使皮膚色澤變淡的試劑、組合物和方法
2023-10-16 22:59:29 1
專利名稱：：使皮膚色澤變淡的試劑、組合物和方法-使皮膚色澤變淡的試劑、組合物和方法
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：本發明涉及使用7-羥基-3-苯基香豆素和衍生化合物，且更具體地，使用7-羥基-3-苯基香豆素和衍生化合物作為使皮膚色澤變淡的試劑的化妝品組合物和方法。許多人關心他們皮膚色素沉著的程度。例如，長有老年斑或雀斑的人可能希望使這類被著色的斑較不顯著。其他人可能希望減輕由於暴露於陽光而造成的皮膚變黑或使他們天然膚色變淡。為了滿足該需求，做了很多嘗試來開發減少黑素細胞的色素生成的產品。然而，迄今已鑑定的物質傾向於具有低功效或不良的副作用，例如毒性或者皮膚刺激性。因此，持續需要新的使皮膚色澤變淡的化妝品試劑，具有改進的總體有效性。例如，某些間苯二酚衍生物，特別是4-取代的間苯二酚衍生物，可用於化妝品組合物用於使皮膚色澤變淡的益處，如Hu等，U.S.專利No.6,132,740;Bradley等，U.S.專利No.6,504,037和6,861,564;日本公開的專利申請JP2001-010925和JP2000-327557;和Harichian等，U.S.專利No.6,852,310中所公開的。例如在Chevalier等，U.S.專利No.6,403,065(用於皮膚)中描述了作為螢光增白劑的氨基苯盼衍生物。申請人現在已經發現7-羥基-3-苯基香豆素和衍生化合物遞送了使皮膚色澤變淡的益處。這些化合物的通用化學式和結構在以下更詳細討論。發現該7-羥基-3-苯基香豆素和衍生化合物在化妝品上有效並且可能對皮膚刺激較少。本發明的這些化合物並沒有被用於化妝品中，它們也沒有被具體地用於使皮膚色澤變淡。該7-羥基-3-苯基香豆素可獲自Sigma-Aldrich,作為用於生理pH範圍的螢光pH探針。RaueGB933042公開了作為用於紡織品的焚光增白試劑的3-苯基-7羥基香豆素化合物。發明概述通式I的化合物、和含有其的組合物的使用遞送了使皮膚色澤變淡的益處，具有潛在的刺激性減少。本發明提供了一種化妝品組合物和使用一種組合物使皮膚色澤變淡的方法，該組合物除了化妝品可接受的媒介物之外，還含有約0.000001-約50%的通式I的化合物(I)其中R!和/或R2可以位於苯環上的l-、2-、3-、5-、和/或6-位；R！和/或R2各自或二者均代表氬原子、OH、d-C4醯基基團、或d-C4烷基基團；且R代表氬原子、d-C4醯基基團、或d-Q烷基基團。優選的，R代表氫原子，如通式II的化合物代表(II)在更加優選的實施方案中，R代表氫原子，且R和R2二者均代表氫，得到式m的7-羥基-3-苯基香豆素(也稱為3-苯基傘形酮)("1》在本發明的化妝品組合物中可以包括進一步的皮膚有益試劑。還可以包4舌有才幾和無4幾防曬劑。本發明的化合物和組合物可以用於減少總體皮膚色素沉著以及減少離散的色素沉著過度，例如色斑和雀斑，以及用於減少與刺激性皮膚有益試劑例如視黃醇相關的刺激。發明詳述本文所用的術語"化妝品組合物"意圖用來描述用於局部施加到人類皮膚的組合物。本文所用的術語"皮膚"包括臉、頸、胸、背、臂、腋窩、手、腿和頭皮上的皮膚。除了在實施例中，或者在其它地方明確指出，在說明書中表示物質量或反應條件、材料物理性質和/或用途的所有數字被理解為經詞語"約"修飾。所有量是以組合物重量計，除非另行指明。應當注意在指定任何濃度範圍時，任何具體較高濃度可以與任何具體較低濃度結合。在本文中的術語"包括"以其通常的含義使用並且指包含、由...製成、由...構成、由...組成和/或基本由...組成。