增環的二氫吡啶及其在製備藥物製劑中的應用的製作方法

2023-10-27 06:31:07

專利名稱：增環的二氫吡啶及其在製備藥物製劑中的應用的製作方法
技術領域：
本發明是有關新穎的增環二氫吡啶乙酸衍生物，其製備方法及含該化合物的藥物組合物。
二氫異喹啉是由Ep-A 37 934中已知。其中說明化合物具有強心活性，且具有提高收縮力及影響血壓的效果。這可改善組織中的血液循環，及改善對組織的氧供給。這種應用可能性都以化合物的血管活性為基礎。EP-A 251 194及EP-A 288 048說明碳環與雜環增環的二氫吡啶具有保護心臟或腦部的作用，並構成完全新類型的Ca-拮抗性化合物。WO 91/11010說明這種化合物在作為保護腦部製劑，治療慢性類症病變及抑制凝血與血小板凝聚中的用途。
本發明是有關新穎的碳環與雜環增環的二氫吡啶及這種化合物的藥物用途。新穎化合物具有有價值的醫療用途。這種化合物可作為心臟保護製劑，腦保護製劑(尤其可治療患有中風或有中風危險的患者)及作為治療慢性炎症病變(例如支氣管哮喘和關節炎)的製劑。這種化合物也可用作具有抗增殖效果的製劑，及作為治療潰瘍性結腸炎與節段性迴腸炎(Crohn′s disease)的製劑。
本發明是有關通式I化合物或其與生理上可接受的酸或配合物形成的鹽類 其中A代表苯並基，吲哚並基或噻吩並基；其中若A為苯並基時，m為2或3(以2較佳，其中二個R2位於6及7位置)，且取代基R2分別代表羥基，(C1-4)烷氧基，苄氧基，滷素(F，Cl，Br，I)，(C1-4)烷基，甲磺醯氧基或甲磺醯氨基，或二個相鄰取代基R2可共同代表-O-CH2-O或-O-CH2-CH2-O-；並且若A為吲哚並基或噻吩並基時，m為零；B代表-O-，-S-或-CHR5-基團，其中R5為氫，(C1-6)-烷基，苯基或苄基；R3代表2-或3-噻吩基，(C4-7)環烷基，(C4-6)環烷基(C1-5)烷基，或 或 (其中R為(C1-4)烷基，羥基，-N3，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3或(C1-4)烷氧基，u為0，1，2或3，且R7，R8與R9可分別代表甲基，乙基，丙基，苯基或苄基，但如不超過二個取代基時可同時代表苯基或苄基)，R4代表(a)可被苯基取代的支鏈或直鏈C3-6烯基，或(b)可被苯基取代的支鏈或直鏈C3-6炔基，或(c)支鏈或直鏈C1-13烷基，其中烷基可被下列基團取代羥基，(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金剛烷基，環己基，苯氧基，苄氧基，萘氧基或苯基，(其中該苯基和在苯氧基或苄氧基中所含的苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基，苄氧基，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，NO2，(C1-4)烷基，金剛烷基，-SO2NH2，NHCOCH3，-NHSO2CH3或-C(O)O-R14[其中R14為(C3-7)環烷基或支鏈或直鏈(C1-6)烷基，而烷基則可被苯基取代，且該苯基可經滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，C1-，或C2-烷基，C1-或C2-烷氧基取代一次至三次]，或可經橋連基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次)，或經二個未經取代的苯基取代；(d) 或 或 其中R6為(C1-4)烷基，羥基，-N3，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，NO2或(C1-4)烷氧基，且v為0，1，2或3，式I化合物可形成式II的互變異構物 互變異構物可按已知方法分離，例如柱層析法或選擇性還原法(NaBH4或催化還原作用)。
式II化合物可呈順及/或反式型 若化合物的結構沒有說明，則所示的式I應包括結構式II。
本文所使用的定義中，基與基團可相同或不同，意即，若上述一個取代基在特定分子中出現數次時，其定義可自由選自本文所提供的定義範圍。
烷基是指可經取代的C1-6烷基及C1-4烷基基團，或作為官能基的烷基基團成分如烷氧基或烷硫基的一部分。烷基基團包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基及叔丁基基團，及各種異構性戊基與己基基團，例如異戊基，新戊基，正戊基與正己基基團。
滷素指氟，氯，溴及碘，以氟，氯及溴較佳，其次為碘。
C3-7環烷基指環丙烷，環丁烷，環戊烷，環己烷，及環庚烷。
C3-6炔指異構性己炔，戊炔，丁炔，與丙炔，以炔丙基較佳。
C3-6烯指異構性己烯，戊烯，丁烯與丙烯，以烯丙基較佳。
本發明較佳方面包括通式I化合物或其與生理上可接受的酸或配合物形成的鹽類，其中A代表苯並基；m為2(其中優先地二個R2位於6及7位置)，且取代基R2分別代表羥基，(C1-4)烷氧基，苄氧基，滷素(F，Cl，Br，I)，或(C1-4)烷基，或二個相鄰取代基R2可共同代表-O-CH2-O；B代表-O-，-S-或-CHR5-基團，其中R5為氫，甲基，苯基或苄基；R3代表2-或3-噻吩基，(C4-7)環烷基，或 或 (其中R為(C1-4)烷基，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3或(C1-4)烷氧基，u為0，1，2或3，且
R7，R8與R9可分別代表甲基，乙基，丙基，苯基或苄基，但如果不超過二個取代基則可同時代表苯基或苄基)；R4代表(a)可經苯基取代的支鏈或直鏈C3-6烯基，或(b)可經苯基取代的支鏈或直鏈C3-6炔基，或(c)支鏈或直鏈C1-13烷基，其中烷基可經下列基團取代噻吩基，金剛烷基，環己基，苯氧基，苄氧基，或苯基，(其中該苯基和在苯氧基或苄氧基中所含的苯基可經(C1-4)烷氧基，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，NO2，(C1-4)烷基，或-C(O)O-(CH2)1-3-CH3或經橋連基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次，或經二個未經取代的苯基取代；(d) 或其中R6為(C1-4)烷基，羥基，-N3，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，NO2或(C1-4)烷氧基，且v為0，1，2或3。
