2-哌啶基嘧啶-4-甲醯胺衍生物及其製法和醫療應用的製作方法

2023-10-29 22:07:27

專利名稱：2-哌啶基嘧啶-4-甲醯胺衍生物及其製法和醫療應用的製作方法
技術領域：
本發明的目的是2-哌啶基嘧啶-4-甲醯胺衍生物，其製法及其在醫療方面的應用。
本發明的化合物對應於通式(Ⅰ)
其中R代表氫原子或甲基或通式如下的苯氧烷基，
其中X代表由氫、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的一個或幾個取代基，n代表2或3，m代表1，在此情況下，p代表1，或者m代表0，在此情況下，P代表2，q代表0或1，和
R1代表氫原子或甲基。
本發明的化合物可以呈游離鹼形式或與酸的加成鹽的形式，以及呈純的對映體或對映體的混合物形式，如外消旋體。
按照本發明，可以根據下述反應式1和2所述的方法之一製備通式(Ⅰ)的化合物。
反應式1隻涉及通式(Ⅰ)中m＝p＝1和q＝0的化合物，這相應於通式(Ⅰ′)。
反應式1
根據此反應式，在非質子傳遞溶劑如乙腈中，在無機鹼例如碳酸鉀的存在下，使式(Ⅱ′)的取代哌啶與式Ⅲ的2-氯嘧啶-4-甲醯胺反應。用例如鹽酸將得到的縮醛水解成式(Ⅳ′)的酮。
然後得到通式(Ⅰ′)的一種衍生物，-這可以通過一步法，在醇如甲醇中，在醋酸銨的存在下，保持溶液的pH值在5和6之間，用鹼金屬氰基硼氫化物例如氰基硼氫化鋰通過使式(Ⅳ′)的酮還原胺化來進行;
-也可以通過兩步的方法，在溶劑如二氯甲烷中，在脫水劑如硫酸鎂的存在下，使式(Ⅳ′)的酮和通式(Ⅴ′)的胺反應，然後在溶劑如乙醇中用鹼金屬氫化物如硼氫化鈉將中間體亞胺還原。
作為一種變通的方法，其中R代表如上所述的苯氧烷基的通式(Ⅰ)化合物可以如下邊反應式2中(Ⅴ)→(Ⅰ″)步驟所示那樣，由其中R代表氫的通式(Ⅰ)化合物製得。
式(Ⅱ′)的取代哌啶，或者1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在商業上有售。
式(Ⅲ)的2-氯嘧啶-4-甲醯胺可以由2-氯嘧啶-4-甲腈出發在甲酸中用氣體HCl處理製得，所述的腈本身按照J.Het.Chem.，1964，1，130～133所述的方法製得。
根據下邊反應式2，首先使通式(Ⅱ)的二胺與式(Ⅲ)的2-氯嘧啶-4-甲醯胺在非質子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中，在鹼例如無機鹼如碳酸鉀存在下，於20～40℃之間進行反應，通式(Ⅱ)中R1、m、p和q均如上所述，R′代表胺的保護基，例如苄氧羰基或叔丁氧羰基。
得到了通式(Ⅳ)的氨基嘧啶，然後根據保護基R′的性質，用類似於文獻中所述的方法將其脫保護，例如在鈀/炭存在下加氫(在苄氧羰基的情況下)，或者在二氯甲烷中與三氟乙酸反應(在叔丁氧羰基的情況下)。
得到了通式(Ⅴ)的氨基嘧啶，它相當於R代表氫時的通式(Ⅰ)。
如果希望的話，在非質子傳遞的溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中，在鹼例如無機鹼如碳酸鉀的存在下，於60～80℃之間，最後將其與通式(Ⅵ)的苯氧基烷基滷(其中X和n均如上所述，Y代表氯或溴原子)反應。
其中q代表1的通式(Ⅱ)的被保護的二胺可以用類似於專利申請DE-2831431、EP-410278和EP-417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯(q＝0)的方法製得。
式(Ⅲ)的2-氯嘧啶-4-甲醯胺在上邊參照反應式1已敘述。
通式(Ⅵ)的苯氧基烷基滷可以用類似於J.Pharm.Sci.1984，73/9，1241～4或者在Synthesis，1990，1069～71中所述的方法製備。
以下各實施例說明按本發明製備一些化合物的方法。元素微量分析以及紅外和核磁共振光譜證實得到產品的結構，在實施例標題中括號內給出化合物編號相當於後面表中的編號。
實施例1(化合物3)2-[4-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽1.1.2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-甲醯胺在100毫升2-丁酮中加入5克(0.0318摩爾)2-氯嘧啶-4-甲醯胺，4.55克(0.0318摩爾)1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷和6.6克(0.477摩爾)碳酸鉀。加熱並攪拌該混合物至回流溫度保持6小時。將混合物過濾後減壓濃縮。得到8.2克產物，將其在異丙醇中重結晶。得到4.1克產物。熔點173～175℃1.2.2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺將4.1克(0.0155摩爾)2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-4-甲醯胺，41毫升醋酸和4.1毫升濃鹽酸的混合物加熱回流30分鐘。將該混合物減壓濃縮，然後將殘留物溶於二氯甲烷和水的混合物中，用氨水溶液使之鹼化，再用二氯甲烷抽提，用硫酸鎂乾燥有機相，將其過濾並在減壓下蒸發溶劑，得到3克化合物。
