吡啶衍生物的製作方法

2023-06-07 13:12:56 2

本發明涉及一種醫藥，特別是涉及一種作為夜間頻尿治療藥有用的新的吡啶衍生物或其鹽以及將該化合物作為有效成分的醫藥。
背景技術：
：所謂夜間頻尿，具有「為了夜間排尿而必須起來1次以上的訴苦」(NeurourolUrodyn2002；21：167-178)。夜間頻尿會隨著年齡而增加(JUrol2010；184：440-446)，是使睡眠障礙、骨折風險增加等降低QOL的、老年人多發的下尿路症狀(EurUrol2010；57：488-498)。作為原因，可舉出多尿、夜間多尿、膀胱容量減少、睡眠障礙，推測多數患者屬於具有多種原因的混合型(EurUrol2012；62：877-890)。其中，認為夜間尿量超過1天總尿量的33％的夜間多尿佔夜間頻尿患者的8成(JUrol2011；186：1358-1363)。作為抗利尿激素的精氨酸加壓素(AVP)是由下丘腦-垂體系統所生物合成、分泌的9個胺基酸構成的肽。AVP的受體分類為V1a、V1b及V2這3種亞型，外周的AVP的主要藥理作用已知有V1a受體介導的血管收縮作用、與V2受體介導的抗利尿作用。AVP作用於腎小管，增強腎中水的再吸收從而減少尿量。因此，認為伴隨年齡增長的夜間AVP分泌降低是夜間尿量增加的一個原因(JIntMed1991；229：131-134，BJUInt2004；94：571-575)。期待通過刺激V2受體來改善夜間頻尿，作為V2受體選擇性激動劑的去氨加壓素(Desmopressin(dDAVP))被用於夜間頻尿患者的治療。已有報告指出dDAVP減少夜間尿量及夜間排尿次數，延長初次睡眠時間(JUrol2013；190：958-964，JUrol2013；190：965-972)。然而，V2受體激動劑理論上促進體液瀦留，有低鈉血症的顧慮，故有報告指出對於佔夜間頻尿患者多數的老年人進行V2受體激動劑給藥時，必須注意血清鈉濃度測定等(Neurourolurodyn2004；23：302-305)。胎盤亮氨酸氨肽酶(Placentalleucineaminopeptidase：P-LAP)為分解L-亮氨酸-β-萘胺(L-leucine-β-naphthylamide)、催產素(Oxytocin)及AVP的酶(ArchBiochemBiophys1992；292：388-392)，於1996年作為氨肽酶被Rogi等人克隆(JBiolChem1996；271：56-61)。另一方面，由Keller等人自大鼠附睪的脂肪克隆出的胰島素調節氨肽酶(Insulinregulatedaminopeptidase：IRAP)與P-LAP具有87％的同源性，之後提示其為AVP代謝酶，被報告為P-LAP的大鼠同源物(JBiolChem1995；270：23612-23618，AmJPhysiolEndocrinolMetab2007；293：E1092-E1102)。自牛腎上腺所分離出的血管緊張素IV(AT4)受體也被生化學及藥理學研究提示為IRAP(JBiolChem2001；276：48623-48626)。已有報告指出，在使用P-LAP基因敲除小鼠的實驗中，一日總排尿量在野生型與基因敲除小鼠之間並無差異，但對於由AVP給藥引起的一日總排尿量的減少量則在基因敲除小鼠中增大，提示P-LAP可能通過AVP的分解參與調節排尿量(非專利文獻1)。已有報告指出，下式(A)所示化合物作為IRAP抑制劑而作為痴呆、糖尿病等的治療劑有用(專利文獻1及專利文獻2)。(式中，X為O、NR』或S，對於其他符號參照該公報)另外，已有報告指出AT4的13～14元環狀三肽類似物具有良好的IRAP抑制作用(非專利文獻2)。然而，至今對於具有藉助P-LAP(或者IRAP)的機制的抗利尿劑或者夜間頻尿治療劑則完全沒有報告。這種狀況下，期望開發出適用於夜間頻尿治療的安全性優良的抗利尿藥。現有技術文獻專利文獻專利文獻1：國際公開第2006/026832號專利文獻2：國際公開第2009/065169號非專利文獻非專利文獻1：LifeSciences84(2009)668-672非專利文獻2：JMedChem2011；54；3779-3792技術實現要素：發明所要解決的問題本發明提供一種醫藥組合物，特別是提供一種作為夜間頻尿治療用醫藥組合物的有效成分有用的化合物。用於解決問題的方法本發明人們考慮到是否可期待通過在夜間抑制作為AVP的代謝酶的P-LAP，從而藉助內源性AVP水平的維持、增加引起的抗利尿作用來減少夜間排尿次數，對抑制P-LAP(包括作為其大鼠同源物的IRAP)的化合物進行了深入研究。結果發現後述式(I)的化合物具有良好P-LAP抑制作用，並且發現使用了飲水負荷大鼠的抗利尿作用試驗中，式(I)的化合物具有基於P-LAP抑制的內源性AVP濃度的提高、和與此相伴的尿生成抑制作用，從而完成了本發明。即，本發明涉及式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽與賦形劑的醫藥組合物。(式中，X為O、S或NR4，R4為H、可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基、可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、-低級亞烷基-(可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基)、-C(O)-(可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基)、-C(O)-(可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基)、或-C(O)-低級亞烷基-(可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基)，或者R4與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4～8元含氮飽和雜環基，在此，該含氮飽和雜環基可稠合有苯環，可具有選自G4組的1～5個取代基，R1為H、可具有選自G1組的1～5個取代基的C1-10烷基、-低級亞烷基-X11-(可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基)、R11、-低級亞烷基-R11、-低級亞烷基-X11-R11、或-低級亞烷基-X11-低級亞烷基-R11，R2相同或不同，表示H、可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基、滷素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級亞烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-S-低級亞烷基-芳基、-S-芳基、-O-滷代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)-低級烷基、NO2、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-NH-芳基、-N(低級烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低級烷基、-C(O)N(低級烷基)2、CN、-低級亞烷基-X21-(可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基)、可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、可以具有選自G2組的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G5組的1～5個取代基的芳基、-低級亞烷基-R21、-低級亞烷基-X21-R21、或-低級亞烷基-X21-低級亞烷基-R21，R3為R32、-低級亞烷基-X31-R32、-低級亞烯基-X31-R32、R31、-低級亞烷基-R31、-低級亞烷基-X31-R31、-低級亞烷基-X31-低級亞烷基-R31、低級亞烯基-R31、低級亞炔基-R31、或-CH＝單環式飽和雜環，X11、X21及X31相同或不同，表示O或S(O)n，n為0、1或2，R11、R21、及R31相同或不同，表示可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、可以具有選自G2組的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G5組的1～5個取代基的芳基、或可具有選自G5組的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基，R32為可具有選自G1組的1～5個取代基的C1-10烷基、可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烯基、或可具有選自G1組的1～5個取代基的低級炔基，RP為H或酯殘基，且R6為H，或者RP和R6可與它們所鍵合的-O-C(＝O)-C-O-成為一體，從而形成2，2-二(低級烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊環-5，5-二基，此外，R3為可被1～5個滷素所取代的C1-10烷基時，-X-R1可與其所鍵合的吡啶環的任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH＝CH-、-Xb-CH＝N-或-Xb-N＝CH-所示的基團，形成與該吡啶環稠合的雜環，在此，m為1～3的整數，Xb為O、S或NH，Y為CH2、O、S或NH，該雜環可具有1～4個取代基來取代其環原子所鍵合的1個以上的H，該1～4個取代基選自：可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、-低級亞烷基-(可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基)及G3組的基團，此外，-X-R1可與R3成為一體，形成式-X-C5-15碳鏈-所示的基團，該C5-15碳鏈可以具有1～2個O或S原子取代C原子，可含有1～5個不飽和鍵，可具有選自G4組的1～5個取代基，G1組為：滷素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級亞烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-S-低級亞烷基-芳基、-S-芳基、-O-滷代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-芳基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)-低級烷基、NO2、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-NH-芳基、-N(低級烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低級烷基、-C(O)N(低級烷基)2、-C(O)NH-芳基及CN，G2組及G4組為：G1組的基團、可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基、-O-C2-3亞烷基-O-、及-O-C3-4亞烷基-，G3組為：G1組的基團及可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基，以及G5組為：i)G1組的基團、ii)可具有選自G1組的1～5個取代基的、低級烷基、低級烯基及低級炔基、iii)-低級亞烷基-O-(可具有選自G1組的1～5個取代基的、低級烷基、低級烯基及低級炔基)、iv)可具有選自G2組的1～5個取代基的、C3-12環烷基及可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、v)可具有選自G3組的1～5個取代基的芳基、vi)可具有選自G3組的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基、vii)-低級亞烷基-RG、viii)-低級亞烷基-O-RG、ix)-C(O)-RG、x)-C(O)-O-RG、xi)-C(O)-O-低級亞烷基-RG及xii)-S(O)2-RG，在此，RG相同或不同，表示可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、可具有選自G2組的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G3組的1～5個取代基的芳基、或可具有選自G3組的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基。)需要說明的是，只要沒有特別記載，本說明書中的某個化學式中的符號也使用於其他化學式時，相同符號表示相同含義。本發明還涉及含有式(I)的化合物或其鹽的醫藥組合物。需要說明的是，該醫藥組合物包含夜間頻尿治療劑。另外，還涉及含有式(I)的化合物或其鹽與賦形劑的醫藥組合物。此外，本發明涉及式(I)的化合物或其鹽在製備夜間頻尿治療用醫藥組合物中的應用、用於夜間頻尿治療的式(I)的化合物或其鹽的使用、用於夜間頻尿治療的式(I)的化合物或其鹽、及包括向對象給藥有效量的式(I)的化合物或其鹽的步驟的夜間頻尿治療方法。需要說明的是，「對象」是指需要進行該預防或治療的人或其他動物，作為某種方式，是指需要進行該預防或治療的人。發明效果式(I)的化合物或其鹽具有作為AVP的代謝酶的P-LAP的抑制作用，具有基於內源性AVP濃度的維持和提高的尿生成抑制作用，因此可期待作為夜間頻尿的治療劑來使用。另外，也可以期待作為與AVP濃度的降低相關的其他排尿障礙或多尿、例如頻尿、尿失禁、夜尿症的治療劑來使用。附圖說明圖1為表示藥理試驗(4)追加水負荷大鼠抗利尿試驗中的各組的排尿量的變化的圖。縱軸表示排尿量(mL/30分鐘)，橫軸表示自受試化合物給藥起的經過時間(小時)。+Water表示進行了追加水負荷的組，橫軸的箭頭表示在該時間點進行了的追加水負荷。具體實施方式以下，對本發明作詳細說明。本說明書中，所謂「低級烷基」表示直鏈或支鏈狀的碳數為1至10(以下簡稱為C1-10)的烷基，作為某種方式，為直鏈或支鏈狀C1-6的烷基，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、異己基、異庚基、異辛基、3-乙基戊基、4-乙基己基、4-乙基庚基、正己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、2，2-二甲基丙基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基丁基等。作為某種方式，為C1-4烷基，作為另一方式，為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，作為某種方式，為甲基或乙基。作為R1及R3中的「C1-10烷基」，為前述「低級烷基」中的直鏈或支鏈狀C1-10烷基。作為R1中的「C1-10烷基」的某種方式，為甲基、正己基、己烷-2-基、4-甲基戊烷-2-基、3，3-二甲基戊基、及、3，3-二甲基丁基。作為R3中的「C1-10烷基」的某種方式，為支鏈狀C1-10烷基，作為另一方式，為異丁基、異戊基、異己基、2，2-二甲基丙基或3-乙基戊基，另外作為某種方式，為異丁基。所謂「低級烯基」為直鏈或支鏈狀的C2-8的烯基，例如為乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基等。作為某種方式，為C2-6烯基，進一步作為某種方式，為2-甲基-1-丙烯基或3-甲基-1，3-丁二烯基，另外作為某種方式，為2-甲基-1-丙烯基。所謂「低級炔基」為直鏈或支鏈狀的C2-6的炔基，例如為乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1，3-丁二炔基、1，3-戊二炔基等。作為某種方式，為C2-4炔基，進一步作為某種方式，為乙炔基、2-丙炔基或3-丁炔基，再進一步作為某種方式，為3-丁炔基。所謂「低級亞烷基」為直鏈或支鏈狀C1-10的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基、八亞甲基、亞丙基、甲基亞甲基、乙基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1，1，2，2-四甲基亞乙基等。作為某種方式，為C1-6亞烷基，作為某種方式，為C1-4亞烷基，進一步作為某種方式，為亞甲基、亞乙基、三亞甲基、亞丙基或甲基亞甲基，再進一步作為某種方式，為亞甲基或亞乙基。所謂「低級亞烯基」為直鏈或支鏈狀的C2-6的亞烯基，例如亞乙烯基、乙叉基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、1，3-亞丁二烯基、1，3-亞戊二烯基等。作為某種方式，為C2-4亞烯基，進一步作為某種方式，為亞乙烯基或乙叉基，再進一步作為某種方式，為亞乙烯基。所謂「低級亞炔基」為直鏈或支鏈狀的C2-6的亞炔基，例如為亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基、1，3-亞丁二炔基、1，3-亞戊二炔基等。作為某種方式，為C2-4亞炔基，進一步作為某種方式，為亞乙炔基或亞丙炔基。「滷素」表示F、Cl、Br或I。所謂「滷代低級烷基」為被1個以上的滷素所取代的直鏈或支鏈狀的C1-10烷基。作為某種方式，為被1～5個滷素所取代的C1-6烷基，進一步作為某種方式，為三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、2-氟-2-甲基丙基、二氟甲基、氟甲基或氯甲基，再進一步作為某種方式，為三氟甲基。所謂「C3-12環烷基」為C3-12的飽和烴環基，可具有橋，也可形成螺環。例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環[2，2，1]庚基、二環[3，1，0]己基、二環[3，1，1]庚基、金剛烷基、螺[2，5]辛基、螺[3，5]壬基、螺[4，5]癸基等。作為某種方式，為環己基、環庚基、環辛基、二環[2，2，1]庚基、二環[3，1，0]己基、二環[3，1，1]庚基、金剛烷基、螺[2，5]辛基、螺[3，5]壬基、或螺[4，5]癸基，作為某種方式為，環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。另外，所謂「C3-10環烷基」及「C3-8環烷基」包含在前述「C3-12環烷基」中，分別為C3-10及C3-8的飽和烴環基。所謂「C3-12環烯基」為C3-12的具有1個以上的不飽和鍵的烴環基，可具有橋，也可形成螺環，例如為環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基等。「C5-10環烯基」包含在前述的「C3-12環烯基」中。所謂「可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基」中的「稠合有苯環的C3-12環烯基」為在C3-12環烯基的不飽和鍵部位稠合了苯環的C3-12環烯基，例如為1-四氫萘基、2-四氫萘基、二氫茚-1-基、二氫茚-2-基、1-茚基、2-茚基、9-芴基等。「稠合有苯環的C5-6環烯基」包含在前述「稠合有苯環的C3-12環烯基」中，作為某種方式，為1-四氫萘基、2-四氫萘基、二氫茚-1-基或二氫茚-2-基，再進一步作為某種方式，為二氫茚-2-基。所謂「芳基」為C6-14的單環～三環式芳香族烴環基，例如為苯基、萘基，作為某種方式，為苯基。所謂「單環式或者二環式雜環基」為含有1～4個選自氧、硫及氮的雜原子的3～15元單環或者二環式雜環基、作為某方式為5～10元單環或者二環式雜環基，包含飽和環、芳香環、及其被部分氫化的環基。作為環原子的硫或氮可被氧化而形成氧化物或二氧化物。具體為吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基等單環式雜芳基、吲哚基、異吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並噻二唑基、苯並唑基、苯並異唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基等二環式雜芳基、氮雜環丁基(アゼチジニル)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜庚環基(アゼパニル)、二氮雜庚環基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環己烷基(ジオキサニル)、四氫噻喃基、二氫噻喃基等單環式飽和或被部分氫化的雜環基、二氫吲哚基、異二氫氮雜茚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯並咪唑基、四氫苯並咪唑基、四氫喹喔啉基、二氫喹喔啉基、二氫苯並唑基、二氫苯並嗪基、二氫苯並呋喃基、色滿基、色烯基(クロメニル)、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基等二環式飽和或部分被氫化的雜環基、奎寧環基等交聯雜環基等。作為某種方式，為5～10元單環式雜環基，進一步作為某種方式，為5～6元單環式雜環基，再進一步作為某種方式，為5～6元單環式雜芳基，作為更進一步的方式，為5～6元單環式飽和或部分被氫化的雜環基。另外，作為R1中的「單環式或者二環式雜環基」的某種方式，為哌啶基、四氫吡喃基、噻吩基、噻唑基或吡唑基，作為某種方式，為哌啶基、四氫吡喃基、噻吩基或吡唑基，另外，作為R3中的「單環式或者二環式雜環基」的某種方式，為哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基，作為某種方式，為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基。所謂「單環式飽和雜環基」為前述的「單環式或者二環式雜環基」中的氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜庚環基、二氮雜庚環基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環己烷基(ジオキソラニル)、四氫噻喃基等單環飽和雜環基，作為某種方式，為四氫吡喃基。另外，所謂「-CH＝單環式飽和雜環」表示CH藉助雙鍵而鍵合於前述單環式飽和雜環的1個環C原子的基團。所謂「作為-NR1R4形成4～8元含氮飽和雜環基，在此，該含氮飽和雜環基可稠合有苯環，可具有選自G4組的1～5個取代基」中，所謂「4～8元含氮飽和雜環基」為前述「單環式或者二環式雜環基」之中，4～8元單環含氮飽和雜環基或者這些環稠合了苯環的雜環基，例如1-氮雜環丁基、1-吡咯烷基、哌啶基、1-哌嗪基、1-氮雜庚環基、1-二氮雜庚環基、嗎啉代、吲哚啉-1-基、異吲哚啉-2-基、四氫喹啉-1-基、四氫異喹啉-2-基、四氫喹喔啉-1-基等雜環基，作為某種方式，為哌啶基或1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，作為某種方式，為哌啶基。在此，該4～8元含氮飽和雜環基可以具有與其雜環上(和/或稠合的苯環上)的環原子所鍵合的選自G4組的1～5個取代基。RP中，作為「酯殘基」，例如可舉出低級烷基、低級烯基、滷代低級烷基、C3-8環烷基、低級烷基-O-苄基、硝基苄基、低級烷基-O-二苯甲基、二苯甲基、-低級亞烷基-O-C(O)-低級烷基、-低級亞烷基-C(O)-低級烯基、-低級亞烷基-O-C(O)-O-C3-8環烷基、-低級亞烷基-O-C(O)-低級烯基、-低級亞烷基-O-C(O)-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-C(O)-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-C(O)-O-低級亞烷基-O-低級烷基、苯甲醯氧基低級烷基、二低級烷基氨基低級烷基、2-氧代四氫呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、四氫呋喃基羰基氧基甲基、3-酞基等酯殘基等。作為某種方式，為低級烷基。在此，RP為酯殘基的化合物中，包含在生理學條件下能夠轉變為所對應的羧酸化合物的化合物，本發明也包含這些化合物。所謂「RP和R6與它們所鍵合的-O-C(＝O)-C-O-成為一體，形成2，2-二(低級烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊環-5，5-二基」表示式(I)的化合物包含下式(I-A)所示的化合物。(式中，RP1及RP2相同或不同，表示低級烷基，作為某種方式，可均為甲基。)在「-X-R1可與其所鍵合的吡啶環的任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH＝CH-、-Xb-CH＝N-或-Xb-N＝CH-所示的基團，形成與該吡啶環稠合的雜環」中，作為吡啶環與雜環的稠環，可舉出下式(i)～(iv)所記載的稠環。該稠環在與吡啶環的N原子相鄰的任一C原子上(吡啶環2位或6位)具有與-CH2-C(OR6)(COORP)-CH(NH2)-R3的鍵合鍵。另外，也可以具有選自G4組的1～5個取代基來取代與該雜環的環原子所鍵合的1個以上的H。(式中，Xb為O、S或NH，m為1～3的整數，Y為CH2、O、S或NH)作為「吡啶環與雜環的稠環」的某種方式，為選自以下組的1個稠環。此外，作為某種方式，為選自上述稠環中的由(a)、(b)、(d)、(e)、(g)、(h)、(k)、(m)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)及(t)所成組的1個稠環。作為某種方式，為選自由(b)、(d)、(o)、(p)、(q)及(r)所成組的1個稠環。作為進一步的方式，為選自由(d)及(q)所成組的1個稠環。作為某種方式，為(q)的稠環。另外，作為吡啶環與雜環的稠環的某種方式，為選自下述組的1個稠環。此外，作為某種方式，為前述稠環中的(d-1)或(q-1)的稠環，另外，作為某種方式，為(q-1)的稠環。