其中A為苯並基的化合物I中，較佳化合物為其中m為2且二個R2分別代表甲氧基，羥基，苄氧基，甲基或氯或共同代表-OCH2O-，其中二個R2位於6及7的位置的化合物，特別指其中R2為甲氧基，羥基，苄氧基或甲基的化合物，且尤其指其中二個R2相同且代表羥基或甲氧基的化合物。
特別應述及化合物I，其中R4具有下列一種含義a)乙烯基，經苯基取代較佳；b)未經取代的C4-9烷基，如它是支鏈時，則含有甲基作為側鏈c)經取代的C1-4烷基(以C2-3烷基較佳)，若它是支鏈時，則含有甲基作為側鏈；其中烷基可經1或2個下列基團取代
苯基，苯氧基，苄氧基，噻吩基(以3-噻吩基較佳)環己基或1-或2-金剛烷基，其中若烷基經一個苯基或經苯氧基或苄氧基取代時，則該相關的苯基可經下列基團取代甲基，甲氧基(1至3個甲氧基)，Cl，Br，CF3，NO2或C(O)O(CH2)3CH3d) 或
特別是，其中R4具有下列一種含義的化合物a)R4代表(C4-7)烷基；b)含有1至4個(以2或3個較佳)碳原子的經取代的烷基，若它是支鏈時，則含有甲基作為側鏈.其中烷基可經1或2個下列基團取代苯基，苯氧基，苄氧基，噻吩基(以3-噻吩基較佳)或環己基，其中若烷基經苯氧基或苄氧基或最好經苯基取代時，該相關的苯基可經下列基團取代甲氧基(1至3個甲氧基)，Cl，Br，CF3，NO2或C(O)O(CH2)3CH3c) 此外也應述及化合物(I)，其中B為O，S，CH2或C(CH3)H，優選的其中B為O的化合物。
尤其應述及化合物，其中R3代表苯基(可經甲氧基、滷素或CF3取代一次，二次或三次)，環己基，噻吩基，或叔丁基，尤其是，其中R3為苯基，甲氧苯基，Cl-苄基，二-Cl-苄基或環己基的化合物。亦值得述及的為其中R3為噻吩基(以3-噻吩基較佳)或叔丁基的化合物。
亦應注意其中A為6及7位置經取代的苯並基，其中二個R2取代基分別代表甲氧基，苄氧基，羥基，甲基或氯的化合物，特別是其中位於6位置的R2代表甲氧基，羥基或苄氧基，且位於7位置的R2代表甲氧基或甲基，較佳者其中A為6，7-二甲氧苯並基。
應特別述及的化合物，其中R4具有下列一種含義 (CH2)4-CH3 特別是式中B為O或CH2，且A如上述定義，且以6，7-二甲氧苯並基較佳。此類化合物中，較佳的為式中R3為叔丁基，噻吩基或優先的為苯基或環己基。
式I化合物可按本身已知方法製備，最好類似於德國專利申請P37 18 570.5，EP 358 957，EP 37 934，Ep 251 794及EP 288 048所述方法製備。
在縮合劑存在下，可由下面通式IV化合物進行環化為相應的化合物 式中R2，R3，R4與m如上述定義，且Ar代表苯基，吲哚基或2-或3-噻吩基。
適用於此過程的縮合劑為強路易士酸如磷醯氯，五氯化磷，三氯化磷，五氧化磷，四氯化鈦，三氟化硼，四氯化錫，及無機酸類如聚磷酸，硫酸，氟磺酸及氫氟酸，或縮合劑的混合物，如磷醯氯與五氯化磷的混合物，或五氧化磷與(C1-4)烷磺酸的混合物，例如含約10重量％P2O5。
環化作用可在有或沒有溶劑存在下進行。任何惰性溶劑均適用，只要它足以溶解反應物且具有夠高的沸點即可，例如苯，烷基苯(例如甲苯，二甲苯)，氯苯，氯仿，乙腈，萘烷。按製備方法的較佳具體實施例，所使用的縮合劑是磷醯氯與乙腈的混合物，或(C1-4)烷磺酸與五氧化磷的混合物，其中不添加溶劑。
優選的是，環化是使用磷醯氯/乙腈進行，或在較困難情況下，使用五氧化磷和C1-4烷磺酸(以甲磺酸較佳)的混合物。該反應可在寬廣溫度範圍內進行，最好加熱至50℃至高達反應混合物的沸點。
必要的反應時間按所使用的起始化合物IV而在2至15小時之間進行。
起始化合物通式IV的醚可根據參考文獻中所述通用方法製得。最好使用「甲磺酸酯和溴化物方法」，尤其是甲磺酸酯方法。採用優選方法時應注意，反應期間一定不可添加一般的鹼，以避免不期望的非醚類副產物形成。
通式IV硫醚可根據參考文獻所述的常用方法製得。以「甲磺酸酯法」較佳即在無溶劑與無鹼的介質中，在100℃下，以N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-扁桃醯胺的甲磺酸酯轉化硫醇。
通式IV的烷類可由2-苯烷基羧酸和2-(3，4-二甲氧苯乙胺反應，得到開環的醯胺(最好採用羰基二咪唑法)。
式I化合物為鹽類，且可按已知方式，使用無機或有機酸與鹽及配合物形成劑，轉化成任何所需的生理上可接受的加合物(鹽)。
適用於形成鹽的酸類包括例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，氫氟酸，硫酸，磷酸，硝酸，醋酸，丙酸，丁酸，己酸，戊酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，苯甲酸，對羥基苯甲酸，鄰苯二甲酸，肉桂酸，水楊酸，抗壞血酸，甲磺酸，等等。
化合物可按口服，非胃腸的或局部途徑給藥。所需的治療劑量按病症及所採用的給藥方式而定，並可由實驗決定。合適的劑型包括例如片劑，膠囊，栓劑，液劑，糖漿，乳劑，氣霧劑或可分散性的粉劑。片劑，例如可將活性物質與已知賦形劑，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣，磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米澱粉或藻酸，粘結劑如澱粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石，及/或可產生緩釋作用的製劑如羧基聚亞甲基，羧甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯等混合而製備。片劑亦可包含多層。
糖衣片劑可按類似方法生產，它是以通用於糖衣片的物質例如可力酮(collidone)或蟲膠，阿拉伯膠，滑石，二氧化鈦或糖，包覆按片劑相同方式製成的劑芯。為了得到緩釋作用或避免不相容性，劑芯也可包括多層。同樣地，糖衣也可包括多層，以達到緩釋效果，其中可使用上述片劑的賦形劑。
含有本發明活性物質或活性物質組合物的糖漿可另外包含甜味劑如糖精，環己氨磺酸鹽(cyclamate)，甘油或糖，及香味加強劑，例如芳香物如香草精或橙提取物。此外它也可包含懸浮助劑或增稠劑如羧甲基纖維素鈉，溼潤劑，例如脂肪醇與環氧乙烷的縮合產物，或防腐劑如對羥基苯甲酸酯。