溶點208～212℃。
1.3.2-[4-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]亞氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺在一個500毫升燒瓶中加入2.6克(0.0118摩爾)2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺，1.97克(0.0188摩爾)2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺，4.26克(0.0354摩爾)硫酸鎂和152毫升二氯甲烷，並在室溫下將混合物攪拌24小時。
過濾，用二氯甲烷洗滌沉澱，並在減壓下濃縮濾液。得到4.35克油狀物，將其直接用於下一步中。
1.4.2-[4-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽將4.35克(0.018摩爾)2-[4-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]亞氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺加入到150毫升甲醇中。用冰浴冷卻，加入1.35克(0.0354摩爾)的硼氫化鈉，並且攪拌該混合物18小時。
將混合物濃縮，然後用醋酸乙酯和稀鹽酸的混合物處理，用醋酸乙酯洗滌水相，再用氨水鹼化並用醋酸乙酯抽提。用水洗有機相，用硫酸鎂進行乾燥，將其過濾並在減壓下濃縮。
將得到的鹼溶於50毫升異丙醇中並加入50毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸溶液。將體積濃縮一半，得到1.2克化合物結晶。
熔點231～233℃。
實施例2(化合物1)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽將1.1克(0.005摩爾)2-(4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺和4.63克(0.060摩爾)醋酸銨懸浮在15毫升甲醇中。加入0.24克(0.005摩爾)氰基硼氫化鋰，在室溫下攪拌該混合物56小時，同時加1N的鹽酸保持pH介於5和6之間。蒸發甲醇，用濃氫氧化鈉溶液鹼化水相至pH＝14，然後用氯化鈉飽和。用二氯甲烷抽提，用硫酸鎂乾燥有機相，過濾，然後在減壓下蒸發，得到0.55克產物。熔點104～105℃。
加入25毫升0.1N鹽酸異丙醇溶液製備鹽酸鹽。得到0.65克產物。
熔點304～307℃。
實施例3(化合物7)2-[4-[[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽在一個100毫升三頸園底燒瓶中，在氬氣下加入1.7克(0.00768摩爾)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺，2.0克(0.00768摩爾)3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙胺，1.6克(0.0115摩爾)碳酸鉀和30毫升N，N-二甲基甲醯胺並將反應混合物升至70℃8小時。
將該混合物倒在水和冰的混合物上，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機相，將其乾燥並在減壓下濃縮。得到一種黃色的油狀物，通過1.7克(0.0042摩爾)鹼和42毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸反應製得鹽酸鹽。在減壓下蒸發溶劑後在乙醇中重結晶。得到1.3克化合物。