在「-X-R1可與R3成為一體，形成式-X-C5-15碳鏈-所示的基團，該C5-15碳鏈可以具有1～2個O或S原子取代C原子，可含有1～5個不飽和鍵」中，C5-15碳鏈為碳數5～15的直鏈或支鏈狀的亞烷基、或者為含有1～5個不飽和鍵的碳數5～15的直鏈或支鏈狀的亞烯基或亞炔基，該碳鏈的1～2個C原子可以為O或S原子。其中，作為-X-C5-15碳鏈-，例如為-X-C5-15亞烷基-、-X-C5-15亞烯基-、-X-Cq1亞烷基-O-Cq2亞烷基-、-X-Cq1亞烷基-S-Cq2亞烷基-、-X-Cq1亞烯基-O-Cq2亞烷基-、-X-Cq1亞烯基-S-Cq2亞烷基-、-X-Cq1亞烷基-O-Cq2亞烯基-、-X-Cq1亞烷基-S-Cq2亞烯基-、-X-Cr1亞烷基-O-Cr2亞烷基-O-Cr3亞烷基-、-X-Cr1亞烷基-S-Cr2亞烷基-S-Cr3亞烷基-、-X-Cr1亞烯基-O-Cr2亞烷基-O-Cr3亞烷基-、-X-Cr1亞烯基-S-Cr2亞烷基-S-Cr3亞烷基-、-X-Cr1亞烷基-O-Cr2亞烯基-O-Cr3亞烷基-、-X-Cr1亞烷基-S-Cr2亞烯基-S-Cr3亞烷基-等。在此，q1、q2、r1、r2及r3在亞烷基的情況下為1以上的整數，在亞烯基的情況下為2以上的整數，q1+q2＝5～14、且r1+r2+r3＝5～13。作為某種方式，為-X-Cq1亞烷基-O-Cq2亞烷基-或-X-Cq1亞烯基-O-Cq2亞烷基-。作為某種方式，為-X-C5-11亞烯基-O-C1-3亞烷基-或-X-C5-11亞烷基-O-C1-3亞烷基-。此外，作為-X-R1與R3成為一體、形成式-X-C5-15碳鏈-所示基團的化合物的某種方式，可舉出下式(I-B)或(I-C)的化合物。(式中，交差的二條線所示的雙鍵表示該雙鍵為E體或Z體、或者為它們的混合物)「-O-C2-3亞烷基-O-」、及「-O-C3-4亞烷基-」分別表示2個鍵合鍵與同一環C原子鍵合的2價取代基。具體而言，作為「-O-C2-3亞烷基-O-」為-O-(CH2)2-O-或-O-(CH2)3-O-，作為「-O-C3-4亞烷基-」為-O-(CH2)3-或-O-(CH2)4-。在本說明書中，所謂「可具有1～5個取代基」表示無取代、或者具有1～5個取代基。需要說明的是，具有多個取代基時，這些取代基可以彼此相同或不同。式(I)的化合物存在至少2處不對稱點，其中-C(O)ORP所鍵合的碳原子(2位)的構型為R。而且，其鄰接的-NH2所鍵合的碳原子(3位)的構型可為R、S中任一種，包含3位的構型為R或S的異構體、或者它們混合物。作為式(I)的化合物的某種方式，為下述式(I』)所示的化合物或其鹽。(式中，(2R)表示2位的構型為R。)此外，在式(I)的化合物中，根據取代基種類，可能存在互變異構體或幾何異構體。式(I)的化合物還包含經分離的該異構體、或者它們的混合物。另外，式(I)的化合物根據取代基的種類，有時存在上述以外的基於其他的不對稱碳原子的立體異構體。式(I)的化合物還包含經分離的這些立體異構體、或者它們的混合物。此外，本發明還包含式(I)所示化合物的製藥學上可接受的前體藥物。所謂製藥學上可接受的前體藥物為，具有通過溶劑分解或在生理學條件下能夠轉變為氨基、羥基、羧基等基團的化合物。作為形成前體藥物的基團，例如可舉出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、「醫藥品的開發」(廣川書店，1990年)第7卷分子設計163-198、「Prodrugsandtargeteddelivery」(Wiley-VCH2011)Methodsandprinciplesinmedicinalchemistryvolume47所示的基團。另外，所謂式(I)的化合物的鹽為式(I)的化合物的製藥學上可接受的鹽，根據取代基的種類，有時會形成酸加成鹽或與鹼的鹽。具體可舉出：與鹽酸、溴化氫、碘化氫、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸、或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬氨酸、穀氨酸等有機酸的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、與甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機鹼的鹽，與乙醯亮氨酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物的鹽或銨鹽等。此外，本發明還包含式(I)的化合物及其鹽的各種水合物、溶劑合物、及多晶型物質。另外，本發明還包含被各种放射性或非放射性同位素標記的化合物。作為式(I)的化合物的某種方式，為以下化合物或其鹽。(1-1)化合物或其鹽，其中，X為O、S或NR4，R4為H、可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基、可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、-低級亞烷基-(可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基)、-C(O)-(可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基)、-C(O)-(可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基)、或-C(O)-低級亞烷基-(可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基)，或者R4與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4～8元含氮飽和雜環基，在此，該含氮飽和雜環基可稠合有苯環，可具有選自G4組的1～5個取代基。(1-2)化合物或其鹽，其中，X為O、S或NR4，在此，R4為H；可具有選自由滷素、OH及-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的低級烷基；可具有選自由低級烷基、滷素、OH及-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基；-低級亞烷基-(可具有選自由低級烷基、滷素、OH及-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基)；-C(O)-(可具有選自由滷素、OH及-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的低級烷基)；-C(O)-(可具有選自由低級烷基、滷素、OH及-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基)；或者-C(O)-低級亞烷基-(可具有選自由低級烷基、滷素、OH及-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基)，或者，R4與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4～8元含氮飽和雜環基，在此，該含氮飽和雜環基可稠合有苯環，可具有選自由低級烷基、滷素、OH及-O-低級烷基所成組的1～3個取代基。(1-3)化合物或其鹽，其中，X為O、S或NR4，在此，R4為H、可被1～5個滷素所取代的低級烷基、C3-12環烷基、或-C(O)-(可被1～5個低級烷基所取代的C3-12環烷基)，或者，R4與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4～8元含氮飽和雜環基，在此，該含氮飽和雜環基可稠合有苯環，也可被1～5個低級烷基所取代。(1-4)X為O或S的化合物或其鹽。(1-5)化合物或其鹽，其中，X為NR4，在此，R4為H、可被1～5個滷素所取代的低級烷基、C3-12環烷基、或-C(O)-(可被1～5個低級烷基取代的C3-12環烷基)，或者，R4與鄰接的-NR1成為一體，作為-NR1R4形成4～8元含氮飽和雜環基，在此，該含氮飽和雜環基可稠合有苯環，也可被1～5個低級烷基所取代。(1-6)X為O的化合物或其鹽。(1-7)X為S的化合物或其鹽。(2-1)化合物或其鹽，其中，(a)R1為H、可具有選自G1組的1～5個取代基的C1-10烷基、-低級亞烷基-X11-(可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基)、R11、-低級亞烷基-R11、-低級亞烷基-X11-R11、或-低級亞烷基-X11-低級亞烷基-R11，在此，R11為可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、可具有選自G2組的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G5組的1～5個取代基的芳基、或者可具有選自G5組的1～5個取代基的單環式或二環式雜環基，X11為O或S(O)n，並且n為0、1或2，(b)R3為可被1～5個滷素取代的C1-10烷基，-X-R1與其所鍵合的吡啶環的任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH＝CH-、-Xb-CH＝N-或-Xb-N＝CH-所示的基團，形成與該吡啶環稠合的雜環，在此，m為1～3的整數，Xb為O、S或NH，Y為CH2、O、S或NH，該雜環可具有1～4個取代基來取代其環原子所鍵合的1個以上的H，該1～4個取代基選自：可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、-低級亞烷基-可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、及G3組的基團，或者(c)-X-R1與R3成為一體，形成式-X-C5-15碳鏈-所示的基團，該C5-15碳鏈可具有1～2個O或S原子來取代C原子，可含有1～5個不飽和鍵，也可具有選自G4組的1～5個取代基。(2-1a)在上述(2-1)中，(a)所記載的化合物或其鹽。(2-2)化合物或其鹽，其中，(a)R1為H；可具有選自由滷素及OH所成組的1～5個取代基的C1-10烷基；-低級亞烷基-X11-(可具有選自由滷素、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的低級烷基)；可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-滷代低級烷基、-O-C2-3亞烷基-O-、及、-O-C3-4亞烷基-所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基；可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個的取代基且可稠合有苯環的C3-12環烯基；可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的芳基；可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-滷代低級烷基、-C(O)-低級烷基及-C(O)-O-低級亞烷基-芳基所成組的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基；-低級亞烷基-R11、-低級亞烷基-X11-R11、或-低級亞烷基-X11-低級亞烷基-R11，在此，R11為可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-滷代低級烷基、-O-C2-3亞烷基-O-、及、-O-C3-4亞烷基-所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基；可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基且可稠合有苯環的C3-12環烯基；可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的芳基；或可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基，X11為O或S，(b)R3為可被1～5個滷素所取代的C1-10烷基，-X-R1與其所鍵合的吡啶環的任1個R2成為一體，成為式-Xb-(CH2)m-Y-、-Xb-CH＝CH-、-Xb-CH＝N-或-Xb-N＝CH-所示的基團，形成與該吡啶環稠合的雜環，在此，m為1～2的整數，Xb為O、S或NH，Y為CH2、O、S或NH，該雜環可以具有1～4個取代基來取代環原子所鍵合的1個以上H，該1～4個取代基選自：可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-滷代低級烷基、-O-C2-3亞烷基-O-、及、-O-C3-4亞烷基-所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基；-低級亞烷基-(可具有選自由低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-滷代低級烷基、-O-C2-3亞烷基-O-、及、-O-C3-4亞烷基-所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基)；低級烷基；滷素；滷代低級烷基；OH；-O-低級烷基；-O-低級亞烷基-芳基；-O-芳基；-S-低級烷基；及-O-滷代低級烷基，或者(c)-X-R1與R3成為一體，形成-X-C5-11亞烷基-O-C1-3亞烷基-或-X-C5-11亞烯基-O-C1-3亞烷基-。(2-2a)在前述(2-2)中，(a)所記載的化合物或其鹽。(2-3)化合物或其鹽，其中，(a)R1為H；C1-10烷基；-低級亞烷基-O-低級烷基；可具有選自由低級烷基、滷素及-O-C3-4亞烷基-所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基；稠合有苯環的C5-6環烯基；可具有選自由滷素及-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的芳基；可具有選自由低級烷基、-C(O)-低級烷基及-C(O)-O-低級亞烷基-芳基所成組的1～5個取代基的5～6元單環式雜環基；-低級亞烷基-R11；-低級亞烷基-O-C3-12環烷基；-低級亞烷基-O-芳基；或-低級亞烷基-O-低級亞烷基-芳基，在此，R11為可被1～5個低級烷基所取代的C3-12環烷基；可具有選自由滷素、滷代低級烷基、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的芳基；或可被1～5個低級烷基所取代的5～6元單環式雜環基，(b)R3為可被1～5個滷素所取代的C1-10烷基，-X-R1可與其所鍵合的吡啶環的任1個R2成為一體，成為式-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-NH-CH＝CH-、-NH-CH＝N-、-O-CH＝CH-或-S-CH＝CH-所示的基團，形成選自下式所示組的與該吡啶環稠合的雜環，其中，該雜環具有1～2個取代基來取代環原子上所鍵合的1個以上H，該1～2個取代基選自由-低級亞烷基-C3-12環烷基及低級烷基所成組，且餘下的R2為H，或者(c)下式的化合物(I-B1)或(I-C1)(式中，交差的二條線所示的雙鍵表示：該雙鍵為E體或Z體、或者為它們的混合物)或者它們的鹽。(2-4)在前述(2-3)中，(a)或(b)所記載的化合物或其鹽。(2-5)在前述(2-3)中，(a)所記載的化合物或其鹽。(2-6)在前述(2-3)中，(b)所記載的化合物或其鹽。(2-7)化合物或其鹽，其中，R1為C1-10烷基；可被1～3個低級烷基所取代的C3-10環烷基；-低級亞烷基-(可被1～3個低級烷基所取代的C3-10環烷基)；或-低級亞烷基-芳基。(2-8)化合物或其鹽，其中，R1為C1-10烷基；可被低級烷基所取代的C3-10環烷基；或-低級亞烷基-(可被低級烷基所取代的C3-10環烷基)。(2-9)化合物或其鹽，其中，R1為己烷-2-基、4-甲基環己基、環己基、環庚基、螺[2，5]辛基、2-(環丙基)乙基、2-(1-甲基環丙基)乙基、或3-(環丙基)丙基。(2-10)R1為C1-10烷基的化合物或其鹽。(2-11)R1為可被1～3個低級烷基所取代的C3-10環烷基的化合物或其鹽。(2-12)R1為環己基、環庚基、4-甲基環己基、或螺[2，5]辛基的化合物或其鹽。(2-13)R1為-低級亞烷基-(可被1～3個低級烷基所取代的C3-10環烷基)的化合物或其鹽。(2-14)R1為2-(環丙基)乙基、2-(1-甲基環丙基)乙基、或3-(環丙基)丙基的化合物或其鹽。(2-15)(2-6)所記載的化合物或其鹽，其中，-X-R1與其所鍵合的吡啶環的任1個R2成為一體，成為式-O-CH2-CH2-或-O-CH＝CH-所示的基團，形成與該吡啶環稠合的雜環(d-1)或(q-1)，該雜環具有-低級亞烷基-C3-10環烷基來取代環原子上所鍵合的1個H。(2-16)(2-15)記載的化合物或其鹽，其中，-X-R1與其所鍵合的吡啶環中的任1個R2成為一體，成為式-O-CH＝CH-所示的基團，形成與該吡啶環稠合的雜環(q-1)，該雜環具有-低級亞烷基-C3-10環烷基來取代鍵合於環原子的1個H。(3-1)化合物或其鹽，其中，R2相同或不同，表示H、可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基、滷素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級亞烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-S-低級亞烷基-芳基、-S-芳基、-O-滷代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)-低級烷基、NO2、-NH2、-NH-低級烷基、-N(低級烷基)2、-NH-芳基、-N(低級烷基)-芳基、-C(O)OH、-C(O)O-低級烷基、-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH-低級烷基、-C(O)N(低級烷基)2、CN、-低級亞烷基-X21-(可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基)、可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、可具有選自G2組的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G5組的1～5個取代基的芳基、-低級亞烷基-R21、-低級亞烷基-X21-R21、或-低級亞烷基-X21-低級亞烷基-R21，在此，R21為可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、可以具有選自G2組的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G5組的1～5個取代基的芳基、或可具有選自G5組的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基，X21為O或S(O)n，n為0、1或2。(3-2)化合物或其鹽，其中，R2相同或不同，為H；低級烷基；滷代低級烷基；滷素；OH；-O-低級烷基；-O-低級亞烷基-芳基；-O-芳基；-S-低級烷基；-O-滷代低級烷基；-低級亞烷基-O-低級烷基；可具有選自由低級烷基、滷代低級烷基及滷素所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基；-低級亞烷基-(可具有選自由低級烷基、滷代低級烷基及滷素所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基)；-低級亞烷基-O-(可具有選自由低級烷基、滷代低級烷基及滷素所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基)；-低級亞烷基-O-低級亞烷基-(可具有選自由低級烷基、滷代低級烷基及滷素所成組的1～5個取代基的C3-12環烷基)；-低級亞烷基-(可具有選自由低級烷基、滷代低級烷基及滷素所成組的1～5個取代基的芳基)；-低級亞烷基-O-(可具有選自由低級烷基、滷代低級烷基及滷素所成組的1～5個取代基的芳基)；或-低級亞烷基-O-低級亞烷基-(可具有選自由低級烷基、滷代低級烷基及滷素所成組的1～5個取代基的芳基)。(3-3)化合物或其鹽，其中，R2相同或不同，為H、低級烷基、滷素、-低級亞烷基-芳基、或-低級亞烷基-O-低級亞烷基-芳基。(3-4)R2相同或不同，為H或低級烷基的化合物或其鹽。(3-5)R2為H的化合物或其鹽。(4-1)化合物或其鹽，其中，R3為R32、-低級亞烷基-X31-R32、-低級亞烯基-X31-R32、R31、-低級亞烷基-R31、-低級亞烷基-X31-R31、-低級亞烷基-X31-低級亞烷基-R31、低級亞烯基-R31、低級亞炔基-R31、或-CH＝單環式飽和雜環，在此，R31為可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、可具有選自G2組的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G5組的1～5個取代基的芳基、或可具有選自G5組的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基，R32為可具有選自G1組的1～5個取代基的C1-10烷基、可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烯基、或可具有選自G1組的1～5個取代基的低級炔基，及X31為O或S(O)n，n為0、1或2。(4-2)化合物或其鹽，其中，R3為可具有選自由滷素及OH所成組的1～5個取代基的C1-10烷基；可具有選自由滷素及OH所成組的1～5個取代基的低級烯基；可具有選自由滷素及OH所成組的1～5個取代基的低級炔基；-低級亞烷基-X31-(可具有選自由滷素、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的低級烷基)；-低級亞烷基-X31-(可具有選自由滷素、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的低級烯基)；-低級亞烷基-O-(可具有選自由滷素、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的低級炔基)；-低級亞烯基-O-(可具有選自由滷素、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的低級烯基)；-低級亞烯基-O-(可具有選自由滷素、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的低級烷基)；R31；-低級亞烷基-R31；-低級亞烷基-X31-R31；-低級亞烷基-X31-低級亞烷基-R31；低級亞烯基-R31；或-CH＝單環式飽和雜環，在此，R31為可具有選自G2組的1～5個取代基的C3-12環烷基、可具有選自G2組的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G5組的1～5個取代基的芳基、或可具有選自G5組的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基，X31為O或S(O)n，n為0、1或2，G2組為低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基及-O-滷代低級烷基，G5組為：i)滷素、OH、SH、-O-低級烷基、-O-低級亞烷基-芳基、-O-芳基、-S-低級烷基、-O-滷代低級烷基、-C(O)-低級烷基、-S(O)2-低級烷基及CN、ii)低級烷基、滷代低級烷基、低級烯基及低級炔基、iii)-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-滷代低級烷基、及、-低級亞烷基-O-(可被1個以上OH所取代的低級烷基)、iv)可具有選自G2組的1～5個取代基的、C3-12環烷基及可稠合有苯環的C3-12環烯基、v)可具有選自G3組的基團的1～5個取代基的芳基、vi)可具有選自G3組的基團的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基、vii)-低級亞烷基-RG、viii)-低級亞烷基-O-RG、ix)-C(O)-RG、及x)-S(O)2-RG，在此，RG相同或不同，表示可具有選自G2組的基團的1～5個取代基的C3-12環烷基、可具有選自G2組的基團的1～5個取代基且可稠合有(可具有選自G3組的1～4個取代基的苯環)的C3-12環烯基、可具有選自G3組的基團的1～5個取代基的芳基、或可具有選自G3組的基團的1～5個取代基的單環式或者二環式雜環基，以及G3組為低級烷基、滷素、滷代低級烷基、OH、-O-低級烷基、-O-滷代低級烷基、C(O)-低級烷基及-S(O)2-低級烷基。(4-3)化合物或其鹽，其中，R3為可被1～5個滷素所取代的C1-10烷基；-低級亞烷基-O-(可具有選自由滷素及OH所成組的1～5個取代基的低級烷基)；-低級亞烷基-O-低級烯基；可具有選自由滷素、CN、-低級亞烷基-O-低級烷基、C3-8環烷基、可被-S(O)2-低級烷基取代的芳基、5～6元的單環式雜環基及-S(O)2-C3-8環烷基所成組的1～5個取代基的芳基；-低級亞烷基-C3-8環烷基；-低級亞烷基-5～6元的單環式雜環基；-低級亞烷基-O-C3-8環烷基；-低級亞烷基-O-(可具有選自由滷素、-O-低級烷基、CN及-低級亞烷基-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的芳基)；-低級亞烷基-O-(可具有選自由滷素、低級烷基及滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的5～6元單環式雜環基)；-低級亞烷基-O-低級亞烷基-芳基；-低級亞烷基-O-低級亞烷基-C3-8環烷基；-低級亞烷基-S(O)n-低級烷基，在此，n為0、1或2；-低級亞烷基-S-C3-8環烷基；-低級亞烷基-S-低級亞烷基-C3-8環烷基；低級亞烯基-芳基；或-CH＝單環式飽和雜環。