注射用溶液是按通用方式生產，例如添加防腐劑如對羥基苯甲酸酯或穩定劑如乙二胺四乙酸的鹼金屬鹽，然後移至注射瓶或安瓿中。
含有一種或多種活性物質或活性物質組合物的膠囊的製備，例如可將活性物質與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混合，並包裹在明膠囊中。
生產合適的栓劑可通過與用於栓劑的載體混合而進行，如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物。
這種化合物可內服及非胃腸給藥。口服劑量建議每劑0.1到500毫克活性物質，經靜脈給藥時，為每劑0.05至150毫克。所需的治療劑量按病症及所採用的給藥途徑而定，也可由實驗決定。
藥物組合物適合口服或非胃腸給藥，也可局部施用。主要採用的劑型一般為片劑、糖衣片劑、安瓿及糖漿。使用這種劑型的單一劑量為每75公斤體重1.0至200毫克之間，以20至50毫克較佳。通常每天給藥1至3次單一劑量，按病症的嚴重性而定。
下列實施例是說明本發明實施例1O-(3-苯丙基)-苯基乙酸
取7.8克(0.2摩爾)鉀於136克(1摩爾)3-苯基-1-丙醇中加熱至100℃而溶解，冷卻至室溫後，滴加含21.5克(0.1摩爾)α-溴-苯基乙酸的20毫升3-苯基-1-丙醇溶液。
加熱至110℃ 2.5小時後，於室溫下添加500毫升乙醚，以100毫升水萃取溶液3次。合併的水相萃取液用30毫升4N HCl酸化，同時以冰冷卻；油沈澱物溶於醚中，以水洗滌，經MgSO4乾燥。蒸餾除去溶劑後，留下23.4克(理論值的86.6％)所需的羧酸醚，為油狀殘物，未再純化即可用於下列反應。N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-O-(3-苯丙基)苯基乙醯胺 取30.3克(112克毫摩爾)O-(3-苯丙基)-苯乙酸溶於250毫升無水四氫呋喃中，與18.14克(112毫摩爾)羰基二咪唑合併，並於室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，滴加20.27克(112毫摩爾)2-( 3，4-二甲氧苯基)乙胺的50毫升無水四氫呋喃溶液至該反應溶液中，所得混合物於室溫下再攪拌15小時。隨後真空蒸餾除去溶劑，殘留物溶於250毫升乙酸乙酯中，以100毫升1N HCl洗滌3次，以75毫升飽和NaHCO3溶液洗滌2次，以及以50毫升飽和NaCl溶液洗滌2次。乙酸乙酯溶液經MgSO4乾燥，並真空蒸發至幹。
油狀反應產物44.28克(理論值的91.3％)可未經純化而使用。
另一個具體方案
N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]扁桃醯胺 取33.2克(0.2mole)扁桃酸甲酯和72克(0.4mole)2-(3，4-二甲氧苯基)乙胺，在N2氣氛下，使用下降式冷凝器(以排出放出的甲醇)攪拌加熱至160-165℃ 5小時。冷卻的殘留物溶於300毫升乙酸乙酯中，以100毫升2N HCl洗滌2次，以飽和NaHCO3溶液洗滌一次，和以飽和NaCl溶液洗滌一次，經MgSO4乾燥，及蒸餾除去溶劑。結晶的殘留物溶於200毫升乙酸乙酯中，反應產物用160毫升正己烷處理而沉澱。產量51.2克(理論值的80.95％)，m.p.89-91°。N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-O-甲磺醯基扁桃醯胺 於冷卻下攪拌滴加7.8克(69mmol)甲磺醯氯至含19.6克(62.2mmol)N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-扁桃醯胺的60毫升無水吡啶液中，反應溶液保持在-15至-5℃之間。於室溫下攪拌5小時後，添加200克冰，混合物用180毫升4N HCl酸化，同時以冰冷卻。該酸溶液用400毫升乙酸乙酯萃取2次，有機相以50毫升H2O洗滌2次以飽和NaCl溶液洗滌2次，經MgSO4乾燥，並真空蒸餾除去溶劑。結晶的殘留物用100毫升乙酸乙酯和50毫升正庚烷再沈澱，得到16.3克(理論值的66.6％)反應產物，m.p.89-90℃。N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-O-(3-苯丙基)苯基乙醯胺 取1.95克(5mmol)N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-O-甲磺醯基扁桃醯胺溶於3.4克(25mmol)3-苯基-1-丙醇中，並攪拌加熱至100℃ 30分鐘。冷卻至室溫後，反應產物溶於100毫升乙酸乙酯中，以飽和NaHCO3溶液洗滌2次，以NaCl溶液洗滌一次，在MgSO4上乾燥，真空蒸餾去除溶劑。
油狀反應產物經矽膠柱使用乙酸乙酯/正庚烷1∶1層析純化，得到1.54克(理論值的71.5％)所需的醚，呈油物質。(R，S)-(3，4-二氫-6，7-二甲氧異喹啉-1-基)-2-苯基-2-(3-苯丙基)醚
取含44.28克(102.3mmol)N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-O-(3-苯丙基)苯乙醯胺與46.93克(307mmol)磷醯氯的300毫升乙腈溶液於N2氣氛下回流1小時。冷卻至室溫後，反應混合物溶於1升乙酸乙酯中，以150毫升冰水洗滌2次，以150毫升飽和NaHCO3溶液洗滌3次，和以100毫升飽和NaCl溶液洗滌2次，經MgSO4乾燥，並真空蒸餾除去溶劑。殘留物溶於110毫升丙酮中，以HCl醚溶液酸化，同時攪拌並以冰冷卻，由此結晶析出所需的反應產物17.6克(理論值的38.68％)，呈鹽酸鹽型式；m.p.176-178℃。
實施例2N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-S-(3-苯丙基)苯基乙醯胺 取3.93克(10mmol)N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-O-甲磺醯基扁桃醯胺與4.56克(30mmol)3-苯基-正丙基硫醇攪拌加熱至100℃ 30分鐘。冷卻的反應產物溶於100毫升乙酸乙酯中，以20毫升飽和NaHCO3溶液洗滌2次，以飽和NaCl溶液洗滌一次，經MgSO4乾燥後，真空蒸餾去除溶劑。油狀殘留物經矽膠柱，使用乙酸乙酯/正庚烷1∶1作洗脫液而層析純化。產量2.55克(理論值的56.8％)(R，S)-(3，4-二氫-6，7-二甲氧異喹啉-1-基)-2-苯基-2-(3-苯丙基)硫醚 取2.55克(5.67mmol)N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-S-(3-苯丙基)苯基乙醯胺及2.6克(17mmol)磷醯氯於35毫升乙腈中，在N2氣氛下攪拌加熱100℃ 1.5小時。反應溶液於室溫下與125毫升乙酸乙酯合併，以25毫升冰水洗滌3次，以25毫升飽和NaHCO3溶液洗滌3次，以飽和NaCl溶液洗滌一次，經MgSO4乾燥。