熔點230～232.5℃實施例4(化合物14)2-[4-[[[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽4.1.[[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個1升的三頸園底燒瓶中，加入14克(0.0653摩爾)[(哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，10.45克(0.0663摩爾)2-氯嘧啶-4-甲醯胺，13.55克(0.098摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和330毫升N，N-二甲基甲醯胺。在室溫和氬氣下攪拌該混合物24小時，然後將其倒入500毫升水中。用二氯甲烷抽提，水洗有機相，用硫酸鎂乾燥有機相，將其過濾並在減壓下蒸發溶劑。再用乙醚處理結晶的粗產品，得到20.4克白色固體。
熔點172～174.5℃。
4.2.2-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺在1個1升園底燒瓶中，加入20.3克(0.0605摩爾)[[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，200毫升二氯甲烷和200毫升三氟乙酸，將混合物加熱至40℃4.5小時。
用300毫升二氯甲烷稀釋反應混合物，將其冷卻至0℃並向其中通入氨氣流。經過濾除去不溶物，在減壓下蒸發溶劑，再用二氯甲烷處理殘餘物，用硫酸鎂乾燥溶液，將其過濾並減壓蒸發。得到13.8克脫保護的結晶胺，將其直接用於下一步中。
熔點144～148℃4.3.2-[4-[[[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽在氬氣下，將3克(0.0128摩爾)2-[4-(氨基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺，3.3克(0.0128摩爾)2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基溴和2.65克(0.0192摩爾)碳酸鉀懸浮在50毫升N，N-二甲基甲醯胺中並在70℃加熱混合物9小時。
將其冷卻至室溫，倒入250毫升水中，並用醋酸乙酯抽提。用水洗有機相，用硫酸鎂乾燥，將其過濾並在減壓下蒸發溶劑。
在二氧化矽上層析純化之後(洗脫劑二氯甲烷/甲醇96/4～90/10)，分離出1.85克鹼。
為了製備鹽酸鹽，將鹼溶於50毫升甲醇中，加入45毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸，減壓蒸發。在乙醇中對蒸發後所得的殘餘物重結晶，得到1.4克化合物。
熔點197～199.5℃
實施例5(化合物13)2-[3-[[[2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽5.1.[[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個1升的三頸園底燒瓶中，加入10克(0.0467摩爾)[(哌啶-3-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，7.5克(0.0476摩爾)2-氯嘧啶-4-甲醯胺，9.7克(0.07摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和230毫升N，N-二甲基甲醯胺。在室溫和在氬氣氛下將混合物攪拌24小時，然後將其倒入500毫升水中。用二氯甲烷抽提，用水洗有機相，將其用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發。再用石油醚處理結晶的粗產物，得到15克白色固體。
熔點131～135℃。
5.2.2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺在1個1升的園底燒瓶中，加入15克(0.0447摩爾)[[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，150毫升二氯甲烷和150毫升三氟乙酸，並在40℃加熱混合物5小時。
用230毫升二氯甲烷將其稀釋，冷卻至0℃，並向裡邊通氨氣流。經過濾除去不溶物，在減壓下蒸發溶劑，用二氯甲烷處理殘留物，用硫酸鎂乾燥溶液，將其過濾並在減壓下蒸發。
得到10.2克帶黃色的油狀胺，將其直接用於下一步中。
5.3.2-[3-[[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]甲基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽在氬氣下，將3.5克(0.0149摩爾)2-[3-(氨基甲基)哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺，3.5克(0.0151摩爾)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基溴和3.1克(0.0224摩爾)碳酸鉀懸浮在60毫升的N，N-二甲基甲醯胺中，並將混合物在70℃加熱12.5小時。