換言之，該術i吾糹皮定義為並非所指步驟、組分、成分或者特徵的窮舉。使皮膚色澤變淡的試劑本發明涉及如下所示的通式I的化合物、含有其的組合物，作為皮膚化妝品試劑、特別是作為使皮膚色澤變淡的試劑的用途。本發明組合物和方法的一個特別優勢在於通式I的化合物可以比已知的使皮膚色澤變淡的化合物對皮膚的刺激性更低，0)其中R!和/或R2可以位於笨環上的l-、2-、3-、5-、和/或6-位；R！和/或R2各自或二者均代表氫原子、d-C4醯基基團、或Q-C4烷基基團；且R代表氫原子、d-C4醯基基團、或d-C4烷基基團。優選的，R代表氫原子，如通式II的化合物代表(")formulaseeoriginaldocumentpage9在更加優選的實施方案中，R代表氫原子，且R!和R2二者均代表氫，得到式III的7-羥基-3-苯基香豆素(也稱為3-苯基傘形酮)(川)formulaseeoriginaldocumentpage9在本發明的化妝品組合物中可以包括進一步的皮膚有益試劑。還可以包括有機和無機防曬劑。本發明的化妝品組合物和方法具有有效的使皮膚色澤變淡的性質並且可以對皮膚刺激性較小。該組合物通常含有約0.000001-約50%的通式I的化合物。優選式II和/或III的化合物。通式I或式II或式III的化合物的量優選為化妝品組合物總量的約0.00001-約10%,更優選約0.001-約7%,最優選0.01-約5%。任選的皮膚有益試劑優選的化妝品組合物是適合根據本發明方法施加到人類皮膚的那些，其任選，但是優選，包括進一步的皮膚有益試劑。合適的額外皮膚有益試劑包括抗老化、減少皺紋、皮膚增白、抗痤瘡、和減少皮脂的試劑。這些的實例包括a-輕酸、p-羥酸、多羥基酸、透明質酸、氫醌、叔丁基氫醌、維生素B衍生物、維生素C衍生物、尿素嚢(一種胎盤提取物)、二元酸、類視黃醇(retinoids)和間苯二朌衍生物。化妝品可接受的載體化妝品可接受的媒介物可以用作用於組合物中皮膚有益成分的稀釋劑、分散劑或載體，從而在該組合物施加到皮膚時促進它們的分布。媒介物可以是水性的、無水的或乳狀液，優選水性或者乳狀液的組合物，尤其是油包水或水包油乳狀液，優選水包油乳狀液。當水存在時，則水可以為5%至99%,優選20-70%,最佳40%至70%重量。物中。'最優選、的是一羥基C廣C3鏈烷醇/這些包括乙醇、甲醇和異丙醇。一羥基鏈烷醇的含量可以為1-70%,優選10-50%,最佳15-40%重量。潤膚劑材料還可以用作化妝品可接受的載體。這些可以是矽油形式和合成酯形式。潤膚劑的量可以為0.1-50%，優選1-20%重量之間的任何值。矽油可分為揮發性和非揮發性種類。本文所用的術語"揮發性"指在環境溫度具有可測量的蒸氣壓的那些材料。揮發性矽油優選選自含有3至9、優選4至5個矽原子的環狀或直鏈聚二甲基矽氧烷。直鏈揮發性聚矽氧烷材料一般在25。C下具有小於約5釐沲的粘度，而環狀材料通常具有小於約10釐沲的粘度。可用作潤膚劑材料的非揮發性矽油包括聚烷基矽氧烷、聚烷基芳基矽氧烷和聚醚矽氧烷共聚物。本文有用的基本非揮發性聚烷基矽氧烷包括例如在25。C下粘度為約500萬至約2500萬釐沲的聚二曱基矽氧烷。在用於本發明組合物的非揮發性潤膚劑中，優選的是在25。C下粘度為約10至約400釐沲的聚二甲基矽氧烷。酯潤膚劑有(1)具有10至20個碳原子的脂肪酸的鏈烯基或烷基酯。其實例包括新戊酸異花生基酯、isononylisonanonoate、肉豆蔻酸油酯、硬脂酸油酯和油酸油酯。(2)醚-酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(3)多元醇酯。