有機相經真空蒸餾排除後，油狀殘留物經矽膠柱，使用乙酸乙酯作洗脫液而純化，得到1.18克呈不定形的所需反應產物。
實施例3N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-2，5-二苯基戊烷羧醯胺 取含3.0克(11.8mmol)2，5-二苯基戊烷羧酸與1.91克(11.8mmol)羰基二咪唑的溶液於室溫下攪拌1小時後，與含2.13克(11.8mmol)2-(3，4-二甲基乙氧苯基)-乙胺的20毫升四氫呋喃溶液於室溫下攪拌過夜，蒸餾排除溶劑後，殘留物溶於乙酸乙酯中。有機相以15毫升1N HCl洗滌2次，以20毫升飽和NaHCO3溶液洗滌2次後，以飽和NaCl溶液洗滌。經MgSO4乾燥，並蒸餾排除溶劑，留下4.9克(理論值的100％)所需的最終產物，該產物不再進行任何純化，即以油狀物形式而進一步反應。(R，S)-(3，4-二氫-6，7-二甲氧異喹啉-1-基)-1，4-二苯基丁烷 取含4.9克(11.75mmol)N-[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]-2，5-二苯基戊烷羧醯胺與5.39克(35.2mmol)磷醯氯的40毫升無水乙腈溶液於N2氣氛攪拌回流1.5小時。以150毫升乙酸乙酯稀釋反應溶液，依次以2次40毫升冰水，3次30毫升飽和NaHCO3溶液及飽和NaCl溶液洗滌，有機相經MgSO4乾燥。真空蒸餾排除溶劑後，油狀殘留物溶於丙酮中，以HCl醚溶液酸化。
得到呈無定形固體物質的所需反應產物，呈鹽酸鹽形式。產量2.6克(理論值的50.8％)。
下表列出根據本發明化合物的實施例。這些化合物可按類似於上述方法製備。
表1 No. R1R2R3R4Mp.℃ 鹽型1 OCH3OCH3C6H5無定形 OX2 OCH3OCH3C6H5142-145OX 7 OCH3OCH3C6H5 8 OCH3OCH3C6H5 9 OCH3OCH3C6H5 10OCH3OCH3C6H5 123-126CL11OCH3OCH3C6H570-80 OX12OCH3OCH3C6H5無定形 CL13OCH3OCH3C6H5無定形 OX14OCH3OCH3 無定形 OX15OCH3OCH3無定形 OX16OCH3OCH3C6H5 17OCH3OCH3C6H5 18OCH3OCH3C6H5 141-143 OX19OCH3OCH3C6H5 143-145 MA20OCH3OCH3C6H5 75-80 OXNo.R1R2R3R4Mp℃ 鹽形21 OCH3OCH3 139-142OX22 OCH3OCH3 159-163OX23 OCH3OCH3C6H5 24 OCH3OCH3C6H5 108-110 CL25 OCH3OCH3C6H5 26 OCH3OCH3C6H5無定形 OX27 OCH3OCH3C6H5 138-140 OX28 OCH3OCH3C6H5 29 OCH3OCH3C6H5 157-159 MA30 OCH3OCH3C6H5 31 OCH3OCH3C6H5 180-182 CL32 OCH3OCH3C6H5 無定形 CL33 OCH3OCH3C6H5 無定形 OX34 OCH3OCH3C6H5 35 OCH3OCH3C6H5 38 OCH3OCH3C6H5 40 OCH3OCH3C6H5 No.R1R2R3R4Mp.℃ 鹽形42OCH3OCH3C6H5 43OCH3OCH3C6H5無定形OX44OCH3OCH3C6H5 無定形OX 46OCH3OCH3C6H5 124-127 OX47OCH3OCH3C6H5 145-147 OX48OCH3OCH3 138-140 OX 51 OCH3C6H5 無定形OX 53 CH3C6H5 無定形 OX54 OH Cl C6H5 55 Cl C6H5 56 OH Cl 57 OCH3OCH3 58 OCH3OCH3C6H5無定形CL59 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-CH360 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-CH2-CH3105-110 OX61 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH382-85 OXNo. R1R2R3R4Mp.℃ 鹽形62 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH396-100OX63 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH360-65 OX 65 OCH3OCH3C6H5 66 OCH3OCH3C6H5 67 OCH3OCH3C6H5 150-152OX68 OCH3OCH3C6H5 105-110OX69 OCH3OCH3C6H5 70 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-1-金剛烷 155-158OX71 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-2-金剛烷72 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-1-金剛烷73 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-2-金剛烷74aOCH3OCH3C6H5135-136OX