將其冷卻至室溫，倒入250毫升水中並用醋酸乙酯抽提。水洗有機相，將其用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。
在二氧化矽上層析純化之後(洗脫劑二氯甲烷/甲醇96/4～90/10)，分離出1.7克鹼。
為了製備鹽酸鹽，將這種鹼溶於30毫升乙醇中，加入44毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸，在減壓下蒸發溶劑，並在異丙醇中重結晶殘留物。
最後得到1.3克化合物。
熔點199～201℃。
實施例6(化合物1)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽6.1.[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個500毫升的三頸園底燒瓶中，加入7.7克(0.0385摩爾)(哌啶-4-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，6.15克(0.039摩爾)2-氯嘧啶-4-甲醯胺，8克(0.0578摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和200毫升N，N-二甲基甲醯胺。在室溫和氬氣氛下，將混合物攪拌24小時。
將混合物倒入500毫升水中，用二氯甲烷抽提，水洗有機相，用硫酸鎂將其乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。再用乙醚處理結晶的粗產物，得到11.8克白色固體。
熔點216.5～218℃6.2.2-[4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽在一個1升的三頸園底燒瓶中，加入13.9克(0.0433摩爾)[1-[4-(氨基羰基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，140毫升二氯甲烷和140毫升三氟乙酸，在40℃加熱混合物4小時。
用300毫升二氯甲烷稀釋混合物，並將其冷卻至0℃，往裡邊通氨氣流。經過濾除去不溶物，在減壓下蒸發溶劑，再用二氯甲烷處理殘餘物，用硫酸鎂乾燥該溶液，將其過濾並在減壓下蒸發溶劑。得到8.3克脫保護的結晶胺。
熔點105～107.5℃。
用0.1N在異丙醇中的鹽酸製備鹽酸鹽。
熔點304～307℃。
實施例7(化合物5)2-[4-[[2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]哌啶-4-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽在氬氣下，製備一種0.6克(0.00271摩爾)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺，0.68克(0.00271摩爾)2-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)乙基溴和0.56克(0.00407摩爾)碳酸鉀在10毫升N，N-二甲基甲醯胺中的懸浮液，在室溫下將其攪拌24小時，然後在90℃下攪拌3.5小時。
將混合物冷卻至室溫，將其倒入100毫升水中並用醋酸乙酯抽提。水洗有機相，將其用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發。在矽膠柱上用色譜法純化蒸發後所得的殘餘物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5～92/8)洗脫，得到0.6克鹼。
為了製備鹽酸鹽，將這種鹼溶於10毫甲醇中，加入15.5毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸，在減壓下蒸發溶劑。在乙醇和異丙醇混合物中重結晶殘餘物，最終得到0.4克鹽酸鹽。
熔點236～237.5℃。
實施例8(化合物8)2-[4-[[3-[4-氟苯氧基)丙基]氨基]哌啶-1-基]嘧啶-4-甲醯胺鹽酸鹽在氬氣氛下，製備1.5克(0.00678摩爾)2-(4-氨基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲醯胺，1.6克(0.00678摩爾)3-(4-氟苯氧基)丙基溴和1.4克(0.0102摩爾)碳酸鉀在25毫升N，N-二甲基甲醯胺中的懸浮液，在70℃加熱混合物7.5小時。