乙二醇單和二脂肪酸酯、二甘醇單和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)單和二脂肪酸酯、丙二醇單和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇單硬脂酸酯、甘油單和二脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酯、乙氧基化甘油單硬脂酸酯、1,3-丁二醇單硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯是令人滿意的多元醇酯。(4)蠟酯，例如蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸十八酯和山嵛酸花生基酯。(5)固醇酯，其實例有膽固醇脂肪酸酯。本發明組合物中還可以加入具有10至30個碳原子的脂肪酸作為化妝品可接受的載體。該類別的示例有壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸、和芥酸。多元醇類型的潤溼劑也可以用作本發明組合物中化妝品可接受的載體。潤溼劑幫助提高潤膚劑的功效，減少鱗屑形成，刺激去除累積的鱗屑，並改善皮膚感覺。典型的多元醇包括甘油、聚亞烷基二醇以及更優選的亞烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、雙丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨糖醇、羥丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。為了最好的結果，潤溼劑優選為丙二醇或透明質酸鈉。潤溼劑的量範圍可以是組合物重量的0.5%至30%,優選1%至15%之間的任何值。增稠劑也可以用作本發明組合物中化妝品可接受載體的部分。典型的增稠劑包括交聯丙蹄酸g旨(例如聚羧乙烯982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如聚羧乙烯1382)、纖維素衍生物和天然樹膠。其中有用的纖維素衍生物有羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素和羥甲基纖維素。適合本發明的天然樹膠包括瓜耳膠、黃原膠、菌核、角叉菜聚糖、果膠及這些樹膠的組合。增稠劑的量的範圍可以為0.0001%重量至5°/。重量，通常0.001%重量至1%重量，最佳0.01%重量至0.5%重量。水、溶劑、聚矽氧烷、S旨、脂肪酸、潤溼劑和/或增稠劑共同構成化妝品可接受的載體，其量為1%至99.9%、優選80%至99%重量。油或油'性材料可以結合乳化劑存在以提供油包水乳狀液或水包油乳狀液，這很大程度上取決於所用乳化劑的平均親水親脂平衡(HLB)。表面活性劑也可以存在於本發明的化妝品組合物中。表面活性劑的總濃度為組合物重量的0.1-40%，優選1-20%,最佳1-5%。表面活性劑可以選自陰離子、非離子、陽離子和兩性活性劑。尤其優選的非離子表面活性劑是具有do-C2Q脂肪醇或酸疏水物(每摩爾疏水物與2-100摩爾環氧乙烷或環氧丙烷縮合)；與2-20摩爾烯化氧縮合的C2-Cu)烷基苯酚；乙二醇的單和二脂肪酸酯；脂肪酸單酸甘油酯；失水山梨醇、單和二CVC2o脂肪酸；嵌段共聚物(環氧乙烷/環氧丙烷)；和聚氧乙烯失水山梨醇及其組合的那些。烷基聚糖苦和糖脂肪醯胺(例如甲基葡糖醯胺)也是適合的非離子表面活性劑。優選的陰離子表面活性劑包括皂、烷基醚硫酸鹽和磺酸鹽、烷基硫酸鹽和磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基和二烷基磺基琥珀酸鹽、Cs-C20醯基羥乙磺酸鹽、醯基穀氨酸鹽、CVC2烷基醚磷酸鹽及其組合。