微血管病的治療和預防的製作方法

2023-05-27 17:35:41 3

專利名稱：：微血管病的治療和預防的製作方法樣￡血管病的治療和預防本發明涉及選擇性的Xa因子抑制劑，特別是式(I)的喁唑烷酮，用於治療和/或預防微血管病的用途，以及其用於製備用以治療和/或預防微血管病的藥物的用途。式(I)的喵唑烷酮由WO01/047919已知，並特別用作凝血因子Xa的選擇性抑制劑和作為抗凝血劑。式(I)的哺唑烷酮是選擇性的因子Xa抑制劑，和特別是僅抑制Fxa。因子Xa抑制劑的抗血栓栓塞作用可以在無數動物模型驗證(參見U.Sinha,P.Ku,J.Malinowski,B.YanZhu,RM.Scarborough,CK.Marlowe,PW.Wong,P.HuaLin,SJ.Hollenbach,Antithromboticandhemostaticcapacityoffactorversusthrombininhibitorsinmodelsofvenousandarteriovenousthrombosis,EuropeanJournalofPharmacology2000,395,51-59;A.Betz,RecentadvancesinFactorXainhibitors,ExpertOpin.Ther.Patents2001,11,1007;K.TsongTan,A.Makin,G.YHLip,FactorXinhibitors,Exp.Opin.Investig.Drugs2003,12,799;J.Ruef,HA.Katus,Newantithromboticdrugsonthehorizon,ExpertOpin.Investig.Drugs2003,12,781;MM.Samama,SyntheticdirectandindirectfactorXainhibitors,ThrombosisResearch2002,106,V267;ML.Q麗，JM.Smallheer,TheracetoanorallyactiveFactorXainhibitor,Recentadvances,J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development2004,7,460-469)以及對患者的臨床研究(TheEphesusStudy,Blood2000，96,490a;ThePenthifraStudy,Blood2000，96,490a;ThePentamaksStudy,Blood2000,96,490a-491a;ThePentathlon2000Study,Blood2000,96,491a)。因此，因子Xa抑制劑優選在用於預防和/或治療血栓栓塞疾病的藥劑中使用。選擇性的FXa抑制劑顯示出寬的治療窗。在無數動物試驗研究中可以發現，FXa抑制劑在血栓形成^t型中顯示出抗血栓栓塞作用，而不引起或者僅微弱地延長出血時間(參見RJLeadly,CoagulationfactorXainhibition:biologicalbackgroundandrationale,CurrTopMedChem2001;1,151-159)。因此，在用選擇性FXa抑制劑抗凝血時的個別計量添加不再是必需的。微血管病是由細血管和極細血管的狹窄和血栓形成引起的病症。微血管病的通常病因是近端血管的小血栓栓塞形成，具有血小板的超調激活的內皮損傷和凝血。因此，在微血管病的致病機理中，內皮缺損是嚴重的病理生理學底物。正常完好的血管內皮襯裡是不形成血栓的。在受傷的情況下，內皮的血栓形成性質變得佔主導地位。所產生的血栓導致微血管病變性溶血，導致小血管的閉塞和器官局部缺血。現已驚人的發現，選擇性Xa因子抑制劑，特別是式(I)的喏唑烷酮，也適合用於治療和/或抑制微血管病。本發明的主題特別在於式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物用於製備用於治療和/或預防微血管病的藥物的用途R1表示任選苯並稠合的噻吩(噻吩基)，且其任選可以一重或多重取代；R2表示任意的有機基團；R3、R4、R5、R6、R和RS相同或不同並且表示氫或表示(C!-C6)-烷基。這裡優選的是式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的用途，其中R1表示任選苯並稠合的噻吩(噻吩基)，且其任選可以被選自卣素;氰基;硝基;氨基;氨曱基;任選可以被卣素一或多重取代的(C廣Q)-烷基;(C3-C7)-環烷基;(d-C8)-烷氧基;咪唑啉基;-Q^NH)NH2;羰基;和一與二-(CrCO-烷基-氨基羰基的組的基團一重或多重取代；R2表示下列基團A-,A國M-,其中:B畫M陽A誦，B畫，B-M陽，B-M陽B-,D畫M畫B-,其中基團"A"表示(C6-C,4)-芳基，優選表示(C6-do)-芳基，特別優選表示苯基或萘基，極其特別優選表示苯基；基團"B，，表示5-或6-元的芳族雜環，且其含有不超過3個選自S、N、NO(N-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員，特別優選不超過2個的雜原子和/或雜-鏈成員；基團"D，，表示飽和或部分不飽和的、單環或雙環的且任選苯並稠合的4-至9-元雜環，且其含有不超過三個的選自S、SO、S02、N、NO(N-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員；基團"M，，表示-NH國、-CH2-、-CH2CH2-、國O國、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH20-、-CONH-、-NHCO國、-COO-、-OOC誦、-S國、國S02隱或表其中前面定義的基團"A"、"B"和"D"分別可以任選以選自滷素；三氟甲基;氧基;氰基;硝基;氨基曱醯;吡啶基;(Q-C6)-烷醯基;(C3-C7)-環烷醯基;(C6-C14)-芳羰基;(C5-C1C))-雜芳基羰基;(CrC6)-烷醯氧基曱氧基;(CrQO-羥烷基羰基；-COOR27;-S02R27;-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-S02NR28R29;-OR3。;-NR3°R31;(C,-C6)-烷基和(CrC7)-環烷基的基團一重或多重取代；其中的(d-C6)-烷基和(C3-C7)-環烷基本身任選可以被選自氰基;-OR27;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)二NR29的基團取代，其中v表示0或1且R27,R"和R"相同或不同且相互獨立地表示氫、(d-Q)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C廣C4)-烷醯基、氨基曱醯、三氟曱基、苯基或吡。定基，和/或1127和1128或1127和1129與連接在其上的氮原子一起構成飽和或部分不々包和且具有不超過三個、優選不超過兩個選自N、O和S的相同或不同雜原子的5-至7-元雜環，和R"和R"相同或不同且相互獨立地表示氫、(d-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C廣C4)-烷基磺醯基、(d-C0-羥烷基、(d-Q)-氨烷基、二-(d-Q)-烷氨基-(CVQ)-烷基、-CH2C(NR27R28)=NR29或-COR33,其中，R33表示(d-C6)-烷氧基、(CVC0-烷氧基-(C廣C4)-烷基、(d-C4)-烷氧基羰基-(d-CO-烷基、(CrC4)-氨烷基、(d-C4)-烷氧基羰基、(CVCO-烷醯基-(CrC4)-烷基、(C3-C力-環烷基、(C2-C6)-鏈烯基、可以任選地被苯基或乙醯基取代的(C廣C8)-烷基、(C6-C4)-芳基、(C5-d。)-雜芳基、三氟曱基、四氫呋喃基或丁內酯，R3、R4、R5、R6、R和RS相同或不同且表示氬或表示(C廣C6)-烷基。同樣在此也優選通式(I)的化合物，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的用途，其中R1表示瘞吩(噻吩基)，特別是2-噻吩，且其任選可以被優選為氯或溴的卣素、氨基、氨甲基或優選為曱基的(C廣Cs)-烷基一重或多重取代，且其中所述的(d-Cs)-烷基本身即可任選地被優選為氟的卣素一或多重取代，R2表示下列基團A-，A-M誦，D-M-A-，B國M畫A-,B國，B-M-，B畫M畫B畫，D畫M國B國，其中基團"A"表示(CVCm)-芳基，優選表示(C6-do)-芳基，特別優選表示苯基或萘基，極其特別優選表示苯基；基團"B"表示5-或6-元的芳族雜環，且其含有不超過3個選自S、N、NO(N-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員，特別優選不超過2個的雜原子和/或雜-鏈成員；基團"D，，表示飽和或部分不飽和的4-至7-元雜環，且其含有不超過三個選自S、SO、S02、N、NO(N-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員；基團"M，，表示畫NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、OCH2-、-CH20-、-CONH畫、-NHCO畫、隱COO-、隱OOC-、隱S國或表示共價鍵；其中前面定義的基團"A"、"B，，和"D，，分別可以任選被選自滷素；三氟甲基;氧基;氰基;硝基;氨基曱醯;吡啶基;(C廣C6)-烷醯基;(C3-C7)-環烷醯基;(C6-d4)-芳羰基;(C5-Cu))-雜芳基羰基;(d-C6)-烷醯氧基甲氧基;-COOR27;-S02R27;-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-S02NR28R29;-OR30;^1131131;((:1-。6)-烷基和((:3-(:7)-環烷基的基團一重或多重取代；其中的(d-C6)-烷基和(CrC7)-環烷基本身任選可以被選自氰基;-OR27;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)-NR29的基團取代，其中v表示O或l,且R27,R"和R"相同或不同且相互獨立地表示氫、(C廣C4)-烷基或(CrC7)-環烷基，和/或1127和1128或1127和1129與連接在其上的氮原子一起構成飽和或部分不飽和且具有不超過三個、優選不超過兩個選自N、O和S的相同或不同雜原子的5-至7-元雜環，和R"和R"相同或不同且相互獨立地表示氫、(d-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(d-C4)-烷基磺醯基、(d-C4)-羥烷基、(d-CO-氨烷基、二-(d-C4)-烷氨基-(C廣C4)-烷基、(C廣C4)-烷醯基、(C6-C!4)-芳羰基、(C5-C1G)-雜芳基羰基、(CrC4)-烷基氨羰基或-CH2C(NR2/R")=NR/V，R3、R4、R5、R6、R和R8相同或不同且表示氫或表示(C廣C6)-烷基。在此特別優選的是具有通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物的用途，其中R1表示噻吩(噻吩基)，特別是2-噻吩，且其任選可以被優選為氯或溴的卣素或優選為甲基的(C廣Cg)-烷基一重或多重取代，且其中所述的(d-C8)-烷基本身即可任選被優選為氟的卣素一或多重取代，R2表示下列基團A-，A誦M畫，D腸M-A-,B-M-A-,B-,B-M-,B國M-B-，D誦M-B-,其中基團"A"表示苯基或萘基，特別表示苯基；基團"B"表示5-或6-元的芳族雜環，且其含有不超過2個的選自S、N、NO(N-氧化物)和O—組的雜原子；基團"D"表示飽和或部分不飽和的5-至6-元雜環，且其含有不超過二個的選自S、SO、S02、N、NO(N-氧化物)和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員；基團"M"表示-NH-、-O畫、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH20-、-CONH-、-NHCO-或表示共價鍵；其中前面定義的基團"A"、"B"和"D"分別可以任選被選自滷素;三氟甲基;氧基;氰基;吡啶基;(CrC3)-烷醯基;(C6-do)-芳羰基;(C5-C6)-雜芳基羰基;(CrC3)-烷醯氧基甲氧基；-C(NR27R28)=NR29;-CONR28R29;-S02NR28R29;-OH;^1131131;((:1-(:4)-烷基和環丙基、環戊基或環己基的基團一重或多重取代；其中的(c,-<:4)-烷基和環丙基、環戊基或環己基本身任選可以被選自氰基;-OH;-OCH3;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)=NR29的基團取代，其中v表示O或l,優選為O,且1127,1128和R"相同或不同且相互獨立地表示氫、(d-C0-烷基或環丙基、環戊基或環己基，和/或R"和R"或R"和R"與連接在其上的氮原子一起構成飽和或部分不飽和且具有不超過兩個的選自N、O和S的相同或不同雜原子的5-至7-元雜環，和R^和R"相同或不同且相互獨立地表示氫、(d-OO-烷基、環丙基、環戊基、環己基、(C,-C0-烷基磺醯基、(d-C0-羥烷基、(d-C4)-氨烷基、二-(d-C4)-烷氨基-(C廣C4)-烷基、(C!-C3)-烷醯基或苯羰基，R3、R4、R5、R6、R和RS相同或不同且表示氫或表示(d-C6)-烷基。這裡特別優選的是通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的用途，其中R1表示2-噻吩，且其任選可以在5-位上被選自氯、溴、曱基或三氟曱基的基團取代，R2表示下列基團A-，A-M國，D國M-A-,B-M誦A陽，B-,B-M國，B-M-B-,D陽M國B國，其中基團"A"表示苯基或萘基，特別表示苯基；基團"B，，表示5-或6-元的芳族雜環，且其含有不超過2個的選自S、N、NO(N-氧化物)和O—組的雜原子；基團"D"表示飽和或部分不飽和的5-至6-元雜環，且其含有氮原子和任選的選自S、SO、S02和0—組的另一雜原子和/或雜-鏈成員；或者含有不超過2個的選自S、SO、S02和0—組的雜原子和/或雜-鏈成員；基團"M"表示-NH國、畫O-、國NH畫CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH20-、-CONH-、-NHCO-或表示共價鍵；其中前面定義的基團"A"、"B"和"D"分別可以任選地被選自滷素;三氟甲基;氧基;氰基;吡啶基;(CrC3)-烷醯基;(Q-Cu))-芳羰基;(C5-C6)-雜芳基羰基"CrCg)-烷醯氧基曱氧基；-CONR28R29;-S02NR28R29;-OH;-NR3QR31;(C!-。4)-烷基和環丙基、環戊基或環己基的基團一重或多重取代；其中的(C廣C4)-烷基和環丙基、環戊基或環己基本身任選可以被選自氰基;-OH;-OCH3;-NR28R29;-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)=NR29的基團取代，其中v表示O或l,優選為0，且R^R"和R"相同或不同且相互獨立地表示氫、(C廣C4)-烷基或環丙基、環戊基或環己基，和/或Rn和R"或R"和R"與連接在其上的氮原子一起構成飽和或部分不飽和且具有不超過兩個的選自N、O和S的相同或不同雜原子的5-至7-元雜環，和R"和R"相同或不同且相互獨立地表示氫、(C廣C4)-烷基、環丙基、環戊基、環己基、(d-C4)-烷基磺醯基、(C-Q)-羥烷基、(CrC4)-氨烷基、二-(d-C4)-烷氨基-(C廣C4)-烷基、(C廣C3)-烷醯基或苯羰基，R3、R4、R5、R6、R和RS相同或不同且表示氬或表示(C廣C4)-烷基。在此極其特別優選的是具有通式(I)的化合物以及它們的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物的用途，其中R1表示2-p塞吩，且其任選可以在5-位上被選自氯、溴、曱基或三氟曱基的基團取代，R2表示D-A畫其中基團"A"表示亞苯基；基團"D，，表示飽和的5-或6-元雜環，其經由氮原子與"A"連接，並且在與連接的氮原子直接相鄰處具有羰基和其中環的碳成員可以被選自S、N和O的雜原子代替；其中前面定義的基團"A"在相對於連接喵唑烷酮的間位上可任選被選自氟、氯、硝基、氨基、三氟曱基、曱基或氰基的基團一或二重取代，R3、R4、R5、R6、R和R8表示氫。同樣在此極其優選的還有具有下式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物的用途。迄今，喵唑烷酮基本上只是被記載作為抗生素，偶爾也作為MAO-抑制劑和纖維蛋白原-拮抗劑(綜述:Riedl,B.,Endermann,R.,Exp.Opin.Ther.Patents1999,9(5),625),並且實質上似乎只有5-[醯基-氨曱基]一小類(優選5-[乙醯基-氨甲基])起著抗菌作用。美國專利文獻US5929248、US5801246、US5756732、US5654435、US5654428和US5565571中公開了在噶唑烷酮環的N原子上可以連接一或多取代的苯基殘基並且在喁唑烷酮環的5-位內可以具有未取代的N-曱基-2』塞吩曱醯胺殘基的取代的芳基和雜芳基苯基喵唑烷酮以及其作為抗菌作用物質的用途。此外，含苯曱醯胺的嚙唑烷酮在合成因子Xa-抑制劑或纖維蛋白原拮抗劑時作為合成中間體也已公開(WO99/31092、EP0623615)。根據本發明可使用的化合物，下面也稱為本發明的化合物，是具有式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，式(I)所包括的具有下面所述式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物以及式(I)所包括的以下作為實施例提及的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，只要式(I)所包括的以下提及的化合物不是已經為鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物即可。本發明的化合物A)和B)可以根據其結構而以立體異構體的形式(對映體、非對映體)存在。因此，本發明包括對映體或非對映體和它們各自的混合物的用途。倘若本發明的化合物可以以互變異構體形式出現，則本發明包括所有的互變異構形式的用途。作為I，在本發明範疇內優選是生理上無危害的本發明化合物的鹽。也包括那些本身不適合藥物應用，但是可例如用於分離或提純本發明化合物的那些鹽。本發明化合物的生理上無危害的鹽包括無機酸、碳酸和磺酸的酸加成鹽，例如氬氯酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、曱苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸和苯曱酸的鹽。本發明化合物的生理上無危害的鹽也包括常規鹼的鹽，例如且優選是鹼金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如釣鹽和鎂鹽)和衍生自氨或具有1至16個C原子的有機胺的銨鹽，且所述有機胺例如並優選為乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二千基胺、N-曱基-嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。作為溶劑化物,在本發明範疇內表示的是以固體或液體狀態通過溶劑分子配位而形成絡合物的本發明化合物的那些形式。水合物是溶劑化物的一種特殊形式，該形式是以水配位而成。作為溶劑化物，在本發明範疇內優選水合物。另外，本發明也包括本發明化合物的前藥的用途。術語"前藥"包括本身可以為生物活性或惰性、但是在其停留於體內時會轉變(例如新陳代謝或水解作用)為本發明化合物的那些化合物。在本發明範疇內，取代基若無其它說明具有以下含義卣素表示氟、氯、溴和碘。優選是氯或氟。(OCs)-烷基表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。