(4-4)化合物或其鹽，其中，R3為可被1～5個滷素所取代的C1-10烷基；-低級亞烷基-O-(可具有選自由滷素及OH所成組的1～5個取代基的低級烷基)；-低級亞烷基-O-低級烯基；-低級亞烷基-C3-8環烷基；-低級亞烷基-O-C3-8環烷基；-低級亞烷基-O-低級亞烷基-C3-8環烷基；-低級亞烷基-S-低級烷基；-低級亞烷基-S-C3-8環烷基；-低級亞烷基-S-低級亞烷基-C3-8環烷基；-低級亞烷基-O-(可具有選自由滷素、-O-低級烷基、CN及-低級亞烷基-O-低級烷基所成組的1～5個取代基的芳基)；或、-低級亞烷基-O-(可具有選自由滷素、低級烷基及滷代低級烷基所成組的1～5個取代基的5～6元的單環式雜環基)。(4-5)化合物或其鹽，其中，R3為C1-10烷基、-低級亞烷基-O-低級烯基、-低級亞烷基-C3-8環烷基、-低級亞烷基-O-低級亞烷基-C3-8環烷基、-低級亞烷基-S-低級烷基、-低級亞烷基-S-低級亞烷基-C3-8環烷基、或-低級亞烷基-O-(可被1～5個滷素所取代的吡啶基)。(4-6)化合物或其鹽，其中，R3為C1-10烷基、-低級亞烷基-C3-8環烷基、-低級亞烷基-S-低級烷基或-低級亞烷基-S-低級亞烷基-C3-8環烷基。(4-7)化合物或其鹽，其中，R3為異丁基、異戊基、2，2-二甲基丙基、2-氟-2-甲基丙基、3，3，3-三氟丙基、2-(環丙基)乙基、2-(環丁基)乙基、2-(環戊基)乙基、3-(環丙基)丙基、2-(環丙基)乙基氧基甲基、甲基硫代甲基、乙基硫代甲基、正丙基硫代甲基、異丙基硫代甲基、異丁基硫代甲基、環丁基硫代甲基、環丙基甲基硫代甲基、環丁基甲基硫代甲基或2-(環丙基)乙基硫代甲基。(4-8)R3為C1-10烷基、-低級亞烷基-C3-8環烷基或-低級亞烷基-S-低級亞烷基-C3-8環烷基的化合物或其鹽。(4-9)R3為異丁基、2-(環丁基)乙基或環丙基甲基硫代甲基的化合物或其鹽。(4-10)R3為可被1～5個滷素所取代的C1-10烷基的化合物或其鹽。(4-11)R3為C1-10烷基的化合物或其鹽。(4-12)R3為異丁基的化合物或其鹽。(4-13)R3為-低級亞烷基-C3-8環烷基的化合物或其鹽。(4-14)R3為-低級亞烷基-S-低級亞烷基-C3-8環烷基的化合物或其鹽。(4-15)R3為環丙基甲基硫代甲基的化合物或其鹽。(4-16)R3為-低級亞烷基-S-低級烷基的化合物或其鹽。(4-17)R3為甲基硫代甲基或乙基硫代甲基的化合物或其鹽。(5-1)化合物或其鹽，其中，RP為H或酯殘基，並且R6為H，或者，RP和R6與它們所鍵合的-O-C(＝O)-C-O-成為一體，形成2，2-二(低級烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊環-5，5-二基。(5-2)化合物或其鹽，其中，RP為H、或可選自由低級烷基、低級烯基、滷代低級烷基、C3-8環烷基、低級烷基-O-苄基、硝基苄基、低級烷基-O-二苯甲基、二苯甲基、-低級亞烷基-O-C(O)-低級烷基、-低級亞烷基-C(O)-低級烯基、-低級亞烷基-O-C(O)-O-C3-8環烷基、-低級亞烷基-O-C(O)-低級烯基、-低級亞烷基-O-C(O)-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-低級亞烷基-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-C(O)-O-低級烷基、-低級亞烷基-O-C(O)-O-低級亞烷基-O-低級烷基、苯甲醯氧基低級烷基、二低級烷基氨基低級烷基、2-氧代四氫呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲基、四氫呋喃基羰基氧基甲基、3-酞基所成組的酯殘基，並且R6為H，或者，RP和R6與它們所鍵合的-O-C(＝O)-C-O-成為一體，形成2，2-二(低級烷基)-4-氧代-1，3-二氧戊環-5，5-二基。(5-3)RP為H或低級烷基，並且R6為H，或者，RP和R6與它們所鍵合的-O-C(＝O)-C-O-成為一體，形成2，2-二甲基-4-氧代-1，3-二氧戊環-5，5-二基的化合物或其鹽。(5-4)RP為H或(5-2)所記載的酯殘基、且R6為H的化合物或其鹽。(5-5)RP為H或低級烷基、且R6為H的化合物或其鹽。(5-6)RP為H、且R6為H的化合物或其鹽。(6)前述(1-1)～(1-7)所記載的任一方式、(2-1)～(2-16)所記載的任一方式、(3-1)～(3-5)所記載的任一方式、(4-1)～(4-17)所記載的任一方式、及(5-1)～(5-6)所記載的任一方式組合而得的化合物或其鹽。例如可舉出以下組合，但並不限定於此。(6-1)前述(1-2)、(2-2)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-1a)前述(1-2)、(2-2a)、(3-2)、(4-2)及(5-2)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-2)前述(1-3)、(2-3)、(3-3)、(4-3)及(5-3)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-2a)前述(1-3)、(2-5)、(3-3)、(4-3)及(5-3)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-3)前述(1-4)、(2-4)、(3-4)、(4-4)及(5-5)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-4)前述(1-4)、(2-2a)、(3-4)、(4-2)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-5)前述(2-6)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-6)前述(1-4)、(2-7)、(3-5)、(4-5)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-7)前述(1-6)、(2-8)、(3-5)、(4-6)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-8)前述(1-6)、(2-9)、(3-5)、(4-7)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-9)前述(1-6)、(2-8)、(3-5)、(4-8)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-10)前述(1-6)、(2-9)、(3-5)、(4-9)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-11)前述(2-15)、(4-11)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-12)前述(1-7)、(2-7)、(3-5)、(4-5)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-13)前述(1-6)、(2-5)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-14)前述(1-6)、(2-11)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-15)前述(1-6)、(2-13)、(3-2)、(4-2)及(5-5)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-16)前述(1-4)、(2-5)、(3-2)、(4-10)及(5-5)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-17)前述(1-6)、(2-10)、(3-5)、(4-11)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-18)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-11)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-19)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-14)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-20)前述(1-6)、(2-13)、(3-5)、(4-11)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-21)前述(1-6)、(2-13)、(3-5)、(4-13)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-22)前述(2-16)、(4-11)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。(6-23)前述(1-6)、(2-11)、(3-5)、(4-16)及(5-6)的方式組合而得的化合物或其鹽。另外，作為式(I)的化合物的某種方式，為式(I』)的化合物的上述(6-1)至(6-23)所記載的任一方式。此外，作為式(I)的化合物或其鹽的某種方式，為選自下述組的化合物或其鹽。(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸、(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸、(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-{[4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸、(2R，3R)-3-氨基-4-[(環丙基甲基)硫基]-2-羥基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸、(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸、(2R，3S)-3-氨基-5-環丁基-2-{[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基戊酸、(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[2-(1-甲基環丙基)乙氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸、(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(3-環丙基丙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸、(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(環庚基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸、及(2R，3S)-3-氨基-2-({4-[(2R)-己烷-2-基氧基]吡啶-2-基}甲基)-2-羥基-5-甲基己酸。此外，作為式(I)的化合物或其鹽的某種方式，除上述以外，其為選自下述組的化合物或其鹽。(2R，3R)-3-氨基-4-(乙基硫基)-2-羥基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸、及(2R，3R)-3-氨基-2-羥基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(甲基硫基)丁酸。作為另外的式(I)的化合物或其鹽的某種方式，為(2R，3S)-3-氨基-2-{[2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸或其鹽。(製造法)式(I)的化合物及其鹽可以利用基於其基本結構或取代基種類的特徵，應用各種公知的合成法而製造。此時，根據其官能基的種類，有時將該官能基在自原料至中間體的段階替換為適當保護基(可容易轉換為該官能基的基團)在製造技術上是有效的。作為這樣的保護基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第4版、2006年)」所記載的保護基等，根據它們的反應條件而適宜選擇後使用即可。在這種方法中，在導入該保護基並進行反應後，根據需要除去保護基，由此可得到所希望的化合物。以下，說明式(I)的化合物的代表性製造法。各製法可參照該說明所記載的參考文獻進行。需要說明的是，本發明的製造法並不限定於以下所示例子。(第1製法)(式中，PO表示羥基的保護基，PN表示氨基的保護基。)化合物(I-D)可通過化合物(II)的開環及脫保護而得。本反應可如下進行：使用等量或使一方過量的化合物(II)與水解試劑，在對反應為惰性的溶劑中，在冷卻下至加熱回流下，通常攪拌0.1小時至5天。作為在此所使用的溶劑的例子，並無特別限定，可舉出：甲醇、乙醇、正丙醇等醇類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等滷化烴類、1，4-二烷、N，N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃等。另外，通過設為上述溶劑與水的混合溶劑，故有時適於反應。作為水解試劑的例子，並無特別限定，可舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等鹼、鹽酸、三氟乙酸等酸。另外，有時以鹼進行處理後再以酸進行處理、或者以酸進行處理後再以鹼進行處理較為適合。在此，作為羥基的保護基PO，可舉出甲氧基甲基、苄基氧基甲基等，作為氨基的保護基PN，可舉出甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。(第2製法)化合物(I-E)可通過化合物(III)的脫保護而得。本反應可如下進行：使用等量或一方過量的化合物(III)與脫保護試劑，在對反應為惰性的溶劑中或無溶劑下，在冷卻下至加熱回流下，通常攪拌0.1小時至5天。作為在此所使用的溶劑的例子，並無特別限定，可舉出：甲醇、乙醇、正丙醇等醇類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等滷化烴類、1，4-二烷、N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等。另外，童工設為上述溶劑與水的混合溶劑，故有時適於反應。作為脫保護試劑的例子，並無特別限定，可舉出氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等鹼、鹽酸、三氟乙酸等酸。另外，有時以鹼進行處理後再以酸進行處理、或者以酸進行處理後再以鹼進行處理較為適合。在此，作為氨基的保護基PN，可舉出叔丁氧基羰基、甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。此外，通過選擇反應條件，可得到前述(I-A)的化合物。例如，作為氨基的保護基PN，可使用叔丁氧基羰基，在1，4-二烷、甲苯等溶劑中，以氯化氫、三氟乙酸等進行處理，由此來進行。(第3製法)(式中，L表示離去基團)化合物(I-D)可通過化合物(IV)與化合物(V)的反應而得。在此，就L的離去基團的例子而言，包括滷素、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、對甲苯磺醯基氧基等。在該反應中，使用等量或一方過量的化合物(IV)與化合物(V)，將它們的混合物在鹼存在下，在對反應為惰性的溶劑中，在冷卻下至加熱回流下，優選0℃至180℃中，通常攪拌0.1小時～5天。也可在微波照射下進行反應。作為在此所使用的溶劑的例子，並無特別限定，可舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等滷化烴類、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及它們的混合物。就鹼的例子而言，包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、六甲基二矽基胺基鉀、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基鋰、叔丁醇鉀等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等無機鹼。有時在四正丁基氯化銨等相間移動催化劑的存在下進行反應較為有利。[文獻]S.R.Sandler及W.Karo著、「OrganicFunctionalGroupPreparations」、第2版、第1卷、AcademicPressInc.、1991年日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)(其他製法)將前述各製法所得的式(I)的化合物作為原料，再通過進行氰基化、氫化、酯化等本領域技術人員通常使用的化學修飾反應，可得到其他的式(I)的化合物。(原料合成1)化合物(II-A)可通過化合物(1)與化合物(2)的光延反應而得。在該反應中，使用等量或一方過量的化合物(1)與化合物(2)，將它們與角田試劑的混合物在對反應為惰性的溶劑中，在冷卻下至加熱回流下，優選為0℃至180℃中，通常攪拌0.1小時～5天。也可以在微波照射下進行反應。有時優選在氬氣氛下或者氮氣氛下和/或無水條件下進行。作為在此所使用的角田試劑，可舉出：氰基亞甲基三正丁基膦(CMBP)、及氰基亞甲基三甲基膦(CMMP)這2種。作為在此所使用的溶劑的例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類及它們的混合物。[文獻]角田鐵人，伊東翔，有機合成化學協會志，1997，55(7)，631-641T.Tsunodaetal，Tetrahedronletters，1996，37(14)，2459-2462(原料合成2)化合物(II)可通過化合物(3)與化合物(V)的反應而得。該反應可與前述第3製法同樣地進行。(原料合成3)(第一工序)化合物(5)可通過對化合物(4)導入保護基而得。其中，PO與PN可為相同德爾保護基，例如可舉出甲氧基甲基、苄基氧基甲基。(第二工序)化合物(7)可使用芬克爾斯坦反應(Finkelsteinreaction)通過化合物(6)的碘化而得。[文獻]Chirality，2011，23(1)，24-33(第三工序)化合物(8)可通過化合物(5)與化合物(7)的反應而得。在該反應中，使用等量或一方過量的化合物(5)與化合物(7)，將它們的混合物在鹼的存在下，在對反應為惰性的溶劑中，在冷卻下至加熱下、優選為冷卻下，通常攪拌0.1小時～5天。作為在此所使用的溶劑的例子，並無特別限定，可舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類、己烷及它們的混合物。就鹼的例子而言，包括二異丙基醯胺鋰、三乙基胺、二異丙基乙基胺、六甲基二矽基胺基鉀、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基鋰等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、叔丁醇鉀等無機鹼。[文獻]JournalofOrganicChemistry，1990，55(20)，5525-5528TetrahedronLetters，2000，41(33)，6523-6526(第四工序)化合物(1)可通過化合物(8)的接觸氫化反應而得。該反應如下進行：在氫氣氛下，在甲醇、乙醇等對反應為惰性的溶劑中，將化合物(8)在金屬催化劑存在下，在冷卻下至加熱下、優選為室溫下，攪拌1小時～5天。作為金屬催化劑，可使用負載鈀的碳、鈀黑等鈀催化劑、鉑板、氧化鉑等鉑催化劑、還原鎳、蘭尼鎳等鎳催化劑等。[文獻]S.R.Sandler及W.Karo著、「OrganicFunctionalGroupPreparations」、第2版、第1卷、AcademicPressInc.、1991年日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)(原料合成4)(第一工序)使化合物(9)與化合物(10)在p-甲苯磺酸吡啶鎓的存在下進行反應，由此可得到化合物(11)。該反應可如下進行：在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等滷化烴類等對反應為惰性的溶劑中，在p-甲苯磺酸吡啶鎓存在下，在冷卻下至加熱下、優選為40～120℃下，攪拌1小時～5天。在此，作為氨基的保護基PN，可舉出叔丁氧基羰基、甲氧基甲基、苄基氧基甲基等。(第二工序)使化合物(11)與化合物(12)進行反應，得到化合物(III)與化合物(13)的方法。反應可如下進行：在氬氣氛下將化合物(11)用二異丙基醯胺鋰進行處理後，將化合物(12)用PBr3進行溴化後加入到處理後的化合物(11)中並使其反應。在苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等滷化烴類等對反應為惰性的溶劑中，在冷卻下至加熱下、優選在冷卻下，攪拌1小時～5天攪，由此進行。需要說明的是，使用-NHPN所鍵合的不對稱碳具有特定的構型的原料化合物(9)，由此可製造出具有所要求的構型的化合物(III)。此外，根據-NHPN所鍵合的不對稱碳的構型，有時優選在化合物(11)與化合物(12)的反應時加入三甲基氯矽烷。[文獻]Molecules，2004，9(5)，365-372TetrahedronAsymmetry，1991，2(7)，705-720(原料合成5)可由化合物(14)與化合物(15)得到化合物(3)。反應可與原料合成3的第三工序同樣地進行。此外，使化合物(3)開環及脫保護，可得到化合物(IV)。反應可與第一製法同樣地進行。(其他的原料合成)此外，可使用本領域技術人員公知的方法而得到所希望的原料化合物。例如，可使用以下反應流程所記載的方法，以得到(5-A)、(5-B)、(1-A)、(3-A)、(II-D)及(II-E)的化合物。(式中，R36為R32、R31或-低級亞烷基-R31，R37為可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基、-低級亞烷基-X31-可具有選自G1組的1～5個取代基的低級烷基、R31、-低級亞烷基-R31、-低級亞烷基-X31-R31或-低級亞烷基-X31-低級亞烷基-R31。)式(I)的化合物以游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物、或者多晶型的物質的形式被分離、純化。式(I)的化合物的鹽也可以利用常法的成鹽反應而製造。分離、純化可應用萃取、分步結晶化、各種分級色譜法等通常的化學操作而進行。各種異構體可通過選擇適當的原料化合物而製造，或者可利用異構體間的物理化學性質的差異而分離。例如光學異構體可通過外消旋體的通常的旋光拆分法(例如，轉換為與光學活性的鹼或酸的非對映異構體鹽的分步結晶化、使用手性柱等的層析法等)而得，另外，也可由適當的光學活性的原料化合物而製造。式(I)的化合物的藥理活性可通過以下試驗而確認。需要說明的是，本說明書中，受試化合物的用量換算為游離形式化合物的重量。(1)IRAP活性抑制作用將大鼠附睪的脂肪組織均質化，以100000xg進行30分鐘超速離心，而得到含有IRAP的微粒體。將所取得的微粒體(蛋白質總量為0.55μg/孔)與溶劑(二甲基亞碸(DMSO)、終濃度0.1％)或受試化合物(公比3、最大濃度10μM)進行混合後，添加AVP使得最終濃度成為25μM，在37℃進行1小時反應。添加三氟乙酸(TFA)水溶液(終濃度1％)，使酶反應停止後，將殘存的AVP量通過質譜法(MALDI-MS)進行定量。由所得的結果，通過Logistic回歸法，算出將添加了溶劑的對照組的AVP量的減少抑制50％的受試化合物濃度IC50值(nM)來作為IRAP活性抑制作用。需要說明的是，作為比較例，使用後述參考例1的化合物(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸二鹽酸鹽、及參考例2的化合物(2S，3R)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸鹽酸鹽，同樣地進行試驗。結果如表1及表2所示。確認到實施例化合物良好地抑制作為P-LAP的大鼠同源物的IRAP所致的AVP分解。另一方面，作為比較化合物的2位的構型為S(2S)的參考例1及2的化合物與2位的構型為R(2R)的實施例化合物相比較，顯示出對IRAP所致的AVP分解進行抑制的作用較弱。由此結果顯示，2位的構型對AVP分解抑制活性產生影響。(2)人P-LAP(hP-LAP)活性抑制作用將通過脂質體轉染法使hP-LAP(JBiolChem1996；271：56-61)瞬時性強制表達的HEK293細胞均質化，以100000xg進行30分鐘超速離心，得到含有hP-LAP的微粒體。將所取得的微粒體(蛋白質總量為0.5～1.5μg/孔)與溶劑(DMSO、終濃度0.1％)或受試化合物(公比3、最大濃度10μM)混合後，添加AVP使得最終濃度成為25μM，在37℃進行1小時反應。添加TFA水溶液(終濃度1％)使酶反應停止後，將殘存的AVP量以質譜法(MALDI-MS)進行定量。由所得的結果，通過Logistic回歸法，算出將添加了溶劑的對照組的AVP量的減少抑制50％的受試化合物濃度IC50值(nM)來作為人P-LAP(hP-LAP)活性抑制作用。結果如表1及表2所示。確認實施例化合物可良好地抑制hP-LAP所致的AVP分解。需要說明的是，對於後述表1及表2，Ex表示受試化合物的實施例號碼，-表示未實施，S-1表示參考例1的化合物，及S-2表示參考例2的化合物。