多發性硬化的診斷系統的製作方法
2023-06-03 20:29:56 1
專利名稱：多發性硬化的診斷系統的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種檢測顱外靜脈梗塞的系統。本發明是通過關註上述系統在多發性硬化診斷中的可能用途而設計的。
背景技術：
多發性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一種中樞神經系統未知區域炎症性的脫 神經鞘疾病，被廣泛認為是一種自身免疫。多發性硬化現在被認為是一種最沒有治療辦法的疾病，每年全世界100，000人中 有5-30名患者，在中度危險區發病率大約為1-3/100，000。目前多發性硬化的治療方法包括，採用免疫調節藥物(如β幹擾素，醋酸格拉替 雷)，免疫抑制藥物(如米託蒽醌，(硝基)咪唑硫嘌呤，環磷醯胺)，單克隆抗體(如抗α 4 整合素抗體)，以及某些情況下的對症治療。目前多發性硬化的診斷包括臨床發現，腦部和脊髓的磁共振成像，系統性自身免 疫疾病實驗室篩查，和腦脊液分析(如Polman等.Ann. Neurol. 2005 ；58 840-846)。
發明內容
因此，就需要一種改進的方法，可以可靠的儘可能早的檢測多發性硬化的潛在發展。本發明的目的就是提供這樣的改進的方法。根據本發明，上述目的的實現要歸因於隨後的權利要求中特別重述的主題，它們 形成了本發明的整體。本發明的一個實施例提供了一種有效的方法來確證和證實靜脈梗塞的存在與其 本質，並確定了靜脈梗塞可能是多發性硬化的一個區別特徵。本發明的一個實施例描述了能影響顱外腦脊靜脈血管主要途徑的先天性和/或 發育畸形的狹窄梗塞，以及它們與臨床定義的多發性硬化(CDMS)之間的關係。本發明的一個實施例提供了一個診斷MS的系統，這個系統基於測定逆流率，大腦 靜脈阻力指數的增加從而提供了對MS診斷有用的臨床數據。
現在參考附圖，通過實例來闡述本發明，其中圖1.顯示了 B-型檢測的靜脈梗塞。圖2.顯示了 IJVs中的流速。圖3.顯示了 MS中和對照中的CSA和ACSA。圖4.顯示了狹窄梗塞畸形的位置。圖5.顯示了靜脈畸形的分類和分布。圖6.顯示了在RR和SP病例中的選擇性靜脈造影。
圖7.顯示了在PP病例中的選擇性靜脈造影。圖8.是本發明所述系統的方框圖。圖9.顯示了選擇性靜脈造影和沿奇靜脈系統的逆流。發明詳述下文中，給出多個具體的細節來全面理解本發明的實施例。沒有一個或多個具體 的細節，實施例也可以用其他方法，成分，材料進行。在其他例子中，熟知的結構，材料或操 作沒有顯示或詳細描述，以避免實施例不清晰。整個說明書中，「一個實施例」指的是在至少一個實施例中包含的與該實施例相關 的特定的特徵，結構，或特點。因此，在整個說明書中的不同地方出現的短語「在一個實施例 中，，或「在實施例中」不必都是指的同一個實施例。而且，具體的特徵，結構，或特點可以在 一個或多個實施例中以任何合適的方式結合。此處的標題僅是為了方便，不能解釋為是實施例的範圍或含義。自從最早的報導(如 Charcot, JM. Histology of 'sclerose en plaque'Gazette Hosp (Paris) 1868 ；41 554-566)以來，人們就知道有靜脈血管從斑塊中穿過，這些斑塊構 成了多發性硬化症的主要損傷。解剖學研究和磁共振成像表明，這些靜脈血管膨大並會縱 向撕裂MS損傷。靜脈血管的組織學檢測很容易地揭示受損的靜脈血管的特徵信號的存在， 如靜脈周圍鐵的沉積，纖維蛋白阻塞，特別是慢性靜脈疾病(CVD)多發性硬化症和CVD具有許多相同的地方，包括炎症過程，組織退化，如粘連分子 的表達，基質金屬蛋白酶超激活(MMPs)，巨噬細胞和T淋巴細胞的滲透和鐵沉積的增加。本發明涉及腦靜脈血動力學的研究。