[的製作方法

2023-10-17 02:43:44

專利名稱：[的製作方法
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本發明涉及一種[18F]氟標記的吡啶類化合物，該化合物為3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶。
本發明還涉及上述化合物的放射化學製備方法和其作為多巴胺D4受體顯像劑的應用。
18F最適合於標記、製備腦受體PET顯像劑，可以得到高解析度、高靈敏度的影像。18F由於其相對較長的半衰期(T1/2＝110分鐘)更適合於較複雜的多步有機合成及臨床應用，且氟的範德華半徑(1.95×10-8cm)與氫的範德華半徑(1.20×10-8cm)很接近，在生理系統中的行為與氫相似。因此氟標記的受體配基是受體顯像劑重要的研究發展方向。
要實現D4受體的顯像，必須找到一種配體，不但要和D4受體有高的親和性，還要相對D2、D3受體而言，此配體對D4受體有高的選擇性，因此，多巴胺D4受體拮抗劑是較好的選擇。
多巴胺是一種內源性神經遞質，它通過多巴胺受體調控椎體外系的運動功能、精神活動、腦垂體激素的分泌和心血管功能；另外還參與中樞催吐、腸胃道功能、腦內壓和視網膜信息傳遞的調控。多巴胺受體可粗分為多巴胺D1樣受體和多巴胺D2樣受體，其中多巴胺D1樣受體又可分為多巴胺D1受體和多巴胺D5受體兩種亞型；多巴胺D2樣受體又可分為多巴胺D2、D3、D4受體三種亞型。多巴胺D2和D4受體主要與運動和情緒有關，多巴胺受體系統與多種神經精神疾病相關聯，運動性疾病主要包括帕金森氏病、帕金森神經機能障礙、亨廷頓氏舞蹈症、進行性上核麻痺、多系統萎縮、Wilson’s病。
1993年Seeman等人報導了在精神分裂症病人的尾狀核中D4受體比對照組增加了6倍，表明D4受體可能在精神病的病理學上起著重要作用，D4受體基於它的藥理學性質和它的分布輪廓，已經揭示出可以作為治療靶用以發展對精神分裂症的治療。近年來研究報導有NGD94-1，U-101387，L-745,870，IRBI-257，PNU-101958，YM-50001，YM-4361，S18126，NRA0045，PB-12等多種多巴胺D4受體拮抗劑。其中3-{[4-(4-碘苯基)哌嗪-1-基]-甲基}-1氫-吡咯[2，3-b]吡啶(IPMPP)分子結構式為 這個化合物和多巴胺D4受體有很高的親和性，並且相對於D2和D3受體分別有大於3400倍和9000倍的結合選擇性。化合物3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-甲基}-1氫-吡咯[2，3-b]吡啶，分子結構式為 體外細胞結合實驗表明該化合物與多巴胺D4受體競爭抑制常數(Ki)為3.7±6nM，對D4受體有很高的親和性，與多巴胺D2和D3受體競爭抑制常數(Ki)都大於10000nM，相對於D2和D3受體有大於4350倍的結合選擇性。3-[(4-苄基哌嗪-1-基)-甲基]-1氫-吡咯[2，3-b]吡啶，分子結構式為 該化合物與[3H]Spiperone作多巴胺D4受體競爭抑制實驗，其競爭抑制常數(Ki)低於1.5μM，表明該化合物對多巴胺D4受體有較高的親和性和較好的結合選擇性。化合物8-甲氧基-3-(4-氟苄基)-1，2，3，4，-四氫苯並吡喃[3，4-c]吡啶-5-醯基，分子結構式為 為多巴胺D4受體拮抗劑，其競爭抑制常數(Ki)為4.3 nM，對D4受體有很高的親和性，與多巴胺D2受體競爭抑制常數(Ki)大於5800nM，相對於D2受體有大於1350倍的結合選擇性。這四種化合物作為多巴胺D4受體選擇性拮抗劑，在治療和(或)預防像精神分裂症類型的精神病方面均有一定作用，同時與其它的經典的精神抑制性藥物比較反有很小的副作用。
反應一4-二甲基銨苯甲醛與三氟甲基磺酸甲酯加熱條件下反應得到4-三甲基銨苯甲醛-三氟甲基磺酸鹽。反應溫度34-120℃，反應時間為6-24小時。
反應二K2CO3，K222、18F-F-與三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛在加熱條件下反應，得到4-[18F]氟苯甲醛。反應溫度為80-140℃，反應時間為5-15分鐘。
反應三4-[18F]氟苯甲醛為甲基化試劑，以3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶作為仲胺。並在還原劑和酸性條件下完成胺的還原烷基化反應，得到最終產物3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；其中仲胺和還原劑的摩爾比為1∶1-6，反應溫度為65-135℃，反應時間為5-15分鐘。