表2 No.R1R2R3R4Mp.℃鹽形74OCH3OCH3C6H5 75OCH3OCH3C6H5 76OCH3OCH3C6H5 77OCH3OCH3C6H5 78OCH3OCH3C6H5 79OH OCH3C6H5 80OH CH3 81OH CH3 82OCH3OCH3C6H5 83OCH3OCH3 84OH Cl 85OH Cl 86OCH3OCH3 87OH CH3C6H5
表3 No R1R2R3B R4Mp.℃ 鹽形88OCH3OCH3C6H5 190-192 CL89OCH3OCH3C6H5 無定形 CL90OCH3OCH3C6H5 185-195Cl91OCH3OCH3C6H5 92OCH3OCH3C6H5 93OCH3OCH3C6H5 94OCH3OCH3C6H5 95OCH3OCH3C6H5 96OCH3OCH3C6H5 97OCH3OCH3C6H5 98OCH3OCH3 99OCH3OCH3 100 OCH3OCH3 101 OCH3OCH3叔丁基 102 OCH3OCH3叔丁基 No. R1R2R3BR4Mp.℃鹽形103 OH OCH3C6H5 104 OH OCH3 105 OH CH3C6H5 106 OH CH3 107 OH CH3 108 OH CH3C6H5 109 OH Cl C6H5 110 OH Cl 111 OH Cl 112 OH ClC6H5 113 OCH3OCH3叔丁基114 OCH3OCH3叔丁基115 OCH3OCH3 116 OH OCH3 117 OCH3OCH3C6H5 無定形 CL118 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-CH2-CH3105-110OX119 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH390-93 OX120 OCH3OCH3C6H5CH2-(CH2)5-CH396-100121 OCH3OCH3C6H5CH2-(CH2)6-CH3無定形 OX122 OCH3OCH3C6H5CH2-(CH2)8-CH345-53 OX123 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH2-1-金剛烷 (分解)124 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-1-金剛烷 156-159OXNo. R1R2R3BR4Mp.℃鹽形125 OCH3OCH3C6H5CH2-(CH2)10-CH3無定形 OX126 OCH3OCH3C6H5178-180CL127 OCH3OCH3C6H5 198-202Cl128 OCH3OCH3C6H5CH2-CH2-CH3144-147OX129 OCH3OCH3 121-124OX
本發明也涉及這些新穎化合物的用途。
這些化合物可用於治療腦部的變性與環死的疾病。可以對患有這種疾病危險的患者進行預防處理。化合物的作用並不基於改善組織中的供血。因此這些化合物適用於作癲癇和早老性痴呆症的新治療法，特別可治療患有中風或有中風危險的患者。
本發明還涉及上述化合物在製備用於治療慢性炎症病變，潰瘍性結腸炎，及節段性迴腸炎(Crohn′s disease)的製劑及具有抗增殖活性的製劑中的用途。化合物的作用可由其抑制非選擇性陽離子通道(UCC)而解釋。
慢性支氣管哮喘的病理生理學是基於炎症的病變，它通過發炎細胞的活化作用而調節(BARNES，1987；SEIFERT與SCHULTZ，1991)。
發炎細胞(例如嗜中性粒性白細胞及肥大細胞或永久細胞系HL-60細胞或敏化的RBL細胞，即帶有γ-球蛋白E的那些細胞)的受體調節性活化作用與刺激性激動劑(例如內皮素(endothelin)、PAF、白三烯(leukotrienes)、趨化性肽fMLP或針對敏化肥大細胞的抗原)的性質無關而是受到非選擇性陽離子通道(UCC)的阻斷劑而抑制(RINK，1990)。引起持續活化受體調節性細胞的細胞外的鈣則經由這些通道而進入細胞內(PUTNEY，1990)。若這種鈣的供應受阻，結果將阻斷炎症細胞的活化作用。
通常的二氫吡啶或苯烷基胺類的鈣拮抗劑都不抑制UCC或炎症病變(WELLS等人，1986)。
細胞活化作用的測定或其受到UCC阻斷劑的抑制作用的測定，是用GRYNKIEWICZ等人(1985)所述的方法，由螢光測定法定量在帶有fura-2的細胞中的細胞質的鈣離子濃度的動力學。這過程已徵實是一種在本發明範圍內檢測UCC-阻斷劑的可靠篩選方法。
所謂功能性賽希加金(THAPSIGARGIN)抑制作用已證實適合於具體表徵非選擇性陽離子通道的阻斷劑。Thapsigargin是一種由THA-STRUP等人描述的腫瘤促進劑(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，87，2466-2470，1990)，它選擇性地且不可逆性地抑制細胞內IP3-敏感性Ca2+-存儲庫的Ca2+-ATPase。結果則迅速消耗Ca2+-儲存庫。如J.PUTNEY所述(Calcium，11，611-624，1990)，這種儲存庫的消耗則成為生理上刺激而使細胞膜中非選擇性陽離子通道打開。結果使大量Na+與Ca2+流入細胞中。由於這些性質，Thapsigargin因此適用於作為間接刺激劑以不依賴激動劑和IP3而打開非選擇性陽離子通道。
在本發明的範圍內，非選擇性陽離子通道的Thapsigargin刺激作用已成功在作用於HL60細胞(人體白血病細胞)，海馬與皮質神經元細胞以及RBL細胞(老鼠嗜鹼性淋巴瘤細胞)，因此證實在某些細胞系中含有這種通道。
細胞質Ca2+濃度([Ca2+]i)在細胞增殖及腫瘤生長中起重要作用(其概要說明參見L.R.ZACHARSKI，Journal of Medicine 19145-177，1988)。尤其是，通過具有連續性肌醇三磷酸鹽(IP3)-調節的受體活化作用而刺激Ca2+流入細胞中，這一點對致癌細胞增殖作用似乎具有關鍵重要性(U.KIKKAWA與Y.NISHLZUKA，Ann.Rev.Cell.Biol.2149-178，1986)。這種機理在形成轉移和「多重藥物抗性」中也起一定作用(其概要說明參見上述L.R.ZACHARSKI，J.MED.19145-1777，1980)。
因而認為作為非選擇性陽離子通道(UCC)的間接刺激物的Thap-sigargin不僅使細胞中承載過量Ca2+，而且是一種高度有效的腫瘤促進劑(V.THASTRUP等人，Proceedings of the Natl.Acad.Sci(USA)872466-2470，1990)。由UCC阻斷Ca2+流入的結果使細胞內Ca離子濃度正常化，因此可抑制腫瘤生長等。