通過經顱彩色都卜勒超聲(transcranial color-coded duplex sonography, TCCS)技術證實顱內靜脈血流的生理學性質是單向 的，特徵為低流速，且低阻力指數，發明人注意到解剖大腦深靜脈(DCVs)中與斑塊分布有 關的是，血液動力學參數恆定改變，生理流向的高頻反轉(如Zamboni P, Menegatti E， Bartolomei I, Galeotti R, Malagoni A. M, Tacconi G, Salvi F. Intracranial venous haemodynamics in multiple sclerosis. Curr Neurovasc Res 2007 ;4)。同時，發明人也 注意到，與健康的對照個體相比阻力指數急劇增大，這暗示靜脈血管阻塞位於顱外水平。人們已經知道在顱外靜脈阻塞畸變和臨床未定義的致殘的神經障礙之間，或者在 血管畸變與臨床模仿多發性硬化症的疾病之間存在某種聯繫，其中血管畸變與本發明所述 的不同。但是，雖然靜脈系統和多發性硬化症損傷之間的關係似乎已經被證實，但是發明 人注意到直到目前既沒有關於多發性硬化症患者的顱內靜脈血液動力學的研究消息，也沒 有關於多發性硬化症患者的顱外靜脈阻塞畸變的研究消息。磁共振成像(MRI)在評估腦靜脈血液動力學與影響局部血流模式的生理機制的 關係方面具有缺陷，特別是當改變呼吸胸泵的活性和狀態的時候。因此，本發明人利用經顱彩色都卜勒超聲技術(TCCS)和顱外回聲彩色都卜勒儀 (ECD)研究了多發性硬化症中的顱內靜脈血流動力學。本發明人因此原始記載了能影響顱 外腦脊靜脈血管主要通路的靜脈狹窄，以及其與臨床定義的多發性硬化症(CDMS)之間的關係。在這方面，本發明人也注意到顱外靜脈阻塞畸變與臨川未定義的致殘的神經障礙之間，以及血管畸變與臨床模仿的多發性硬化症之間具有聯繫，但是沒有揭示任何與臨床 定義的多發性硬化症之間有什麼關係，其中血管畸變與本發明所述的不同。圖8是一個本發明所述系統的典型實施例的方框圖，即該系統用於檢測血液逆流 率指數的至少一個指數以及患者腦靜脈增加的血液阻力指數。如下所述，這些指數的出現 可以預示被懷疑的患者患有臨床定義的多發性硬化症(CDMS)。特別是，圖8的示意圖顯示了經顱彩色都卜勒超聲儀(TCCS)和顱外回聲彩色多普 勒儀(ECD)。這類儀器是現有技術中熟知的儀器，且應用於目前的臨床實踐中。這些設備的 例子如TCCS儀，商標型號為MYLAB25型或TECHN0S型，具有2. 5MHZ高解析度探針，以及 ECD儀，商標型號為MYLAB25型或TECHN0S型，具有7. 5-13MHZ高解析度探針，購自ESAOTE BI0MEDICA(義大利)。所討論的TCCS儀和E⑶儀可以與處理設備連接，處理設備可以是用來處理TCCS 儀和E⑶儀產生的檢測信號的個人電腦，TCCS儀和E⑶儀組成本發明系統中的檢測源組。特別是，TCCS儀包括第一檢測源，用於檢測至少一處大腦深靜脈的血液逆流(方 式本身是已知的)。相似的，ECD儀包括第二檢測源，用於檢測下述中的至少一項1)至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中的血液逆流；2)至少一處頸內靜脈中的狹窄；3)至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中都卜勒檢測沒有檢測到血液流動；4)患者在臥姿狀態下和在立姿狀態下，至少一處頸內靜脈的橫截面積之間的負差。最後，E⑶儀還可以包括EOTl到E⑶4的獨立單元(同樣方式本身是已知的)。