其特徵在於第一步反應中產物的分離使用水相萃取，水相經旋轉蒸發得到的油狀物，經乙醚洗滌和真空乾燥得到產物。
第二步反應中產物的分離純化使用一個C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4乾燥柱，反應混合物通過C-18 Sep-pak(Plus)柱後，柱子用有機溶劑淋洗，這裡的有機溶劑是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一種，溶劑在油浴中用氮氣吹乾。
第三步反應是在醇溶劑中進行，該醇為甲醇、乙醇或正丁醇，反應採用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，經MgSO4乾燥柱乾燥；所述還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉中的一種；產物的分離採用高效液相色譜(HPLC)，產物保留時間tR＝6.8分鐘，產物的放化產率為5.2％-12.8％(衰變校正後)，比活度大於1000mCi/μmol。最終產物的放化純度高於98％本製備方法工藝簡單，無高溫、高壓、敏感試劑的特殊要求，普通反應設備即可完成，產品純化採用溶劑萃取、重結晶、快速柱層析、高效液相色譜(HPLC)等方法，簡單易行，產品產率及純度(包括放射化學純度)較高。
本發明還提供了上述化合物作為多巴胺D4受體顯像劑的應用。
圖2是60分鐘靜脈注射放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡啶並[2，3-b]吡啶後大鼠血樣的高效液相分離示意圖。其中，A為未改變放射性配基；B為非極性放射性代謝產物。
圖3是大鼠血樣中未改變放射性配基的百分比與時間的關係示意圖。
實施例1 4-三甲基銨苯甲醛-三氟甲基磺酸鹽的製備取3.0g(20.1mmol)4-二甲基銨苯甲醛溶解於CH2Cl2(150ml)中，注射器中裝有三氟甲基磺酸甲酯(2.53ml，28.6mml)，在室溫下慢慢滴加至反應液中，保持34℃攪拌6小時，反應液冷卻至室溫。500ml燒杯中加入300ml乙醚，將反應液注入出現白色混濁，用250ml水萃取至無色，水相再用200ml乙醚和250mlCHCl3洗滌，棄去有機相，將水相旋轉蒸發得到無色油狀物，再加入乙醚處理，得到白色固體，過濾收集固體，乙醚洗滌，真空乾燥，乙腈中重結晶，得到白色固體1.16克。產率35.2％。
4-[18F]苯甲醛的製備取100μL[18F]F-溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸鉀的反應瓶中，將該反應瓶浸入120℃油浴，通入氮氣(1mL/min)吹乾，加入500uLHPLC乙腈蒸發至幹，重複三次。加入溶於1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛，80℃下密閉反應5分鐘，反應結束後冷卻至室溫，用10mL 0.5mol/L HCl稀釋反應液，轉移至一小燒杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗滌反應瓶，洗液併入前一小燒杯，充分混合用20mL注射器注入一個C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液棄去，再注射空氣排空兩次除水。在柱下面串聯一改裝的無水硫酸鎂柱，用10mL乙酸乙酯洗脫產物至反應瓶中，在50℃油浴中氮氣吹乾乙酸乙酯。測定產物放射性活度。
3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的製備在含有4-[18F]氟苯甲醛的反應瓶中，分別加入5mg(0.023mmol)化合物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶、400μL正丁醇、16μL乙酸、8mg(0.126mmol)氰基硼氫化鈉。反應混合物在65℃油浴中加熱15分鐘，反應結束後冷卻至室溫。反應混合物中加入2mL乙酸乙酯稀釋，後加入2mL水洗滌有機相，水相棄去。有機相通過一改裝的無水硫酸鎂柱乾燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸鎂柱，有機相合併。溶劑在50℃油浴中氮氣吹乾，產物溶解在1mL無水甲醇中，樣品注入HPLC柱，產物保留時間tR＝6.8分鐘，放化產率5.2％，放化純度和比活度的測定同一條件下完成在。比活度大於1000mCi/μmol。最終產物的放化純度高於98％。
