新的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮類、其製備方法以及其作為藥物的用途的製作方法

2023-06-14 17:35:31 1

專利名稱：新的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮類、其製備方法以及其作為藥物的用途的製作方法
專利說明新的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮類、其製備方法以及其作為藥物的用途 本發明涉及氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮類和它們的衍生物、以及它們的生理學可耐受的鹽和生理功能衍生物、它們的製備、包含至少一種本發明的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮或其衍生物的藥物、和本發明的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮類及其衍生物作為藥物的用途。
其整體結構與本申請中所述的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮類和其衍生物相似並具有藥理學作用的化合物在現有技術中已經進行了描述。例如，WO2005/042541描述了作為MCH R1拮抗劑用於治療肥胖、糖尿病、抑鬱和焦慮狀態的3-(4-氨基苯基)噻吩並嘧啶-4-酮衍生物。WO03/033476公開了具有MCH R1拮抗作用的用於治療肥胖的二環嘧啶酮衍生物，並且WO 03/033480公開了適於作MCH R1拮抗劑的內醯胺衍生物。
具有MCH拮抗作用的用於治療肥胖的其它化合物描述在現有技術(例如:WO2005047293、WO2004092181、WO2005103039、WO2004024702、WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO2003087044)中。
本發明的目的是提供致使哺乳動物體重減少並適於預防和治療肥胖和糖尿病以及其各種後遺症的化合物。
令人驚奇地是，發現了調節MCH受體活性的一系列化合物。具體而言，所述化合物因拮抗MCH1R而引人注意。
因此，本發明涉及式I化合物，
其中，各含義如下 R1、R1』、R1」、R1』」 相互獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)； 優選是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基； 特別優選是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 其中優選至少兩個、特別優選至少三個或所有R1、R1』、R1」和R1」』基團為H； R3、R4、R5、R6、R7、R9 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R3和R4、R5和R6 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； R8、R10、R11 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；優選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R12、R13 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基，優選相互獨立地是H； R14 是H、(C1-C6)-烷基、芳基；優選相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基； x 是0、1、2、3、4、5、6； R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x』-O(R26)； 優選是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基； 特別優選是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 尤其極特別優選是H； R15、R16、R17、R18、R19、R21 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或 R15和R16、R17和R18 相互獨立並與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； R20、R22、R23 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；優選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R24、R25 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R26 是H、(C1-C6)-烷基、芳基；優選是H、(C1-C6)-烷基； x』是0、1、2、3、4、5、6； R27 是H、(C1-C6)-烷基，優選是H； X 是S、O、C(R30)＝C(R30』)；優選是S、O；特別優選是S； R30、R30』 相互獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基，其任選被F、Cl、Br、O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基所取代； 優選是H、F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 特別優選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優選是H； A 是鍵或含有1-8個成員的連接體(linker)，其中所述成員選自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、亞環烷基(優選亞環丙基)、C≡C，得到化學上合理的基團； 優選是鍵或含有1-6個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、C≡C，得到化學上合理的基團； 特別優選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學上合理的基團；極特別優選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學上合理的基團，其中所述連接體不含O-CO或CO-O基團； R31、R34、R34』 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R32、R33 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基； B 是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環，所述環可以包含0-4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中所述環系還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基； 優選是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環，所述環可以包含0-4個選自氧、氮和硫的雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； 特別優選是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；極特別優選是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 優選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； Q 是含有一個氮原子和選自N、O和S的0-3個其它雜原子的飽和或部分飽和的單-、二-、三-或螺環結構，其中所述結構的環可以是螺合、稠合或橋連的，並且其中所述環系可以被一個或多個下列取代基所取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q總共包含至少兩個N原子； Q優選通過基團Q的環氮原子連接至基團

上； R44是H、(C1-C8)-烷基； R45、R46 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；優選是H、(C1-C6)-烷基；特別優選是H； o、p相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6；優選是0、1、2、3、4； R47、R48 相互獨立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有選自N、O和S的0-3個雜原子的3-10元環系，其可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH； R49、R50、R51、R52、R55、R56 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R49和R50 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； R53、R54 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環還包含選自N、O和S的0-3個其它雜原子，並且還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基； R53優選是: H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54優選是: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基； 或者 R53和R54優選與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環還可以包含選自氧、氮和硫的0-3個其它雜原子，其中該雜環體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基； R53、R54極特別優選為: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-2個其它雜原子，其中該雜環體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基； R58、R59 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH； R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基； 或者 R69和R70 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； q、r相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6； R60、R63 相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，並且該3-12元環還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH； 優選是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，並且該3-12元環還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R72和R73、R76和R77 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； 當Q是含有一個氮原子和另外氮原子的單環飽和6-7元環結構，其中所述基團Q通過基團Q的環氮原子連接至基團