為了檢測到檢測源(TCCE，ECD)提供的數據，處理單元PC處於感測檢測源組檢測 至少兩個實體存在的狀態中，即被感測的實體如下——通過所述第一檢測源檢測至少一處大腦深靜脈血管的血液逆流(檢測時，如 使用TCCS儀)，以及；——至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中的血液逆流——至少一處頸內靜脈中的狹窄；——至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中都卜勒檢測沒有檢測到血液流動；——患者在臥姿狀態下和在立姿狀態下，至少一處頸內靜脈的橫截面積之間的負 差(最後4個實體，如使用ECD儀進行檢測)，當檢測到這種情況後，處理單元(PC)在例如與之相連的顯示器S上以可視的方式 發出相應的建議信號。因此，在圖8所示的實施例中，該系統的檢測源組包括兩個獨立的檢測源。第一檢測源包括TCCS儀，用於檢測至少一處大腦深靜脈中血液逆流的存在。第二檢測源包括E⑶儀，用於檢測(至少一項)——至少一處頸內靜脈和/或脊靜脈中的血液逆流；——至少一處頸內靜脈中的狹窄；——至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中都卜勒檢測沒有檢測到血液流動；——橫截面積之間的負差。
本領域的技術人員明白所描述的實施例僅是本發明所公開的系統中的一個典型 實施例。本發明公開的系統的實施例可以包括使用不同的檢測源(即能提供相同或等同 的檢測信息的不同類型的儀器)或具有檢測功能的不同部分(如一個集成的檢測系統包含 一組檢測源)。而且，本發明公開的系統的實施例可提供離線檢測信號，如單獨起作用的不 同實體的檢測，檢測值根據後續處理被儲存。本發明定義的畸形指的是慢性顱外靜脈流出阻塞(CEVO)，可以引起嚴重的血液動 力學變化，如本申請第一部分所述。靜脈回流的生理學調節會根據這些變形的阻塞而發生 顯著的改變，其參數會與所有的對照組有顯著的不同(如圖2，3)。因此，CEVO被認為是多 發性硬化症的唯一特徵。實際上，所有病例通過選擇性靜脈造影術證實，本研究中採用的靜脈阻塞的血液 動力學參數並不出現在第一對照人群中，與MS人群的年齡和性別匹配(60個健康對照)。 為了更加的準確，根據最近的流行病學研究(72個健康的老年個體)，發明人選擇的第二對 照人群比歐洲MS患者的平均年齡大。鑑於此對照組從未有過任何神經系統表現，也沒有其 他嚴重的疾病，如果靜脈阻塞存在於這一組中，發明人不會堅持它們在研究MS的致病機理 中具有作用。從這一點看，非常有趣的事實是甚至在第三對照人群中都沒有發現腦脊靜脈血管 的障礙，第三對照人群有其他各種神經疾病(45個患者)。這個發現說明神經系統的其他疾 病中，沒有觀察到慢性阻塞的靜脈血管，甚至在其他如MS —樣出現神經退化、神經免疫、和 神經血管方面的病理中沒有觀察到。一些人類疾病在其他靜脈部分出現相同的畸變。例如，肝上靜脈出口上遊的下腔 靜脈的膜阻塞，形態學上與圖6e描述的奇靜脈膜相似，前者的位置決定布加綜合症的出 現。在本研究中，在IJVs(圖6d)發現靜脈隔，也被描述在下腔靜脈和和腸靜脈中，可以給 下肢帶來嚴重的CVD。因此，在中樞神經系統的外部，這些靜脈畸變可以引起細胞退化和硬 化，這已被廣泛接受本發明人發現肝硬化，腿潰爛的脂肪性硬皮病和靜脈周圍鐵沉積的組 織中有受影響的靜脈的通過。本發明中鑑定的各種異常中，頭部任何部位一定出現逆流是與MS顯著關聯的標 準，機會比率(Odds ratio)大於6(表3)。這些逆流的機制與頸靜脈瓣膜閉鎖不全引起的 機制不同。在後一種情況下，用Valsalva法檢測的瓣膜閉鎖不全與暫時性完全性遺忘症相 關。本發明中，在身體任何位置都可天然發生逆流不需要通過強迫運動來誘發。它不是瓣 膜閉鎖不全而是狹窄損傷的出現成為一種長久的持續的反向流(圖1)，與姿勢和呼吸機制 無關。在另一種情況下，逆流表現為開啟側枝循環，以補償被阻塞的靜脈部分血流的減少， 其方向與生理學方向相反。在本發明中，狹窄損傷定義為阻塞，這是由於腦脊靜脈血回流的推進機制(如，肌 肉胸泵和姿勢變化)功能上不能戰勝狹窄。