實施例2 4-三甲基銨苯甲醛-三氟甲基磺酸鹽的製備取3.0g(20.1mmol)4-二甲基銨苯甲醛溶解於CH2Cl2(150ml)中，注射器中裝有三氟甲基磺酸甲酯(2.53ml，28.6mml)，在室溫下慢慢滴加至反應液中，保持80℃攪拌12小時，反應液冷卻至室溫。500ml燒杯中加入300mL乙醚，將反應液注入出現白色混濁，用250ml水萃取至無色，水相再用200mL乙醚和250mL三氯甲烷洗滌，棄去有機相，將水相旋轉蒸發得到無色油狀物，再加入乙醚處理，得到白色固體，過濾收集固體，乙醚洗滌，真空乾燥，乙腈中重結晶，得到白色固體2.31克。產率70.1％。
4-[18F]苯甲醛的製備取100μL[18F]F--溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸鉀的反應瓶中，將該反應瓶浸入120℃油浴，通入氮氣(1mL/min)吹乾，加入500uLHPLC乙腈蒸發至幹，重複三次。加入溶於1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛，140℃下密閉反應15分鐘，反應結束後冷卻至室溫，用10mL 0.5mol/L HCl稀釋反應液，轉移至一小燒杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗滌反應瓶，洗液併入前一小燒杯，充分混合用20mL注射器注入一個C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液棄去，再注射空氣排空兩次除水。在柱下面串聯一改裝的無水硫酸鎂柱，用10mL二氯甲烷洗脫產物至反應瓶中，在50℃油浴中氮氣吹乾二氯甲烷。測定產物放射性活度。
3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的製備在含有4-[18F]氟苯甲醛的反應瓶中，分別加入20mg(0.091mmol)化合物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶、400μL甲醇、16μL乙酸、3.26mg(0.088mmol)硼氫化鈉。反應化合物在135℃油浴中加熱5分鐘，反應結束後冷卻至室溫。反應混合物中加入2mL乙酸乙酯稀釋，後加入2mL水洗滌有機相，水相棄去。有機相通過一改裝的無水硫酸鎂柱乾燥，另用2mL乙酸乙酯淋洗硫酸鎂柱，有機相合併。溶劑在50℃油浴中氮氣吹乾，產物溶解在1mL無水甲醇中，樣品注入HPLC柱，產物保留時間tR＝6.8分鐘，放化純度和比活度的測定同一條件下完成在。放化產率10.2％，比活度大於1000mCi/μmol。最終產物的放化純度高於98％。
實施例3 4-三甲基銨苯甲醛-三氟甲基磺酸鹽的製備取3.0g(20.1mmol)4-二甲基銨苯甲醛溶解於CH2Cl2(150ml)中，注射器中裝有三氟甲基磺酸甲酯(2.53ml，28.6mml)，在室溫下慢慢滴加至反應液中，保持120℃攪拌24小時，反應液冷卻至室溫。500ml燒杯中加入300ml乙醚，將反應液注入出現白色混濁，用250ml水萃取至無色，水相再用200ml乙醚和250mlCHCl3洗滌，棄去有機相，將水相旋轉蒸發得到無色油狀物，再加入乙醚處理，得到白色固體，過濾收集固體，乙醚洗滌，真空乾燥，乙腈中重結晶，得到白色固體2.49克。產率75.6％。
4-[18F]苯甲醛的製備取100μL[18F]F--溶液加入到包含有22mg K222和4mg碳酸鉀的反應瓶中，將該反應瓶浸入120℃油浴，通入氮氣(1mL/min)吹乾，加入500uLHPLC乙腈蒸發至幹，重複三次。加入溶於1mL DMSO的15mg三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛，140℃下密閉反應15分鐘，反應結束後冷卻至室溫，用10mL 0.5mol/L HCl稀釋反應液，轉移至一小燒杯，另取10mL 0.5mol/LHCl溶液洗滌反應瓶，洗液併入前一小燒杯，充分混合用20mL注射器注入一個C-18 Sep-pak(Plus)柱。依次用5mL 0.5mol/L HCl和5mL水淋洗，洗出液棄去，再注射空氣排空兩次除水。在柱下面串聯一改裝的無水硫酸鎂柱，用10mL乙醚洗脫產物至反應瓶中，在50℃油浴中氮氣吹乾乙醚。測定產物放射性活度。