另外，有*的值表示使用該實施例的化合物的二鹽酸鹽所測定的值。[表1][表2](3)水負荷大鼠抗利尿試驗(經口給藥)受試化合物溶解於溶劑(10％N，N-二甲基甲醯胺、10％丙二醇及80％蒸餾水)中，對大鼠進行經口給藥。溶劑給藥組中僅給藥溶劑。在1小時後，作為水負荷而將30ml/kg的蒸餾水對大鼠進行強制給藥。測定其後1小時的尿量(其中，未達0.3ml的尿量視為0ml)，算出排尿量相對於水負荷量的比例(尿排洩率)。通過下式，算出化合物給藥組相對於溶劑給藥組的排尿抑制率(％)(各組4～5例)。排尿抑制率(％)＝{[(溶劑給藥組的尿排洩率)-(化合物給藥組的尿排洩率)]/(溶劑給藥組的尿排洩率)}×100對於作為式(I)的化合物的幾個實施例化合物，將3mg/kg給藥時的抑制率(％)示於表3。其中，有*的值表示1mg/kg給藥時的抑制率(％)。[表3]Ex抑制率(％)Ex抑制率(％)Ex抑制率(％)188289210392＊3592993105984934155110575905591111576968380119979828464139901852888914310020949261由以上結果啟示，式(I)的化合物通過抑制作為AVP代謝酶的P-LAP(IRAP)，由此可抑制內源性AVP的分解，結果可抑制尿生成。(4)追加水負荷大鼠抗利尿試驗(經口給藥)實驗中使用雄性Wistar系大鼠。首先作為水負荷將15mL/kg的蒸餾水對大鼠進行強制給藥。以後每30分鐘測定30分鐘的排尿量，同時重複實施將與此前30分鐘排尿量的相同量的蒸餾水強制給藥於大鼠的水負荷至實驗終了而維持利尿狀態。每30分鐘的排尿量穩定後，將各式(I)的化合物即實施例化合物(EX-a：實施例17(1)的化合物100mg/kg、或EX-b：實施例105的化合物30mg/kg)或dDAVP(30μg/kg)分別溶解於溶劑(10％N，N-二甲基甲醯胺、10％丙二醇及80％蒸餾水、3mL/kg)或蒸餾水並進行經口給藥。將各給藥組分別分為2組，僅對其中一組在給藥2小時後與3小時後的2次，強制給藥15mL/kg的蒸餾水作為追加水負荷。作為比較例，對僅給藥了溶劑的Vehicle組進行相同的追加水負荷。對於進行了追加水負荷的組，半數在給藥3小時後(第2次的追加水負荷前)進行採血，剩下的半數在給藥4小時後進行採血，以全自動電解質分析裝置測定血漿中鈉濃度，分別作為給藥3小時後及給藥4小時後的血漿中鈉濃度(各7～8例)。各組排尿量變化如圖1所示，追加水負荷組的血漿中鈉濃度的值如表4所示。[表4]給藥3小時後給藥4小時後Vehicle組140.6±0.4mmol/L139.6±0.2mmol/LEX-a給藥組134.9±0.4mmol/L133.2±0.7mmol/LEX-b給藥組140.4±0.4mmol/L139.2±0.5mmol/LdDAVP給藥組132.0±0.4mmol/L128.0±0.3mmol/L對於無追加水負荷的EX-a給藥組、EX-b給藥組及dDAVP給藥組，在受試化合物給藥後快速抑制尿生成，2小時後幾乎停止尿生成，該作用持續到給藥4小時後。另一方面，對於進行了追加水負荷的EX-a給藥組及EX-b給藥組，通過受試化合物給藥被抑制的尿生成在追加水負荷後再次產生，於受試物質給藥4小時後，排尿量回復至Vehicle組的半量程度。另一方面，在dDAVP給藥組未觀察到追加水負荷後的尿生成的再次發生(圖1參照)。在Vehicle組、EX-a給藥組及EX-b給藥組中，經給藥3小時後與4小時後的血漿中鈉濃度僅稍微降低，但在dDAVP給藥組中，觀察到比這些組更大的血漿中鈉濃度降低。此被推測為反映出追加水負荷所致的體液貯留而引起的血漿中鈉濃度的降低(參照表4)。已知血漿中AVP濃度被血漿滲透壓嚴密地控制，水分過量攝取時，AVP產生及分泌會減少，從而利尿。由上述結果顯示出：對於具有基於利用了內源性AVP的P-LAP抑制的抗利尿作用的實施例化合物而言，即使為過剩水分攝取下，由於該抗利尿作用因內源性AVP的濃度降低而減弱，因此對血漿中鈉濃度的影響少。因此，期待式(I)的化合物可減低V2受體激動劑所令人擔心的低鈉血症的風險。含有式(I)的化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分的醫藥組合物，可使用該領域中常使用的賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，通過通常使用的方法而製備。給藥可以是通過片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等進行的經口給藥，或者，通過關節內、靜脈內、肌肉內等的注射劑、栓劑、經皮用液劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等進行的非經口給藥中的任一種形態。作為用於經口給藥的固體組合物，可使用片劑、散劑、顆粒劑等。對於這種固體組合物，可將1種或2種以上有效成分與至少1種惰性的賦形劑混合。組合物可依據常法，含有惰性添加劑、例如潤滑劑或崩解劑、穩定化劑、增溶劑。片劑或丸劑可根據需要用糖衣或胃溶性或者腸溶性物質的薄膜進行包膜。用於經口給藥的液體組合物含有藥劑上可被允許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，包含通常使用的惰性的稀釋劑、例如純化水或乙醇。該液體組合物除惰性的稀釋劑以外，還可含有助溶劑、溼潤劑、懸浮劑之類的輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。使用於非經口給藥的注射劑可含有無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性的溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理鹽液。作為非水性的溶劑，例如有如乙醇之類的的醇類。這種組合物還可含有張度劑、防腐劑、溼潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、或增溶劑。它們例如可通過細菌保留濾器進行過濾、殺菌劑的添加或通過照射而使其無菌化。另外，它們也可製成無菌的固體組合物，在使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌的注射用溶劑後使用。式(I)的化合物在經口給藥時，1日給藥量適宜為以體重為準約0.001～100mg/kg，優選為0.1～30mg/kg，更優選為0.1～10mg/kg，將其1次給藥或者分為2次～4次進行給藥。進行靜脈內給藥時，1日給藥量以體重為準適宜為0.0001～10mg/kg，可1日1次～分多次進行給藥。另外，作為經黏膜劑時，以體重為準將約0.001～100mg/kg以1日1次～分數次進行給藥。給藥量可考慮症狀、年齡、性別等而配合各情況做適宜決定。將式(I)的化合物用於夜間頻尿的預防或治療時，以1日1次在晚餐後或者就寢前等進行給藥為佳。雖根據給藥方式、劑形、給藥部位、賦形劑或添加劑的種類而不同，但本發明的醫藥組合物含有0.01～100重量％、作為某方式為0.01～50重量％的作為有效成分的1種或1種以上的式(I)的化合物或其鹽。式(I)的化合物可與被認為前述式(I)的化合物顯示出有效性的疾病的各種治療劑或預防劑並用。該並用可為同時給藥，或者單獨連續，或者以所希望的時間間隔進行給藥。同時給藥製劑可為配合劑亦可為單獨製劑化。實施例以下，基於實施例，進一步詳細說明式(I)的化合物的製造法。此外，本發明並非限定於下述實施例所記載的化合物。另外，將原料化合物的製法以製造例表示，將比較化合物的製法以參考例表示。另外，式(I)的化合物的製法並非僅限定於以下所示具體實施例的製法，式(I)的化合物可通過這些製法的組合，或者本領域技術人員公知的方法製造。需要說明的是，本案說明書中，為了方便而將濃度mol/l以M表示。例如1M氫氧化鈉水溶液表示1mol/l的氫氧化鈉水溶液。另外，對於實施例、製造例及後述表中，使用以下簡稱。DMF：N，N-二甲基甲醯胺、AcOEt：乙酸乙酯、AcOH：乙酸、THF：四氫呋喃、MeCN：乙腈、EtOH：乙醇、MeOH：甲醇、DOX：1，4-二烷、DMSO：二甲基亞碸、Et3N：三乙基胺、DIPEA：二異丙基乙基胺、Pd(OAc)2：乙酸鈀、Pd/C：負載鈀的碳、NaBH4：氫化硼鈉、LDA：二異丙基醯胺鋰、CMBP：氰基亞甲基三正丁基膦、CMMP：氰基亞甲基三甲基膦、ODS：十八烷基甲矽烷基(オクタデシルシリル)、PEx：製造例號碼、Ex：實施例號碼、REx：參考例號碼、PSyn：以同樣方法所製造的製造例號碼、Syn：以同樣方法所製造的實施例號碼、Str：化學結構式(Me：甲基、Et：乙基、cHex：環己基、Boc：叔丁氧基羰基、Ph：苯基、Bn：苄基、tBu：叔丁基、TIPS：三異丙基甲矽烷基、TBDMS：叔丁基(二甲基)甲矽烷基)、DATA：物理化學的數據、ESI+：質量分析中的m/z值(離子化法ESI，若無特別說明時為[M+H]+)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS(大氣壓化學離子化法APCI、APCI/ESI表示APCI與ESI同時測定。若無特別說明時為[M+H]+)、EI：質量分析中的m/z值(離子化法EI，若無特別說明時為[M]+)、及、CI+：質量分析中的m/z值(離子化法CI，若無特別說明時為[M+H]+)。化學結構式中帶有「*」的化合物表示具有標記的構型的單一異構體。帶有「#」的化合物表示具有標記構型、且為與無構型的記載的不對稱碳部分的構型相關的R與S的混合物，以及，帶有「#2」的化合物表示具有標記的構型、且為與亞碸部分的構型相關的R與S的混合物。帶有「$」的化合物表示具有標記的構型、且二環[2.2.1]庚(ヘプト)-2-基部分中的exo體的非對映混合物。結構式中的HCl表示該化合物為一鹽酸鹽，2HCl表示該化合物為二鹽酸鹽，及3HCl表示該化合物為三鹽酸鹽。此外，在結構式中發生交差二條線所示的具有雙鍵的化合物表示該雙鍵為E體或Z體，或者它們混合物。需要說明的是，本說明書中，化合物的命名有時使用ACD/Name(註冊商標，AdvancedChemistryDevelopment，Inc.)等命名軟體。另外，本說明書所記載的粉末X射線衍射結果為使用RINT-TTRII，管球：Cu、管電流：300mA、管電壓：50kV、取樣寬：0.020°、掃描速度：4°/分鐘、波長：測定衍射角範圍(2θ)：2.5～40°的條件下進行測定的結果。需要說明的是，關於粉末X射線衍射圖譜，在結晶的同一性認定中，數據的性質上、晶格間隔、整體的圖案是重要的，衍射角及衍射強度根據結晶生長方向、粒子的尺寸、測定條件的不同而多多少少會產生誤差，故不應被嚴密地解釋。本說明書中，粉末X射線衍射圖譜的衍射角(2θ(°))在該測定法中，考慮到通常被容許的誤差範圍而進行解釋，例如解釋為包含±0.2°的範圍。實施例1在氬氣氛下，在(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(150mg)、2-環丙基乙醇(116mg)及甲苯(1.5ml)的混合物中加入CMBP(0.353ml)，在微波照射下，於150℃進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。於所得的化合物與MeOH(1.5ml)的混合物中加入6M氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，在50℃下進行2小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣與DOX(1.5ml)的混合物冰冷後，加入9M鹽酸(1.5m1)，在50℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入MeOH與MeCN後，自所得的混合物蒸餾除去溶劑，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸(27mg)。實施例2於(3R，4S)-3-{[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-[(3-環丙基丙氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(121mg)與THF(5ml)的混合物中加入6M鹽酸(1.1ml)，在60℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而分別得到(1)(2R，3S)-3-氨基-4-[(4-氯己基)氧基]-2-{[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基丁酸(26.8mg)與(2)(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-4-[(4-羥基己基)氧基]丁酸(31.7mg)。實施例3於(3R，4S)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(85mg)與MeOH(1.2ml)的混合物中加入6M氫氧化鈉水溶液(1.2ml)，在70℃下進行4.5小時攪拌。將所得的反應混合物經冰冷後，加入濃鹽酸(1ml)。將所得的反應混合物在室溫進行13小時攪拌後，在50℃進行1.5小時攪拌。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。將所得的化合物溶解於MeCN與過量的1M鹽酸的混合物，將溶劑減壓下蒸餾除去，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸二鹽酸鹽(54.6mg)。實施例4於(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)吡啶-2-基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(40mg)與MeOH(0.5ml)的混合物中加入6M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)，在70℃下進行5小時攪拌。將所得的反應混合物冰冷後，加入6M鹽酸(0.5ml)，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入1M鹽酸(1ml)與MeCN(0.5ml)，在室溫進行16小時攪拌。將所得的混合物使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-{[4-(螺[2.5]辛-6-基氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸(8.2mg)。實施例5於(3R，4R)-4-{[(環丙基甲基)硫基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基)甲基)氮雜環丁烷-2-酮(39.7mg)與CH2Cl2(0.5ml)的混合物中加入三氟乙酸(0.5ml)，在室溫進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣中加入MeOH(1.5ml)、6M氫氧化鈉水溶液(1.5ml)，在室溫進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入1M鹽酸，並將pH調整為約7，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而得到(2R，3R)-3-氨基-4-[(環丙基甲基)硫基]-2-羥基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸(18.4mg)。實施例6於(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(30mg)中加入6M鹽酸(1ml)，在60℃下進行3小時攪拌。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入過剩量1M鹽酸，減壓下蒸餾除去溶劑，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸二鹽酸鹽(25mg)。實施例7於(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(93mg)與MeOH(4ml)的混合物中加入6M氫氧化鈉水溶液(2ml)，在60℃下進行6小時攪拌。將所得的反應混合物在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入DOX(4ml)與1M鹽酸(20ml)，在室溫進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而分別得到(1)(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-{[4-(1-苯基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸(20.4mg)與(2)(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-2-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基己酸(13.3mg)。實施例8於{(1S)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(100mg)與DOX(1ml)的混合物中加入氯化氫(4MDOX溶液、0.6ml)，在室溫下進行4.5小時攪拌。將所得的反應混合物在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入CH2Cl2(1ml)與氯化氫(4MDOX溶液、0.2ml)。自所得的混合物在減壓下將溶劑蒸餾除去，作為固體而得到(5R)-5-[(1S)-1-氨基-3-甲基丁基]-2，2-二甲基-5-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-1，3-二氧戊環-4-酮二鹽酸鹽(72mg)。實施例9將(3R，4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-{[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(212mg)、THF(5ml)及6M鹽酸(1ml)的混合物在60℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用ODS層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-5-環丁基-2-{[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基戊酸(124mg)。實施例10在氬氣氛下，將(2R，3S)-3-氨基-3-(4-溴苯基)-2-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基丙酸(191mg)、氰化鋅(250mg)、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(87mg)、鋅(5mg)及N，N-二甲基乙醯胺(3.8ml)的混合物在95℃進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，以CH2Cl2進行2次萃取。合併所得的有機層，以水、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下蒸餾除去。於所得的殘渣中加入水，將不溶物過濾，將濾液使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入過量的1M鹽酸，將溶劑在減壓下蒸餾除去，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-3-(4-氰苯基)-2-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基丙酸二鹽酸鹽(76mg)。實施例11在氬氣氛下，將(2R，3S)-3-氨基-4-(2-溴苯氧基)-2-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基丁酸(141mg)、氰化鋅(345mg)、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(150mg)、鋅(19mg)及N，N-二甲基乙醯胺(2.8ml)的混合物在95℃進行8小時攪拌。於所得的反應混合物中加入水，再以CH2Cl2進行2次萃取。合併所得的有機層，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下蒸餾除去。於所得的殘渣中加入1M的鹽酸與AcOEt。分離所得的混合物的水層與有機層，將所得的水層使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-4-(2-氰基苯氧基)-2-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基丁酸(58mg)。實施例12將(15S，16R)-15-氨基-16-羥基-2，13-二氧雜-19-氮雜二環[16.3.1]二十二烷(ドコサ)-1(22)，7，18，20-四烯-16-羧酸二鹽酸鹽(30mg)、EtOH(10ml)及10％Pd/C(50％含水、50mg)的混合物在3氣壓的氫氣氛下，在室溫進行3小時攪拌。於所得的反應混合物中加入硅藻土，過濾不溶物。將所得的濾液在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。所得的化合物中加入過剩量1M鹽酸，將溶劑減壓下蒸餾除去，作為固體而得到(15S，16R)-15-氨基-16-羥基-2，13-二氧雜-19-氮雜二環[16.3.1]二十二烷-1(22)，18，20-三烯-16-羧酸二鹽酸鹽(18mg)。實施例13於(2R，3S)-3-氨基-2-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羥基-5-甲基己酸(30mg)與水(0.6ml)的混合物中加入哌啶(0.11ml)，微波照射下在130℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物冰冷後，加入1M鹽酸(1.2ml)，使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物加入過剩量的1M鹽酸後，減壓下將溶劑蒸餾除去，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-{[4-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}己酸二鹽酸鹽(25.6mg)。實施例14於(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(100mg)、1-萘甲醇(140mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMBP(0.23ml)，在110℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入DOX(1ml)與6M鹽酸(1ml)，在60℃下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt洗滌，將所得的水層在減壓下進行濃縮。將所得的殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入過剩量的1M鹽酸後，減壓下將溶劑蒸餾除去，由此，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-{[4-(1-萘基甲氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸二鹽酸鹽(55.6mg)。實施例15於(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(150mg)、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(170mg)及甲苯(3ml)的混合物中加入CMBP(0.35ml)，在90℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入DOX(1ml)與6M鹽酸(3ml)，在60℃進行3小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，以AcOEt洗滌。將所得的水層在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸(65mg)。實施例16在氮氣氛下，於(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二環[3.1.1]庚烷-3-醇(135mg)及甲苯(4ml)的混合物中加入CMMP(100mg)，微波照射下，在170℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入DOX(1.33ml)與6M鹽酸(4ml)，在60℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水，以AcOEt洗滌。將所得的水層在減壓下濃縮，將殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入過剩量的1M鹽酸，將溶劑減壓下蒸餾除去，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-[(4-{[(1S，2S，3R，5R)-2，6，6-三甲基二環[3.1.1]庚-3-基]氧基}吡啶-2-基)甲基]己酸二鹽酸鹽(15mg)。