將混合物冷卻至室溫，將其倒入250毫升水中並用醋酸乙酯抽提。水洗有機相，將其用硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑。
在矽膠柱上用色譜法純化殘餘物，用二氯甲烷/甲醇(95/5～90/10)混合物洗脫，分離出1.05克鹼。
為了製備鹽酸鹽，將有機相溶於20毫升甲醇，加入28毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸，在減壓下蒸發溶劑並在甲醇和乙醇混合物中重結晶殘餘物。
最後分離出0.6克鹽酸鹽。
熔點243～246℃下表說明根據本發明的一些化合物的化學結構和物理性質。
注在「X」欄中，「iC3H7」表示1-甲基乙基;在「鹽」欄中，「HCl」表示鹽酸鹽。
對本發明的化合物已進行了有關其作為下泌尿器α1-腎上腺素能受體拮抗劑的活性研究。
用離體的兔尿道對本發明化合物的體外活性進行了研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249～254中所述方法，製得成年兔尿道環形體，然後，在對去甲腎上腺素致敏之後，在有和沒有要研究的化合物的存在下，測苯福林的濃度-響應曲線。
通過計算pA2，評價各種化合物對α1-腎上腺素能的拮抗能力，pA2表示拮抗劑摩爾濃度的反對數，在該濃度下，興奮劑濃度加倍才能產生和在沒有拮抗劑的存在下的同樣的作用。
本發明化合物的pA2約為5.5～9。
對本發明化合物的體內活性的研究是用被麻醉的貓進行的，研究了它們對刺激下腹部交感神經纖維所產生的尿道高度緊張的作用。
用戊巴比妥鈉將成年雄貓麻醉，按Theobald，J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235～239的方法準備，目的是通過刺激下腹神經的交感神經纖維而造成尿道高度緊張。在靜脈注入要研究的化合物之前和之後(累積劑量為1～1000微克/千克)記下尿道對電刺激下腹神經的收縮響應。
通過計算ID50值，評價各種化合物對α1-腎上腺素能的拮抗能力，ID50為抑制50%尿道的高度緊張的劑量。
本發明化合物的ID50值約為0.01～1毫克/千克。
試驗結果表明，本發明的化合物在體外對受α1-腎上腺素能興奮劑(苯福林)刺激的下泌尿器(尿道)平滑肌的α1-腎上腺素能受體具有拮抗活性。在體內，它們抑制由於刺激交感神經而引起的尿道高度緊張。
因此，本發明的化合物可以用於在下泌尿器與α1-腎上腺素能系統作用過強有關的疾病和感染的症狀治療，特別是治療前列腺良性肥大、排尿困難和尿頻。
為此，它們可以以適於經腸道或不經腸道給藥的、與藥物賦形劑結合在一起的任何形式給藥，如片劑、糖衣丸、膠囊劑、囊劑、口服或注射用溶液或懸浮液、或栓劑，這些劑型允許日劑量為0.5～500毫克活性物質。
權利要求
1.呈純對映體或對映體混合物形式，相應於通式(I)的化合物，
其中R代表氫原子或甲基或通式如下的苯氧烷基，
其中X代表由氫、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的一個或幾個取代基，n代表2或3。m代表1，在此情況下，p代表1，或者m代表0，在此情況下，p代表2，q代表0或1，和R1代表氫原子或甲基，此化合物呈鹼或與酸加成鹽的形式。
2.根據權利要求1的化合物，其特徵在於，R代表通式如下的基團。
n代表2，m為1，p為1和q為0。
3.製備權利要求1的化合物的方法，其特徵在於，在非質子傳遞溶劑中，在鹼存在下，首先使通式(Ⅱ)的胺與2-氯嘧啶-4-甲醯胺反應，得到通式(Ⅳ)的氨基嘧啶，
其中R1，m，p和q均如上述定義，R′代表胺的保護基
然後將其脫保護，得到通式(Ⅴ)的氨基嘧啶
並且，如果希望的話，最後在非質子傳遞溶劑中，在鹼的存在下，使後者與通式(Ⅵ)的苯氧基烷基滷反應，
式中x和n均如上所定義，Y代表氯或溴原子。
4.一種藥物，其特徵在於它由權利要求1的化合物組成。
5.一種藥物組合物，其特徵在於，它含有權利要求1的化合物和任何適當的賦形劑相結合。
全文摘要
通式(I)的化合物及其在醫療方面的應用。式(I)中，R代表氫原子或甲基或通式如上的苯氧烷基(其中X代表由氫、氟和氯和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的一個或多個取代基，n＝2或3)，m＝1，在此情況下p＝1，或者m＝0，在此情況下p＝2，q＝0或1，R代表氫原子或甲基或式(II)。
文檔編號C07D401/12GK1067888SQ9210508
公開日1993年1月13日 申請日期1992年6月26日 優先權日1991年6月27日
發明者P·喬治, C·馬盧瓦塞爾, B·馬拉布特, J·-P·默裡 申請人:合成實驗室公司