上時； B是非芳香環，其中B的其它含義如同上面所提到的B的含義； 並且 當Q是含有一個氮原子並且不含其它雜原子的單環飽和5-7元環結構，其中所述環結構被取代基(C(R45)(R46))o-R47所取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 所述基團Q通過基團Q的環氮原子連接至基團

上時； B不是未取代的苯基環。
與類似結構的化合物相比，式I化合物在水性介質中顯著地展現出提高的溶解性，同時具有高活性。本發明的優選化合物特別因其對hERG通道的低阻斷而引人注目。與現有技術的化合物相比，本發明的優選化合物還具有提高的代謝穩定性。
在取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27』、R28、R28』、R29、R29』、R30、R30』、R31、R32、R33、R34、R34』、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77和R78中的烷基、烯基和炔基可以是直鏈、支鏈和/或任選被取代基例如(C1-C4)-烷氧基或滷素所取代的。當烷基、烯基和炔基基團是另一基團的部分時，例如是烷氧基基團的部分(例如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基))，上面所述也是適用的。適當的滷素是氟、氯、溴和碘，優選氟、氯和溴，特別優選氟。
烷基基團的示例是:甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中包括這些基團的正-異構體和支鏈異構體例如異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另外說明，術語烷基另外還包括未取代的或任選被一個或多個其它基團(例如1、2、3或4個相同或不同基團例如(C1-C4)-烷氧基或滷素)取代的烷基基團。被滷素取代的烷基基團的示例是氟化的烷基基團例如CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙-1-基、2，2，1，1-四氟乙基。此外，另外的取代基可以出現在烷基基團的任何期望的位置。除非另外說明，烷基基團優選是未取代的。
在本申請中，環烷基意指環烷基和環烷基烷基(被環烷基取代的烷基)，其中環烷基含有至少3個碳原子。環烷基基團的示例是:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基和環癸基。在適當時，多環體系也是合適的，例如萘烷基、降莰烷基、莰烷基或金剛烷基。環烷基基團可以是未取代的或者任選被一個或多個上面對烷基基團列舉的其它基團所取代。除非另外說明，環烷基基團優選是未取代的。
烯基和炔基基團的示例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。
在本申請中，環烯基意指環烯基基團和環烯基烷基基團(被環烯基取代的烷基)，其包含至少3個碳原子。環烯基的示例是:環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基。
烯基基團和環烯基基團可以在直鏈或支鏈中含有一至三個共軛或非共軛雙鍵(即烷二烯基和烷三烯基基團)，優選含有一個雙鍵。上面所述對炔基基團的三鍵也適用。烯基和炔基基團可以是未取代的或任選被一個或多個上面對烷基基團所列舉的其它基團所取代。除非另外說明，烯基和炔基基團優選是未取代的。
在本發明中芳基指衍生自不含環雜原子的單環或二環芳香化合物的基團。當芳基指非單環體系時，第二個環還可以是飽和形式(全氫形式)或部分不飽和形式(例如二氫形式或四氫形式)，當上述各形式是已知的並是穩定的時。本發明中術語芳基還包括例如其中兩個環都是芳香性的二環基團以及其中只有一個環是芳香性的二環基團。芳基的示例是:苯基、萘基、茚滿基、1，2-二氫萘基、1，4-二氫萘基、茚基或1，2，3，4-四氫萘基。除非另外說明，芳基基團優選是未取代的。芳基特別優選是苯基或萘基。
雜芳基基團意指由含有環雜原子(優選N、O或S)的單環或二環芳香化合物衍生的基團。在其它方面，對芳基基團的說明適用於雜芳基基團。
「三環」指含有通過不止一個鍵連接在一起的3個環的結構。此類體系的示例為具有3個環的稠合體系和具有稠合環系的螺環。
在本申請中，多環基團(二-、三-或螺環結構)指衍生自螺烷、稠環體系或橋環體系的基團。螺烷是僅有一個共用碳原子的二環，並且這兩個環的環平面互相垂直。在稠環體系中，兩個環以含有兩個共用原子的方式連接在一起。該類型連接涉及「單邊稠合」。橋環體系是在兩個不相鄰的環原子之間具有碳原子和/或雜原子橋的環系。
在本發明中，「化學上合理的基團」指在室溫和大氣壓下穩定的基團。在本發明中，在式I化合物的基團A的定義中的「化學上合理的基團」優選指不含有在基團的個體成員之間的雜原子-雜原子鍵的基團。
在本申請中，「非芳香的」環優選指飽和或部分不飽和環。就此而論，符合本申請的部分不飽和環含有一個或，在適當時，數個雙鍵，但是部分不飽和環是非芳香性的。在本申請中術語「非芳香的」還包括「非芳香雜」環。
式I化合物可以含有一個或多個不對稱中心。因此，式I化合物可以以其外消旋物、對映體富集的混合物、純對映體、非對映體和非對映體混合物的形式存在。本發明包括式I化合物的所有這些異構形式。這些異構形式可以通過已知方法獲得，即使在某些情況下沒有特別描述。
由於藥學上可接受的鹽在水中的溶解性大於最初的或鹼性化合物的溶解性，所以它們特別適於醫藥應用。這些鹽必須含有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物的適當的藥學上可接受的酸加成鹽是無機酸和有機酸的鹽，所述無機酸例如為鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；所述有機酸例如為乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸。適當的藥學上可接受的鹼鹽是銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)以及氨基丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
與藥學上不可接受的陰離子例如三氟乙酸根所成的鹽作為製備或純化藥學上可接受的鹽的有用中間體和/或用於非治療(例如體外)應用，其同樣屬於本發明的範圍內。
文中所用的術語「生理功能衍生物」指本發明式I化合物的任何生理學耐受的衍生物，例如酯，其一旦給藥至哺乳動物例如人類能夠形成(直接或間接)式I化合物或其活性代謝物。
生理功能衍生物還包括本發明化合物的前藥，例如在H.Okada等人，化學和藥學公報(Chem.Pharm.Bull.)1994，42，57-61中所述。所述前藥可以在體內代謝成本發明化合物。這些前藥本身可以是活性的或非活性的。
本發明的化合物還可以以不同的多晶型物存在，例如以無定形的和晶狀的多晶型物存在。本發明的化合物的所有多晶型物屬於本發明的範圍並是本發明的另一方面。
在下文中所有的「式I化合物」的稱謂指如上所述的式I化合物和它們的鹽、溶劑合物以及如文中所述的生理功能衍生物。
如果基團或取代基可以在式I化合物中出現不止一次，它們都相互獨立地具有上面所述的含義，並可以是相同或不同的。
在化合物I中的符號優選相互獨立地具有下面含義； 當Q是含有一個氮原子和另外氮原子的單環飽和6-7元環結構，其中所述基團Q通過基團Q的環氮原子連接至基團