實施例17(1)於(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基)甲基)己酸二鹽酸鹽(625mg)加入調整為pH7.7的0.2M磷酸緩衝液(30ml)後，加入1M氫氧化鈉水溶液，將反應混合物的pH調整至約7.7後，室溫下進行2小時攪拌。自所得的反應混合物中過濾析出的不溶物，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸(509mg)。將所得的固體(100mg)使用於後述(2)的反應。將殘餘的固體與另外同樣獲得的同化合物固體合併(計5.27g)，加入EtOH(28.5ml)與水(19ml)，加熱至80℃，攪拌至不溶物溶解為止。將所得的溶液一邊緩緩冷卻至室溫，一邊進行16小時攪拌。將析出的不溶物過濾，作為結晶而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸(4.29g)。所得的結晶在粉末X射線衍射中於2θ(°)5.2、10.2、10.4、13.6、17.0、17.5、18.5、20.4、20.9、21.2及23.1附近具有峰。(2)將(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸(100mg)與MeOH(2ml)的混合物冰冷後，一邊攪拌一邊加入亞硫醯氯(0.5ml)。將所得的反應混合物在室溫下進行3天攪拌後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。於所得的化合物中加入過量的1M鹽酸並在減壓下蒸餾除去溶劑，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸甲酯二鹽酸鹽(48mg)。實施例18於(2R，3S)-3-氨基-2-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羥基-5-甲基己酸(100mg)、DIPEA(0.12ml)、碳酸鉀(150mg)及DMF(3ml)的混合物中加入正丁烷硫醇(n-ブタンチオ一ル)(0.11ml)，在微波照射下，於120℃進行3小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水。將所得的混合物使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-{[4-(丁基硫基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸(15mg)。實施例19將(2R，3S)-3-氨基-2-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羥基-5-甲基己酸(50mg)、2-萘酚(126mg)、碳酸銫(284mg)及N，N-二甲基乙醯胺(1.5ml)的混合物在微波照射下、於150℃下進行2小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，以水稀釋，以二乙基醚洗滌2次。於所得的水層加入1M鹽酸(1.9ml)後，使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入MeCN與過量的1M鹽酸，將溶劑在減壓下蒸餾除去，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-{[4-(2-萘基氧基)吡啶-2-基]甲基}己酸二鹽酸鹽(10.4mg)。實施例20於{(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(10mg)、DOX(0.25ml)及MeOH(0.25ml)的混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(0.25ml)，在50℃下進行5小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入DOX(0.25ml)後，冰冷下加入氯化氫(4MDOX溶液、0.25ml)，其後於室溫下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物再度冰冷，加入1M氫氧化鈉水溶液(0.5ml)與DOX後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-{[2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2-羥基-5-甲基己酸(5mg)。實施例21～101與前述實施例所記載的方法同樣地，製造出後述表所示的實施例化合物。實施例102在氬氣氛下，將(3R，4S)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(300mg)、N-(2，2，2-三氟乙基)環己胺鹽酸鹽(270mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(129mg)、2-(二環己基膦基)-2』，4』，6』-三-異丙基-1，1』-聯苯(135mg)、叔丁醇鈉(390mg)及甲苯(12ml)的混合物在微波照射下、120℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-({4-[環己基(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-2-基}甲基)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(150mg)。由所得的化合物(80mg)以與實施例6所記載的相同方法，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-({4-[環己基(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-2-基}甲基)-4-(4-氟苯氧基)-2-羥基丁酸二鹽酸鹽(15mg)。實施例103將硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]甲基}(200mg)、MeOH(2ml)、DMF(2ml)、甲基碘(0.08ml)及碳酸鉀(180mg)的混合物在室溫下進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中，加入MeOH(2ml)與6M氫氧化鈉水溶液(1ml)，在60℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中，在冰冷下加入DOX(2ml)與6M鹽酸(3ml)，在室溫下進行5小時攪拌後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化，作為固體而得到(2R，3R)-3-氨基-2-羥基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(甲基硫基)丁酸(100mg)。實施例104將硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-({4-[(2R)-己烷-2-基氧基]吡啶-2-基}甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]甲基}(100mg)、MeOH(1ml)、DMF(1ml)、1-碘-2-甲基丙烷(0.08ml)及碳酸鉀(100mg)的混合物在室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入MeOH(1ml)與6M氫氧化鈉水溶液(1ml)，在60℃進行3小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入DOX(1ml)與6M鹽酸(3ml)，在室溫進行一整夜攪拌後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入過量的1M鹽酸，將溶劑減壓下蒸餾除去，作為固體而得到(2R，3R)-3-氨基-2-({4-[(2R)-己烷-2-基氧基]吡啶-2-基}甲基)-2-羥基-4-(異丁基硫基)丁酸二鹽酸鹽(48mg)。實施例105於(3R，4R)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(598mg)與DOX(1.5ml)的混合物中加入3M鹽酸(6ml)，在60℃下進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中、在冰冷下添加6M氫氧化鈉水溶液(1.5ml)後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣溶解於水(10ml)，使用6M氫氧化鈉水溶液使pH調整至約2.0。添加EtOH(3ml)後，使用6M氫氧化鈉水溶液與1M鹽酸使pH調整至約7.0。將所得的混合物在室溫進行15小時攪拌。過濾析出的固體，以水洗滌，作為結晶而得到(2R，3R)-3-氨基-4-(乙基硫基)-2-羥基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)丁酸(417mg)。所得的結晶在粉末X射線衍射中於2θ(°)5.1、13.8、17.6、18.2、18.5、18.7、19.1、20.3、20.7、23.4、24.3、及25.2附近具有吸收峰。實施例106～146以與前述實施例所記載的方法同樣地，製造後述表所示的實施例化合物。實施例化合物的結構、物理化學的數據及製造法如後述表所示。製造例1將(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、順-4-甲基環己醇(0.224ml)、CMBP(0.467ml)及甲苯(4ml)的混合物在90℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣以矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(35mg)。製造例2在氮氣氛下，於(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(160mg)、(5r，8s)-1-六螺[4.5]癸烷-8-醇(78mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(65mg)，在微波照射下，在140℃進行1.5小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣以矽膠柱層析法(己烷/AcOEt/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(5s，8r)-1-六螺[4.5]癸-8-基氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(63mg)。製造例3在氬氣氛下，於(3R，4S)-3-羥基-4-異丁基氮雜環丁烷-2-酮(38.9g)、氯(甲氧基)甲烷(90ml)及THF(778ml)的混合物中，在冰冷下以每次5g的程度分數次、歷時1小時加入NaH(60％礦物油分散體、26g)。將所得的反應混合物在冰冷下進行1小時攪拌後，加入5％氯化銨水溶液。將有機層分離後，將水層以AcOEt進行3次萃取。合併所有得到的有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣以矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(57.89g)。製造例4於(3R，4S)-4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(302mg)、氯(甲氧基)甲烷(0.15ml)、四正丁基碘化銨(500mg)及THF(9ml)的混合物中，冰冷下加入六甲基二矽基胺基鉀(1.0MTHF溶液、1.5ml)，進行1小時攪拌後，室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，並減壓下濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(247mg)。製造例5於4-(苄基氧基)-2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(17.5g)與CHCl3的混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液。自所得的混合物分離有機層後，將水層以CHCl3進行萃取。合併所得的有機層，以無水硫酸鎂乾燥並在減壓下使其濃縮。於所得的油狀物與THF(100ml)、丙酮(100ml)的混合物中，在室溫下加入碘化鈉(20g)。於室溫進行1小時攪拌後，加入甲苯並稀釋。將所得的混合物在減壓下濃縮至約50ml，於所得的混合物中加入甲苯與無水硫酸鎂。將不溶物過濾，將所得的濾液在減壓下再度濃縮至約50ml(混合物A)。在氬氣氛下，於(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(10g)與THF(200ml)的混合物中一邊攪拌下一邊將LDA(1.12M己烷-THF溶液、60ml)在-78℃下滴加。將所得的反應混合物在同溫下進行30分鐘攪拌後，將混合物A在同溫下滴加。在同溫下進行3小時攪拌後，升溫至室溫。將所得的反應混合物冷卻至0℃後，加入水，並以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥。將所得的有機層在減壓下進行濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-{[4-(苄基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(14.5g)。製造例6在冰冷下，於[4-(苄基氧基)吡啶-2-基]甲醇(23.6g)與CH2Cl2(500ml)的混合物中加入亞硫醯氯(17ml)。將所得的反應混合物升溫至室溫，進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物減壓下濃縮，於殘渣中加入甲苯。將所得的混合物在減壓下濃縮，將所得的殘渣以二異丙基醚進行洗滌，作為固體而得到4-(苄基氧基)-2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(24.9g)。製造例7在氬氣氛下，於(3R，4S)-3-{[4-(苄基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(14.5g)與MeOH(200ml)的混合物中加入10％Pd/C(50％含水、1.45g)後，在氫氣氛下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物以硅藻土過濾，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣以矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(9.8g)。製造例8將(3R，4S)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(250mg)、CMBP(280mg)、2-溴苯酚(220mg)及甲苯(6ml)的混合物在氬氣氛下、在90℃進行8小時攪拌。將所得的反應混合物減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為固體而得到(3R，4S)-4-[(2-溴苯氧基)甲基]-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(338mg)。製造例9於2-環丙基乙醇(5.04g)與DMF(90ml)的混合物中，在冰冷下加入NaH(60％礦物油分散體、3.0g)，進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中，加入4-氯吡啶-2-甲腈(8.6g)的DMF溶液(10ml)，在室溫下進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中，冰冷下加入水，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層在減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為固體而得到4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-甲腈(6.76g)。製造例10於4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-甲腈(6.76g)與MeOH(140ml)的混合物中，冰冷下加入甲醇鈉(28％MeOH溶液、7.2ml)，在室溫進行3小時攪拌。於所得的反應混合物中加入1M鹽酸(120ml)，進行1小時攪拌。將所得的反應混合物減壓下濃縮，於所得的殘渣中加入AcOEt與飽和碳酸氫鈉水溶液。自所得的混合物分離有機層，將水層以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鈉乾燥。將有機層在減壓下濃縮，於所得的殘渣與MeOH(150ml)的混合物中，冰冷下加入NaBH4(4.0g)，室溫下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣中加入飽和氯化銨水溶液，以AcOEt進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。將所得的有機層在減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到[4-(2-環丙基乙氧基)吡啶-2-基]甲醇(5.89g)。製造例11在氬氣氛下，於(3R，4R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(硫基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(120mg)、碳酸鉀(50mg)、碘化鈉(100mg)及DMF(5ml)的混合物中，加入溴甲基環丙烷(0.03ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入飽和氯化鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4R)-4-{[(環丙基甲基)硫基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(39.7mg)。製造例12於(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(65mg)與DMF(1ml)的混合物中，在冰冷下加入AcOH(0.0176ml)與N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑並[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽(71mg)。將所得的反應混合物在室溫下進行1小時攪拌後，加入水，以CHCl3進行2次萃取。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-({4-[(1-乙醯基哌啶-4-基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(49mg)。製造例13在氮氣氛下，將(3R，4S)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、反-4-甲基環己烷羧醯胺(90mg)、(9，9-二甲基-9H-呫噸-4，5-二基)雙(二苯基膦)(65mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(50mg)、碳酸銫(200mg)及DOX(4ml)的混合物在110℃下進行20小時攪拌。將所得的反應混合物減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到反-N-(2-{[(2S，3R)-2-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-3-基]甲基}吡啶-4-基)-4-甲基環己烷羧醯胺(137mg)。製造例14將2，5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2g)、苄基醇(6.7ml)、碳酸鉀(3.3g)、苄基三正丁基氯化銨(700mg)及水(10.5ml)的混合物在微波照射下、在160℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水以CHCl3進行3次萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為固體而得到4-(苄基氧基)-2，5-二甲基吡啶1-氧化物(1.9g)。製造例15將4-(苄基氧基)-2，5-二甲基吡啶1-氧化物(4.3g)與乙酸酐(80ml)的混合物在80℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入MeOH(70ml)與碳酸鉀(6g)，在室溫下進行1小時攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為固體而得到[4-(苄基氧基)-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(1.94g)。於所得的化合物中，合併另外同樣獲得的相同化合物。於所得的[4-(苄基氧基)-5-甲基吡啶-2-基]甲醇(3.56g)與CH2Cl2(70ml)的混合物中，在冰冷下，一邊攪拌，一邊加入亞硫醯氯(2.4ml)，室溫下進行2小時攪拌。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣中加入甲苯。自所得的混合物將溶劑減壓下蒸餾除去，作為固體而得到4-(苄基氧基)-2-(氯甲基)-5-甲基吡啶鹽酸鹽(4.41g)。製造例16將5-[(苄基氧基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基吡啶(500mg)與CH2Cl2(10ml)的混合物冰冷後，加入間氯過苯甲酸(含水約25％、532mg)，在室溫下進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液，在室溫下進行15分鐘攪拌。分離水層與有機層後，將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入AcOH(1ml)、乙酸酐(1ml)，在100℃進行3小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中，加入MeOH(5.0ml)、6M氫氧化鈉水溶液(1ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到{5-[(苄基氧基)甲基]-4-甲氧基吡啶-2-基}甲醇(380mg)。製造例17將4-[(2-{[(2S，3R)-2-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-3-基]甲基}吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸苄酯(216mg)、10％Pd/C(含水50％、22mg)及EtOH(5ml)的混合物在氫氣氛下、在室溫進行4小時攪拌。自所得的反應混合物過濾不溶物後，將濾液在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入MeOH(5ml)與10％Pd/C(含水50％、49mg)，在氫氣氛下，在室溫進行3小時攪拌。自所得的反應混合物過濾不溶物後，將濾液在減壓下濃縮，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(157mg)。製造例18將2，3，5-三甲基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶1-氧化物(510mg)與4-甲苯磺醯氯(570mg)、MeCN(8ml)的混合物在40℃下進行1小時攪拌。於反應混合物中，一邊攪拌一邊加入Et3N(0.43ml)，在40℃進行3小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以CHCl3進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到2-(氯甲基)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶(370mg)。製造例19將(4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.4g)與DMF(20ml)的混合物冰冷後，加入NaH(55％礦物油分散體、750mg)，同溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入苄基溴(4ml)與DMF(4ml)的混合物，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到5-[(苄基氧基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基吡啶(1g)。製造例20在氮氣氛下，於1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(640mg)與MeOH(9ml)的混合物中，在冰冷下加入NaBH4(270mg)，在同溫下進行30分鐘攪拌。