值得一提的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由這些定義衍生出類似的具有較少碳原子的相應烷基，如(d-C6)-烷基和(d-C4)-烷基。通常優選(d-C4)-烷基。其它更複雜取代基的相應成分的意義也來源於這些定義，如烷基磺醯基、羥皿、羥烷基羰基、烷氧基-烷基、烷氧基羰基-皿、烷醯基烷基、氨烷基或烷氨基烷基。(CVC7)-環烷基表示具有3至7個碳原子的環烷基。值得一提的例子是環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。從這些定義中衍生出類似的具有較少碳原子的相應環烷基，如(CrCs)-環烷基。優選的是環丙基、環戊基和環己基。其它更複雜取代基的相應成分的意義也來源於這些定義，如環烷醯基。(C，G0-鏈烯基表示具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。優選的是具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基。值得一提的例子是乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-l-基。(d-CV)-烷氧基表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。值得一提的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。從這基和(c廣c4)-烷氧基:通常;尤選(d-c:)-烷氧基。"'—工'_其它更複雜取代基的相應成分的意義也來源於這些定義，如烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基和烷氣基羰基。單或二-(C,-C4)-烷氨基羰基表示經由羰基連接並且各自具有1至4個的:基。、值得二提的例^是曱氨^:^氨基、正^丙基氨基'、i丙基i基、叔丁基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-曱基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-曱基氨基。(d-GO-烷醯基表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，且其在l-位上雙鍵連接有氧原子並且連接在l-位上。值得一提的例子是曱醯基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、新戊醯基、正己醯基。從這些定義中也衍生出類似的具有較少碳原子的相應烷醯基，如(C-C5)-烷醯基、(CrC4)-烷醯基和(Ci-C3)-烷醯基。通常優選(C-C3)-烷醯基。其它更複雜取代基的相應成分的意義也來源於這些定義，如環烷醯基和烷醯基烷基。(C^C7)-環烷醯基表示如上定義的具有3至7個碳原子的環烷基且其經由羰基連接。(d-aV烷醯氣基甲氣基表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烷醯基氧基曱氧基-殘基。值得一提的例子是乙醯氧基曱氧基、丙醯氧基甲氧基、正丁醯氧基甲氧基、異丁醯氧基曱氧基、新戊醯氧基曱氧基、正己醯氧基甲氧基。從這些定義中也衍生出類似的具有較少碳原子的相應烷醯氧基甲氧基，如(C!-C3)-烷醯氧基曱氧基。通常優選(C廣C3)-烷醯氧基曱氧基。〖C6-Cu)-芳基表示具有6至14個碳原子的芳基。值得一提的例子是苯基、萘基、菲基和蒽基。從這些定義中也衍生出類似的具有較少碳原子的相應芳基，如(C6-do)-芳基。通常優選(C6-do)-芳基。其它更複雜取代基的相應成分的意義也來源於這些定義，如菱羰基。具有不超過3個的選自S、O、N和/或NO0Sf-氧化物)一組的雜原子和/或雜-鏈成員的(XVC川)-雜芳基或5-或10-元的芳雜環表示單或二環雜芳基，且其經由雜芳族化物的環碳原子，任選也經由雜芳族化物的環氮原子連接。值得一提的例子是吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠。秦基、p比p秦基、p塞吩基、吹喃基、p比咯基、p比哇基、咪唑基、漆唑基、夢惡唑基或異哺唑基、中氮茚基、吲哚基、苯並[b]噻吩基、苯並[b]呋喃基、吲唑基、醌醇基、異醌醇基、1,5-二氮雜萘基、喚唑啉基。從這些定義中也衍生出類似的具有較小環尺寸的相應雜環，如5-或6-元的芳雜環。通常優選的是5-或6-元芳雜環，如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、噠漆基、呋喃基和噻吩基。其它更複雜取代基的相應成分的意義也來源於這些定義，如(CVC一-雜芳基羰基。含有不超過三個的選自S、SO、SCb.、N、NO(N-氧化物)和/或0—組的雜原子和/或雜-鏈成員的飽和或部分不飽和的、單環或雙環的且任選苯並稠合的3-至9-元雜環表示可以含有一個或多個雙鍵且可以是單環或雙環的雜環，其中在兩個相鄰的環碳原子上可以稠合一個苯環並且其經由環碳原子或環氮原子連接。值得一提的例子是四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1,2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-N-氧化物、硫代嗎啉基、氮雜萆基、1，4-二氮雜萆基和環己基。優選的是哌啶基、嗎啉基和吡咯烷基。從這些定義中也衍生出類似的具有較小環尺寸的相應的環，如5-至7-元環。具有式(I)的化合物可以通過以下備選的方法製得[A]使通式(II)的化合物其中基團R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義,與通式(III)的羧酸，HO、乂R1卿其中基團W具有上述含義，或者使之與相應的醯卣，優選醯基氯，或者使之與前述具有通式(in)的羧酸的相應的對稱或混合的羧酸酐，在惰性溶劑中且任選在存在活化試劑或偶聯試劑和/或鹼的條件下反應生成通式(i)的化合物，其中formulaseeoriginaldocumentpage17基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義,或者也可以根據以下備選的方法製得[B]使通式(IV)的化合物其中基團R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，與合適的選擇性氧化劑在惰性溶劑中轉化為相應的具有通式(V)的環氧化物R3R6R7O-人'附R5W其中基團R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義,並在惰性溶齊，應，R2-NH2其中基團R具有上述含義，從而首先製得具有通式(VII)的化合物(VI)formulaseeoriginaldocumentpage17其中基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，和接著在惰性溶劑中且在碳醯氯或碳醯氯等價物如羰基二咪唑(CDI)的存在條件下環化生成具有通式(I)的化合物，其中基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含義，其中，無論對於備選的方法[A]還是對於備選的方法[B],對於W含有3-至7-元飽和或部分不飽和的且帶有一個或多個選自N和S的相同或不同雜原子的環烴基這一情況，都可以接著與選擇性氧化劑進行氧化反應生成相應的石風、亞《風或N-氧化物，和/或其中，無論對於備選方法[A]還是對於備選方法[B],對於以此方式製得的化合物在分子中具有氰基這一情況，都可以接著以常規方法來脒化該氰基基團，和/或其中，無論對於備選方法[A]還是對於備選方法[B],對於以此方法製得的化合物在分子中具有BOC-氨基保護基團這一情況，都可以接著以常規方法去除該BOC-氨基保護基。和/或其中，無論對於備選方法[A]還是對於備選方法[B]，對於以此方法製得的化合物在分子中具有笨胺或節基胺殘基的這一情況，都可以接著使氨基與不同的試劑反應，所述試劑是例如羧酸、羧酸酐、醯基氯、異氰酸酯、石黃醯氯或烷基卣化物，生成相應的衍生物。和/或其中，無論對於備選方法[A]還是對於備選方法[B],對於以此方法製得的化合物在分子中具有苯環這一情況，都可以接著使之與氯代磺酸反應並接著與胺反應生成相應的磺醯胺。所述方法可通過以下圖表例示性地來說明Ao前述的任選進行的氧化步驟可以通過以下圖表例示性地來說明:作為適用於前述方法的溶劑這裡採用在反應條件下呈惰性的有機溶劑。屬於此類的有卣代烴，如二氯曱烷、三氯甲烷、四氯曱烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯或三氯乙烯，醚，如二乙醚、二噶烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二曱醚，醇，如曱醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，烴，如苯、二甲苯、曱苯、己烷或環己烷、二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈、吡啶、六甲基磷酸三醯胺或水。同樣也可以採用前述溶劑的溶劑混合物。適合作為用於前述方法的活化試劑或偶聯劑的是常規的用於此的試劑，例如N，-(3-二曱基氨丙基)-^乙基碳二亞胺.HC1、N,N，-二環己基碳二亞胺、l-羥基-lH-苯並三唑.&0和類似物。適合作為鹼的是常規的無機或有機的鹼。屬於此類的優選是鹼金屬氬氧化物如氬氧化鈉或氬氧化鉀，或者鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀或者甲醇鈉或甲醇鉀或乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或者醯胺如氨基鈉、雙(三曱基曱矽烷基)氨基鋰或雙異丙基氨基鋰或胺如三乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、4-N,N-二甲基氨基吡啶或吡啶。這裡，鹼的用量為l至5mo1、優選l至2mo1,以具有通式(II)的化合物lmol計。通常在-78。C至回流溫度的溫度範圍內進行反應，優選在(TC至回流溫度的範圍內。反應可以在常壓、升高的或降低的壓力下進行(例如在0.5至5bar的範圍內)。通常在常壓下進行。作為既適於製備環氧化物又適於任選進行氧化而成石風、亞S風或N-氧化物的選擇性氧化劑可以考慮例如間-氯代過苯曱酸(MCPBA)、偏高捵酸鈉、N-曱基嗎啉-N-氧化物(NMO)、單過氧化鄰苯二甲酸或四氧化鋨。對於環氧化物的製備，採用常用於此的製備條件。有關更為詳細的適於任選進行氧化生成碸、亞碸或N-氧化物的方法條件可參考以下文獻M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996,39，680以及W097/10223。此外，還可參考實驗部分中所述的實施例14至16。在常規條件下進行任選進行的脒化過程。其它細節可以參考實施例31至35和140至147。式(n)、(in)、(iv)和(vi)的化合物是本領域技術人員公知的或者可根據常規方法製得。對於哺唑烷酮，特別是所需的5-(氨曱基)-2-氧哺唑烷，參閱WO98/01446;W093/23384;WO97/03072;丄A.Tucker等，J.Med.Chem.1998,41,3727;S.J.Bricker等,J.Med.Chem.1996,39,673;W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989,32,1673。優選的根據本發明可使用的式(I)的化合物A)是5-氯-N-(((5S)-2-氧代_3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺，也即來自實施例44的化合物。在本發明範圍內，術語微血管病包括閉塞症候群，閉塞症候群尤其在皮膚和其它器官發生。術語微血管病還包括血栓形成微血管病(TMA)的原發形式，例如血栓形成-血小板減小紫斑病(TTP)和溶血尿毒症候群(HUS)。TTP的特點在於出現具有在極細血管中形成小血栓的內滲性凝血，這可以危害所有的器官。HUS涉及一種急性病症，在該病症情況下發生血小板聚集、溶血、微循環中血栓形成和連續的多器官衰竭。術語TMA還包括次級形式，這特別在感染、服用藥物(尤其是環孢素、絲裂黴素、安乃近)，心內膜炎、膠原性疾病、惡性腫瘤、移植之後和妊娠中發生。此外，還可以治療糖尿病性微血管病(糖尿病性;視網膜病、腎小球病、營養失調、糖尿病性壞疽)以及肝臟靜脈閉塞疾病、腦血管炎和胎盤的小血栓形成，和由此導致的反覆流產。本發明的另一主題是選擇性因子Xa抑制劑用於製備用以治療和/或預防下列疾病的藥物的用途閉塞症候群，特別是在皮膚和其它器官上發生的閉塞症候群，血栓性微血管病(TMA)的原發形式，特別是血栓性血小板減少紫斑病(TTP)和溶血尿毒症候群(HUS),TMA的次級形式，特別是在感染、服用藥物、心內膜炎、膠原性疾病、惡性腫瘤、移植之後的那些以及在妊娠中發生的TMA的次級形式，糖尿病性微血管病，特別是糖尿病性視網膜病、腎小球病、營養失調和糖尿病性壞疽，肝臟靜脈閉塞疾病、腦血管炎和胎盤的小血栓形成，以及由此導致的反覆流產。本發明的另一主題是本發明的化合物用於製備用以治療和/或預防下列疾病的藥物的用途閉塞症候群，特別是在皮膚和其它器官上發生的閉塞症候群，血栓性微血管病(TMA)的原發形式，特別是血栓性血小板減少紫斑病(TTP)和溶血尿毒症候群(HUS)，TMA的次級形式，特別是在感染、服用藥物、心內膜炎、膠原性疾病、惡性腫瘤、移植之後的那些以及在妊娠中發生的TMA的次級形式，糖尿病性微血管病，特別是糖尿病性視網膜病、腎小球病、營養失調和糖尿病性壞疽，肝臟靜脈閉塞疾病、腦血管炎和胎盤的小血栓形成，以及由此導致的反覆流產。在損害越來越嚴重的情況下，特別是在血氧不足區域，例如在視網膜病情況下，發生新生血管形成(血管發生)和由此在視網膜內發生玻璃體出血和視網膜脫落。由組織促凝血酶原激酶(組織因子，TF)誘發的血液凝結激活促進血管發生。一些蛋白酶(因子VIIa、TF-VIIa-Xa複合體、因子FXa、凝血酶)和它們的受體PAR1、PAR2(可由蛋白酶激活的受體)參與到這一過程中。通過抑制因子Xa，凝血酶的形成受到抑制，進而抑制PAR1的激活，由凝血酶進一步產生的VIIa以及TF-VIIa介導的PAR1和PAR2激活，以及由FXa激活PAR2。因此，FXa抑制劑還適合用於降低或預防在微血管病情況下引起的有害毛細血管芽。本發明的另一主題是選擇性因子Xa抑制劑用於製備用以治療和/或預防微血管病過程中產生的有害毛細血管芽的藥物的用途。本發明的另一主題是根據本發明的化合物用於製備用以治療和/或預防微血管病過程中產生的有害毛細血管芽的藥物的用途。本發明的另一主題是用於控制人體和動物體內微血管病的方法，該方法通過施用有效量的至少一種選擇性Xa因子抑制劑或者含有至少一種選擇性因子Xa抑制劑和惰性無毒的藥學合適助劑的組合的藥物進行。本發明的另一主題是用於控制人體和動物體內微血管病的方法，該方法通過施用有效量的至少一種本發明的化合物或者含有至少一種本發明的化合物和惰性無毒的藥學合緣助劑的組合的藥物進行。本發明的另一主題是用於控制人體和動物體內在微血管病過程中產生的有害毛細血管芽的方法，該方法通過施用有效量的至少一種選擇性Xa因子抑制劑或者含有至少一種選擇性因子Xa抑制劑和惰性無毒的藥學合適助劑的組合的藥物進行。本發明的另一主題是用於控制人體和動物體內在微血管病過程中產生的有害毛細血管芽的方法，該方法通過施用有效量的至少一種本發明的化合物或者含有至少一種本發明的化合物和惰性無毒的藥學合適助劑的組合的藥物進行。按照本發明的用途而製備的或者根據本發明待使用的藥物含有至少一種根據本發明的化合物，通常一併含有一種或多種惰性無毒藥物合適助劑。本發明的化合物可以全身性和/或局部起作用。為此，其可以以合適的方式施加，例如口服、胃腸外、經肺部、經鼻、舌下、經舌、含服、直腸、表皮、經皮、結膜、經耳或者作為植入片或支架。對於這些給藥途徑，根據本發明的化合物可以以適宜的給藥形式進行給藥。適宜的口服給藥形式是根據現有技術進行操作、迅速和/或以改性形式遞送根據本發明的化合物並且將包含晶體和/或無定形和/或溶解形式的本發明化合物的給藥形式，比如，例如為片劑(未包衣或者包衣片劑，例如提供有腸溶衣或者以延遲釋放的方式溶解或者不溶並且控制根據本發明的化合物的釋放的包衣的片劑)、在口腔中迅速崩解的片劑或者膜劑/板片、膜劑/凍幹劑、膠嚢(例如硬膠嚢或者軟膠嚢)、糖衣片、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、混懸劑、氣霧劑或者溶液。胃腸外給藥可以避免吸收步驟(例如，靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或者腰內)或者包含吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或者腹膜內)進行。用於胃腸外給藥的適宜給藥形式尤其是溶液、混懸劑、乳劑、凍幹劑或者無菌粉劑的注射和輸注製劑。其它適宜的給藥途徑為，例如，吸入劑藥物形式(尤其是粉劑吸入器、霧化器)，經鼻液劑，經鼻液劑或者經鼻噴霧劑，經舌、舌下或者含服給藥的片劑，膜劑/板片或者膠嚢，栓劑，耳用或者眼用製劑，陰道膠嚢，含水混懸劑(洗劑、振蕩混合物)，親油混懸劑，膏劑，乳膏劑，經皮吸收系統(例如貼片)，乳劑，糊劑，泡沫劑，樸粉，植入片或者支架。優選口服或者胃腸外給藥，特別是口服給藥。根據本發明的化合物可以轉化為上述給藥形式。這可以通過混合惰性的無毒藥學上適宜的輔助劑以自身已知的方式進行。所述輔助劑特另包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或者潤溼劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧失水山梨醇油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，比如，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無才幾顏料，比如，例如氧化鐵)和味道和/或氣P未矯正劑。在胃腸外給藥的情形中，為了獲得有效結果，通常認為約0.001~1mg/kg體重的量是有利的，優選約0.01~0.5mg/kg體重。在口服給藥的情形中，所述劑量為約0.01~100mg/kg體重，優選約0.01~20mg/kg體重，並且非常特別優選O.l~10mg/kg體重。儘管如此，但是適當時，可能需要偏離上述數量，具體取決於體重、給藥途徑、個體對活性物質的響應、製劑類型和每次給藥的時間或者間隔。由此，在一些情形中，用低於上述最低量的量足以達到目的，而在其它情形中，必須要超過上述上限。在相對大量給藥的情形中，在給藥當天，可以適當地將其分為多個獨立劑量。下面的實施例用於闡述本發明。本發明不被局限到這些實施例。除非另外規定，下面試驗和實施例中提及的百分比數據是重量百分比，份數是重量份。除非另外規定，溶劑比、稀釋比和液體/液體溶液的濃度數據均涉及體積。實施例A生理作用評價式(I)的化合物特別會起到作為凝血因子Xa的選擇性抑制劑的作用並且不會抑制或者只有在明顯較高濃度的情況下才會抑制其它絲氨酸蛋白酶如纖溶酶或胰島素。其中Xa因子抑制作用的IC5o值相對於抑制其它絲氨酸蛋白酶，特別是纖溶酶和胰島素的IC5o值小至少1OO倍的那些凝血因子Xa抑制劑稱作具有"選擇性，，，其中，有關選擇度的測試方法的內容參考以下所述的實施例A.a.1)和A.a.2)的測試方法。本發明可使用的化合物的特別有益的生物學特性通過以下方法確定。a)測試描述(體外)a.l)測試因子Xa的抑制性通過FXa特異性的發色底物的反應來測定人體Xa因子(FXa)的酶活性。其中，Xa因子從發色底物中分解出對硝基苯胺。測定在微滴定板中以如下方式進行。以不同濃度將測試物質溶於DMSO中並用人體FXa(0.5nmo1/1，溶於50mmol/l的Tris-緩衝液[C,C,C-三(羥甲基)-氨基曱烷],150mmol/l的NaCl，0.1%的BSA(牛血清白蛋白)，pH=8.3)在25。C下培養10分鐘。採用純DMSO作為對照。接著補加發色底物(150jumol/1Pentapharm公司的PefachromeFXa)。於25。C下培養20分鐘之後，在405nm條件下確定消光度。