3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的製備在含有4-[18F]氟苯甲醛的反應瓶中，分別加入5mg(0.023mmol)化合物3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶、400μL乙醇、16μL乙酸、4.7mg(0.126mmol)氫化鋁鋰。反應化合物在135℃油浴中加熱15分鐘，反應結束後冷卻至室溫。反應混合物中加入2mL二氯甲烷稀釋，後加入2mL水洗滌有機相，水相棄去。有機相通過一改裝的無水硫酸鎂柱乾燥，另用2mL二氯甲烷淋洗硫酸鎂柱，有機相合併。溶劑在50℃油浴中氮氣吹乾，產物溶解在1mL無水甲醇中，樣品注入HPLC柱，產物保留時間tR＝6.8分鐘，放化純度和比活度的測定同一條件下完成在。放化產率12.8％，比活度大於1000mCi/μmol。最終產物的放化純度高於98％。本製備方法中的原料4-二甲基銨苯甲醛、三氟甲基磺酸甲酯、氰基硼氫化鈉、4-氟苯甲醛為Acros公司產品，其它試劑均為國產分析純試劑。[18F]F-的生產是採用旋風-30回旋加速器通過小體積[18O]H2O完成18O(p，n)18F核反應而得。3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的合成參見文獻(田海濱，尹端沚，張春富，張嵐，李俊玲，王麗華，周偉，汪勇先，郭子麗，7-氮雜吲哚衍生物一種新多巴胺D4受體顯像劑的合成，中國藥物化學雜誌，2002.4。)本發明最終產物及主要中間體的理化性質及光譜數據如下1.3-(哌嗪-1-基)-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶熔點98-101℃；Rf＝0.10(甲醇/氨水98∶2，GF254矽膠板)；1H-NMRδH(CD3OD)1.85(1H，br.s，NH)，2.30(4H，m，2x Piperazinyl CH2)，2.65(4H，m，2x Piperazinyl CH2)，3.58(2H，s，CH2N)，6.95(1H，dd，5-H)，7.20(1H，d，2-H)，7.95(1H，dd，4-H)，8.05(1H，dd，6-H)。MS(ESI)m/z Calcd for[C12H1；4+H]+217.28.Found217.0(M+1)+。
2.3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶熔點164-166℃；Rf＝0.64(甲醇/氨水98∶2，GF254矽膠板)；1H-NMRδH(CD3OD)1.20(1H，s，NH)，2.20-2.55(8H，s，4x Piperazinyl CH2)，3.35(2H，s，CH2Ar)，3.58(2H，s，CH2N)，6.85(2H，d，ArH)，6.95(1H，dd，5-H)，7.15(2H，d，ArH)，7.20(1H，d，2-H)，7.98(1H，dd，4-H)，8.05(1H，dd，6-H)。MS(ESI)m/zCalcd for[C19H21N4F+H]+325.4.Found325.0(M+1)+，MS(ESI)m/z 325(M+1)+，Anal.(C19H21N4F)C，H，N。
實施例4 動物實驗大鼠體內3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的生物分布實驗方法將28隻雄性SD大鼠分為7組，分別由尾靜脈注射3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(30-50μCi)，在2，5，10，15，30，60，120分鐘眼球取血，斷頸處死動物。摘取額葉皮質、海馬、延髓、紋狀體、小腦等組織，分別稱重測定放射性。最後計算不同時間點各組織中3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的放射性攝取率(％ID/g)，數據見

圖1及表1(實驗方法參見Zhang.Ming-Rong，Haradahir.Terushi，Maeda.Jun，Okauchi.Takashi，Kawabe.Kouichi，Noguchi.Junko，Kida.Takayo，Suzuki.Kazutoshi，Suhara.Tetsuya.(2002)Syntheses and pharmacologicalevaluation of two potent antagonists for dopamine D4 receptors[11C]YM-50001and N-[2-[4-(4-Chlorophenyl)-piperizin-1-yl]ethyl]-3-[11C]methoxybenzamide，Nuclear Medicine and Biology.29，233-241)。