常用的鈣拮抗劑並不抑制這種UCC。驚人地發現，根據本發明化合物抑制鈣流經UCC而流入細胞。
如S.H.MURCH等人所示(Lancet 339381-385，15，1992年2月)，內皮素I在如潰瘍性結腸炎及節段性迴腸炎的炎症性腸部疾病中起重要的病理生理學作用。採用免疫組織化學法已表示，在患有節段性迴腸類的患者的黏膜下層區域及在患有潰瘍性結腸炎的患者的大腸上皮的固有層區域與健康的正常人體相比具有顯著且大幅度提高的內皮素I濃度。有認為局部分泌內皮素會導致嚴重血管痙攣，出現連續散布的缺血而產生小梗塞，這被視為上述疾病的真正原因。內皮素導致血管痙攣效果的原因是血管肌細胞的Ca2+太多。內皮素主要引發Ip3調節細胞內釋出Ca2+，隨後大量橫跨膜的Ca2+流經二氫吡啶不敏感的通道而進入(M.S.Simonson等人，Clin.Invest.Med 14499-507，1991；T.Masakai，J.Cardiovasc.Pharmacol.13Suppl.5.S1-S4，1989；D.W.Hay，R.J.Pharmacol.100383-392，1990)。這些通道是非選擇性陽離子通道，曾有報導說明其存在於大腸黏膜的細胞中(Chr.Siemer和H.Gogelin，Europ.J.Physiol.420319-328，1992)。
帶有fura-2-的人類白病細胞(HL60細胞)受內皮素刺激的活性化作用經證明是一種適合於檢測功能性內皮素拮抗劑的篩選模式。根據G.GRYNKIEWICZ等人(J.Biol.Chem.2603440-3450，1985)，可利用螢光光譜測定法監測HL 60細胞(懸浮液)的細胞質中細胞內Ca2+濃度，並作為內皮素對細胞活化作用的測定值而定量。添加0.1mM的內皮素就可產生刺激作用，並利用本發明的物質，隨劑量變化而受抑制。
根據本發明物質的功能性內皮素拮抗作用是通過非選擇性陽離子通道的阻斷作用而進行調節。
因此在RBL-hml細胞上檢測功能性Thapsigargin拮抗作用也是一種適合於篩選功能內皮素拮抗劑的方法。
實驗過程為了進行篩選，在沒有Ca2+的培養基中，用0.1μM Thapsigr-agin刺激帶fura-2的粘附性RBL-hm 1細胞。4分鐘後，細胞外Ca2+恢復到1.5mM濃度，並利用fura-2-螢光記錄因大量橫跨膜的Ca2+通過非選擇性陽離子通道進入細胞而引起過度提高的細胞質Ca2+濃度。
這種Ca2+流入只因非選擇性陽離子通道阻斷劑，隨劑量變化的方式而受抑制。不論通常的鈣拮抗劑或刺激IP3-轉換的激動劑的專一性阻斷劑都不會抑制由Thapsigargin間接引起的橫跨膜的Ca2+的進入。本發明的化合物的特性在於抑制UCC。
類似於KUDO與OGURA(1986)的用於神經元細胞所述的方法，以螢光法測定個別粘附性RBL-hml細胞的細胞質中的Ca2+濃度。使用蔡司公司(ZEISS)製造的AXIOVERT 35螢光顯微鏡，配合由HAMAMAT-SU公司製造的圖像系統，包括ICMS圖像處理系統，具有控制組件的餘光相機及圖像加強劑DVS 3000。
以Thapsigargin(0.1μm)刺激細胞活化作用後，連續記錄細胞質Ca2+濃度的動力學，以濃度/時間曲線表示。在有和沒有10μM試驗物質的存在下比校兩種活化細胞培養物的曲線。在這些曲線下的面積(曲線下面積＝AUC)經過積分計算，並記錄為細胞活化作用的測定值。採用下列公式計算受試的UCC-阻斷劑的抑制效力 ％H＝受刺激的和受到10μM試驗物質抑制的鈣經由選擇性陽離子通道進入的抑制百分比。
AUC抑制＝在有刺激劑加10μM抑制性試驗物質的存在下時所記錄的曲線下面積。
AUC對照＝僅添加刺激劑後，所記錄的曲線下面積。
有關上述說明的參考文獻BARNES P.J.，I.W.RODGER and N.C.THOMSONPathogenesis of asthma，in＂ASTHMA，basic mechanisms andclinical management＂ED by P.J. BARNES；ACADEMIC PRESS，LONDON，1988GRYNKIEWICZ G.，M.POENIE and R.Y.TSIENA new generation of Ca2+-indicators with greatly improvedfluorescence propertiesJ.BIOL.CHEM.2603440-3450，1985HIDE，M.and M.A.BEAVENCalcium influx in a rat mast cell(RBL-2H3)lineJ.BIOL.CHEM.266 15221-15229，1991KUDO，Y.and A.OGURAGlutamate-induced increase in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neuronesBR.J.PHARMACOL.89191-198；1986PUTNEY，J.W.，jr.Capacitative Calcium entry revisedCELL CALCIUM 11611-624，1990RINK，T.J.Receptor-mediated calcium entryFEBS LETT.268381-385，1990SEIFERT，R.and G.SCHULTZThe superoxide forming NADPH oxidase of phagocytesAnenzyme system regulated by multiple mechanismREV.PHYSIOL.BIOCHEM.PHARMACOL.，Vol.117，SPRINGER VERL.，1991WELLS，E.，C.G.JACKSON，S.T.HARPER，J.MANN and R.P.EAOYCharacterization of primate bronchoalveolar mast cellsII，inhibition of histamine，LTC4and PGF2arelease fromprimate bronchoalveolar mast cells and a comparison withrat peritoneal mast cellsJ.IMMUNOL.1373941-3945，1986.