使含有測試物質的測試物的消光度與不含測試物質的對照物比較並從中計算出IC50值。a.2)選擇性的測定為驗證FXa抑制的選擇性，檢測測試物質對於其它人體絲氨酸蛋白酶如胰島素、纖溶酶的抑制性。為確定胰島素(500mU/ml)和纖溶酶(3.2nmo1/1)的酶活性，將這些酶溶於Tris-緩沖液(100mmo1/1,20mmol/CaCl2,pH二8.0)中並用測試物質或溶劑培養10分鐘。接著，通過添力口相應的特異性發色底物(RocheDiagnostic7〉司的ChromozymTrypsir^和ChromozymPlasmin)引發酶促反應並且在405nm條件下在20分鐘之後確定消光度(Extinktion)。所有測定都在37。C下進行。將含有測試物質的測試物的消光度與不含測試物質的對比樣品相比並由此計算出ICso值。a.3)抗凝血作用的測定測試物質的抗凝血作用在體外於人體血漿和家兔血漿中測定。為此，採用0.11摩爾濃度(molar)的檸檬酸鈉溶液作為接受劑(Vorlage)按照混合比檸檬酸鈉/血1/9的比例抽血。抽取之後直接將血液良好混合併在約2500g條件下離心10分鐘。吸去上層液。在存在各種濃度的測試物質或相應溶劑的條件下採用商業通用的測試套件(Testkit)(BoehringerMannheim7〉司的Neoplastin⑧或者來自InstrumentationLaboratory乂>司的HemolianceRecombiplastin)來確定凝血素時間(PT,同義詞促凝血酶原激酶時間，快速測試)。在37。C下用血漿培養測試化合物3分鐘。接著通過添加促凝血酶原激酶啟動凝血並確定凝塊出現的時刻。計算能起到使凝血素時間翻倍的作用的測試物質的濃度。b)抗血栓作用的確定(體內)b.1)動靜脈分路模型(Shunt-Modell)(大鼠)用Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)來麻痺重量為200-250g的禁食的雄性大鼠(種類HSDCPB:WU)。根據ChnstopherN.Berry等的Br丄Pharmaco1.(1994),113,1209-1214中所記載的方法而在動靜脈分路中引發形成血栓。為此，暴露左頸靜脈和右頸動脈。利用10cm長的聚乙烯軟管(PE60)將體外分路置於兩個容器之間。所述聚乙烯軟管在中間處接入另一3cm長的含有打毛且做成環狀的尼龍線以製得形成血栓的表面的聚乙烯軟管(PE160)。維持體外循環15分鐘。然後去除分路並立即稱重帶有血栓的尼龍線。尼龍線的淨重在實驗開始前即測定。在體外循環開始前，以經尾靜脈的靜脈內的方式或者藉助管銅法口服給保持清醒的動物施用測試物質。以此方式得到的結果列於表1中表l:動靜脈分路模型(大鼠)中口服或靜脈內給藥之後的抗血栓作用tableseeoriginaldocumentpage27b.2)動靜脈分路模型(家兔)重量為200-250g的禁食的雄性大鼠家兔(RattenKaninchen)(種類HSDCPB:WUEsd:NZW)通過肌內施用Rompun/Ketavet溶液(125mg/kg或5040mg/kg)進行麻醉。根據C.N.Berry等人Br.J.Pharmacol[Semin.Th醒b.Hemost.(19941996),11322,1209-1214233-241]中所述方法在動靜脈分路中引發血栓形成。為此，暴露左頸動脈和右頸靜脈。利用10cm長的聚乙烯軟管(PE60)將體外分路置於兩個容器之間的靜脈臺(Venenkatheder)中。所述聚乙烯軟管在中間處接入另一34cm長的含有打毛且做成環狀的尼龍線以製得形成血栓的表面的聚乙烯軟管(PE160，BectonDickenson)。維持體外循環15分鐘。然後去除分路並立即稱重帶有血栓的尼龍線。尼龍線的淨重在實驗開始前已測定。在體外循環開始前，以經尾靜脈的靜脈內的方式或者藉助管飼法口服給保持清醒的動物施用測試物質。B.藥物組合物的實施例本發明的化合物可以以如下方式轉變成藥物製劑片劑組成100mg本發明的化合物，50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米澱粉(天然)、10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP25)(BASF公司，Ludwigshafen,Deutschland)和2mg硬脂酸鎂。片重212mg。直徑8mm,曲率半徑12mm製備由本發明的化合物、乳糖和澱粉組成的混合物藉助5%的PVP的水溶液(m/m)造粒。所述顆粒乾燥後與硬脂酸鎂混合5分鐘。所述混合物藉助常規壓片機壓制(片劑的規格見上文)。壓制的參考值為"kN的壓力。可口服懸浮液組成1000mg本發明的化合物、1000mg乙醇(96。/。)、400mgRhodigef(黃原酸膠，來自FMC公司，Pennsylvania,USA)和99g水。本發明的化合物的1OOmg單次劑量對應於1Oml口服懸浮液。製備將Rhodigel懸浮在乙醇中，向該懸浮液添加本發明的化合物。在攪拌條件下添加水。攪拌約6小時，直到Rhodigel溶脹結束。可口服溶液組成500mg本發明的化合物，2.5g聚山梨酯(Polysorbat)和97g聚乙二醇400。本發明化合物的100mg單次劑量對應於20g口服溶液。製備本發明的化合物在攪拌條件下懸浮在由聚乙二醇和聚山梨酯組組成的混合物中。進行攪拌過程直到本發明的化合物完全溶解。i.v,溶液本發明的化合物以低於飽和溶解度的濃度溶解在生理學相容溶劑(例如等滲食鹽溶液，5%葡萄糖溶液和/或30WPEG400溶液)中。該溶液經滅菌過濾並填充到滅菌和無熱原的注射容器中。C製備實施例原料化合物US5349045中記載了3-嗎啉酮的製備。在J,國W,Chern等的TetrahedronLett.1998,39,8483中記載了N國(2,3-環氧丙基)鄰苯二曱醯亞胺的製備。通過使例如4-氟代硝基苯、2，4-二氟代硝基苯或4-氯代硝基苯與相應的胺或醯胺在存在鹼的條件下反應，可以得到取代苯胺。這一過程也可以在採用Pd-催化劑如Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu(TetrahedronLett1999,40，2035)或銅(Renger，Synthesis,1985,856;Aebischer等，Heterocycles1998,48,2225)的條件下進行。準確來說，可以首先使不含硝基的卣代芳族化合物轉化為相應的醯胺，從而接著使其在4-位上硝基化(US3279880)。I.4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯在2l的N-曱基吡咯烷酮(NMP)中溶解2mol(202g)嗎啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder,Angew.Chem.79,1967,188)。在2h的時間內逐份添加88g(2.2mo1)的氫化鈉(60%於石蠟中)。在氫釋放完畢之後，冷卻條件下在室溫下於lh內滴加282g(2mol)的4-氟代硝基苯並且使反應混合物再攪拌過夜。接著，在12mbar和76。C條件下蒸餾出1.71的液體體積，將殘餘物倒入2l水中並用每次ll的乙酸乙酯萃取該混合物兩次。在用水洗滌歸併後的有機相之後，在硫酸鈉上乾燥並且真空餾去溶劑。通過矽膠上採用己烷/乙酸乙酯(1:1)色譜分離並接著從乙酸乙酯中結晶來進行提純。得到17.6%理論值的78g無色至淺椋色固體的產品。'H-l1^(300MHzCDC13):3.86(a2H,CjCH2),4.08(m,2&CH:Ci/2),4.49(s,2H，C//2CO),7,61(42H,V"8,95Hz,C//CH),8,28(d,2H,V=8,95Hz'CHC印MS-222(74,Nf),193(100),164(28),150(21)，136(61),117(22),106(24),卯(37),76(38),63(32),50(25)類似的合成以下化合物3-氟-4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯4-(N-哌啶酮基)硝基苯3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯II.4-(4-嗎啉-3-酮基)苯胺在反應釜中，將63g(0.275mol)4-(4-嗎啉-3-酮基)硝基苯溶於200ml的四氫呋喃中，混和3.1gPd/C(5。/。)並且在70。C和50bar的氫氣壓力下氫化8h。過濾催化劑之後，真空餾去溶劑並通過結晶從乙酸乙酯中提純產物。得到37.6%理論值的20g無色至棕色固體。也可通過在矽膠上用己烷/乙酸乙酯色譜分離進行提純。'H-NMR(300MHz,CD'C13):3,67(nv2H,C/f2CH2),3.99(m,2H,CH2OZ2),4.27(s,2H,C//2CO),6.68(d,2H,V-8.71他,Ci/CH),7,03(d,2H,V-8.71他，CHC/:0MS(r.I.%)=192(100,Nf),163(48),133(26)，119(76),106(49>,92(38),67(27),65(45)，52(22),28(22)類似的合成得到以下化合物3-氟一4-(4-嗎啉-3_酉同基)苯胺4-(N-哌啶酮基)苯胺3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺4-(N-吡咯烷酮基)苯胺3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺通過l-氟-4-硝基苯和l-氯-4-硝基苯與伯胺或仲胺反應並接著還原來製備4-取代的苯胺的一般方法等摩爾量的氟代硝基苯或氯代硝基苯和胺溶於二甲亞碸或乙腈中(0.1M至1M溶液)並在10(TC下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，用醚稀釋反應混合物並用水洗滌。有機相在MgS04上乾燥，過濾並濃縮。若在反應混合物中出現沉澱，則將其濾去並用醚或乙腈洗滌。若在母液中也發現了產物，則如上所述的用醚和水後處理產物。粗產物可以通過在矽膠上(二氯曱烷/環己烷和二氯甲烷/乙醇-混合物)色譜分離而提純。為接著進行還原反應，將硝基化合物溶於曱醇、乙醇或乙醇/二氯曱烷混合物中(0.01M至0.5M的溶液)，與負載於碳上的4巴(10%)相混並在氪氣條件下常壓攪拌過夜。接著過濾並濃縮。可以通過在矽膠(二氯曱烷/乙醇混合物)上色譜分離或製備性的反相HPLC(乙腈/水-混合物)來提純粗產物。另外備選的，作為還原劑也可以採用鐵粉。為此，要將硝基化合物溶於醋酸(0.1M至0.5M溶液)中並且在90。C下在10-15min內逐份補加六當量的鐵粉和水(0.3至0.5倍的醋酸體積)。在9(TC下又過了30min之後過濾並濃縮濾液。殘留物用醋酸乙酯和2N的氫氧化鈉水溶液萃取後處理。有機相在硫酸鎂上乾燥，將其過濾並濃縮。通過在矽膠(二氯曱烷/乙醇-混合物)上色譜分離或製備性反相HPLC(乙腈/水-混合物)來提純粗產物。以類似的方式製得以下的原料化合物叔丁基-l-(4-氨苯基VL-脯氨酸酯MS(ESI):m/z(%)=304(M十H+McCN,100),263(M+H,20);HPLC(方法4):rt=2.79min。III-2.l-(4-氨苯基)-3-哌啶羧醯胺MS(ESI):m/z(%)-220(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.59min。III-3.l-(4-氨笨基)-4-艱。定羧醯胺MS(ESI):m/z(%)-220(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.57min。III-4.l-(4-氨苯基)-4-哌啶酮MS(ESI):m/z(%)=191(M+H，100);HPLC(方法4):rt-0.64min。III-5.l-(4-氨苯基VL-脯氨醯胺MS(ESI):m/z(%)=206(M+H,100);HPLC(方法4):rt-0.72min。III-6.H-(4-氨苯基)-3-哌啶基l曱醇MS(ESI):m/z(%)-207(M+H,100);HPLC(方法4):rt-0.60min。III-7.「1-(4-氨苯基)-2-哌啶基1曱醇MS(ESI):m/z(%)=207(M十H,100);HPLC(方法4):rt=0.59min。III-8.乙基-l-(4-氨苯基)-2-哌啶羧酸酯MS(ESI):m/z(%)-249(M+H'35),175(100);HPLC(方法4):rt-2.43min。III-9.『1-(4-氨苯基V2-吡咯烷基l甲醇MS(ESI):m/z(%)=193(M+H,45);HPLC(方法4):rt-0,79min。III-IO.4-(2-曱基六氫-5H-吡咯並『3,4-dl異嗜、唑-5-基)笨基胺由2-甲基六氫-2H-吡咯並[3,4-d]異哺唑出發(Ziegler,CarlB,等;J.Heterocycl.Chem.;25;2;1998;719-723)MS(ESI):m/z(%)-220(M+H,50),171(100);HPLC(方法4):rt=0.54min。IH-11.4-n-吡咯烷基V3-(三氟曱基)苯胺MS(ESI):m/z(%)=231(M+H,100);HPLC(方法7):rt-3.40min。HI-12.3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯胺MS(ESI):m/z<0/0)-197(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.78min。111-13.5-氨基-2-(4-嗎啉基)笨並醯胺MS(ESI):m/z(%)=222(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.77min。111-14.3-曱氣基-4-(4-嗎啉基)苯胺111-15.l-「5-氨基-2-(4-嗎啉基〗苯基l乙酮MS(ESI):m/z(%)-221(M+H，100〉；HPLC(方法4):rt=0.77min。通過1_氟-4-硝基苯與醯胺反應並接著還原從而製備4-取代苯胺的一般方法0將醯胺溶於DMF中並混入1.5倍當量的叔丁醇鉀。所述混合物在室溫下攪拌lh，然後逐份加入1.2倍當量的l-氟-4-硝基苯。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用醚或醋酸乙酯稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相在硫酸鎂上乾燥，過濾並濃縮。通過在矽膠(二氯曱烷/乙醇-混合物)上色譜分離來提純粗產物。為接著進行還原反應，將硝基化合物溶於乙醇中(0.01M至0.5M的溶液)，與負載於碳上的鈀(10%)相混並在氬氣條件下常壓攪拌過夜。接著過濾並濃縮。通過在矽膠(二氯曱烷/乙醇-混合物)上色譜分離或製備性反相HPLC(乙腈/水-混合物)來提純粗產物。另外備選的，作為還原劑也可以採用鐵粉。為此，要將硝基化合物溶於醋酸(0.1M至0.5M溶液)中並且在90。C下在10-15min內逐份補加六倍當量的鐵粉和水(0.3至0.5倍的醋酸體積)。在90。C下又過了30min之後過濾並濃縮濾液。殘留物用醋酸乙酯和2N的氬氧化鈉水溶液萃取後處理。有機相在硫酸鎂上乾燥，將其過濾並濃縮。通過在矽膠(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色譜分離或製備性反相HPLC(乙腈/水-混合物)來提純粗產物。以類似的方式製得以下的原料化合物IV-1.1-『4-氨基-2-(三氟曱基)苯基l-2-吡咯烷酮MS(ESI):m/z(%)245(M十H,100);HPLC(方法4):rt=2.98minIV-2.4-『4-氨基-2-(三氟甲基)苯基l-3-嗎啉酮MS(ESI):m/z(%)-261(M+H,100);HPLC(方法4):rt:2.54min。IV-3.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-嗎啉酮MS(ESI):m/z(%)227(M+H,100);HPLC(方法4):rt=1.96min。IV-4.4-(4-氨基-2-甲苯基V3-嗎啉酮MS(ESI):m/z(%)-207(M十H,100);HPLC(:方法4):rt=0.71min。IV-5.5-氨基-2-(3-氧代-4-嗎啉基)苄腈MS(ESI):m/z(%)-218(M+H,100);HPLC(方法4):rt=1.85min。IV-6.l-(4-氨基-2-氯代苯基V2-吡咯烷酮MS(ESI):m/z-211(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.27min。IV_7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基V3-嗎啉酮由2-氟-l,3-二甲基-5-硝基苯出發(Bartoli等，J.Org.Chem.1975,40,872);formulaseeoriginaldocumentpage36IV-8.4-(2,4-二氨基苯基)-3-嗎啉酮由l-氟-2,4-二硝基苯出發MS(ESI):m/z(%)-208(M+H,100);HPLC(方法4):rt=0.60min。IV-9.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-曱基-3-嗎啉酮由2-曱基-3-嗎啉酮出發(Pfeil,E.;Harder,U.;Angew.Chem.1967,79,188):MS(ESI):m/z(%)=241(M十H,100);股LC(方法4):rt-2.27min。IV-10.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-6-曱基-3-嗎啉酮由6-曱基-3-嗎啉酮出發(EP0350002):MS(ESI):m/z(%)=241(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.43min。合成例以下實施例1至13,17至19和36至57涉及方法變體[A]。實施例l製備5-氯-N-([(5S)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-l，3-嗜、唑烷-5-基]甲基}-2-蓬吩曱醯胺0將(5S)-5-(氨曱基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-l,3-嗜、唑烷-2-酮(製備過程參見S丄Brickner等，J.Med.Chem.1996,39,673)(0.45g，1.52mmo1),5-氯代噻吩-2-曱酸(0.25g,1.52mmol)和l-羥基-lH-苯並三唑水合物(HOBT)(0.3g,1.3當量)溶於9.9mlDMF中。添加0.31g(1.98mmo1,1.3當量)N，-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)並在室溫下滴加0.39g(0.53ml,3.05mmol,2當量)二異丙基乙基胺(DIEA)。室溫下攪拌過夜。補加2g矽膠並真空蒸發物料直至乾燥。在矽膠上採用甲苯-醋酸乙酯-梯度來色譜分離殘留物。得到0.412g(理論值的61.5。/。)的熔點(Smp.)為197'C的目標化合物。Rr(Si02,曱苯/乙酸酯1:1)=0.29(進料物=0.0);MS(DCI)440.2(M+H),Cl-模式；'H-NMR(d6-DMSO,300MHz)2.95(m,4H),3.6(t,2H),3,72(m,4H),3.8(dd,1H),4.12(t,舊)，4.75485(m,1H),7.05(t,1H),7.15-7.2(m,3H),7.45(dd，1H),7,68(d,1H),8.95(t'1H)。實施例25-氯-N-([(5S)-3-(4-嗎啉代苯基)-2-氧代-l,3-嗜、唑烷-5-基]曱基)-2-噻吩曱醯胺0類似的，從節基-4-嗎啉代苯基氨基甲酸酯出發經由(5S)-5-(氨曱基)_3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-1,3-哺唑烷-2-酮(參見實施例l)獲得。熔點198°C;IC5。畫值=43nM;Rf(Si02,曱苯/醋酸乙酯1:1)=0.24。