任選組分其它輔助次要組分也可以？I入該化妝品組合物。這些成分可以包括著色劑和/或顏料、遮光劑、香料、其它增稠劑、增塑劑、爐甘石、抗氧化劑、螯合劑、以及額外的防曬劑例如有機防曬劑。這些其它輔助次要組分的量可以為組合物重量的0.001-20%之間的任何值。為用作防曬劑，金屬氧化物可以單獨4吏用或者以混合物使用和/或結合有機防曬劑使用。有機防曬劑的實例包括但不限於下表列出的那些表ltableseeoriginaldocumentpage13化妝品組合物中有機防曬劑的量優選為約0.1重量％-約10重量％，更優選約1重量％-5重量％。由於其有效性以及商業可得性，優選的有機防曬劑是ParsolMCX和Parsol1789。組合物的用途根據本發明的方法主要意圖作為使用個人護理產品用於局部施加到人類皮膚，用於化妝品益處，包括但不限於使皮膚色澤變淡。本發明化合物和組合物可以用於減少總體皮膚色素沉著以及減少離散的色素沉著過度，例如色斑和雀斑，以及用於減少與刺激性皮膚有益試劑例如視黃醇相關的刺激。使用中，少量的組合物，例如1-5ml,從合適的容器或施加器糹皮施加於皮膚區域，並且如果必要的話，然後使用手或手指或合適的設備將其塗抹和/或摩擦入皮膚。產品形式和包裝可用於本發明方法的化妝品組合物可以配製為具有粘度4,000至10,000mPas的乳液，具有粘度10,000至20,000mPas的流體霜或具有粘度20,000到100,000mPas或以上的霜。組合物可以包裝在合適的容器中以適合其粘度和消費者的預期用途。例如乳液或流體霜可以包裝在瓶子或走珠式施加器或推進劑-驅動的氣霧劑設備或裝有適合手指操作的泵的容器中。該組合物是霜時，它可以簡單地儲存在非可變形的瓶子或擠壓容器中，比如管或有蓋的罐。當組合物是固體或半固體棒時，其可、、本發明因此也:提供包含如-本^所述的化、妝品可:受的《:合物的密閉容器。以下實施例是通過舉例，而非限制本發明的原理，從而舉例說明執行本發明的最佳方式。實施例1製備在本發明範圍內的化妝品組合物。7-羥基-3-苯基香豆素獲自Sigma-Aldrich。下表所示的基料配方是通過在攪拌下加熱相A成分至70-85。C來製備的。相B成分在分開的容器中被攪拌加熱至70-85。C。然後，相A添加入相B,同時兩個相都是保持在70-85°C。在70-85。C攪拌該混合物至少15分鐘，然後冷卻。基料配方如下表所示成分棕櫚酸異硬脂酯爭酸C12-C15烷基酯PEG-IOO硬脂酸酯甘油基羥基硬脂酸酯十八烷醇硬脂酸TEA,99%聚二甲基矽氧烷失水山梨醇單硬脂酸酯矽酸鋁鎂維生素E乙酸酯膽甾醇西甲矽油黃原酸膠羥乙基纖維素對羥基苯甲酸丙酯EDTA二鈉丁基化鞋基曱苯(hydroxytolene)7-羥基-3-苯基香豆素Wn煙醯胺金屬氧化物對羥基苯曱酸曱酯水總計100*00*BAL指餘量實施例2製備本發明範圍內的額外的化妝品組合物,100.00目；才，AAAAAABAABAABBBBnoB-BBBBBB3州2%ooooooo5fit3-C>i1"3OJCSGfG5CJO-GsciGic51-2.GSBtis2QOQOQ000001000550005.L2%cis59lL1"4-1,-1-1.GSGSOfcsclcfcJC5c52-1-fisolB表3tableseeoriginaldocumentpage16該實施例的組合物製備如下1.加熱相A到80。C2.在分開的容器中加熱相B到75°C3.將相B加入到相A並且去熱(heatoff)混合30分鐘。4.在50。C加入相C並且混合10分鐘。實施例3-10在本發明範圍內製備可用於本發明方法的一組額外的組合物並且列在下表中。