測量結果RBL-hm 1細胞包中經Thapsigargin刺激作用(0.1μM Thapsig-argin)後UCC的抑制百分比示於表中。試驗物質的標準濃度為10-5mol)。
通過下列試驗法證實功能性消炎效果
使用個別粘附於玻璃載片上的RBL-2H-3細胞(一種與肥大細胞相關的腫瘤細胞系)。
按HIDE和BEAVEN(1991)所述的方法進行RBL-2H3-細胞的培養與附著。為了敏化粘附性RBL-2H3-細胞，使細胞於室溫下，與一種稀釋1∶2000的針對二硝基酚-牛血清白蛋白配合物(DNP-BSA-抗原)的市售γ-球蛋白E溶液商品培養2小時。然後洗滌細胞。添加0.1毫升DNP-BSA-溶液(10微克/毫升)時，即出現強力的免疫性細胞活化作用，該作用是受到細胞質的過量Ca2+而調節。類似於KUDO和OGURA(1984)用於神經元細胞所述的方法，於個別粘附性RBL-2H3-細胞的細胞質中，以螢光法測定鈣，該方法也說明於本發明文中。
在該試驗所用的對照物質為(10μM)色甘氨酯(chromoglycate)，它對抗原誘發的細胞活化作用產生約50％抑制作用。
在試驗中，上述化合物呈現的％H值相當於上文所說明的數值。
各種不同人類腫瘤細胞系的微培養物研究中使用四唑鎓鹽分析法以確定本發明物質的抗增殖效果，驚人地表明受試化合物比對照物質戊脈安(Verapamil)強5至100倍。
採用MOSMANN(J.IMMUNOL.METH.6555-63，1983)，DENIZOT等人(J.IMMUNOL.METH.89271-277，1986)和J.ELIASON等(INT.J.CANCER 46113-117，1990)所述的MTT試驗法以測定試驗物質的抗增殖效果。(MTT＝[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基四唑鎓化溴]，由美國加州艾山岡多，康米肯公司(CHEMICON INC.EL Segundo CA.USA)生產)。該指示劑僅在含有完整線粒體的活細胞中代謝而成藍色甲(formazane)產物。我們試驗中採用下列人類腫瘤細胞系A 549(肺的腺癌瘤)，A 431(女陰表皮癌瘤)，PC 3(前列腺的腺癌瘤)，SK BR 3(乳房腺癌瘤)，HT 29(CX1 1)(結腸的腺癌瘤)及K 562(慢性脊髓白血病細胞)。
於微滴定板上進行試驗。每一孔中含有100微升的細胞懸浮液(每毫升0.2×106個細胞)。所使用的培養基為含有10％經加熱失活的胎牛血清與50微克/毫升慶大黴素(gentamycin)的RPMI 1640。細胞懸浮液在37℃下，在飽和點溼度的CO2(5％)/空氣(95％)氣氛中，在有或沒有各種濃度變化的抗增殖試驗物質的存在下培養0、24、48或72小時。試驗物質溶於DMSO(最終稀釋度0.1％)。然後添加10微升MTT溶液(3毫克/毫升)，3小時後添加100微升含0.08 N HCl的異丙醇溶液。再1小時後。於微盤讀數機上讀取570nm的吸光度(對照組波長630nm)。吸光度與活細胞數目呈直接比例關係。試驗物質的半最大抑制濃度為1微克/毫升。
由分離出的血管制劑確定上述功能性內皮素或Thapsigargin拮抗劑的解除血管痙攣的效果。利用電磁性流動測定法(設備由HugoSachs Electronik MARCH供應)，在取自老鼠，經逆行灌流的自發性搏動的蘭根道夫(LANGENDORFF)心臟上持續定量冠狀灌流量。這測定設備可用來記錄血管痙攣的程度，持續時間與過程的型態，其準確度很高。如以濃度100nM的內皮素灌流時，冠狀灌流量由11降至5毫升/分鐘。利用本發明物質在灌流中的限制就可逆轉。本發明化合物在有關Thapsigargin對帶fura-2的RBL-hm 1-細胞的抑制作用或內皮素對帶fura-2的HL 60細胞的抑制效果上的能力與在蘭根道夫製劑上檢測到的試驗物質的解除血管痙攣效果有顯著相關性。由此得到的結論為，受試物質的解除血管痙攣的內皮素拮抗作用，可阻斷非選擇性陽離子通道。
藥物製劑的實施例a)糖衣片劑一個糖衣片芯包含通式I的活性物質 30.0毫克乳糖 100.0毫克玉米澱粉 75.0毫克明膠 3.0毫克硬脂酸鎂 2.0毫克210.0毫克製法活性物質與乳糖及玉米澱粉混合，與10％明膠水溶液通過1毫米篩孔而製成顆粒，於40℃乾燥，再一次過篩。所得顆粒與硬脂酸鎂混合，並壓制。將這樣製成的劑芯按一般方法，使用由糖、二氧化鈦，滑石及阿拉伯膠組成的水性懸浮液進行包覆。完成的糖衣片以蜂蠟作最後潤飾。
b)片劑通式I活性物質30.0毫克乳糖 100.0毫克玉米澱粉 70.0毫克可溶性澱粉 7.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克210.0毫克製法活性物質與硬脂酸鎂用可溶性澱粉的水溶液製成顆粒，顆粒乾燥，與乳糖及玉米澱粉均勻混合。混合物隨後壓成重210毫克的片劑。
c)膠囊根據式I的活性物質20.0毫克乳糖 230.0毫克玉米澱粉 40.0毫克滑石 10.0毫克300.0毫克製法取活性物質，乳糖及玉米澱粉先在混合機中合併，然後於研磨機中混合。混合物再送回混合機中，與滑石均勻混合，以機械灌裝成硬明膠囊。
d)片劑本發明的活性物質 40.0毫克乳糖 100.0毫克玉米澱粉 50.0毫克膠體矽石 2.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克總量195.0毫克製法取活性物質與一部分賦形劑混合，並與可溶性澱粉的水溶液製成顆粒。顆粒乾燥後，添加其餘賦形劑，混合物壓成片劑。
e)糖衣片劑本發明活性物質 20.0毫克乳糖100.0毫克玉米澱粉65.0毫克膠體矽 2.0毫克可溶性澱粉 5.0毫克硬脂酸鎂3.0毫克總量195.0毫克製法按實施例a)所述，將活性物質與賦形劑壓成劑芯，然後按一般方法，用糖，滑石及阿拉伯膠包覆劑芯。
f)栓劑本發明的活性物質50.0毫克乳糖250.0毫克栓劑基質，適量，加至1.7克製法將活性物質和乳糖共同混合，混合物均勻懸浮在熔化的栓劑基質中。懸浮液倒入冷卻的模型中，形成重1.7克的栓劑。