將所得的反應混合物升溫至室溫，進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物冰冷，並加入飽和氯化銨水溶液，以CH2Cl2進行3次萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下蒸餾除去，作為油狀物而得到[1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]甲醇(560mg)。製造例21將(2S，3R)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-5-甲基己酸(4g)、1，2-二氯乙烷(20ml)、2，2-二甲氧基丙烷(20ml)、對甲苯磺酸吡啶鎓(385mg)的混合物在80℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入EtOH與水，加熱至60℃。將所得的混合物冷卻至室溫後，過濾析出的固體，以水洗滌，作為固體而得到{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.4g)。製造例22將{4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲醇(9.3g)與THF(70ml)的混合物冰冷後，滴加PBr3(4.2ml)與THF(20ml)的混合物，在室溫下進行3小時攪拌。將所得的反應混合物冰冷後，滴加MeOH(46.5ml)，在室溫下進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入活性碳(1g)，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入硅藻土，將不溶物利用硅藻土過濾而進行過濾分離。將所得的濾液在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入AcOEt，在室溫下進行1小時攪拌。於所得的混合物中滴加二異丙基醚，室溫下進行5小時攪拌。濾取析出的固體，以AcOEt-二異丙基醚(2∶1)的混合物、二異丙基醚的順序進行洗滌，作為固體而得到2-(溴甲基)-4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶氫溴酸鹽(13.8g)。製造例23將2-(溴甲基)-4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶氫溴酸鹽(7.5g)與THF(35ml)的混合物冷卻至-78℃，在氬氣氛下，滴加六甲基二矽基胺基鋰(1.3M己烷溶液、16ml)，在同溫下進行30分鐘攪拌。將所得的反應混合物升溫至0℃，進行30分鐘攪拌(混合物A)。在氬氣氛下，將(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三異丙基甲矽烷基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(7g)與THF(28ml)的混合物冷卻至-78℃，滴加LDA(1.09M己烷-THF溶液、37ml)，進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入混合物A，進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中，將AcOH(2.1ml)與THF(7ml)的混合物在-78℃下加入，進行15分鐘攪拌。將所得的反應混合物升溫至0℃後，加入二甲基胺(2MTHF溶液、19.4ml)，進行30分鐘攪拌。將所得的反應混合物注入到水與AcOEt的混合物中，分離水層與有機層。將所得的有機層以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-{[(三異丙基甲矽烷基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(7.1g)。製造例24於{4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲醇(3.44g)的CH2Cl2溶液(42ml)中，將PBr3(1.17ml)的CH2Cl2溶液(10ml)在冰冷下滴加。將反應混合物在室溫下進行1.5小時攪拌後，加入到冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液與CH2Cl2的混合物中。將所得的混合物在室溫進行20分鐘攪拌後，以CH2Cl2萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液進行洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，以甲苯進行稀釋，在減壓下濃縮至約20ml。將所得的混合物以甲苯再度稀釋後，減壓下濃縮至約25ml(混合物A)。在氮氣氛下，將{(1S)-1-[(4S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.12g)的THF溶液(62ml)以乾冰-丙酮浴進行冷卻，滴加LDA(1.09M己烷-THF溶液、22ml)。將所得的反應混合物以乾冰-丙酮浴冷卻並在此狀態下進行40分鐘攪拌後，滴加混合物A，再進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中加入AcOH後，升溫至室溫，加入AcOEt。將所得的混合物以飽和碳酸鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為泡狀固體而得到{(1S)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.63g)。製造例25於(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-{[4-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2-基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(65mg)與MeCN(1ml)的混合物中加入1H-苯並三唑-1-甲醇(35mg)，在室溫下進行10分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(50mg)，在室溫下再進行50分鐘攪拌。於所得的反應混合物中，冰冷下加入飽和氯化銨水溶液，以CHCl3-MeOH(5∶1)進行3次萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(56mg)。製造例26自(3R，4S)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(382mg)，以與實施例9所記載的相同方法，作為固體而得到(2R，3S)-3-氨基-2-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羥基-5-甲基己酸(198mg)。製造例27將(3R，4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(517mg)、1，2-二氯乙烷(13m1)、氯(甲氧基)甲烷(0.8ml)及DIPEA(2ml)的混合物在90℃進行12小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入氯(甲氧基)甲烷(0.35ml)、DIPEA(0.83ml)，在90℃下進行5小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層在減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(512mg)。製造例28於(3R，4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(960mg)、MeCN(24ml)及水(12ml)的混合物，在冰冷下，加入硝酸鈰(IV)銨(4.7g)，進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中，一邊攪拌，一邊加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液，其後加入2％亞硫酸氫鈉水溶液。將所得的反應混合物以硅藻土過濾，將濾液以CHCl3進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為固體而得到(3R，4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(459mg)。製造例29將(3R，4S)-4-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(3.2g)、AcOH(50ml)及水(13ml)的混合物在50℃進行4小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-[(1S)-1，2-二羥基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(2.6g)。製造例30於(3R，4S)-4-[(1S)-1，2-二羥基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(2.1g)、CH2Cl2(40ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1ml)的混合物中加入過碘酸鈉(2.3g)，在室溫下進行1小時攪拌。於所得的反應混合物中加入無水硫酸鎂，進行30分鐘攪拌。將所得的反應混合物以硅藻土過濾後，由濾液在減壓下將溶劑蒸餾除去，作為固體而得到(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-甲醛(1.8g)。製造例31於(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-甲醛(5.1g)與THF(50ml)的混合物中，在冰冷下加入NaBH4(1.2g)，進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入水(5ml)後，加入無水硫酸鎂，在室溫進行30分鐘攪拌。將所得的反應混合物過濾後，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(4.4g)。製造例32將(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(100mg)、三異丙基氯矽烷(0.21ml)、咪唑(140mg)及DMF(2ml)的混合物在室溫下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物加入水中，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-{[(三異丙基甲矽烷基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(137mg)。製造例33將(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-{[(三異丙基甲矽烷基)氧基]甲基}氮雜環丁烷-2-酮(7.1g)與THF(100ml)的混合物冰冷後，加入氟化四-正丁基銨(1MTHF溶液、19ml)，進行30分鐘攪拌。於飽和氯化銨水溶液中加入反應混合物，以AcOEt進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(4.7g)。製造例34將(3R，4S)-4-(2-羥基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、1-碘-2-甲基丙烷(2ml)及Ag2O(1g)的混合物在90℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，將不溶物過濾分離，濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-(2-異丁氧基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(80mg)。製造例35於(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(222mg)、吡啶(0.175ml)及CH2Cl2(4ml)的混合物中加入甲基磺醯氯(0.085ml)，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入CH2Cl2，以0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌，將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，作為油狀物而得到甲磺酸[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]甲酯(247mg)。製造例36將甲磺酸[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]甲酯(247mg)、碘化鈉(457mg)與丙酮(10ml)的混合物一整夜加熱回流。於所得的反應混合物中追加碘化鈉(2g)，進行13小時加熱回流。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入水並以CH2Cl2進行2次萃取。合併所得的有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下將溶劑蒸餾除去，作為油狀物而得到(3R，4R)-4-(碘甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(250mg)。製造例37在氬氣氛下，於(3R，4R)-4-(碘甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(147mg)與DMF(2ml)的混合物中，冰冷下加入清硫化鈉水合物(48mg)，進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入AcOH使其呈酸性，加入水後以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下蒸餾除去，作為油狀物而得到(3R，4R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-(硫基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(120mg)。製造例38將(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-甲醛(3.3g)、(三苯基膦)乙醛(5.5g)及CH2Cl2(88ml)的混合物在室溫下進行一整夜攪拌。將反應混合物減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到3-[(3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]丙烯醛與三苯基氧化膦的約1∶1的混合物(3.7g)。製造例39將5-[(環丁基甲基)磺醯基]-1-苯基-1H-四唑(2.04g)與THF(40ml)的混合物冷卻至-78℃，加入六甲基二矽基胺基鉀(1.0MTHF溶液、8.4ml)，進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中，加入(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-甲醛(1.85g)的THF溶液(30ml)，在同溫下進行30分鐘攪拌。將所得的反應混合物升溫至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將有機層在減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R)-4-(2-環丁基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(1.25g)。製造例40於(3R)-4-(2-環丁基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(1.06g)與CH2Cl2(24ml)的混合物中加入(1，5-環辛二烯)(吡啶)(三環己基膦)銥(I)六氟磷酸鹽(270mg)，在氫氣氛下，在室溫下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-(2-環丁基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(960mg)。製造例41將4-甲基戊醛(1.1g)、(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-胺(1.29g)、CH2Cl2(21.9ml)及無水硫酸鎂(3.97g)的混合物在室溫下進行2小時攪拌。由所得的反應混合物將不溶物經過濾分離，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(2R，5R)-2，5-二甲基-N-[(1E)-4-甲基亞戊基]吡咯烷-1-胺(1.63g)。製造例42於(甲氧基甲氧基)乙酸(5.13g)與甲苯(105ml)的混合物中室溫下加入1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(5.7g)，在氮氣氛下、室溫下進行1小時攪拌(混合物A)。將(2R，5R)-N-[(E)-(4-溴苯基)亞甲基]-2，5-二甲基吡咯烷-1-胺(3.0g)、Et3N(11.9ml)及甲苯(51ml)的混合物在100℃下一邊攪拌，一邊將混合物A經30分鐘滴加其中。將所得的反應混合物在100℃下進行5小時攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓下蒸餾除去，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為固體而得到(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-1-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-3-(甲氧基甲氧基)氮雜環丁烷-2-酮(3.1g)。製造例43將(3R，4S)-3-(苄基氧基)-1-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基丁基)氮雜環丁烷-2-酮(470mg)、MeOH(15.5ml)及單過氧鄰苯二甲酸鎂六水合物(純度約80％、1.3g)的混合物在室溫下進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為固體而得到(3R，4S)-3-(苄基氧基)-4-(3-甲基丁基)氮雜環丁烷-2-酮(188mg)。製造例44於2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶(300mg)與CHCl3(6ml)的混合物中，在冰冷下加入間氯過苯甲酸(含水約25％、555mg)。將所得的反應混合物在室溫下進行8小時攪拌後，冰冷下再次加入間氯過苯甲酸(含水約25％、300mg)。將所得的反應混合物在室溫下再進行16小時攪拌。將所得的反應混合物冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液與5％亞硫酸鈉水溶液，以CHCl3進行3次萃取。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶5-氧化物(190mg)。製造例45在氮氣氛下，於(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(500mg)、4-氟苯酚(350mg)及甲苯(10ml)的混合物中加入CMBP(0.9ml)，在微波照射下，於150℃進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-[(4-氟苯氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(620mg)。製造例46在氮氣氛下，於(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、嘧啶-2-醇(100mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(120mg)，在微波照射下，在130℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-[(嘧啶-2-基氧基)甲基]氮雜環丁烷-2-酮(120mg)。製造例47將(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(250mg)、環丙烷亞磺酸鈉(185mg)、CuI(138mg)、N，N』-二甲基乙二胺(0.155ml)及DMF(5ml)的混合物在微波照射下、在130℃下進行1小時攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行2次萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑蒸餾除去。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-[4-(環丙基磺醯基)苯基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(246mg)。製造例48在氬氣氛下，將(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(300mg)、Pd(OAc)2(13mg)、碳酸銫(565mg)、二環己基(2』，6』-二異丙氧基聯苯-2-基)膦(54mg)、三氟(甲氧基甲基)硼酸鉀(263mg)、甲苯(6ml)及水(1.3ml)的混合物在100℃下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中，追加Pd(OAc)2(13mg)、二環己基(2』，6』-二異丙氧基聯苯基-2-基)膦(54mg)及三氟(甲氧基甲基)硼酸鉀(263mg)，在氬氣氛下，於100℃下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行2次萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下蒸餾除去。將所得的殘渣使用鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-[4-(甲氧基甲基)苯基]氮雜環丁烷-2-酮(101mg)。製造例49將(3R，4S)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、Ag2O(360mg)、苄基溴(0.19ml)、四正丁基碘化銨(18mg)及CH2Cl2(2ml)的混合物在室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中追加Ag2O(600mg)、苄基溴(0.3ml)，在室溫進行2天攪拌。將所得的反應混合物過濾，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-[(苄基氧基)甲基]-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(94mg)。製造例50在氬氣氛下，將(3R，4S)-4-[(己-5-烯-1-基氧基)甲基]-3-{[4-(己-5-烯-1-基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(340mg)、二氯[1，3-雙(米基)咪唑烷-2-亞基](亞苄基)(三環己基膦)釕(VIII)(60mg)及CH2Cl2(170ml)的混合物在室溫下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，6S)-3-(甲氧基甲氧基)-5-(甲氧基甲基)-8，19-二氧雜-5，23-二氮雜三環[18.3.1.0-3，6-]二十四碳(テトラコサ)-1(24)，13，20，22-四烯-4-酮(148mg)。製造例51將(3R，4S)-4-[(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-羥基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(4g)、THF(50ml)及1，1』-硫代羰基二咪唑(6.2g)的混合物在80℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到作為油狀物的1H-咪唑-1-硫代羧酸O-{(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]乙基}酯(5.2g)。製造例52在氬氣氛下，將1H-咪唑-1-硫代羧酸O-{(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]乙基}酯(5.2g)、苯(26ml)及氫化三正丁基錫(6.2ml)的混合物在100℃進行5分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入2，2』-偶氮雙(異丁腈)(500mg)，在100℃下進行2小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(3g)。