5-氯-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(l，4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)苯基]-2-氧代-l,3,惡唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺類似的，由(5S)-5-(氨曱基)-3-[3-氟-4-(1,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-1,3-嚅唑烷-2-酮(製備過程參見M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996,39,680)得到。炫點193°C;得率82%;Rf(Si02,甲苯/醋酸乙酯1:1)=0.47(進料物=0.0)。實施例45-溴-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(l,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲醯胺formulaseeoriginaldocumentpage38類似的從5-溴噻吩-2-曱酸得到。熔點200°C。實施例5N-(((5S)-3-[3-氟-4-(l,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-l,3-伊惡唑烷-5-基)甲基)_5-曱基-2-噻吩曱醯胺類似的從5-曱基噻吩-2-甲酸得到。熔點167°C。實施例65-氯-N-([(5S)-3-(6-曱基噻吩並[2,3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-l,3^惡唑烷-5-基]曱基卜2-噻吩甲醯胺類似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-(6-曱基噻吩並[2,3-b]p比啶-2-基)-l,3-嚅唑烷-2-酮(製備過程參見EP0785200)製得。熔點247。C。實施例75-氯-N-{[(5S)-3-(3-曱基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯並噻唑-6-基)-2-氧代-1,3-嗜、唑烷-5-基]甲基}-2』塞吩曱醯胺類似的由6-[(5S)-5-(氨曱基)-2-氧代-l,3,惡唑烷-3-基]-3-曱基-1，3-苯並瘞唑-2(3H)-酮(製備過程參見EP0738726)製得。熔點217°C。實施例85-氯-^[((55)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪並]苯基}-2-氧代-1,3-"惡唑烷-5_基)曱基]-2-噻吩曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage40類似的由(5S)誦5國(氨乙基)國3國(3國氟-4-[4畫(4畫哌啶基)哌嗪並]苯基}-1,3-嗜唑烷-2-酮(製備過程類似J.A.Tucker等的J.Med.Chem.1998，41,3727)製得。MS(ESI)516(M+H),Cl-模式。實施例95-氯-^({(53)-3-[3-氟-4-(4-曱基哌嗪並)苯基]-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage41類似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪並)苯基]-1,3--惡唑烷畫2畫酮。實施例IO5-氯-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-l-基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-p塞吩曱醯胺o類似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-l-基)苯基]-l,3-哺唑烷-2-酮(製備過程參見已經引述過的W093/23384)。熔點184。C;Rf(Si02,甲苯/醋酸乙酯1:1)=0.42。實施例ll5-氯-N-(K5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-l-基)苯基]-2-氧代-l,3-喵唑烷-5-基〉甲基)-2-p塞吩曱醯胺//so通過實施例12與三氟代醋酸在二氯甲烷中反應製得。IC5"直=140nM;'H-NMRA德SO:3.01-3.258H),3.5-3.65(m,2H),3.7-3.9(m1H),4.054.2(m,1H),4.754.9(m1H)，7.05-7.25(r^3H),7.5(dd,1H),7.7(d,1H),8.4(寬s,1H),9.0(t,1H)。實施例125-氯-N-[((5S)-3-(2,4'-二吡啶基-5-基)-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基)曱基]-2-p塞吩曱醯胺類似的由(5S)-5-氨曱基-3-(2,4'-二吡啶基-5-基)-2-氧代-1,3-嗜唑烷-2-酮(製備過程參見EP0789026)得到。Rf(Si02,醋酸乙酉旨/乙醇1:1)=0.6;MS(ESI)515(M+H),Cl-模式。實施例135-氯-N-([(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶並苯基)-l,3j惡唑烷-5-基]甲基)-2-噻吩曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage43由5-(羥曱基)-3-(4-哌啶並苯基)-l,3-哺唑烷-2-酮(製備過程參見DE2708236)在曱石黃醯基化後，與苯鄰二曱醯亞胺鉀反應，肼解作用和與5-氯噻吩-2-甲酸的反應而得到。Ri(Si02,醋酸乙酉旨/曱苯1:1)=0.31;熔點205°C。實施例175-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-喏唑烷-5-基〉甲基)-2-瘞吩曱醯胺由l-(4-氨基苯基)他咯烷-2-酮(製備過程參見Reppe等，JustusLiebigsAnn.Chem.;596;1955;209)出發，類似於已知的合成圖(參見S丄Brickner等，J.Med.Chem.1996,39,673)在與千氧基羰基氯化物反應之後，接著與R-縮水甘油基丁酸酯反應，曱磺醯基化，與苯鄰二曱醯亞胺鉀反應，在曱醇中肼解並與5-氯噻吩-2-曱酸反應，最後得到5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺。以此方式製得的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3腸[4畫(2-氧代-1-吡咯烷基)笨基]-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺具有IC50=4nM(1(:50值的測試方法根據之前所述的實施例A-1，a.l)"Xa因子抑制性的測定")。熔點229°C;IVf直(SiO2,曱苯/乙酸酯l:l一0.05(進料物:=0.0);MS(ESI):442.0(21%,M十Na,CI-模式),420.0(72%,M+H,C!-模式),302.3(12%),215(52%),145(100%);'H-NMR(d-DMSO,300MHz):2.05(m,2H),2.45(m,2H),3.6(t,2H),3.77-3.85(m,3H),4.15(t,lH),4.754.85(m,lH),7.2(d,lH),7,5(d,2H),7.65(d,2H),7.69(d,lH),8,96(t,lH)。先前所述的具有各前體的實施例17的合成過程各個步驟如下在-20。C下且在107ml四氫呋喃中緩慢地使4g(22.7mmol)l-(4-氨苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二曱基苯胺與4.27g(25.03mmol)的氯代曱酸苄基酯混和。-2(TC下攪拌30分鐘並接著使整體達到室溫。補加0.5l的醋酸乙酯並用0.5l的飽和NaCl溶液洗滌有機相。用MgS04乾燥分離的有機相併真空蒸發溶劑。用二乙醚弄碎並抽乾殘餘物。得到5.2g(理論值的73.8Q/。)作為淺米色結晶形式且熔點為174。C的千基-4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基氨基曱酸酯。在氬氣氛下於-10。C採用滴加方式使溶於200ml四氫呋喃中的1.47g(16.66mmol)異戊醇與7.27ml2.5M的正丁基鋰(BuLi)的己烷溶液相混，並且還需要8mlBuLi溶液直至所加入的指示劑N-苯亞曱基千基胺突變。-IO"C下攪拌IO分鐘，冷卻到-78"€並緩慢加入4.78(15.1411111101)4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基氨基曱酸千基酯的溶液。接著再添加4ml的正丁基鋰溶液直至指示劑顏色突變為粉色。在-78。C下攪拌10分鐘並補加2.62g(18.17mmol)R-縮水甘油基丁酸酯並在-78。C下再攪拌30分鐘。室溫下將全體放置過夜，向物料中加入200ml水並真空蒸去THF部分。含水殘留物用醋酸乙酯萃取，有機相用MgS04乾燥並真空濃縮。用500ml二乙醚弄碎殘留物並真空抽乾所析出的晶體。得到3.76g(理論值的90%)熔點為148。C且RKi(Si02,曱苯/醋酸乙酯1:1)=0.04(進料物=0.3)的(5R)-5-(羥曱基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-嗜、唑烷-2-酮。(TC下邊攪拌邊將3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羥甲基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-1,3^惡唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙胺預置入160ml的二氯曱烷中。攪拌條件下添加1.79g(15.64mmol)的曱磺醯氯並在0。C下攪拌1.5小時以及室溫下攪拌3h。反應混合物用水洗滌並且含水相再用二氯曱烷萃取。歸併的有機萃取物用MgS04乾燥並蒸發。接著，將殘餘物(1.67g)溶於70ml乙腈中，混入2.62g(14.16mmol)的鄰苯二曱醯亞胺鉀並在封閉容器內於微波爐中在180。C下攪拌45分鐘之久。過濾物料除去不溶的殘留物，濾液真空濃縮，殘留物(1.9g)溶於甲醇中並混和0.47g(9.37mmol)水合肼。蒸煮2小時，冷卻，混和飽和的碳酸氫鈉溶液並用總共2l的二氯曱烷萃取六次。粗製(5S)-5-(氨甲基)_3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1,3-哺唑烷-2-酮的歸併的有機萃取物用MgS04乾燥並真空濃縮。通過將0.32g(1.16mmo1)上述的(5S)-5-(氨曱基)-3-[4-(2-氧代國l-p比咯烷基)苯基]-1，3-哺唑烷-2-S同、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g;1.16mmol)和1-羥基-lH-苯並三唑水合物(HOBT)(0.23g,1.51mmol)溶於7.6ml的DMF中，製備得到最終階段，5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺。添加入0.29g(1.51mmol)的N，-(3-二曱基氨丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDCI)並在室溫下滴加0.3g(0.4ml;2.32mmo1,2倍當量)二異丙基乙基胺(DIEA)。室溫下攪拌過夜。真空蒸發物料至乾燥，將殘留物溶於3ml的DMSO中並在RP-MPLC上用乙腈/水/0.5。/。TFA-梯度進行色i普分離。從經過的餾分中蒸發出乙腈部分並將所析出的化合物抽乾。得到0.19g(理論值d39%)的目標化合物。以類似方式製得實施例185國氯-^({(53)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)笨基]-1,3-喵唑烷-5-基}甲基)-2-p塞吩曱醯胺類似於實施例17,由4-吡咯烷-l-基苯胺(Reppe等，JustusLiebigsAnn.Chem.;596;1955;151)出發，得到化合物5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4國(l畫吡咯烷基)苯基]-1,3,惡唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩曱醯胺。IC50=40nM;熔點216°C;RH直(SiO2,曱苯/乙酸酯l:l)二0.31(進料物:=0.0)。實施例195-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,3-夢惡唑烷-5-基}曱基)-2-瘞吩甲醯胺類似的，由N,N-二乙基苯基-l,4-二胺(US2811555;1955)得到化合物5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1,3-喁唑烷-5-基}甲基)-2-p塞吩曱醯胺。IC50=270nM;熔點18TC;Rfj直(Si02,曱苯/乙酸酯l:1^0.25(進料物:=0.0)。實施例365-氯-N-(((5S)-3-[2-曱基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-喵唑烷-5-基)曱基)-2-。塞吩甲醯胺由2-曱基-4-(4-嗎啉基)苯胺製得(J.E丄uValle等，J.Am.Chem.Soc.1948,70,2223):MS(ESI):m/z(%)=436(M+H+,100),Cl-模式;HPLC(方法1):rt(%)=3.77(98)。ICS0:1.26jiM實施例375-氯-N-([(5S)-3-(3-氯-4-嗎啉基苯基)-2-氧代-l,3-哺唑烷吩曱醯胺由3-氯-4-(4-嗎啉基)笨胺製得(J.Pharm,Sci.1977,66,1204):MS(ESI):(%)-456([M+H]+,100),Cl2-模式;HPLC(方法2):rt(%)=4.31(100)。IC50:33nM實施例385-氯-N-(K5S)-3-[4-(4-嗎啉基磺醯基)苯基]-2-氧代-l,3-伊惡唑烷-5-基〉甲基)-2-噻吩甲醯胺由4-(4-嗎啉基磺醯基)苯胺製得(Adams等，J.Am.Chem.Soc.1939,61,2342):畫5畫基]甲基)-2-p塞H.R.Snyder等MS(ESI):ra/z(%)=486([M+H]+,100),CI-模式;HPLC(方法3):rt(%)-4.07(100).IC5o:2實施例395-氯-N-(((5S)-3-[4-(l-吖丁啶基(azetidinyl)磺醯基)苯基]-2-氧代-l,3,惡唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺由4-(1-吖丁啶基磺醯基)苯胺製得MS(DCI,NH3):m/z(%)-473([M+NH^,100)，Cl曙模式；HPLC(方法3):rt(%)-4.10(100).IC50:0.84實施例405-氯-N-[((5S)-3-(4-[(二曱基氨基)磺醯基]苯基)-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基]-2,塞吩曱醯胺由4-氨基-N,N-二曱基苯磺醯胺製得(I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997,40,1619):MS(ESI):m/z(%)=444([M十H]+，100),CI-模式；HPLC(方法3):rt(%)=4.22(100).IC5o:卯nM用碳醯氯醯基化5-(氨曱基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-哺唑烷-2-酮的一般方法氬氣氛中於室溫下將約0.1摩爾濃度的5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-喏唑烷-2-酮(來自實施例45)(1.0當量)和純吡啶(約6當量)在純二氯曱烷中的溶液滴加到相應的醯基氯(2.5當量)中。室溫下攪拌混合物約4h,然後添加約5.5當量的PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)。輕微攪拌懸浮液2h,用二氯甲烷/DMF(3:l)稀釋之後過濾(樹脂用二氯曱烷/DMF洗滌)並濃縮濾液。所得的產物任選通過製備性RP-HPLC提純。類似方法製備實施例41N-((2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3,惡唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩曱醯胺LC-MS(方法6):m/z(%)=386(M+H,100〉；LC-MS:rt(%)=3.04(100).ICS0:1.3nM由5-(氨曱基)-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3-嚅唑烷-2-酮和羧酸製備醯基衍生物的一般方法將相應的羧酸(約2當量)和純二氯曱烷/DMF(約9:1)的混合物添加到2.9當量的結合樹脂的碳二亞胺(PS-碳二亞胺，ArgonautTechnologies)。在室溫下約15min的略微振蕩之後，添加5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1,3J惡唑烷-2-酮(來自實施例45)(l.O當量)並且將混合物振蕩過夜，然後濾去樹脂(用二氯曱烷繼續洗滌)並濃縮濾液。所得的產物任選通過製備性RP-HPLC提純。以類似方式製備實施例425-曱基-N-((2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-l,3j惡唑烷-5-基〉曱基)-2-瘞吩甲醯胺LC-MS:m/z(%)-400(M十H,100);LC-MS(方法6):rt(%)-3.23(100).IC50:0.16nM實施例435-溴->}-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1,3-哺唑烷-5-基}甲基)-2-瘞吩曱醯胺LC-MS:m/z(%)=466(M+H,100);LC.MS(方法5):rt(%)-3.48(78).IC50:0.014fiM實施例445-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吡咯烷基)苯基]-l,3"惡唑烷-5-基)曱基)-2-漆吩甲醯胺formulaseeoriginaldocumentpage50a)2-((2R)-2-羥基-3-([4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)丙基)-lH-異吲咮國l,3(2H)-二酮使2-[(2S)-2-環氧乙烷基曱基]-lH-異吲哚-1，3-(2H)-二酮(A.Gutcait等，TetrahedronAsym.1996,7,1641)(5.68^27.911111101)和4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(5.37g,27.9mmo1)在乙醇-水(9:l,140ml)中形成的懸浮液回流14h(沉澱進入溶液，一段時間後又會形成沉澱)。濾去沉澱(理想的產物)，用二乙基醚洗滌三次並乾燥。歸併後的母液真空濃縮並在添加了第二份2-[(2S)-2-環氧乙烷基曱基]-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmo1)後懸浮於乙醇-水(9丄70ml)中並回流13h(沉澱進入溶液，一段時間後又會形成沉澱)。濾去沉澱(理想的產物)，用二乙基醚洗滌三次並乾燥。總得率10.14g,理論值的92%。