g)安瓿本發明的活性物質20.0毫克氯化鈉 5.0毫克二次蒸餾水，適量，加至 2.0毫升製法取活性物質與氯化鈉溶於二次蒸餾水中，並於無菌條件下，將溶液移入安瓿中。
h)安瓿本發明活性物質 10.0毫克氯化鈉 7.0毫克二次蒸餾水，適量，加至 1.0毫升i)滴劑本發明活性物質 0.70克對羥基苯甲酸甲酯 0.07克對羥基苯甲酸丙酯 0.03克去離子水，適量，加至 100.0毫升製法取活性物質與防腐劑溶於去離子水中，溶液過濾，並移入100毫升小瓶中。
權利要求
1.一種通式I的化合物，或其與生理上可接受的酸或配合劑所形成的鹽； 其中A代表苯並基，吲哚並基或噻吩並基；其中若A為苯並基時，m為2或3(以2較佳，其中二個R2位於6及7位置)，且取代基R2分別代表羥基，(C1-4)烷氧基，苄氧基，滷素(F，Cl，Br，I)，(C1-4)烷基，甲磺醯氧基或甲磺醯氨基，或二個相鄰取代基R2可共同代表-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-；且若A為吲哚並基或噻吩並基時，m為零；B代表-O-，-S-或-CHR5-基團，其中R5為氫，(C1-6)-烷基，苯基或苄基；R3代表2-或3-噻吩基，(C4-7)環烷基，(C4-6)環烷基(C1-5)烷基，或 或 (其中R為(C1-4)烷基，羥基，-N3，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3或(C1-4)烷氧基，u為0，1，2或3，且R7，R8與R9可分別代表甲基，乙基，丙基，苯基或苄基，但如不超過二個取代基可同時代表苯基或苄基)；R4代表(a)可被苯基取代的直鏈或支鏈C3-6烯基，或(b)可被苯基取代的直鏈或支鏈C3-6炔基，或(c)直鏈或支鏈C1-13烷基，其中烷基可被下列基團取代羥基，(C1-4)烷氧基，二(C1-4)烷氨基，呋喃基，吡啶基，吡咯烷基，N-甲基吡咯烷基，嗎啉基，吲哚基，次氮基，噻吩基，金剛烷基，環己基，苯氧基，苄氧基，萘氧基或苯基，(其中該苯基及在苯氧基或苄氧基中所含的苯基可被羥基，(C1-4)烷氧基，苄氧基，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，NO2，(C1-4)烷基，金剛烷基，-SO2NH2，NHCOCH3，-NHSO2CH3或-C(O)O-R14[其中R14為(C3-7)環烷基或直鏈或支鏈(C1-6)烷基，而烷基則可被苯基取代，且該苯基可經滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，C1-，或C2-烷基，C1-或C2-烷氧基取代一次至三次]，或可被橋連基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次)，或被二個未取代的苯基取代； 或 或 其中R6為(C1-4)烷基，羥基，-N3，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，NO2或(C1-4)烷氧基，且v為0，1，2或3。
2.根據權利要求1的化合物或其與生理上可接受的酸或配合劑形成的鹽類，其中A代表苯並基；m為2(其中二個R2最好位於6及7位置)，且取代基R2分別代表羥基，(C1-4)烷氧基，苄氧基，滷素(F，Cl，Br，I)，或(C1-4)烷基，或二個相鄰R2取代基可共同代表-O-CH2-O-；B代表-O-，-S-或-CHR5-基團，其中R5是氫，甲基，苯基或苄基；R3是2-或3-噻吩基，(C4-7)環烷基，或 或 (其中R是(C1-4)烷基，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3或(C1-4)烷氧基，u是0，1，2或3，且R7，R8與R9可分別代表甲基，乙基，丙基，苯基或苄基，但不超過二個取代基可同時代表苯基或苄基)，R4代表(a)可被苯基取代的直鏈或支鏈C3-6烯基，或(b)可被苯基取代的直鏈或支鏈C3-6炔基，或(c)直鏈或支鏈C1-13烷基，其中烷基可被下列基團取代噻吩基，金剛烷基，環己基，苯氧基，苄氧基，或苯基，(其中該苯基或苯氧基或苄氧基中所合的苯基可被(C1-4)烷氧基，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，N3，NO2，(C1-4)烷基，或-C(O)-O-(CH2)1-3-CH3或經橋連基-O-CH2-O-取代一次，二次或三次)，或經二個未經取代的苯基取代；(d) 或 或 其中R6代表(C1-4)烷基，羥基，-N3，滷素(F，Cl，Br，I)，CF3，NO2或(C1-4)烷氧基，且v為0，1，2或3。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R4具有下列含義之一
4.根據權利要求1或2的化合物，其中A為6，7-二甲氧苯並基。
5.根據權利要求1或2的化合物，其中R3為苯基或環己基。
6.根據權利要求1或2的化合物，其中B為O或CH2。
7.一種製造權利要求1到6之一的化合物的方法，其特徵在於，由通式IV化合物 在縮合劑存在下進行環化，且若需要時，轉化成其鹽，式中R2，R3，R4，m與B如權利要求1至6中任一項所定義，且Ar代表苯基，吲哚基或2-或3-噻吩基。
8.一種含有權利要求1至6中任一項的化合物的藥物製劑。
全文摘要
一種通式I化合物以及含該化合物的藥物製劑及其藥物應用其中A代表苯並基，吲哚並基或噻吩並基；B代表-O-，-S-或-CHRR其中R為(Cu為0，1，2或3，且m，R
文檔編號C07D217/16GK1138325SQ94194572
公開日1996年12月18日 申請日期1994年12月14日 優先權日1993年12月21日
發明者奧託·魯斯, 沃爾特·洛塞爾, 迪特裡希·阿恩特斯 申請人:貝林格爾·英格海姆公司