製造例53在氮氣氛下，將1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(1g)、2-環己基乙醇(2ml)、CMBP(2ml)及甲苯(10ml)的混合物於90℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物減壓下濃縮，使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而分別得到(1)1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(640mg)與(2)3-(2-環己基乙基)-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-羧酸甲酯(450mg)。製造例54由6-氯-1-己基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶(700mg)以與實施例11所記載的相同方法，作為泡狀的固體而得到1-己基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-甲腈(367mg)。製造例55於6-(氯甲基)-1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶鹽酸鹽(320mg)與CH2Cl2(13ml)的混合物中加入碳酸氫鈉(218mg)與水(13ml)的混合物，在室溫進行5分鐘攪拌。將所得的反應混合物的有機層與水層分離，將水層以CH2Cl2進行萃取。合併所得的有機層，以飽和氯化鈉水溶液進行洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入丙酮(13ml)與碘化鈉(800mg)，在氮氣氛下，於室溫進行3小時攪拌。於所得的反應混合物中加入THF(13ml)與甲苯(30ml)後，混合物在減壓下濃縮至約2ml。自所得的混合物將不溶物過濾分離，於濾液再次加入甲苯(30ml)，減壓下濃縮反應混合物至約1ml(混合物A)。在氬氣氛下，將{(1S)-1-[(4S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(261mg)與THF(5ml)的混合物在攪拌下冷卻至-78℃，滴加LDA(1.12M己烷-THF溶液、2.5ml)，在同溫下進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中，在氬氣氛下將混合物A在-78℃滴加，同溫下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物升溫至室溫，加入飽和氯化銨水溶液、AcOEt。分離有機層與水層，將水層以AcOEt進行萃取。合併所得的有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌。將所得的混合物以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下蒸餾除去。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到{(1S)-1-[(4R)-4-{[1-(2-環己基乙基)-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-6-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(150mg)。製造例56在氮氣氛下，將1-六螺[4.5]癸烷-8-酮(500mg)與CH2Cl2(5ml)的混合物以乾冰-丙酮浴冷卻，慢慢加入氫化二異丁基鋁(1.04M己烷溶液、3.5ml)。將反應混合物以乾冰-丙酮浴冷卻並在此狀態下進行10分鐘攪拌後，加入MeOH與硫酸鈉十水合物。將所得的混合物升溫至室溫，進行6小時攪拌後，加入無水硫酸鈉，再進行14小時攪拌。將所得的混合物以硅藻土過濾，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到油狀物(258mg)。將所得的油狀物(144mg)溶解於甲苯(4ml)，冰冷下加入4-甲氧基苯甲酸(210mg)、三正丁基膦(0.34ml)及(E)-N，N，N』，N』-四甲基二氮烯-1，2-二羧醯胺(238mg)。將混合物在冰冷下進行10分鐘攪拌後，在60℃進行24小時攪拌。將所得的混合物放置冷卻至室溫後，將不溶物經過濾分離，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而分別得到(1)4-甲氧基苯甲酸(5s，8r)-1-六螺[4.5]癸-8-基(20.7mg)與(2)4-甲氧基苯甲酸(5r，8s)-1-六螺[4.5]癸-8-基酯(182mg)。製造例57將{(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(75mg)的EtOH(3ml)溶液以連續流動式氫化反應裝置(H-CubePro(註冊商標)；ThalesNano制)、且作為卡匣式(カ一トリツヅ式)催化劑而使用CatCart(註冊商標)10％Pd/C(ThalesNano制、70×4mm)，在流速1.0ml/分鐘、壓力1巴、溫度25℃的條件下進行反應。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣的EtOH(3ml)溶液再次以連續流動式氫化反應裝置(H-CubePro(註冊商標)；ThalesNano制)、作為卡匣式催化劑而使用CatCart(註冊商標)10％Pd/C(ThalesNano制、70×4mm)，在流速1.0ml/分鐘、壓力50巴、溫度60℃的條件下進行反應。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，將殘渣的EtOH(3ml)溶液再次以連續流動式氫化反應裝置(H-CubePro(註冊商標)；ThalesNano制)、作為卡匣式催化劑而使用CatCart(註冊商標)10％Pd/C(ThalesNano制、70×4mm)，在流速1.0ml/分鐘、壓力50巴、溫度60℃的條件下進行反應。將所得的反應混合物減壓下濃縮，作為油狀物而得到{(1S)-1-[(4R)-4-{[2-(2-環丙基乙基)-2，3-二氫呋喃[3，2-c]吡啶-4-基]甲基}-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(65.7mg)。製造例58於4-甲氧基苯甲酸(5r，8s)-1-六螺[4.5]癸-8-基酯(175mg)、MeOH(1ml)及THF(2ml)的混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液(2ml)，在50℃進行16小時攪拌。將反應混合物放置冷卻至室溫，在減壓下濃縮。將所得的殘渣以二乙基醚進行萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮(殘渣A)。將水層以AcOEt進行3次萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下濃縮(殘渣B)。將殘渣B使用鹼性矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化。將所得的化合物與殘渣A混合，作為油狀物而得到(5r，8s)-1-六螺[4.5]癸烷-8-醇(79.6mg)。製造例59將{4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲醇(5g)、CH2Cl2(18ml)的混合物冰冷後，加入PBr3(0.43ml)，在室溫下進行2小時攪拌。將所得的反應混合物冰冷後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入CHCl3與飽和氯化鈉水溶液，分離水層與有機層。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入甲苯(5ml)。(混合物A)將{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(1.13g)、THF(18ml)的混合物冷卻至-78℃，在氬氣氛下，加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、3.5ml)，進行30分鐘攪拌。於反應混合物中加入三甲基氯矽烷(0.5ml)，升溫至0℃後，進行30分鐘攪拌。將所得的反應混合物冷卻至-78℃，加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、7ml)，進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中，在-78℃加入混合物A，進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中加入水後，升溫至室溫，以CHCl3進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而分別得到(1){(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.97g)與(2){(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(0.45g)。製造例60於5-[(2-甲氧基乙基)硫基]-1-苯基-1H-四唑(2.33g)與EtOH(46ml)的混合物中加入過氧化氫(30％水溶液、7ml)、鉬酸銨四水合物(2.4g)，在65℃進行3小時攪拌。於所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，以硅藻土過濾。於濾液中加入水後，將所得的混合物在減壓下部分濃縮。於殘渣中加入AcOEt並萃取後，將有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將產生的固體使用二異丙基醚-MeOH的混合溶劑進行洗滌，作為固體而得到5-[(2-甲氧基乙基)磺醯基]-1-苯基-1H-四唑(2.14g)。製造例61將(2R，5R)-2，5-二甲基-N-[(1E)-4-甲基亞戊基]吡咯烷-1-胺(1.62g)、Et3N(9.2ml)及甲苯(48ml)的混合物加熱至80℃，一邊攪拌一邊將苄氧基乙醯氯(0.4M甲苯溶液、83ml)經4小時加入。將反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-(苄基氧基)-1-[(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]-4-(3-甲基丁基)氮雜環丁烷-2-酮(2.02g)。製造例62在氮氣氛下，將(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、環丙基硼酸(99mg)、Pd(OAc)2(17mg)、二環己基(2』，6』-二甲氧基聯-2-基)膦(63mg)、磷酸三鉀(327mg)、甲苯(4ml)及水(0.1ml)的混合物在90℃進行15小時攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸餾除去。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-4-(4-環丙基苯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(126mg)。製造例63在氮氣氛下，於(3R，4S)-4-[(1S)-1，2-二羥基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(3.7g)與CH2Cl2(74ml)的混合物中，冰冷下加入叔丁基二甲基氯矽烷(2.4g)、咪唑(2.2g)、4-(二甲基氨基)吡啶(140mg)及CH2Cl2(18ml)的混合物，室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以CH2Cl2進行2次萃取。合併所得的有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將所得的有機層減壓下濃縮，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-[(1S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-1-羥基乙基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(4.8g)。製造例64於茚滿-2-醇(1g)與DMF(5.04ml)的混合物中，冰冷下加入NaH(60％礦物油分散體、327mg)，進行1小時攪拌。一邊攪拌所得的反應混合物，一邊加入4-氯吡啶-2-甲腈(600mg)與DMF(0.96ml)的混合物，進行1.5小時攪拌。將所得的反應混合物注入於冰冷的水中，以AcOEt進行2次萃取。合併所得的有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。將所得的有機層在減壓下濃縮，於殘渣中加入MeOH(20ml)，冰冷後，加入甲醇鈉(28％MeOH溶液、0.9ml)，在室溫進行3小時攪拌。於所得的反應混合物中加入1M鹽酸(14ml)，在室溫下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物減壓下濃縮，於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入MeOH(20ml)，冰冷後加入NaBH4(720mg)，在室溫進行15小時攪拌。將所得的反應混合物冰冷後，加入飽和氯化銨水溶液，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到[4-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氧基)吡啶-2-基]甲醇(300mg)。製造例65於(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、3，3-二甲基-1-戊醇(141mg)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMBP(0.31ml)，在微波照射下，在150℃進行30分鐘攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-({4-[(3，3-二甲基戊基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(123mg)。製造例66在氮氣氛下，於(3R，4S)-3-[(4-羥基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、(S)-4-甲基-2-戊醇(0.11ml)及甲苯(2ml)的混合物中加入CMMP(100mg)，在微波照射下，於100℃下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-[(4-{[(2R)-4-甲基戊烷-2-基]氧基}吡啶-2-基)甲基]氮雜環丁烷-2-酮(131mg)。製造例67在氮氣氛下，於2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶5-氧化物(190mg)、Et3N(0.33ml)及MeCN(4ml)的混合物中加入三甲基氰矽烷(0.183ml)，在85℃進行16小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，追加Et3N(0.65ml)與三甲基氰矽烷(0.35ml)。將反應混合物再次在85℃進行3.5小時攪拌後，冷卻至室溫。於所得的反應混合物中加入AcOEt，以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶-4-甲腈(148mg)。製造例68在氮氣氛下，於4-氯-2-(氯甲基)吡啶(7g)與THF(100ml)的混合物中，加入預先在減壓下且30℃下實施7小時乾燥、在室溫實施5天乾燥的碘化鈉(6.8g)，在室溫進行4小時攪拌。於反應混合物中加入無水硫酸鈉(減壓下、50℃下實施4小時乾燥，3g)，再進行30分鐘攪拌(混合物A)。在氮氣氛下，於(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(5g)的THF溶液(50ml)中，在-78℃慢慢加入LDA(1.12M己烷-THF溶液、25ml)。將反應混合物在-78℃進行30分鐘攪拌後，滴加混合物A，再進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液後，升溫至室溫後，以AcOEt進行2次萃取。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到作為油狀物的(3R，4S)-3-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(5.32g)。製造例69於(1-己基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)甲醇(220mg)與CH2Cl2(5ml)的混合物中，冰冷下加入PBr3(0.1ml)後，升溫至室溫後進行2小時攪拌。將所得的反應混合物注入於飽和碳酸氫鈉水溶液中，將混合物進行1小時攪拌。將所得的混合物用硅藻土過濾，將硅藻土以甲苯洗滌。自所得的濾液分離有機層，以飽和氯化鈉水溶液洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮至約2ml(混合物A)。在氮氣氛下，將(3R，4S)-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)與THF(2ml)的混合物以乾冰-丙酮浴冷卻，一邊攪拌一邊加入LDA(1.09M己烷-THF溶液、1ml)，進行30分鐘攪拌。於該反應混合物中慢慢加入混合物A，其後以乾冰-丙酮浴冷卻並在該狀態下進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液後，升溫至室溫，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-[(1-己基-1H-吡咯並[3，2-c]吡啶-6-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(324mg)。製造例70於(3R，4S)-3-{[4-(苄基氧基)-5-甲基吡啶-2-基]甲基}-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(3.46g)與MeOH(150ml)的混合物中加入10％Pd/C(含水50％、1.5g)，在4氣壓的氫氣氛下，室溫下進行2小時攪拌。將反應混合物以硅藻土過濾，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為泡狀的固體而得到(3R，4S)-3-[(4-羥基-5-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(1.82g)。製造例71在氮氣氛下，將(3R，4S)-4-(4-溴苯基)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(200mg)、嗎啉(0.066ml)、2-(二環己基膦)-2』，4』，6』-三-異丙基-1，1』-聯苯(37mg)、磷酸三鉀(163mg)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(11mg)及甲苯(2ml)的混合物在100℃下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓蒸餾除去。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-{[4-(環己基氧基)吡啶-2-基]甲基}-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-[4-(嗎啉-4-基)苯基]氮雜環丁烷-2-酮(138mg)。製造例72在氬氣氛下，將(3R，4S)-3-[(5-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(125mg)、2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼烷(0.13ml)、雙(三環己基膦)鈀(II)二氯化物(44mg)、磷酸三鉀(125mg)、DOX(2.5ml)及水(0.35ml)的混合物在90℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將所得的混合物以AcOEt進行萃取，以無水硫酸鎂乾燥。將所得的有機層減壓下濃縮，將殘渣以矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-3-[(5-苄基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-4-異丁基-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(27mg)。製造例73將(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(530mg)、環丙基甲基碘化物(8.39g)及Ag2O(3g)的混合物在90℃下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中追加Ag2O(3g)，在90℃再進行一整夜攪拌。自所得的反應混合物，將不溶物過濾分離，將所得的濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4S)-4-[(丁-3-烯-1-基氧基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(84.6mg)。製造例74在氮氣氛下，將三甲基甲矽烷基乙炔(320mg)與THF(1.6ml)的混合物冷卻至-78℃，滴加正丁基鋰(1.58M己烷溶液、2.6ml)。將所得的反應混合物在冰冷下進行10分鐘攪拌後，再次冷卻至-78℃。於所得的應混合物中，加入N，N，N』，N』，N」，N」-三甲基磷醯三胺(0.86ml)，在同溫下進行30分鐘攪拌後，加入(2-溴乙基)環丙烷(500mg)。將所得的反應混合物升溫至室溫，進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，分離有機層。將所得的有機層以水洗滌3次，以飽和氯化鈉水溶液洗滌2次。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下經濃縮後，作為油狀物而得到(4-環丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)矽烷(506mg)。製造例75在氬氣氛下，於3-溴吡啶-4(1H)-酮(500mg)、(4-環丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)矽烷(1.44g)、Et3N(2.8ml)及DMF(5ml)的混合物中加入氟化四-正丁基銨(1MTHF溶液、8.8ml)。於對所得的混合物照射30秒超音波後，加入雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(420mg)，在微波照射下、在110℃下進行1小時攪拌。於所得的反應混合物中加入AcOEt與矽膠，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到2-(2-環丙基乙基)呋喃[3，2-c]吡啶(302mg)。製造例76～194通過與前述製造例所記載的相同方法，製造出後述表中所示的製造例化合物。製造例195將(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-4-(3，3，3-三氟丙基)氮雜環丁烷-2-酮(628mg)、1，2-二氯乙烷(20ml)、氯(甲氧基)甲烷(1.5ml)及DIPEA(3.5ml)的混合物在90℃下進行12小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將有機層在減壓下濃縮，將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為固體而得到(1)(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-(3，3，3-三氟丙基)氮雜環丁烷-2-酮(129mg)，作為固體油狀物而得到(2)(3R，4S)-3-(甲氧基甲氧基)-1-[(甲氧基甲氧基)甲基]-4-(3，3，3-三氟丙基)氮雜環丁烷-2-酮(474mg)。製造例196在氬氣氛下，將[(1S)-1-{(4R)-4-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基}-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.03g)、2-(三甲基矽基)乙烷硫醇(0.4ml)、(9，9-二甲基-9H-呫噸-4，5-二基)雙(二苯基膦)(700mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(550mg)、DIPEA(0.85ml)及DOX(16ml)的混合物在微波照射下、於120℃下進行2小時攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，加入AcOEt將不溶物過濾分離。