MS(ESI):m/z(%)=418([M+Na]+,84),396([M十H]+,93);HPLC(方法3):rt(%)-3.34(100).b)2-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3-嗜唑烷-5-基)曱基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮氬氣氛中於室溫下將N,N，-羰基二咪唑(2.94g,18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)加入到氨基醇(3.58g,9.05mmo1)於四氫呋喃(90ml)中形成的懸浮液中。反應懸浮液在6(TC攪拌12h(沉澱進入溶液，一段時間後又會形成沉澱)，混合第二份的N,N，-羰基二咪唑(2.94經，18.1mmo1)並在60。C下再攪拌12h。濾去沉澱(理想的產物)，用四氬呋喃洗滌並乾燥。濾液真空濃縮並利用快速色譜分離法(二氯甲烷-曱醇混合物)提純其它產物。總得率3.32g，理論值的870/0。MS(ESI):m/z(%)=422([M+Hr,100);HPLC(方法4):rt(%)-3.37(100).c)5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺室溫下逐滴將甲基胺(40%於水中，10.2ml，0.142mol)加入到哺唑烷酮(4.45g,10.6mmol)於乙醇(102ml)中形成的懸浮液中。反應混合物回流1h並真空濃縮。不經其它提純過程將粗產物用於下一反應中。氬氣氛中於0。C下將5-氯噻吩-2-羧醯氯(2.29g,12.7mmol)滴加到胺的吡啶溶液(90ml)中。去除水浴冷卻並在室溫下攪拌反應混合物lh並混合水。添加二氯甲烷且相分離之後，用二氯曱烷萃取水相。乾燥(硫酸鈉)，過濾和真空濃縮歸併的有機相。理想的產物利用快速色譜分離法(二氯甲烷-曱醇混合物)提純。總得率3.92g,理論值的86%。熔點232-233°C'HNMR(DMSO"d6,200NfHz):9.05-8.90(t,</=5.8Hz,1H),7.70(d,,4.274.12(m,3H),4.02-3.91(m,2H),3.91-3.79(dd,/-6.1Hz,9.2他，1H),3.76-3.66(m,2H),3,66-3.54(m,2H);MS(ESI):m/z(%)-436([M+H]+,100,Cl-模式>;HPLC(方法2):rt(%)-3.60(100);[afd--38°(c0.2985,DMSO);ee:99%.IC50:0.7nM以類似方法製備實施例455-曱基-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基卜l,3"惡唑烷-5-基〉曱基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-831(t2M+H+,100),416(fM+H+,66);HPLC(方法3):rt(%)=3.65(100).IC50:4.2nM實施例465-溴-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-l,3-噹唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-480([M+H]+,100,Br-模式)；HPLC(方法3):rt(%)=3.87(100).ICS0:0.3nM實施例475-氯-N-([(5S)-3-(3-異丙基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯並喏、唑-6-基)-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基]曱基}-2-噻吩曱醯胺將200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨曱基)-2-氧代-l,3-扭惡唑烷-3-基]畫3陽異丙基-l，3-苯並嚙唑-2(3H)-酮氫氯化物(EP0738726)懸浮於5ml的四氫呋喃中並混合入0.26ml(1.83mmo1)三乙胺和132mg(0.73mmo1)5-氯噻吩-2-醯基氯。室溫下攪拌反應混合物過夜，接著濃縮。通過柱色譜法(矽膠，二氯甲烷/乙醇=50/1至20/1)分離產物。得到115mg(理論值的43%)的理想化合物。MS(ESI):m/z(%)-436(M+H,100);HPLC(方法4):rt==3.78min.以類似方法製備以下化合物tableseeoriginaldocumentpage54tableseeoriginaldocumentpage55中。去除水浴冷卻並在室溫下攪拌混合物3h，然後真空濃縮。殘留物與水混合併濾去固體。通過在矽膠(二氯甲烷)上進行快速色譜分離法提純粗產物。收率7.20g(理論值的99%);MS(DCI,卿):m/z(%)=219(M+NH4,100),202(M+H,32);HPLC(方法l):rt(%)=3.96min^8,9)。實施例21製備5-氯-N-(2-環氧乙烷基曱基)-2-噻吩甲醯胺將2.0g(9.92mmo1)的N-烯丙基-5-氯-2-瘞吩甲醯胺於10ml二氯曱烷中形成的冰冷卻溶液與間-氯代過苯甲酸(3.83g,約60%)混合。攪拌混合物過夜，並且溫熱到室溫，接著用10%的硫酸氫鈉溶液洗滌(三次)。用^:包和的石灰酸氬鈉溶液(兩次)和用々包和的氯^(匕鈉溶液洗滌有才/L相，在硫酸鎂上乾燥並濃縮。在矽膠(環己烷/醋酸乙酯l:l)上利用色譜分離法提純產物。收率837mg(理論值的39%);MS(DCI,NH4):m/z(%)=253(M+NH4,100),218(M+H,80);HPLC(方法1):rt(°/。)=3.69min(約80)。由5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩曱醯胺製備取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-p塞吩曱醯胺衍生物的一般方法formulaseeoriginaldocumentpage56室溫下或在不超過80。C的溫度下逐份向伯胺-或苯胺-衍生物(1.5至2.5當量)於l,4-二喵烷、1,4-二嚅烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(約0.3至1.0mo1/1)形成的溶液中加入5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲醯胺(1.0當量)。攪拌混合物2至6小時，然後濃縮。由反應混合物中通過在矽膠上(環己烷-醋酸乙酯混合物，二氯曱烷-甲醇混合物或二氯曱烷-甲醇-三乙胺混合物)的色譜分離分離得到產物。以類似方法製備實施例22N-[3-(千氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=325(M+H,100);HPLC(方法1):rt(%)=3.87min(97.9〉。實施例235-氯-N-[3-(3-氰基苯胺並)-2-羥丙基]-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(0/0)==336(M+H，100);HPLC(方法2):rt(%)-4.04min(100)。實施例245-氯-N-[3-(4-氰基苯胺並)-2-羥丙基]-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-336(M+H,100);HPLC(方法l):rt(%)=4.12min(100)。實施例255-氯-N-(3-[4-(氰基曱基)苯胺並]-2-羥丙基}-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-350(M十H,100);HPLC(方法4):rt(%)-3.60min(95.4〉。實施例265-氯-N-(3-[3-(氰基甲基)苯胺並]-2-羥丙基)-2-噻吩曱醯胺MS,:m/z(%)=350(M+H,100);HPLC(方法4):rt(%)-3.76min(94.2)。實施例58叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]-千基氨基甲酸酯由叔丁基-4-氨基節基氨基曱酸酯出發(Bioorg.Med.Chem丄ett;1997;1921-1926):MS(ES-pos):m/z(%)-440(M+H,100),(ES-neg):m/z(%)-438(M-H,100);HPLC(方法l):rt(%)-4.08(100)。實施例59叔丁基_4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基卜2-羥丙基)氨基]苯基-氨基甲酸酯由N-叔丁氧羰基-l,4-亞苯基二胺出發MS(ESI):m/z(%)-426(M+H,45),370(100);HPLC(方法l):rt(%)=4.06(100)。實施例60叔丁基-2-羥基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基-氨基甲酸酯由l-(4-氨苯基)-2-吡咯烷酮出發(JustusLiebigsAnn.Chem.;1955;596;204):MS(DCI,NH3):m/z(%)=350(M+H,100);HPLC(方法l):rt(%)=3.57(97)。實施例615-氯-N-(3-([3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-2-噻吩曱醯胺回流條件下在15ml乙醇和1ml水中加熱800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟代苯基)-3-嗎啉酮和700mg(3.22mmo1)5-氯-N-(2-環氧乙烷基甲基)-2-p塞吩曱醯胺6小時之久。真空蒸發，在用醋酸乙酯處理之後從析出的結晶中抽乾並通過母液的色譜分離得到276mg(理論值的17%)的目標化合物。Ri(醋酸乙酯):0.25實施例62(N-(3-苯胺並-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺)由苯胺出發MS(DCI,NH3):Wz(%)=311([M+H]+,100),Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)=3.79(100)。實施例635-氯-N-(2-羥基-3-([4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基〉丙基)-2-噻吩甲醯胺由4-(4-氨苯基)-3-嗎啉酮出發；MS(ESI):m/z(%)=410([M十H+,50),Cl-模式;HPLC(方法3):rt(%)-3.58(100)。實施例64N-[3-({4-[乙醯基(環丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩甲醯胺由N-(4-氨苯基)-N-環丙基乙醯胺出發MS(ESI):m/z(%)=408([M+H+，100),Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)=3.77(100).。實施例65N-[3-({4-[乙醯基(曱基)氨基]苯基}氨基)-2-羥丙基]-5-氯-2-噻吩曱醯胺由1^-(4-氨苯基)-^曱基乙醯胺出發MS(ESI):m/z(%)-382(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.31min。實施例665-氯-N-(2-羥基-3-([4-(lH-l,2,3-三唑-l-基)苯基]氨基)丙基)-2-噻吩甲醯胺由4-(lH-l,2,3-三唑-l-基)苯胺出發(Bouchet等;J.Chem.Soc.PerkinTmns.2;1974;449);MS(ESI):m/z(%)-378(M十H,100);HPLC(方法4):rt-3.55min。實施例67叔丁基小{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}丄-脯氨酸酯MS(ESI):m/z(%)-480(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.40min。實施例681_{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]笨基}-4-哌啶曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-437(M+H,100);HPLC《方法4):rt=2.39min。實施例691_{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-3-哌啶甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=437(M十H,100);HPLC(方法4):rt=2.43min。實施例705-氯-N-(2-羥基-3-([4-(4-氧代-l-哌啶基)苯基]氨基)丙基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=408(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.43min。實施例711-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}丄-脯氨酸醯胺MS(ESI):m/z(%)=423(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.51min。實施例725-氯-N-[2-羥基-3-((4-[3-(羥甲基)-l-哌啶基]苯基)氨基)丙基]-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-424(M+H，100);HPLC(方法4):rt=2.43min。實施例735-氯-N-[2-羥基-3-((4-[2-(羥曱基)小哌啶基]苯基)氨基)丙基]-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=424(M+H,100〉；HPLC(方法4):rt=2.49min。實施例74乙基_1_{4_[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羥丙基)氨基]苯基}-2-哌啶羧酸酯MS(ESI):m/z(%)=466(M十H,100);HPLC(方法4):rt=3.02min。實施例755-氯-N-[2-羥基-3-((4-[2-(羥曱基)-l-吡咯烷基]苯基)氨基)丙基]-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-410(M+H，100);HPLG(方法4〉rt=2.48min。實施例765-氯-N-(2-羥基-3-([4-(2-曱基六氫-5H-吡咯並[3,4-d]異伊惡唑-5-基)-苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲醯胺MS,:m/z(%)-437(M+H，100).HPLC(方法5):rt-1.74min。實施例775-氯-N-(2-羥基-3-([4-(l-吡咯烷基)-3-(三氟曱基)苯基]氨基)丙基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=448(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.30min。實施例785-氯-N-(2-羥基-3-([4-(2-氧代-l-p比咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基)丙基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(。/。)-462(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.50min。實施例795-氯-N-(3-([3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=444(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.26min。實施例805-氯_^_(2-羥基-3-{[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟曱基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=478(M+H，100);HPLC(方法4):rt-3.37min。實施例815-氯-N-(2-羥基-3-([3-甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)丙基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):(%)=424(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.86min。實施例825-氯-N-(3-([3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(°/。)-435(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.10min。實施例835-氯-N-(3-([3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-414(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.49min。實施例845-氯-N-(3-([3-氯-4-(2-氧代小吡咯烷基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=428(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.39min。實施例855-氯-N-(3-([3,5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-2-p塞吩曱醯胺MS卿m/z(%)=438(M+H,100);HPLC(方法4):'rt=2.84min。實施例86N-(3-([3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(°/0)=439(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2,32min。實施例875-氯-N-(2-羥基-3-([3-曱氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基)丙基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-426(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.32min。實施例88N-(3-([3-乙醯基-4-(4-嗎啉基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=438(M+H，100〉；HPLC(方法4):rt=2.46min。實施例89N-(3-([3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基卜2-羥丙基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=425(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.45min。