圖9的例子就特別證明了形態學上仰臥時奇靜 脈臨近的血管處的狹窄不是關閉的，因而給逆流騰出空間，使之向腰叢方向向下傳遞。為了 能流動，這部分反向血流進入脊柱叢，成為一種替代循環。相反，腔系統得到一部分，通過腎 靜脈再進入下腔靜脈。本發明顯示，在MS組中，在阻塞畸變的拓撲學和MS病變之間存在相關性。在復發-緩解型(RR)和繼發進展型(SP)中病變大多數發生在腦部和頸脊部，靜脈阻塞主要出 現在頸靜脈和奇靜脈附近位置(圖4a，6)。在原髮型(PP)，胸腰部病變的核磁共振顯示，阻 塞涉及通過特定區域的靜脈，如遠端奇靜脈，半奇靜脈和腰靜脈(圖4b，7)。與復發緩解型 和繼發進展型過程比較，原髮型的MS病變的拓撲學不同，與阻塞靜脈部分的拓撲學相關， 這暗示在這種疾病複雜的發病機理中靜脈血管起著關鍵的作用。例如，在原髮型MS中腰部靜脈和/或遠端奇靜脈缺乏血管可以引起血液向上流動 通過脊柱靜脈。這種情況被該組中高比率的脊柱內逆流所證實，如表3所示，也可能與骨髓 斑塊的分布有關。相反，在復發緩解型(RR)和繼發進展型(SP)患者中發現的通過IJVs以 及奇靜脈鄰近處的阻塞的血液流動好象與腦部斑塊的分布和優先發作有關。本發明還顯示了在MS患者組中，用免疫調節和免疫抑制藥物治療(特別是RR-SP 組)，阻塞畸變與非治療組相比沒有減少。進行了靜脈造影的患者證實，靜脈狹窄引起CEV0，導致嚴重的血液動力學變化。因 此，CEVO被認為是MS的唯一特徵，患MS的風險顯著增加了 36倍(OR 36. 95%, CI 22-57， P < 0. 0001)。由於這些畸變阻塞的存在，靜脈回流的生理調節顯著改變，其參數與所有對照組 顯著不同，每一個都顯著增加患MS的風險(表3，圖1和3)
具體實施例方式方法第一階段非侵害性篩選患者與對照組109名感染臨床上定義MS(CDMS)的患者進行第一部分實驗，這些患者都是根據推 薦的標準進行診斷的(如描述在 Polman, CH ；Reingold, SC ；Edan, G ；Filippi, M ；Hartung, H-P. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis :2005Revisions to the "McDonald Criteria」 Ann Neurol 2005 ；58 =840-846) 根據每一組的相對擴展致殘疾病分數 (expanded disability disease score，EDDS)，他們被再分成 69 名復發緩解型(RR)，31 名 繼發進展型(SP)，9名原發進展型(PP)。這些患者與盲試驗涉及的177名對照進行比較，177名對照也被分為3組第一組 包括60名健康個體，其年齡和性別與MS患者匹配(HM-C)；第二組包括72名健康個體，其 年齡比歐洲MS患者的中間年齡大(HA-C)；第三組包括45名感染其他神經疾病(OND)的患 者(表1)。OND患者再分成感染神經退化紊亂的患者(帕金森病和肌萎縮性脊髓側索硬化 症(ALS))，其他神經免疫紊亂(0IND，包括重症肌無力和多灶性運動神經病MMN)，以及腦血 管疾病(缺血性休克，暫時缺血性休克)(表2)。排除標準在本研究中，我們將具有或顯示潛在發展為一種靜脈回流和/或阻塞性質的神經 系統病理個體排除在外，包括1.下肢慢性靜脈瓣膜閉鎖不全-CVI ；2.有靜脈血栓和/或血栓形成後綜合症的病史；3.遺傳性易栓症；
4.先天性血管發育異常；5.先天性血管畸形；6.布加綜合症；7.白塞氏病(Behcet disease)；8.其他血管炎。患者和對照進行非侵入性腦脊靜脈回流盲測。利用上述的排除標準，109名CDMS患者進入本研究，根據相對擴展致殘疾病分數 (EDSS)，他們被分成RR型的69名，31名SP型的和9名PP型。對照組包括60名HM-C，72 名HA-C和45名OND患者(表1)。表 1.