表4tableseeoriginaldocumentpage17實施例11該實施例顯示了根據本發明方法使用7-羥基-3-苯基香豆素作為使皮膚色澤變淡的試劑的使皮膚色澤變淡的效果。使用MatTekCorporation黑種人皮(MelanoDerm)培養物來實施該試驗。使用比色計測量發光來化驗3-D皮膚才莫型的黑化(melanization)程度。黑種人皮培養物方法黑種人皮培養物獲自MatTekCorporation,Ashland,Massachusetts。黑種人皮根據製造商說明進行維護。用於維護黑種人皮培養物的基底介質是除了抗真菌劑和抗生素以外，補充了未指明數量的表皮生長因子、胰島素、氬化可的松和專有表皮分化化合物的Dulbeccco改進的Eagle培養基(DMEM)。為了黑種人皮的長期維護，對基底介質補充基本成纖維細胞生長因子(bFGF)和oc-黑素細胞-刺激性激素(a-MSH),該化合物是黑素細胞生長和黑素生成的刺激劑。培養物每隔一天餵料，持續總計兩周。當進行餵料時，還將在二曱基亞碸(DMSO)或培養物介質中製備的新鮮的活性製劑施加到黑種人皮。每個處理條件重複一次並且對黑種人皮培養物進行數碼拍照來評價總體色素沉著。對黑種人皮進行顯微照相來評價角質化細胞和黑素細胞的細胞存活性。作為該處理是/非細胞毒性的進一步證據，對來自24小時後-處理培養物的上清液進行乳酸酯脫氫酶(LDH)化驗(Promega,Madison,WI)。可溶性黑素化驗為製備化驗用的組織在處理之後，組織通常冰凍直到實-驗完成。解凍組織，每次一些，並且放置在Dulbecco，s磷酸化緩衝溶液(D-PBS)中以從該培養物介質和殘餘實-瞼製品中除去過量酚紅。從該插入體取出單一組織。吸乾(blotdry)並且放置在1.7毫升微量離心管(microfugetube)中。重複所有樣品。添力。250微升SolvableTM(TissueandGelSolubilizer0.5M-PackardBioscienceCo.CatalogueNo.6NE9100(NEF910))。關閉該管並且確保組織完全浸沒。在60。C與標準物一起培養過夜。在早晨，渦旋樣品。有時稠的(thick)組織將需要額外的時間來完成溶解過程。為製備標準物在Solvable中以1毫克/毫升溶解黑素(SigmaCat.M8631)。溶液可以在37。C輕柔溫熱15分鐘。在黑暗中儲存溶液。為製備標準物曲線在總計250微升SolvableTM中從含有0微克-250微克的黑素的標準物製備稀釋物。和樣品一起培養稀釋物。為讀取4b馬全冷卻樣品和標準物。在13000rpm離心5分鐘以造粒。用200樣吏升的各樣品和標準物填充微孔板(C-96)。在移液時樣品有一些發泡。輕柔地吹過樣品以在讀取該板之前破壞氣泡。在490nm讀板。結果顯示在下表。tableseeoriginaldocumentpage19從上述列表的結果可以看出本發明的7-羥基-3-苯基香豆素化合物減少了黑素合成。應當理解本文舉例的和描述的本發明的具體形式僅意圖用作代表。包括但不限於本說明書中所暗示的變化可以在所舉例的實施方案中得出，並且不會背離本公開的清楚教導。因此，應當參考以下所附權利要求來確定本發明的全部範圍。權利要求1.使皮膚色澤變淡的化妝方法，包括向皮膚施加包含以下物質的組合物a.0.000001至50％的通式I的化合物其中R1和/或R2可以位於苯環上的1-、2-、3-、5-、和/或6-位；R1和/或R2各自或二者均代表氫原子、OH、C1-C4醯基基團、或C1-C4烷基基團；且R代表氫原子、C1-C4醯基基團、或C1-C4烷基基團；和b.化妝品可接受的載體。2.權利要求l的化妝方法，其中所述化合物具有通式II:formulaseeoriginaldocumentpage23.