實施例905-氯-N-(3-([3-氯-4-(2-曱基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=458(M十H,100);HPLC(方法4):rt-3.44min。實施例915-氯-N-(3-U3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基)-2-羥丙基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=458(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.48min。實施例91a5-氯-N-[2-羥基-3-((4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基)氨基)丙基]-2-噻吩曱醯胺由4-(4-氨基-千基)-3-嗎啉酮出發(Surrey等，J.Amer.Chem.Soc.;77;1955;633):MS(ESI):m/z(%)-424(M十H,100);HPLC(方法4):rt=2.66min。由取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-p塞吩甲醯胺衍生物製備3-取代的5-氯-N-[(2-氧代-l,3,惡唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩曱醯胺-衍生物的一般方法R在室溫下將碳二咪唑(Carbodiimidazol)(1.2至1.8當量)或相當量的碳醯氯等價物加入到取代的N-(3-氨基-2-羥丙基)-5-氯-2-p塞吩曱醯胺-衍生物(l.O當量)於純THF(約0.1mo1/1)中形成的溶液中。室溫下或任選地在更高的溫度下(不超過70。C)攪拌混合物2至18個小時，然後真空濃縮。通過在矽膠(二氯甲烷-曱醇混合物或環己烷-醋酸乙酯混合物)上色譜分離可以提純產物。以類似方法製備實施例27N-[(3-苄基-2-氧代-l>喁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩曱醯胺MS(DCI,卿:m/z(%)=372(M+Na,100),351(M+H,45);HPLC(方法1):rt(%)-4.33min(100)。實施例285-氯-N-([3-(3-氰基苯基)-2-氧代-l，3-嗜唑烷-5-基]曱基)-2-噻吩甲醯胺MS(DCI,卿:m/z(%)=362(M+H,42),145(100);HPLC(方法2):rt(%)-4.13min(100)。實施例295-氯-N-U3-[4-(氰基曱基)苯基]-2-氧代-l,3-嚅唑烷-5-基]甲基卜2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=376(M+H,100);HPLC(方法4):rt=4.12min實施例305-氯-N-((3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=376(M+H,100);HPLC(方法4):rt=4.17min實施例92叔丁基_4_[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-1,3-哺唑烷-3-基]苄基氨基曱酸酯MS(ESI):m/z(%)-488(M+Na,23),349(100);HPLC(方法1):rt(%)=4.51(98,5)。實施例93叔丁基_4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-1,3-惡唑烷-3-基]苯基氨基曱酸酯由實施例59出發MS(ESI):m/z(%)-493(M+Na,70),452(M+H，10)，395(100);HPLC(方法1):rt(%)=4.41(100)。實施例94叔丁基-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1,3-哺唑烷-5-基}曱基氨基甲酸酯由實施例60出發MS(DCI,NH3):m/z(%)-393(M十NIU100);HPLC(方法3):rt(%)-3.97(100)。實施例955-氯-N-((3-[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基〉曱基)-2』塞吩曱醯胺在回流條件下於20ml二伊惡烷中蒸煮260mg(0.608mmol)5-氯-^(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]氨基}-2-羥丙基)-2-噻吩曱醯胺(來自實施例61),197mg(1.22mmol)羰基咪唑和7mg二曱基氨基吡啶5小時之久。接著添加20ml乙腈並在微波爐中且在封閉容器中於180。C下攪拌30分鐘之久。旋轉蒸發溶液並在RP-HPLC柱上色譜分離。得到53mg(理論值的19y。)的目標化合物。MWK(3卯Af故，rftf^MyO"5=3.6-3.7(m,4H),3.85(dd,lH),3.95(m^2H),4.2(m，lH)，4.21(s,2H),4.85(m，lH),4,18(s,2H),7.19(d,lH,噻吩)，7.35(dd,lH),7,45(t'lH),7.55(dd,lH),7.67(d,lH,遂吩),8.95(t,lH,CONH)。實施例965-氯-N-[(2-氧代-3-苯基.1,3-哺唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩甲醯胺由實施例62出發MS(ESI):m/z(%)=359([M+Na+,71),337([M+H]+,100),Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)-4.39(100)。IC50:2ijM實施例975-氯-^1-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-p塞吩曱醯胺由實施例63出發MS(ESI):m/z(%)-458([M十Na+,66),436(IM+H]+,100),Cl-模式；HPLC(方法3):rt<%)-3.89(100)。IC,。1,4nM實施例98N-[(3-(4-[乙醯基(環丙基)氨基]苯基卜2-氧代-l,3-嚙唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩曱醯胺由實施例64出發MS(ESI):m/z(%)=456([M+Na)、55),434([M+H]+，100),Cl-模式；HPLC(方法3):rt(%)=4.05(100)。ICS0:50nM實施例99N-[(3-(4-[乙醯基(甲基)氨基]苯基)-2-氧代-l,3,惡唑烷-5-基)曱基]-5-氯-2-塞吩甲醯胺MS(ESI):m/z(0/o)=柳(M十H,30),449(M+H+MeCN,100);肌C(方法4):rt-3.66min。實施例IOO5國氯-N-((2-氧代-3-[4-(lH-l,2,3-三唑-l-基)苯基]-l,3-伊惡唑烷-5-基)曱基)-2』塞吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-404(M+H,45),445(M+H+MeCN,100);肌C(方法4):rt-3.77min。實施例IOI叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-1，3^惡唑烷-3-基]苯基)-L-脯氨酸酯MS(ESI):m/z(%)-450(M+H-56,25),506(M+H,100);HPLC(方法4):rt=5.Umin。實施例1021-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3^惡唑烷-3-基]苯基}_4,底啶甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-463(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.51min。實施例103l-H-[5-(U(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基〉甲基)-2-氧代-l,3-p惡唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.67min。實施例1045-氯-N-((2-氧代-3-[4-(4-氧代-l-哌啶基)苯基]-l,3-嗜唑烷-5-基〉甲基)-2-p塞吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=434(M+H,40),452(M+H+H20，100),475(M+H+MeCN，60);HPLC(方法4):rt-3.44min。實施例1051-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-嗜、唑烷-3-基]苯基卜L-脯氨酸醯胺MS(ESI):m/z(%)=449(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.54min。實施例1065-氯-N-[(3-(4-[3-(羥甲基)-l-哌啶基]苯基)-2-氧代-l,3-w惡唑烷-5-基)曱基]-2-蓬吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=450(M+H'100);HPLC(方法5):rt=2.53min。實施例1075-氯-N-[(3-(4-[2-(羥曱基)-l-哌啶基]苯基卜2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=450(M+H,100);HPLC(方法5):rt=2.32min。乙基小{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-1,3-哺唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶羧酸酯MS(ESI):m/z(%)=492(M+H,100);HPLC(方法5):rt=4.35min。實施例1095-氯-N-[(3-(4-[2-(羥甲基)-l-吡咯烷基]苯基)-2-氧代-l,3-喏唑烷-5-基)曱基]-2-p塞吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=436(M+H,100);肌C(方法4):rt=2,98min。實施例IIO5國氯-N-((2-氧代-3-[4-(l-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-l,3-喵唑烷-5-基〉曱基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=474(M十H，100);HPLC(方法4):rt-4.63min。實施例lll5-氯-N-((3-[4-(2-甲基六氫-5H-吡咯並[3,4-d]異哺唑-5-基)苯基]-2-氧代-1,3,惡唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.56min。實施例1125-氯-N-((2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吡咯烷基)-3-(三氟曱基)苯基]-l,3,惡唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-柳(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.64min。實施例1135-氯-N-((3-[3-氯-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l，3-嗜唑烷-5-基)甲基)-2-p塞吩曱醯胺MS,:m/z(%)-470(M+H'100);HPLC(方法4):rt=3,41min。實施例U45隱氯-N-((2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)-3-(三氟曱基)苯基]-l，3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-504(M+H,戰HPLC(方法4):rt=3.55min。實施例1155-氯-N-((3-[3-曱基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-夢惡唑烷-5-基)曱基)-2-p塞吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=450(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.23min。實施例1165-氯-N-((3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基〉曱基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=461(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.27min。實施例1175-氯-N-((3-[3-氯-4-(l-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-l,3j惡唑烷-5-基)曱基)-2-蓬吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-440(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.72min。實施例1185-氯-N-((3-[3-氯-4-(2-氧代-l-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-l,3,惡唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=454(M+H,100);HPLC(方法4):rt-3.49min。實施例1195-氯-^({3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=464(M+H,100);肌C(方法4):rt-3.39min。實施例1201^-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1,3-喏唑烷-5-基}曱基)-5-氯-2-p塞吩曱醯胺MS(ESI):n/z(%)-465(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.07min。實施例1215-氯-N-((3-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基)-2-p塞吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=452(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.86min。實施例122N國((3-[3-乙醯基-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-l,3,惡唑烷-S-基)曱基)-5畫氯-2-漆吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=464(M+H,100);HPLC(方法4):rt=3.52min。實施例123N-((3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-嗎啉基)笨基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=451(M+H，100);HPLC(方法6):rt=3.16min。實施例1245-氯-^({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1,3-嚙唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=484(M+H,100);肌C(方法4):rt-3.59min。實施例1255-氯-^({3-[3-氯-4-(2-曱基-5-氧代-4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-484(M+H,100);肌C(方法4):rt-3.63min。實施例125a5-氯-N-[(2-氧代-3-(4-[(3-氧代-4-嗎啉基)甲基]苯基}-1，3-哺唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-450(M十H,100);HPLC(方法4):rt-3.25min。另外，經由採用胺的環氧化物開環和接著環化成相應嗜唑烷酮的途tableseeoriginaldocumentpage75實施例號結構Smp.[。C〗CS0[闊13302170.062134由1-(4-氨基-苯基)哌啶-3-醇出發(Tong,L.K.J.等；J.Amer.Chem.Soc1960;82,1988).2070.4813502021.1136i'2391.21370Y02190.044138、J950,4213902171.7以下實施例14至16都是可選擇的，即任選可以進行的氧化步驟的實施例。實施例145-氯-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(l-氧代-l[入]4,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1,3-嗜、唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺0=o在(TC下將溶於曱醇(0.77ml)中的來自實施例3的5-氯-N-(((5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1,3-嗜唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺(O.lg，0.22mmo1)加入到高缺酸鈉(0.05g,0.23mmol)於水(0.54ml)中形成的溶液中並且在0。C下攪拌3h。接著補加lmlDMF並在室溫下攪拌8h。添加了又50mg高碘酸鈉之後再在室溫下攪拌過夜。接著使物料混和50ml的水並抽乾不溶的產品。在用水洗滌和乾燥之後得到60mg(理論值的58%)的晶體。熔點257°CRi(矽膠，曱苯/醋酸乙酯1:1)=0.54(進料物=0.46);ICS0-值=l.l"M;MS(DCI)489(M+NH4),Cl-模式。實施例15製備5-氯-N-(((5S)-3-[4-(l,l-二氧-l[入]6,4-噻嗪烷-4-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩曱醯胺0在3.32m1的1份水和3份丙酮的混合物中將來自實施例3的5-氯-^[-({(58)-3-[3-氟-4-(1,4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基}甲基)-2』塞吩甲醯胺(0.lg，0.22mmo1)與80mg(0.66mmol^々N-曱基嗎啉-N-氧化物(NMO)和O.lml2.5%的四氧化鋨於2-曱基-2-丙醇中形成的溶液混和。室溫下攪拌過夜並再添加40mg的NMO。再攪拌過夜之後，將物料置於50ml水中並用醋酸乙酯萃取三次。由有機相中在乾燥和蒸發之後得到23mg並且從水相中在抽乾不溶固體之後得到19mg(總共理論值的39%)的目標化合物。熔點238°CRf(曱苯/醋酸乙酯1:1)=0.14(進料物=0.46);IC5。-值=210nM;MS(DCI):505(M+NH4),Cl-模式。實施例165-氯-^{[(53)-3-(3-氟-4-嗎啉並苯基)-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基]曱基}-2-瘞吩曱醯胺N-氧化物通過用單過氧化鄰苯二曱酸鎂鹽處理來自實施例1的5-氯-^{[(53)-3-(3-氟-4-嗎啉並苯基)-2-氧代-1,3^惡唑烷-5-基]曱基}-2-噻吩曱醯胺而得到。