權利要求
對患者腦部靜脈中的血液回流率指數和增加的血液阻力指數中的至少一個指數進行確定的系統，所述系統包括檢測源組TCCS、ECD，用於檢測 至少一處大腦深靜脈中的血液逆流，以及 至少下述中的一種 i)至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中的血液逆流， ii)至少一處頸內靜脈中的縮窄， iii)至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中都卜勒檢測沒有檢測到血液流動；和 iv)患者在仰臥狀態下與立姿狀態下，至少一處頸內靜脈的橫截面積之間的負差值，其中，所述系統還包括一個處理模塊PC，所述處理模塊PC與所述檢測源組TCCS、ECD可操作性的連接，以感測由所述檢測源組檢測到以下至少兩項的情況 至少一處大腦深靜脈中的血液逆流； 至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中的血液逆流； 至少一處頸內靜脈中的縮窄； 至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中都卜勒檢測沒有檢測到血液流動； 所述橫截面積之間的負差值，其中，將處理模塊PC配置成在感測到所述情況時發出通知信號S。
2.根據權利要求1所述的系統，包括-第一檢測源TCCS，用於檢測至少一處大腦深靜脈中的所述血液逆流， -第二檢測源E⑶，用於檢測下列中的至少一項 -i)至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中的所述血液逆流， - )至少一處頸內靜脈中的縮窄，-iii)至少一處內部頸靜脈和/或脊椎靜脈中都卜勒檢測沒有檢測到血液流動，和 -iv)患者在仰臥狀態下與立姿狀態下，至少一處頸內靜脈中的橫截面積間的負差值； 其中，所述處理模塊與所述第一和第二檢測源可操作性的連接以感測所述的情況。
3.根據權利要求2所述的系統，其中所述第一檢測源包括經顱彩色都卜勒超聲儀 TCCS。
4.根據權利要求2或3所述的系統，其中所述第二檢測包括顱外回聲彩色都卜勒儀ECD。
5.根據前述任一權利要求所述的系統，其中將所述的處理模塊PC配置成對於下列由 所述檢測源組所檢測的任何一項分配各自的風險因子值-至少一處大腦深靜脈中的血液逆流， -至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中的所述血液逆流， -至少一處頸內靜脈中的縮窄，-至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中都卜勒檢測沒有檢測到血液流動，以及 -所述橫截面積之間的負差值，並推導出累計風險因子值，所述累計風險因子值是所述的各自的風險因子值的函數。
6.根據權利要求5所述的系統，其中所述處理模塊PC被配置為將各自的風險因子值分 配給所述至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中的血液回流，其中該風險因子值比所述處理 模塊PC分配的任何其它的各自的風險因子值都高。
全文摘要
本發明提供對患者腦部靜脈中的血液回流率指數和增加的血液阻力指數中的至少一個指數進行確定的系統，所述系統包括檢測源組(TCCS、ECD)，用於檢測i)至少一處大腦深靜脈中的血液逆流，ii)至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中的血液逆流，iii)至少一處頸內靜脈中的縮窄，iv)至少一處頸內靜脈和/或脊椎靜脈中都卜勒檢測沒有檢測到血液流動；以及v)患者在仰臥狀態下與立姿狀態下，至少一處頸內靜脈的橫截面積之間的負差值。所述系統還包括一個處理模塊(PC)，所述處理模塊(PC)與所述檢測源組(TCCS、ECD)可操作性的連接，以感測上述i)到v)中至少兩項為陽性的情況以便處理模塊(PC)感測到上述情況時發出通知信號。
文檔編號A61B5/0285GK101990418SQ200880127470
公開日2011年3月23日 申請日期2008年2月26日 優先權日2008年2月26日
發明者保羅·贊博尼 申請人:具有智囊信託公司受託人資格的倫敦公平有限公司