實驗結果動物實驗結果顯示，放射配基可以透過血腦屏障，在15分鐘顯示出放射性攝取率0.40％ID/g，放射配基在腦部攝取較快同時在腦部各區域有快速清除。由於紋狀體為多巴胺D4受體低密度區域(VanTol，H.H.，Wu，C.M.，Guan，H.C.，Ohara，K.，Bunzow，J.R.，Civelli，O.，Kennedy，J.，Seeman，P.，Niznik，H.B.，Jovanovic，V.(1992)Multiple dopamine D4 receptor variants in the humanpopulation.Nature，358149-152)，可採用紋狀體作為非特異結合(非靶)的指示，15分鐘時海馬、延髓的靶與非靶比為1.41和1.51，同時觀察到相對於紋狀體，額葉皮質、海馬有高的放射性攝取率0.43％ID/g和0.35％ID/g，結果與文獻報導相一致在鼠和人腦中多巴胺D4受體分布於額葉皮質、海馬及延髓區域(1.Primus R.，Thurkauf A.，Xu J.，Yevich E.，Mcinemey S.，ShawK.，Tallman J.F.and Gallager D.W.(1997)Localization and character-izationof dopamine D4binding sites in rat and human brain by use of the novel，D4receptor-selective ligand[3H]NGD 94-1.J.Pharmacol.Exp.Ther.282，1020-1027。2.Van Tol H.H.，Bunzow J.R.，Guan H.C.，Sunahara R.K.，Seeman P.，Niznik H.B.and Civelli O.(1991)Cloning of the gene for a human dopamine D4receptor with high affinity for the antipsychotic clozapine.Nature 350，610-614)。動物實驗結果表明，3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶在多巴胺D4受體密度較高的額葉皮質、海馬、延髓區域有較高的吸收，在D4受體較少的紋狀體、小腦則吸收較低。顯示出3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶與D4受體有特異性結合，可作為多巴胺D4受體顯像劑的應用。
表1 3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶在大鼠體內的生物分布(％ID/g±SD)

實施例5 動物實驗3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶在大鼠體內血液及腦中的代謝物分析實驗方法將8隻雄性SD大鼠分為4組，分別由尾靜脈注射3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(平均637μCi)，在2，10，30，60分鐘斷頸處死動物。剝離整腦樣品，在包含著非標記的標準品3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的1mL的甲醇溶液中勻化、離心。同時，取1mL的血樣品在包含著非標記的標準品3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的1ML的甲醇溶液中離心。取樣品上清液測量放射性計數。將樣品清液經氮氣吹乾溶劑，殘留物溶解於0.5mL的甲醇溶液中，樣品注入高效液相(HPLC)半製備柱分析，流動相為CH3OH/H2O(pH＝4)＝55/45，流速3mL min-1，檢測流出物的放射性及在254nm波長紫外吸收(UV)。(實驗方法參見Sang-Yoon Lee，Yearn Seong Choe，Hachiro Sugimoto，Sang Eun Kim，Sae Hwan Hwang，Kyung-Han Lee，Yong Choi，Jeewoo Lee 2 andByung-Tae Kim(2000)Synthesis and Biological Evaluation of 1-(4-[18F]Fluorobenzyl)-4-[(5，6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine for inVivo Studies ofAcetylcholinesterase.Nuclear Medicine Biology，27741-744.)