將濾液在減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為泡狀固體而得到[(1S)-1-{(4R)-2，2-二甲基-5-氧代-4-[(4-{[2-(三甲基矽基)乙基]硫基}吡啶-2-基)甲基]-1，3-二氧戊環-4-基}-3-甲基丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。製造例197在氮氣氛下，向甲基N-(叔丁氧基羰基)-O-(2-環丙基乙基)-L-絲氨酸酯(6.5g)、二溴甲烷(8.0g)及THF(22ml)的混合物中，一邊保持內溫在-11℃以下，一邊於-20℃下將2，2，6，6-四甲基哌啶基氯化鎂氯化鋰絡合物(1MTHF-甲苯溶液、91ml)經2小時以上滴加至其中，其後，於-15℃下進行2小時攪拌。將所得的反應混合物注入於預先冰冷後的5％檸檬酸水溶液與AcOEt的混合物中，其後進行10分鐘攪拌。分離有機層與水層，將所得的有機層以5％檸檬酸水溶液進行3次洗滌後，以飽和氯化鈉水溶液洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，作為油狀物而得到含有[(2S)-4，4-二溴-1-(2-環丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯的殘渣(10.7g)。製造例198於[(2S)-4，4-二溴-1-(2-環丙基乙氧基)-3-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(9.6g)與甲苯(76ml)的混合物中，在冰冷下將2M氫氧化鈉水溶液(57ml)經15分鐘滴加，其後在室溫下進行2小時攪拌。於所得的反應混合物中加入甲苯與水後，分離有機層與水層。將有機層以水萃取2次，合併先前所得的水層後，加入AcOEt。將所得的混合物冰冷後，加入2M鹽酸，將水層的pH調節至約1.5。分離所得的反應混合物的有機層與水層，將水層以AcOEt進行3次萃取。合併所得的有機層，以無水硫酸鈉乾燥。將所得的有機層在減壓下濃縮，作為油狀物而得到(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(2-環丙基乙氧基)-2-羥基丁酸(4.53g)。製造例199於(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(5.7g)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入三氟乙酸(12ml)，在室溫下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣中加入THF(60ml)、氯甲酸苄酯(3.2ml)、碳酸氫鈉(4.3g)及水(60ml)，在室溫下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物以AcOEt進行萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(4.2g)。製造例200在氮氣氛下，於二乙基鋅(1.09M己烷溶液、55ml)與CH2Cl2(75ml)的混合物中，將三氟乙酸(4.5ml)與CH2Cl2(35ml)的混合物在冰冷下滴加其中。將所得的反應混合物在冰冷下進行30分鐘攪拌後，將二碘甲烷(4.8ml)在同溫下加入。將反應混合物在冰冷下進行30分鐘攪拌後，將乙基(2S)-2-{[(苄基氧基)羰基]氨基}-4-甲基戊-4-烯酸乙酯(4.2g)與CH2Cl2(35ml)的混合物在同溫下滴加。將所得的反應混合物在室溫下進行一整夜攪拌後，冰冷下加入1M鹽酸(50ml)。將所得的混合物以CHCl3進行萃取，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌後，以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到乙基N-[(苄基氧基)羰基]-3-(1-甲基環丙基)-L-丙氨酸酯(3.8g)。製造例201於乙基N-[(苄基氧基)羰基]-3-(1-甲基環丙基)-L-丙氨酸酯(3.8g)的EtOH(76ml)溶液中加入10％Pd/C(含水50％、0.95g)，在氫氣氛下，於室溫下進行1.5小時攪拌。自所得的反應混合物過濾分離不溶物後，將濾液在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣的THF(76ml)溶液中，冰冷下加入二碳酸二-叔丁酯(2.85g)及DIPEA(2.3ml)，在室溫下進行2小時攪拌。將所得的反應混合物注入於飽和氯化銨水溶液中，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到乙基N-(叔丁氧基羰基)-3-(1-甲基環丙基)-L-丙氨酸酯(3.2g)。製造例202在氮氣氛下，向N-(叔丁氧基羰基)-L-絲氨酸(20g)與DMF(480ml)的混合物中，一邊將內溫保持在5℃以下，一邊將NaH(60％礦物油分散體、8.6g)在冰冷下分5次加入至其中，其後，在冰冷下進行1小時攪拌。於所得的反應混合物中，加入(2-碘乙基)環丙烷(24g)，在室溫進行14小時攪拌。將所得的反應混合物冰冷後，加入水與1M鹽酸使pH調節至2～3。將所得的反應混合物以AcOEt進行3次萃取後，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中，加入MeOH(140ml)、CH2Cl2(420ml)，一邊將內溫保持在6℃以下，一邊在冰冷下將(重氮甲基)(三甲基)矽烷(2M己烷溶液、62ml)滴加至其中，其後在冰冷下進行10分鐘攪拌，在室溫下進行1小時攪拌。於所得的反應混合物中加入AcOH，分解過剩的(重氮甲基)(三甲基)矽烷後，將反應混合物在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到甲基N-(叔丁氧基羰基)-O-(2-環丙基乙基)-L-絲氨酸酯(6.51g)。製造例203將[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-2-(乙基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(203mg)與CH2Cl2(4ml)的混合物冰冷後，加入間氯過苯甲酸(含水約25％、89.5mg)，同溫下進行1小時攪拌。於所得的反應混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液，並進行10分鐘攪拌。分離水層與有機層後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/MeOH)進行純化，作為固體而得到[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-2-(乙基亞磺醯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(172mg)。製造例204將[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-2-(乙基硫基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(103mg)與CH2Cl2(6ml)的混合物冰冷後，加入間氯過苯甲酸(含水約25％、91mg)，同溫下進行1小時攪拌後，在室溫下進行1小時攪拌。將所得的反應混合物再度冰冷後，加入間氯過苯甲酸(含水約25％、9mg)，在室溫下進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入10％硫代硫酸鈉水溶液並進行10分鐘攪拌。分離水層與有機層後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液進行2次洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/AcOEt)進行純化，作為固體而得到[(1R)-1-[(4R)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-2-(乙基磺醯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(81mg)。製造例205將甲磺酸[(2S，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]甲酯(1.19g)、DMF(25ml)及硫代乙酸鉀(560mg)的混合物在60℃下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將所得的有機層在減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]甲基}酯(700mg)。製造例206於2-(溴甲基)-4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶氫溴酸鹽(766mg)與CH2Cl2(25ml)的混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下進行10分鐘攪拌。自所得的混合物分離有機層後，將水層以CH2Cl2進行萃取。合併所得的有機層，以無水硫酸鎂乾燥，加入甲苯進行稀釋。將所得的混合物在減壓下濃縮至約20ml。於所得的混合物中再次加入甲苯，濃縮至約10ml(混合物A)。在氮氣氛下，於(3R，4R)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(407mg)與THF(6ml)的混合物中，一邊攪拌一邊將LDA(1.09M己烷-THF溶液、2.2ml)在-78℃下慢慢加入。將所得的反應混合物在同溫下進行30分鐘攪拌後，滴加混合物A。於同溫下進行1.5小時攪拌後，加入飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫。將所得的混合物以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，將有機層在減壓下濃。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(CHCl3/AcOEt)進行純化後，再次使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4R)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-3-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)氮雜環丁烷-2-酮(599mg)。製造例207在氬氣氛下，於3-[(3-溴-2-氰基吡啶-4-基)硫基]丙酸2-乙基己酯(200mg)、(4-環丙基丁-1-炔-1-基)(三甲基)矽烷(170mg)、Et3N(0.49ml)及DMF(1.5ml)的混合物中加入氟化四-正丁基銨(1MTHF溶液、1.2ml)。對所得的混合物進行30秒超音波照射後，加入雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(70mg)，在微波照射下，於110℃進行30分鐘攪拌。於所得的反應混合物中加入AcOEt，以飽和氯化鈉水溶液洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到2-(2-環丙基乙基)噻吩並[3，2-c]吡啶-4-甲腈(12mg)。製造例208於3-溴-4-氯吡啶-2-甲腈(2g)、Et3N(2.6ml)及DMF(20ml)的混合物中，在冰冷下加入3-硫基丙酸2-乙基己酯(2.4ml)，在同溫下進行10分鐘攪拌後，在室溫進行11小時攪拌。於所得的反應混合物中加入AcOEt與水，分離有機層。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將所得的有機層在減壓下進行濃縮，將殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到3-[(3-溴-2-氰基吡啶-4-基)硫基]丙酸2-乙基己酯(2.7g)。製造例209將氟化氫-吡啶(25g)於-10℃下冷卻(MeOH-冰浴)，將乙基(2S)-2-氨基-4-甲基戊-4-烯酸乙酯單{[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸}鹽(7.5g)逐次少量加入以使內溫保持在-5℃以下。將所得的反應混合物在室溫下進行3小時攪拌後，再次以MeOH-冰浴冷卻，加入飽和乙酸銨水溶液。然後加入28％氨水溶液，將反應混合物的pH調整至約9.5。將所得的混合物以甲基-叔丁基醚進行3次萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入THF(50ml)，在室溫下加入DIPEA(3.3ml)、二碳酸二-叔丁酯(3.86ml)並進行4小時攪拌。將所得的反應混合物在減壓下進行濃縮，於殘渣中加入水，並以AcOEt進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到乙基N-(叔丁氧基羰基)-4-氟-L-亮氨酸酯(2.65g)。製造例210於(3R)-4-(2-環丙基乙烯基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(831mg)的甲苯(25ml)溶液中加入PtO2(61mg)，在氫氣氛下於0℃進行6小時攪拌。自所得的反應混合物過濾分離不溶物後，將濾液在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，做誒油狀物而得到(3R，4S)-4-(2-環丙基乙基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(4-甲氧基苯基)氮雜環丁烷-2-酮(574mg)。製造例211在氮氣氛下，於(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(300mg)、THF(12m1)、硫代乙酸(0.32ml)、及三苯基膦(1.6g)的混合物中，將偶氮二羧酸二異丙酯(1.2ml)在冰冷下滴加至其中，在室溫下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以CHCl3進行萃取。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，在減壓下使其濃縮。於所得的殘渣中加入二異丙基醚，過濾分離不溶物。將所得的濾液在減壓下濃縮後，將殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]甲基}酯(300mg)。製造例212於硫代乙酸S-{[(2R，3R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)-4-氧代氮雜環丁烷-2-基]甲基}酯(150mg)、DMF(1.5ml)、MeOH(1.5ml)、碳酸鉀(420mg)的混合物中，加入1-溴-2-甲基丙烷(0.3ml)與碘化鈉(435mg)，在40℃下進行一整夜攪拌。於所得的反應混合物中加入水，以AcOEt進行萃取。將所得的有機層以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將所得的有機層在減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4R)-4-[(異丁基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(125mg)。製造例213於(3R，4S)-4-(羥基甲基)-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(2.7g)、吡啶(4.3ml)及CH2Cl2(30ml)的混合物中，在冰冷下加入甲基磺醯氯(2.1ml)，在室溫下進行18小時攪拌。於所得的反應混合物中加入CHCl3，以0.5M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌。將所得的有機層以無水硫酸鎂乾燥，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，得到固體(3.4g)。於所得的固體(1g)與DMF(10ml)的混合物中，在冰冷下加入乙硫醇鈉(575mg)，同溫下進行1小時攪拌。於所得的反應混合物中加入AcOEt，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。將所得的有機層在減壓下濃縮，將殘渣使用矽膠柱層析法(己烷/AcOEt)進行純化，作為油狀物而得到(3R，4R)-4-[(乙基硫基)甲基]-3-(甲氧基甲氧基)-1-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-2-酮(300mg)。製造例214～294以與前述製造例所記載的相同方法，製造出後述表所示的製造例化合物。製造例化合物的結構、物理化學的數據及製造法如後述表所示。參考例1於{(1S)-1-[(4S)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(75.2mg)加入6M鹽酸(1ml)，在80℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物放置冷卻至室溫後，在減壓下使其濃縮。將所得的殘渣使用ODS柱層析法(MeCN/0.1％甲酸水溶液)進行純化。於所得的化合物中加入MeCN與過量的1M鹽酸後，將溶劑蒸餾除去，作為固體而得到(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸二鹽酸鹽(50mg)。參考例2於{(1R)-1-[(4S)-2，2-二甲基-4-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)-5-氧代-1，3-二氧戊環-4-基]-3-甲基丁基}氨基甲酸叔丁酯(3.7g)中加入6M鹽酸(30m1)，在80℃下進行一整夜攪拌。將所得的反應混合物冰冷後，加入6M氫氧化鈉水溶液，將反應混合物的pH調整至約1.5。濾取所生成的不溶物，作為固體而得到(2S，3R)-3-氨基-2-羥基-5-甲基-2-({4-[(反-4-甲基環己基)氧基]吡啶-2-基}甲基)己酸鹽酸鹽(1.2g)。參考例化合物的結構、物理化學數據如後述表所示。[表5-1][表5-2][表5-3][表5-4][表5-5][表5-6][表5-7][表5-8][表5-9][表5-10][表5-11][表5-12][表5-13][表5-14][表5-15][表6-1][表6-2][表6-3][表6-4][表6-5][表6-6][表6-7][表6-8][表6-9][表7-1][表7-2][表7-3][表7-4][表7-5][表7-6][表7-7][表7-8][表7-9][表7-10][表7-11][表7-12][表7-13][表7-14][表7-15][表7-16][表7-17][表7-18][表7-19][表7-20][表7-21][表7-22][表7-23][表7-24][表7-25][表7-26][表7-27][表7-28][表7-29][表7-30][表7-31][表8-1][表8-2]PExPSynDATAPExPSynDATA34-ESI+：479.365-ESI+：437.435-ESI+：487.366-ESI+：423.436-ESI+：519.267-ESI+：213.137-ESI+：425.368-ESI+：357.2，359.238-CI+：230.169-ESI+：446.439-ESI+：318.270-ESI+：353.340-ESI+：320.371-ESI+：526.241-ESI+：197.172-ESI+：443.442-ESI+：383.2，385.273-ESI+：463.243-ESI+：248.174-CI+：167.144-ESI+：204.075-ESI+：188.145-ESI+：300.2765ESI+：481.346-ESI+：487.4771ESI+：443.347-ESI+：545.1781ESI+：459.348-ESI+：485.4791ESI+：411.249-ESI+：485.2801ESI+：497.150-ESI+：449.3811ESI+：423.251-ESI+：460.2821ESI+：447.252-ESI+：356.1[M+Na]+831ESI+：421.353(1)-ESI+：288.2841ESI+：421.453(2)-ESI+：288.2852ESI+：449.454-ESI+：228.2862ESI+：551.455-ESI+：543.5873ESI+：246.156(1)-ESI+：313.2[M+Na]+884ESI+：278.156(2)-ESI+：313.2[M+Na]+894ESI+：330.0，332.057-ESI+：503.3905ESI+：367.258-ESI+：157.0915ESI+：421.359(1)-ESI+：505.4925ESI+：556.359(2)-ESI+：505.4935ESI+：467.360-ESI+：269.1945ESI+：435.361-ESI+：345.2955ESI+：457.462-ESI+：481.4965ESI+：519.1，521.163-ESI+：372.2[M+Na]+975ESI+：473.464-ESI+：242.1985ESI+：471.2[表8-3]PExPSynDATAPExPSynDATA995ESI+：435.21349ESI+：255.11005ESI+：461.21359ESI+：201.11015ESI+：419.21369ESI+：215.11025ESI+：433.31379ESI+：217.21035ESI+：431.2，433.21389ESI+：261.11045ESI+：455.213910ESI+：343.21055ESI+：473.414010ESI+：244.01065ESI+：443.314110ESI+：260.11075ESI+：559.214210ESI+：206.01085ESI+：551.414310ESI+：220.11095ESI+：479.414410ESI+：222.11105ESI+：381.314510ESI+：266.11115ESI+：465.314610ESI+：233.21125ESI+：449.314710ESI+：218.11135ESI+：433.314814ESI+：258.11146ESI+：226.1，228.114921ESI+：324.2[M+Na]+1156ESI+：361.2，363.215023ESI+：537.31166ESI+：240.2，242.215124ESI+：501.41176ESI+：262.2，264.115226APCl/ESI+：355.1，357.11186ESI+：278.2，280.215327ESI+：340.21196ESI+：224.1.226.115427ESI+：338.21206ESI+：238.0，240.015527ESI+：272.11216ESI+：260.0，262.015627ESI+：272.31226ESI+：278.1，280.115728ESI+：234.11236ESI+：240.0，242.015828ESI+：232.21246ESI+：284.2，286.215929ESI+：258.1[M+Na]+1256ESI+：212.0，214.016030ESI+：204.11266ESI+：278.2，280.216133ESI+：395.11277ESI+：158.016233ESI+：395.11287ESI+：469.216333ESI+：381.21298ESI+：549.3，551.316433ESI+：423.31308ESI+：515.416534ESI+：491.31318ESI+：519.216634ESI+：477.41329ESI+：338.216734ESI+：463.21339ESI+：239.116834ESI+：463.4[表8-4][表8-5][表8-6]PExPSynDATA26269ESI+：551.426369ESI+：553.426469ESI+：509.326569ESI+：445.426669ESI+：471.326769ESI+：447.326821ESI+：342.1[M+Na]+269197ESI+：436.0，438.0，440.0[M+Na]+270197ESI+：426.0，428.0，430.0[M+Na]+271197ESI-：397.9，399.9，401.9[M-H]-272197ESI+：419.9，421.9，423.9[M+Na]+273197ESI+：425.9，427.9，429.9[M+Na]+274198ESI+：290.1275198ESI+：302.1[M+Na]+276198ESI+：298.2[M+Na]+277198ESI+：296.2[M+Na]+278198ESI-：278.0[M-H]-279202ESI+：296.2[M+Na]+280205ESI+：439.2281205ESI+：467.3282205ESI+：479.3283205ESI+：453.3284205ESI+：455.3285205ESI+：453.12865ESI+：423.2287212ESI+：451.2288212ESI+：465.3289212ESI+：439.3290212ESI+：451.2291212ESI+：479.3292212ESI+：505.4293212ESI+：465.3294212ESI+：479.3[表9]產業上可利用性式(I)的化合物或其鹽具有作為AVP的代謝酶的P-LAP的抑制作用，具有基於內源性AVP濃度的維持、提高的尿生成抑制作用，因此期待可作為夜間頻尿的治療劑使用。另外，期待可用作與AVP濃度降低相關的其他排尿障礙或多尿、例如頻尿、尿失禁、夜尿症的治療劑。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp