製劑輔料，使製成的注射液質量穩定、刺激性小、無過敏作用、無溶血作用，起效快、療效穩定。本發明主要用於不宜口服給藥或不能口服給藥情況下的解熱、鎮痛。文檔編號A61K31/198GK101214235SQ20081000063公開日2008年7月9日申請日期2008年1月11日優先權日2008年1月11日發明者劉會臣,劉金印,杜玉民,濤王申請人:航天中心醫院