權利要求l的化妝方法，其中R^和R2代表氬。4.權利要求1的化妝方法，其中所述化合物是式III的7-羥基-3-苯基香豆素formulaseeoriginaldocumentpage25.權利要求l的化妝方法，其中所述組合物還包括防曬劑。6.權利要求5的化妝方法，其中所述防曬劑是微粉化的金屬氧化物。7.權利要求1的化妝方法，其中所述組合物還包括選自a-羥酸、卩-羥酸、多羥基酸、氫醌、叔丁基氫醌、維生素C衍生物、二元酸、類視黃醇、間苯二酚衍生物及其混合物的皮膚有益試劑。8.權利要求1的化妝方法，其中所述組合物還包括選自2-羥基-4-曱氧基二苯甲酮、5-苯甲醯基-4-羥基-2-曱氧基苯磺酸、2,2，-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、DEA曱氧基肉桂酸酯、乙基二羥基丙基-PABA、甘油基PABA、水楊酸高菡酯、鄰氨基苯曱酸甲酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、辛基二甲基PABA、辛基曱氧基肉桂酸酯(ParsolMCX)、水楊酸辛酯、PABA、2-苯基苯並咪唑-5-磺酸、TEA水楊酸酯、3-(4-甲基苯亞曱基)-樟腦、2,4-二羥基二苯甲酮、雙(2，4-二羥基苯基)曱酮、雙(2-羥基-4-甲氧基苯基)曱酮、2-羥基-4-辛氧基二苯甲酮、4-異丙基二苯曱醯基曱烷、丁基曱氧基二苯曱醯基曱烷(Parsol1789)、氰雙苯丙烯酸乙酯及其混合物。9.一種化妝品組合物，包括a.0.000001至50%的通式I的化合物formulaseeoriginaldocumentpage3(l)其中Ri和/或R2可以位於苯環上的l-、2-、3-、5-、和/或6-位；R！和/或R2各自或二者均代表氫原子、OH、d-C4醯基基團、或d-C4烷基基團；且R代表氫原子、C廣C4醯基基團、或C廣C4烷基基團；和b.化妝品可接受的載體。10.權利要求9的化妝品組合物，其中所述化合物是通式II的化合物11.權利要求9的化妝品組合物，其中所述化合物是通式m的化合物(川)12.權利要求9的化妝品組合物，13.權利要求9的化妝品組合物:0.00001%-10%。14.權利要求9的化妝品組合物0.001%-7%。15.權利要求9的化妝品組合物0.01%-5%。其中R]和R2均代表氫。其中所述化合物佔所述組合物的其中所述化合物佔所述組合物的其中所述化合物佔所述組合物的16.用於使皮膚色澤變淡的化妝品組合物，包括a.0.000001至50%的通式I的化合物(I)formulaseeoriginaldocumentpage4其中R!和/或R2可以位於苯環上的l-、2-、3-、5-、和/或6-位；和/或R2各自或二者均代表氬原子、OH、d-C4醯基基團、或CrQ烷基基權利要求團；且R代表氫原子、C-C4醯基基團、或d-Q烷基基團；和b.化妝品可接受的載體。全文摘要本發明提供了化妝品組合物和方法，特別是用於使皮膚色澤變淡，單獨或結合其它皮膚有益試劑使用通式(I)的7-羥基-2-苯基香豆素和衍生物作為使皮膚色澤變淡的試劑，並結合化妝品媒介物，其中R1和/或R2可以位於苯環上的1-、2-、3-、5-、和/或6-位；R1和/或R2各自或二者均代表氫原子、OH、C1-C4醯基基團、或C1-C4烷基基團；且R代表氫原子、C1-C4醯基基團、或C1-C4烷基基團。文檔編號A61K8/49GK101415399SQ200780011924公開日2009年4月22日申請日期2007年3月19日優先權日2006年3月30日發明者L·J·肖爾,M·D·麥金尼,S·A·羅查申請人:荷蘭聯合利華有限公司