實驗結果未改變的放射性配基由共注入的非標記的標準品3-[4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶確定，未改變的放射性配基經高效液相(HPLC)分離，流出物保留時間為8.8-9.4分鐘。結果顯示放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶完整進入腦部。給藥2分鐘之後大鼠血樣中出現非極性放射性代謝產物，給藥後10分鐘、30分鐘、60分鐘，血樣中觀察到有兩個放射性代謝產物。60分鐘給藥後，有80％轉換為未確定的非極性放射性代謝產物，兩個放射性代謝產物分別佔34.3％和49.8％，保留時間分別為0.5分鐘和13.5分鐘(見圖2)。血樣中未改變放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶的總放射性百分比，在2分鐘約為90％，在60分鐘約為16％(見圖3)。分析鼠腦樣品顯示，給藥60分鐘後，未見代謝產物，仍為放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶，儘管血樣中出現未明確的非極性放射性代謝產物，但在腦樣品中未觀察到。代謝物研究表明鼠腦中沒有代謝產物，儘管血樣中觀察到兩個非極性放射性代謝產物，但其沒有足夠的脂溶性以透過血腦屏障進入腦中，因此生物分布的研究結果是放射性配基3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶在大鼠體內的生物行為。
權利要求
1.一種[18F]氟標記的吡啶類化合物，其是結構式如下的3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶
2.如權利要求1所述的化合物製備方法，其步驟如下反應一4-二甲基銨苯甲醛與三氟甲基磺酸甲酯加熱條件下反應得到4-三甲基銨苯甲醛-三氟甲基磺酸鹽，反應溫度34-120℃，反應時間為6-24小時；反應二K2CO3，K222、18F-F-與三氟甲基磺酸4-三甲基銨苯甲醛在加熱條件下反應，得到4-[18F]氟苯甲醛，反應溫度為80-140℃，反應時間為5-15分鐘；反應三4-[18F]氟苯甲醛為甲基化試劑，以3-(哌嗪-1-基)-甲基-1氫-吡咯(2，3-3)吡啶作為仲胺，並在還原劑和酸性條件下完成胺的還原烷基化反應，得到最終產物3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶；其中仲胺和還原劑的摩爾比為1∶1-6，反應溫度為65-135℃，反應時間為5-15分鐘。
3.如權利要求2所述的化合物製備方法，其特徵在於，第一步反應中產物的分離使用水相萃取，水相經旋轉蒸發得到的油狀物，經乙醚洗滌和真空乾燥得到產物。
4.如權利要求2所述的化合物製備方法，其特徵在於，第二步反應中產物的分離純化使用一個C-18 Sep-pak(Plus)柱和MgSO4乾燥柱，反應混合物通過C-18 Sep-pak(Plus)柱後，柱子用有機溶劑淋洗，這裡的有機溶劑是二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚中的一種，溶劑在油浴中用氮氣吹乾。
5.如權利要求2所述的化合物製備方法，其特徵在於，第三步反應是在醇溶劑中進行，該醇為甲醇、乙醇或正丁醇，反應採用了二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，經MgSO4乾燥柱乾燥；所述還原劑為氫化鋁鋰、硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉中的一種；產物的分離採用高效液相色譜。
6.如權利要求1所述的[18F]氟標記的吡啶類化合物作為多巴胺D4受體顯像劑的應用。
全文摘要
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文檔編號C07D471/00GK1467208SQ0213601
公開日2004年1月14日 申請日期2002年7月12日 優先權日2002年7月12日
發明者田海濱, 尹端沚, 汪勇先 申請人:中國科學院上海原子核研究所