MS(ESI):456(M+H,21%,Cl.模式>,439(100%)。以下實施例31至35和140至147涉及可選的，即任選進行的脒化方法步驟。由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-l,3--惡唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩羧醯胺衍生物製備脒和脒衍生物的一般方法室溫下，在硫化氬於吡咬中形成的飽和溶液中攪拌各個氰基曱基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩羧醯胺衍生物(1.0當量)與三乙胺(8.0當量)(約0.05-0.1mo1/1)—到兩天之久。反應混合物用醋酸乙酯(EtOAc)稀釋並用2N的鹽酸洗滌。有機相用MgS04乾燥、過濾並真空蒸發。粗產物溶於丙酮中(0.01-0.1mol/l)並混和曱基碘(40當量)。反應混合物在室溫(RT)下攪拌2至5h並接著在真空中濃縮。殘餘物溶於甲醇中(0.01-0.lmo1/1)並且混和醋酸銨(3當量)和氯化銨(2當量)以製備未經取代的脒。為製備取代的脒衍生物，向甲醇溶液中添加伯胺或仲胺(1.5當量)和醋酸(2當量)。5-30h後真空除去溶劑並通過在RP8-矽膠柱上色譜分離而提純殘餘物(水/乙腈9/1-1/1+0.1%三氟乙酸)。以類似方式製備實施例31:N-(P-[4-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1,3--惡唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-p塞吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=393(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.63min實施例32:5誦氯-N-((3-[3-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-l,3-嚅唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)豕419(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.61min實施例33:5-氯-N-[(3-口-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)==463(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.70min實施例34:5-氯~^-[(3-{3-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-447(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2,82min7實施例35:N-((3-[3-(2-氨基-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1,3-伊惡唑烷-5-基}曱基)-5-氯-2-p塞吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=393(M+H,100>;rtPLC(方法4):rt-2.60min實施例140:5-氯-N-(P-[4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基]苯基)-2-氧代-l,3-嗜、唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=419(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.65min實施例141:5-氯-N-[(3-(4-[2-亞氨基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯基卜2-氧代-l,3"惡唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)=463(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.65min實施例142:5-氯-N-[(3-(4-[2-亞氨基-2-(l-哌啶基)乙基]苯基)-2-氧代-l,3-喵唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)-461(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.83min實施例143:5-氯"^-[(3-{4-[2-亞氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1,3-伊惡唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩曱醯胺8MS(ESI):m/z(%)-447(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.76min實施例144:5-氯-N-[(3-(4-[2-(環戊基氨基)-2-亞氨基乙基]苯基)-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-461(M+H,100);肌C(方法4):rt-2.89min實施例145:5-氯-N-U3-(4-(2-亞氨基-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基)苯基)-2-氧代-1,3^惡唑烷-5-基]曱基}-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=475(M+H,100);HPLC(方法4):rt-2.79min實施例146N-((3-[4-(2-苯胺並-2-亞氨基乙基)苯基]-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺MS(ESI):m/z(%)=469(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.83min實施例147:5-氯-N-[(3-(4-[2-亞氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基卜2-氧代-l,3-嗜、唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩甲醯胺MS(ESI):m/z(%)-470(M+H,100);HPLC(方法4):rt=2.84min以下實施例148至151涉及BOC-氨基保護基團的脫去:脫去Boc-保護基(叔丁氧基羰基)的一般方法將三氟乙酸水溶液(TFA,約90%)滴加到叔丁氧基羰基-(Boc)保護的化合物在氯仿或二氯甲烷中形成的冰冷卻溶液(約0.1至0.3mol/l)中。在約15min之後去除冰浴冷卻並且在室溫下攪拌混合物約2-3h,然後濃縮溶液並在高真空下乾燥。在二氯曱烷或二氯曱烷/曱醇中容納殘餘物並用飽和的碳酸氫鈉或1N的氫氧化鈉溶液洗滌。有機相用飽和的氯化鈉溶液洗滌，在少量硫酸鎂上乾燥和濃縮。任選再通過從醚或醚/二氯曱烷混合物結晶而進行提純。以類似方法從相應的Boc保護的前體製備實施例148N-((3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基)-5-氯-2-噻吩甲醯胺從實施例92出發MS(ESI):m/z(%)=349(M-NH2，25),305(100);HPLC(方法1):rt(%)=3.68(98).IC50:2.2jiM實施例149N-([3-(4-氨苯基)-2-氧代-l,3j惡唑烷-5-基]曱基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺由實施例93出發MS(ESI):tn/z(%)==352(M+H,25);HPLC(方法1):rt(%)=3.50(100).這種化合物的對映體純的備選合成路徑列於下圖中(參見DelalandeS.A.,DE2836305,1979;Chem.Abstr.90，186926):1.BuLi2.R-縮水甘油基丁舉酉旨0、"+3.NHaCI/H，。02.)NH。NH。.H，0在乙醇中1.)鄰苯二曱醯亞胺，DEAD/PPh;3.)5-氯-2-噻吩曱酸,EDC/HOBTZn/HCI實施例150:5-氯-N-((3-[4-(甘氨醯氨基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基)-2-噻吩曱醯胺/人實施例152出發MS(ES-pos):m/z(%)=408(100);HPLC(方法3):rt(%)=3.56(97).實施例151:5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代小吡咯烷基)笨基]-l,3-嚅唑烷-2-酮由實施例60出發MS(ESI):m/z(%)=276(M+H,100);HPLC(方法3):rt(%)-2.99(100).ICS0:2nM以下實施例152至166涉及採用各種試劑使苯胺-或節基胺-取代的哺唑烷酮進行氨基衍生化反應IC5o:2pM實施例152:5-氯->4-({3-[4-(1^叔丁氧基羰基-甘氨醯氨基)苯基]-2-氧代-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺在0。C下將754mg(2.1mmol)的N-([3-(4-氨苯基)-2-氧代-l,3-喵唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩曱醯胺(來自實施例149)力。入到751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(l-輕基-lH-苯並三4xH20)、1790mg(4.7mmol)HBTU[O陽(苯並三唑-l-基)-N,N,N，，N，國四甲基脲f翁六氟磷酸鹽]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基嗎啉於15mlDMF/CH2Cl2(l:l)中形成的溶液中。室溫下將混合物攪拌過夜，然後用水稀釋。濾去析出的固體並乾燥。得率894mg(理論值的79.7。/o);MS(DCI，NH3):m/z(%)=526(M+NH^,100);HPLC(方法3):rt(%)=4.17(97)。實施例1531^-[(3-{4-[(乙醯基氨基)曱基]苯基}-2-氧代-1,3"惡唑烷-5-基)曱基]-5-氯-2-p塞吩曱醯胺在0。C下使30mg(0.082mmo1)N-((3-[4-(氨曱基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基}曱基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺(來自實施例148)於1.5ml純THF和l.Oml純二氯曱烷、0.02ml純吡啶中形成的混合物與乙酸酐(0.015ml，0.164mmol)相混合。室溫下攪拌混合物過夜。在添加了醚和結晶之後得到產品。得率30mg(理論值的870/)。MS(ESI):m/z(%)=408(M+H,18),305(85);HPLC(方法1):rt(%)-3.78(97)。IC50:0.6實施例154N-([3-(4-([(氨羰基)氨基]甲基〉苯基)-2-氧代-l,3^惡唑烷-5-基]甲基卜5-氯-2-p塞吩甲醯胺室溫下將0.19ml(0.82mmol)的三甲基曱矽烷基異氰酸酯滴加到30mg(0.082mmol)N-((3-[4-(氨曱基)苯基]-2-氧代-l,3-p惡唑烷-5-基)甲基)-5-氯-2-噻吩甲醯胺(來自實施例148)於1.0ml二氯曱烷中形成的混合物中。攪拌過夜，然後在添加了醚之後通過過濾獲得產品。得率21.1mg(理論值的520/0)。MS(ESI):m/z(%)=409(M+H，5),305(72);HPLC(方法1):rt(%)-3.67(83)。採用碳醯氯乙醯化N-([3-(4-氨苯基)-2-氧代-l,3-嗜、唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩羧醯胺的一般方法IC50:1.3nM在氬氣氛中，將N-U3-(4-氨苯基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基]甲基卜5-氯-2-噻吩曱醯胺(來自實施例149)(1.0當量)於純二氯甲烷/p比啶(19:l)中形成的約0.1摩爾濃度溶液滴入到相應的碳醯氯(2.5當量)中。攪拌該混合物過夜，然後混和約5當量的PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和2ml純二氯曱烷。輕微攪拌lh後，過濾並濃縮濾液。任選地通過製備性RP-HPLC來提純產物。以類似方式製備實施例155N-((3-[4-(乙醯基氨基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基)-5-氯-2-噻吩甲醯胺LC德ra/z(%)=394(M+H,100);LC-MS(方法6):rt(%)=3.25(100)。IC50:1.2nM實施例156:5-氯-N-[(2-氧代-3-(4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基)-l,3-嗜唑烷-5-基)甲基]-2-p塞吩甲醯胺LC-MS:m/z(%)=462(M+H,100);LC-MS(方法6):rt(%)-3.87(100)。IC幼1.3nM實施例157:、氯-N-[(3-H-[(曱氧基乙醯基)氨基]苯基卜2-氧代-l,3-嗜、唑烷-5-基)曱基]-2-p塞吩曱醯胺LC-MS:m/z(%)=424(M+H，100);LC-MS(方法6):rt(。/。)-3.39(100)。IC50:0.73nM實施例158N-(4-[5-(([(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基)甲基)-2-氧代-l,3-哺唑烷-3-基]苯基}-3,5-二曱基-4-異喵唑甲醯胺LC-MS:m/z(%)-475(M+H,100)。IC50:0.46fiM實施例159:5-氯-N-([3-(4-([(3-氯丙基)磺醯基]氨基〉苯基)-2-氧代-l,3^惡唑烷-5-基]曱基}-2-噻吩曱醯胺formulaseeoriginaldocumentpage87將35mg(0.1mmol)N-U3-(4-氨基苯基)-2-氧代-l,3-喵唑烷-5-基]-曱基}_5-氯-2-瘞吩曱醯胺(來自實施例149)加入到26.4mg(0.15mmol)3畫氯-1-丙磺酸氯和0.03011(0.2加11101)三乙胺於3.51111純二氯曱烷中形成的水冷卻的溶液中。30min後去除冰浴冷卻並在室溫下攪拌混合物過夜，然後添力口150mg(約5.5當量)PS陽Trisamine(ArgonautTechnologies)和0.5ml二氯甲烷。輕微攪拌懸浮液2h,過濾(用二氯曱烷/曱醇再洗滌樹脂)並濃縮濾液。通過製備性RP-HPLC提純產物。得率19.6mg(理論值的40。/Q)。LC-MS:m/z(%);492(M+H,100);LC-MS〔方法5):rt(%)3.82(91)。IC50:1.7fiM實施例160:5-氯-N-((3-[4-(l,l-二氧-2-異噻唑烷基)苯基]-2-氧代-l,3-p惡唑烷-5-基)甲基)-2-瘞吩曱醯胺在100。C加熱由13.5mg(0.027mmo1)5-氯-N-([3-(4-([(3-氯丙基)磺醯基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-喁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩曱醯胺(來自實施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸鉀於0.2mlDMF形成的混合物2h。冷卻之後用二氯曱烷稀釋並用水洗滌。乾燥並濃縮有機相。通過製備性薄層色譜(矽膠，二氯曱烷/曱醇，95:5)提純殘餘物。得率1.8mg(理論值的14.4%),MS(ESI):m/z(%)=456(M+H,15),412(100);LC-MS(方法4):rt(%)=3.81(卯)。ICS0:0.14pM實施例161:5-氯-N-[((5S)-3-(4-[(5-氯代戊醯基)氨基]苯基卜2-氧代-l,3』惡唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩甲醯胺將0.5g(1.29mmol)N-([(5S)-3-(4-氨苯基)-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲醯胺(來自實施例149)溶於27ml四氫呋喃中並混和0.2g(1.29mmol)5-氯戊醯氯以及0.395ml(2.83mmo1)三乙胺。真空蒸發物料並在矽膠上用甲苯/醋酸乙酯=l:l-〉醋酸乙酯-梯度色譜分離。得到315mg(理論值的52。/o)的固體。熔點211°C實施例162:5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-哌啶基)苯基]-l,3-哺唑烷-5-基)曱基)-2-瘞吩曱醯胺惰性條件下向5mlDMSO中加入30ml60%的在石蠟油中的NaH並在75。C溫熱30min直至放氣終止。接著滴加290mg(0.617mmol)於5ml二氯曱烷中的5-氯-N-[((5S)-3-(4-[(5-氯代戊醯基)氨基]苯基)-2-氧代-l，3-嗜唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩曱醯胺(來自實施例161)並室溫下攪拌過夜。終止反應並將混合物導入100ml水中並用醋酸乙酯萃取。蒸發後的有機相在RP-8柱上色譜分離並用乙腈/水洗出。得到20mg(理論值的7.5Q/o)的目標化合物。Smp.:205。C;ATJWp00A/論,^DMSO人fi=1.85(m,4H),2.35(m,2H),3,58(m,4H),3.85(m,lH),4.2(t,lH),4.82(m，lH),7.18(d,lH,噻吩)，7.26(d,2H),7.5(d,2H)，2.68(d,lH,噻吩)，9.0(t,lH,CONH)。IC50:2.8nM實施例163:5-氯-N-[((5S)-3-(4-[(3-溴代丙醯基)氨基]苯基)-2-氧代-l,3-嗜唑烷-5-基)曱基]-2-噻吩甲醯胺以類似方法由實施例149得到。實施例164:5-氯-N-(((SS)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-l-吖丁啶基)苯基]-l,3-喵唑烷-:5-基〉曱基)-2-噻吩曱醯胺以類似方法利用NaH/DMSO通過開鏈的溴代丙醯基化合物的環化反應由實施例163製得。MS(ESI):m/z(%)=406([M+H〗+,100)，Cl-模式。ICW:380nM實施例165叔丁基-4-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1,3-哺唑烷-3-基]苯基}-3,5-二氧-1-哌啶甲酸酯將300mg(0.85mmol)N-([3-(4-氨基苯基)-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基]-曱基卜5-氯-2-噻吩甲醯胺於6ml的由DMF和二氯曱烷(l:l)形成的混合物中形成的物料加入到199mg(0.85mmo1)Boc-亞氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-曱基嗎啉和647mg(1.7mmol)HBTU組成的溶液中。混合物攪拌過夜，然後在用二氯甲烷稀釋之後採用水、飽和氯化銨溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相在硫酸鎂上乾燥並濃縮。粗產物在矽膠(二氯曱烷/甲醇98:2)上通過色譜分離來提純。得率'.134mg(理論值的29。/。)；MS(ESI):m/z(%)-571(M+Na,82),493(100);HPLC(方法3):rt(%)-4.39(90)。ICW:2fiM實施例166N畫[((5S)-3-(4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-l-p比咯烷基]苯基)-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基)曱基]-5-氯-2-噻吩甲醯胺三氟乙酸酯formulaseeoriginaldocumentpage91^-(叔丁氧基羰基)-^11-{4-[(53)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-l,3"惡唑烷-3-基]苯基卜D-蛋氨酸醯胺將429mg(1.72mmo1)的N-BOC隱D-蛋氨酸、605mg(1.72mmo1)的N-([(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-l,3-喏唑烷-5-基]甲基)-5-氯-2-噻吩甲醯胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶於35mlDMF中，混和66011^(3.4410111101)￡0(:1氬氯化物和接著逐滴混和68911^(5.33411111101)^乙基-二異丙基胺。室溫下攪拌兩天之久。抽乾得到的懸浮液並用DMF洗滌殘留物。歸併的濾液混和一些矽膠，真空蒸發並在矽膠上以曱苯》T10EE7-梯度色譜分離。得到170mg(理論值的17%)的熔點為183。C的目標化合物。11^102,曱苯/醋酸乙酯=1:1):0.2。廣JOOA/佑，i^DA/SO入5=1.4(s,lH,BOC),1.88-1.95(m,2H),2.08(s,3H,SMe),2.4-2.5(m，2H,^皮DMSO部分覆蓋)，3.6(m,2H)'3.8(m，lH),4.15(m,2H),4.8(m,lH)，7.2(1H,逸喻)，7.42(d，AB-體系的一部分，2H),7.6(d,AB-體系的一部分，2H),7.7(d,1H,噻吩)，8.95(t,lH，CH2NHCO),9.93(bs,lH,NH)。叔丁基-(3R)-H4-[(5S)-5-(([(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基)甲基)-2-氧代-1，3-喝唑烷-5-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基曱酸酯將170mg(0.292mmo1)N2-(叔丁氧基羰基)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基)甲基)-2-氧代-l,3-嗜、唑烷-3-基]苯基)-D-蛋氨酸醯胺溶於2mlDMSO中並混和178.5mg(0.875mmo1)的三甲基4il碘化物以及60.4mg(0.437mmol)碳酸鉀並在8(TC下攪拌3.5小時。接著在高真空中蒸發並用乙醇洗滌殘留物。留下99mg目標化合物。,M他，5=1.4(s,lH,BOC),1.88-2.05(nUH),2.3-2.4(m,lH),3.7-3.8(叫3H),3,8-3.9(m,lH)，4.1>4，25(m,lH)'4.254.45(m,lH),4.75A95(m，lH),7.15(1H'逸吩)，7.25(d，lH),7.52(d，'AB-體系的一部分，2H),7.65(d,AB-體系的一部分，2H)，7.65(d,1H，瘞吩),9.0(寬s，lH)。N-[((SS)-3-(4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-l-吡咯烷基]苯基)-2-氧代-l,3"惡唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲醯胺三氟乙酸酯將97mg(0.181mmol)叔丁基(3R)-l-(4-[(5S)-5-(([(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}曱基)-2-氧代-1,3^惡唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-他咯烷基氨基曱酸酯溶於4ml二氯甲烷中，補加1.5ml三氟乙酸並在室溫下攪拌l小時。接著真空蒸發並在RP-HPLC上提純(乙腈/水/0.1。/。TFA-梯度)。在蒸發有關的成分之後得到29mg(理論值的37%)的熔點為24TC(Zers.)的目標化合物。Rr(Si02,EtOH/TEA-17:l)0.19。卩OOM論，；ZWSO"S=1.92-2.2(m,lH),2.4-2.55(m,lH,被DMSO峰部分覆蓋)，3.55-3.65(m,2H),3.75-3.95(m,3H),4.143(m，2H),4,754.9(m,lH),7.2(1H，噻吩)，7.58(d,AB-體系的一部分，2H),7.7(d,AB-體系的一部分，2H),7.68(d,1H'噻吩)，8.40.5min98%A-〉4.5min10%A->6.5min10%A[2]柱KromasilC1860*2,L-R溫度30°C,流速=0.75mlmin",洗脫液A=0.01MH3P04,B=CH3CN,梯度->0.5min90%A國〉4.5min10%A-〉6.5min10%A[3]柱K讓asilCI860*2,L-R溫度30。C,流速=0.75mlmin",洗脫液A=0.005MHC104,B=CH3CN,梯度國〉0.5min98%A〉4.5min10%A->6.5minlO%A[4]柱:對稱C182.1x150mm,柱箱50°C,流速=0.6mlmm",洗脫液A=0.6g30%HC1/1水，B=CH3CN,梯度0.0min90%A國>4.0min10%A-〉9min10%A[5]MHZ-2Q,儀器MicromassQuattroLCZ柱對稱C18,50mmx2.1mm,3.5jum,溫度40°C,流速=0.5mlmin人洗脫液A=CH3CN+0.1%曱酸，洗脫液B=水+0.1%,梯度O.Omin10%A->4min90%A-〉6min90%A[6]MHZ-2P，儀器MicromassPlatformLCZ柱對稱C18,50mmx2.1mm,3.5jum,溫度40°C,流速=0.5mlmm",洗脫液A=CH3CN+0.1%甲酸，洗脫液B=水+0.1%曱酸，梯度0.0min10%A國>4min90%A曙>6min90%A[7]MHZ-7Q,儀器MicromassQuattroLCZ柱對稱C18，50mmx2.1mm,3.5jum,溫度40。C,流速=0.5mlmin",洗脫液A=CH3CN+0.1%曱酸，洗脫液B=水+0.1%曱酸，梯度0.0min5%A國〉1min5%A陽〉5min90%A國〉6min90%A通過固相輔助的合成製備通式B的哺唑烷酮的一般方法與各種結合樹脂的產物的反應在一套分開的反應容器中進行。將5-(溴曱基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-l,3-嚅唑烷-2-酮A(由表溴醇和4-氟-3-硝基苯基異氰酸酯與LiBr/Bu3PO在二甲苯中反應類似於US4128654的實施例2製得)(1.20g,3.75mmo1)和乙基二異丙基胺(DIEA,1.91ml,4.13mmol)溶於DMSO(70ml)中，混和入仲胺(l.l當量，胺成分1)並在55。C下反應5h。向該溶液中加入TentaGelSAM樹脂(5.00g,0.25mmol/g)並在75。C下反應48h。過濾樹脂並反覆用甲醇(MeOH)、二甲基甲醯胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和二乙基醚洗滌並將其乾燥。將樹脂(5.00g)懸浮於二氯曱烷(80ml)中，混入DIEA(10當量)和5-氯噻吩-2-羧醯氯[通過5-氯代噻吩-2-羧酸(5當量)和l-氯-l-二甲基氨基-2-曱基丙烯(5當量)在DCM(20ml)中於室溫下反應15分鐘而製得]，並且室溫下反應5h。過濾所得的樹脂並反覆以MeOH、DCM和二乙基醚洗滌並乾燥。接著將樹脂懸浮於DMF/水(v/v9:2,80ml)中，混和SnC1^2H20(5當量)並在室溫下反應18h。樹脂再反覆以MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和二乙基醚洗滌和將其乾燥。該樹脂懸浮於DCM中，混入DIEA(10當量)並在0。C下混入醯基氯(5當量酸衍生物1)並在室溫下反應過夜。羧酸在反應前通過與在DCM中的l-二曱基氨基-l-氯-2-曱基丙烯(l當量，以羧酸計)室溫下反應15min而轉變為相應的醯基氯。反覆用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和二乙基醚洗滌和乾燥樹脂。若使用Fmoc-保護的胺基酸作為酸衍生物1,則在之後的反應步驟中通過與哌咬/DMF(v/v,l/4)在室溫下反應15分鐘而脫去Fmoc-保護基團，並且用DMF、MeOH、DCM和二乙基醚洗滌樹脂和將其乾燥。接著用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v,l/l)從固相中分解產物，濾去樹脂並蒸發反應溶液。在珪膠上過濾粗產物(DCM/MeOH,9:1)並蒸發以得到產物B的鹽。通過固相輔助合成法製得的化合物實施例172N-((3-[3-氨基-4-(l-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-l,3-哺唑烷-5-基〉甲基)-5-氯-2-瘞吩甲醯胺o類似於製備衍生物B的一般操作步驟，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的吡咯烷酮反應。與SnC1^2H20反應之後的苯胺無需進一步醯基化步驟就能從固態脫離並揮發。使粗產物分散於醋酸乙酯和NaHC03-溶液之間，用NaCl使有機相脫鹽，將其潷析並蒸發至乾燥。通過在矽膠(二氯曱烷/醋酸乙酯，3:1-1:2)上的真空-快速色鐠法提純該粗產物。'H-NMR(300MHz,CDC13):1.95—2.08，br,4H;3.15-3.30,br,4H;3.65-3.81'm,2H;3.89，ddd,1H;4.05,dd,1H;4.81,dddd,1H;6.46,dd,1H;6.72，1H;6.90,dd，1H;6.99,dd,1H;7.03，dd,lH;7.29,d,1H。實施例173N-[(3-{3-(P-丙氨醯氨基)-4-[(3-羥丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1,3-喵唑烷-5-基)曱基]-5-氯-2-噻吩甲醯胺類似於製備衍生物B的一般操作步驟，使5g(1.25mmo1)的TentaGdSAM樹脂與作為胺衍生物1的吖丁啶和作為酸衍生物1的Fmoc-P-丙胺酸反應。消去後得到的粗產物在室溫下於曱醇中攪拌48h並蒸發至乾燥。通過反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提純該粗產物。'H-NMR(400MHz,CD3OD):2,31,tt,2H;3.36,t，2H;3.54,t,2H;3.62，t,2H;3.72,dd,1H;3.79,dd,1H;4.01,dd,1H;4.29,dd,2H;4.43,t,2H;4，85>4.95,m>1H;7.01,d,1H;4.48-7.55,m,2H;7.61,d,1H;7.84,d,1H。實施例174N-((3-[4-(3-氨基-l-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-l,3-嚙唑烷-5-基)曱基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺類似於製備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5jnmol)TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的叔丁基3-吡咯烷基氨基曱酸酯反應。藉助5-氯噻吩羧酸醯基化之後得到的硝基苯衍生物從固體中脫去並蒸發。通過反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提純該粗產物。'H-NMR(400MHz,CD3OH):2.07-2.17,m,1H;2.39-2.49,w1H;3.21-3.40,2H;3,45,dd,1H;3.50-3.60,叫1H;3.67,dd,1H;3.76,dd,1H;3.88~4.00,m,2H;4,14—4,21,t,1H;4,85-4.95,m,1H;7.01,d,1H;7.11,d,1H;7.52,d,1H;7.66,dd,1H;7.93,d,1H。實施例175N-((3-[3-氨基國4-(l-哌啶基)苯基]-2畫氧代-l,3-哺唑烷-5-基)甲基)畫5-氯陽2-p塞吩曱醯胺類似於製備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5jumol)TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的哌啶反應。還原反應之後得到的苯胺無需進一步乙醯化步驟就能從固體中脫去並蒸發。通過反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提純該粗產物。'H-NMR(400MHz,CD3OH):1.65—1.75,m,2H;1.84-1.95,m,4H;3.20-3.28,4H;3.68,dd,1H;3.73,dd,1H;3.卯,dd'1H;4.17,dd，1H;4.804.90,1H;7.00,d,1H;7.05,dd，1H;7.30-7.38,m,2H;7.50，d,1H。實施例176N-((3-[3-(乙醯基氨基)-4-(l-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-l，3-哺唑烷-5-基〉曱基)-5-氯-2-噻吩曱醯胺類似於製備衍生物B的一般操作步驟，使130mg(32.5nmol)TentaGelSAM樹脂與作為胺衍生物1的吡咯烷和作為酸衍生物1的乙醯氯反應。使粗產物在醋酸乙酯和NaHC03-溶液之間分配，用NaCl使有機相脫鹽，將其潷析出並蒸發至乾燥。通過在矽膠(二氯甲烷/醋酸乙酯，1:1-0:1)上的真空-快速色譜法提純該粗產物。>=。'H-NMR(400MHz,CD3OH):1,93一2.03,br,4H;2.16,s,3H;3.20-3.30,br,4H;3.70,d,2H;3.86,dd,1H;4.10,dd,1H;4.14,dd,1H;4.8(M.90,m1H;7.00,d,1H;7.07,d,1H;7.31,dd,1H;7.51,d，lH;7.60,d,lH。類似於該一般操作步驟製備以下化合物。tableseeoriginaldocumentpage101tableseeoriginaldocumentpage102tableseeoriginaldocumentpage103tableseeoriginaldocumentpage12實施例:結構Ret-時間HP3LC％1l訴c力2.6775.5199c力，QrNN2.7265.7200>~NVN、一廠N2.7157.320102.221002023.8975.72033.1949.6105tableseeoriginaldocumentpage106tableseeoriginaldocumentpage107tableseeoriginaldocumentpage108tableseeoriginaldocumentpage109tableseeoriginaldocumentpage110tableseeoriginaldocumentpage111tableseeoriginaldocumentpage112tableseeoriginaldocumentpage113tableseeoriginaldocumentpage114實施例結構Ret.-時間肌C％1254《>~N"、z廠dO:二2.1975.4利用LC-MS來表徵固相輔助合成法的所有產物。為此，根據標準採用以下的分離體系具有UV-探測器的HP1100(208-400nm),40°C爐溫，水-對稱C18柱(50mmx2.1mm,3.5ium)，流動相A:99.9%乙腈/0.1%蟻酸，流動相B:99.9。/。水/0.1%蟻酸；梯度時間A:%B:%流速0.0010.090.00.504.0090.010.00.506.0090.010.00.506.1010.0卯.O1.007.5010.090.00.50利用MicromassQuatroLCZMS,Ionisierung;ESI正/負來檢測物質。在上述含有基團、N:、N或-0的結構中，總是指A、、即2或-OH官能團。權利要求1.式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物之一用於製備用以治療和/或預防微血管病的藥物的用途其中R1表示2-噻吩，且其在5-位上被選自氯、溴、甲基或三氟甲基的基團取代，R2表示D-A-其中基團「A」表示亞苯基；基團「D」表示飽和的5-或6-元雜環，其經由氮原子與「A」連接，並且在與連接的氮原子直接相鄰處具有羰基和其中環碳成員可以被選自S、N和O的雜原子代替；其中前面定義的基團「A」在相對於連接噁唑烷酮的間位上可任選被選自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基的基團一或二重取代，R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氫。2.權利要求1或2或其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物之一的用途，其特徵在於，式(I)的化合物是具有下式的5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代_4-嗎啉基)苯基]-1,3-哺唑烷-5-基}曱基)-2-噻吩曱醯胺3.如權利要求1或2所定義的式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物之一用於製備用以治療和/或預防下列疾病的藥物的用途閉塞症候群，特別是在皮膚和其它器官上發生的閉塞症候群，血栓性微血管病(TMA)的原發形式，特別是血栓性血小板減少紫斑病(TTP)和溶血尿毒症候群(HUS),TMA的次級形式，特別是在感染、服用藥物、心內膜炎、膠原性疾病、惡性腫瘤、移植之後的那些以及在妊娠中發生的TMA的次級形式，糖尿病性微血管病，特別是糖尿病性視網膜病、腎小球病、營養失調和糖尿病性壞疽，肝臟靜脈閉塞疾病、腦血管炎和胎盤的小血栓形成，以及由此導致的反覆流產。4.如權利要求1或2所定義的式(I)的化合物或其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物之一用於製備用以治療和/或預防在微血管病過程中出現的有害毛細血管芽的藥物的用途。5.用於控制人體和動物體內樣史血管病的方法，該方法通過施用有效量的至少一種如權利要求1或2所定義的化合物或者含有至少一種如權利要求1或2所定義的化合物和惰性無毒的藥學合適助劑的組合的藥物進行。6.用於控制人體和動物體內在微血管病過程中發生的有害毛細血管芽的方法，該方法通過施用有效量的至少一種如權利要求1或2所定義的化合物或者含有至少一種如權利要求1或2所定義的化合物和惰性無毒的藥學合適助劑的組合的藥物進行。全文摘要本發明涉及選擇性Xa因子抑制劑，特別是式(I)的噁唑烷酮，用於治療和/或預防微血管病的用途及其用於製備用以治療和/或預防微血管病的藥物的用途。文檔編號A61P7/00GK101325957SQ200680046367公開日2008年12月17日申請日期2006年9月27日優先權日2005年10月10日發明者E·帕茲伯恩,F·米塞爾威茨申請人:拜耳醫藥保健股份公司