上時； B是非芳香環，其中B的其它含義如同上面所述的B的含義； 並且 當Q是含有一個氮原子並且不含其它雜原子的單環飽和5-7元環結構，其中所述環結構被取代基(C(R45)(R46))o-R47取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 所述基團Q通過基團Q的環氮原子連接至基團

上時； B不是未取代的苯基環。
R1、R1』、R1」、R1」』 相互獨立地是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基； 特別優選是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 其中優選至少兩個、特別優選至少三個或所有R1、R1』、R1」和R1」』基團為H。
R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基； 特別優選是H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基； 極特別優選是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基； 尤其極特別優選是H。
R27是H。
X 是S、O；特別優選是S； A 是鍵或含有1-6個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、C≡C，得到化學上合理的基團； 特別優選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學上合理的基團；極特別優選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學上合理的基團，其中所述連接體不含有O-CO基團； 尤其優選是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、C≡C，得到化學上合理的基團；其中所述連接體不含O-CO或CO-O基團； 尤其特別優選是鍵或選自下列的組件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C； 尤其極特別優選是選自下列的組件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；其中 R31、R34、R34』 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； R32、R33 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。
在本發明的一個實施方案中，A是: A 含有1-8個成員的連接體，其中所述成員選自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、亞環烷基(優選亞環丙基)、C≡C，得到化學上合理的基團； 優選含有1-6個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、C≡C，得到化學上合理的基團； 特別優選是含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學上合理的基團； 極特別優選是含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，得到化學上合理的基團，其中所述連接體不含O-CO基團； 尤其優選是鍵或選自下列的組件:O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C； 其中基團R31、R32、R33、R34和R34』具有上面所述含義。
B 是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A； 特別優選是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A； 極特別優選是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；其中 R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含選自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子。
在一優選實施方案中，B是: B H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環系還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A； 優選H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A； 特別優選是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； 極特別優選是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3； 尤其優選羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、選自以下的3-6元非芳香單環:
其中所述環系還可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； 尤其特別優選是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、選自以下的3-6元非芳香單環:
其中所述環系還可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； 其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 優選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； Q 是含有一個氮原子和選自N、O和S的0-3個其它雜原子的飽和或部分飽和的單-、二-、三-或螺環結構，其中所述結構的環可以是螺合、稠合或橋連的，並且其中所述環系可以被一個或多個下列取代基所取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q總共包含至少兩個N原子； Q優選通過基團Q的環氮原子連接至基團

上； R44是H、(C1-C8)-烷基； R45、R46 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基；特別優選是H； o、p相互獨立地是0、1、2、3、4； R47、R48 相互獨立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有選自N、O和S的0-3個雜原子的3-10元環系，其可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH； R49、R50、R51、R52、R55、R56 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R49和R50 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54 是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基； 或者 R53和R54優選與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環還可以包含選自氧、氮和硫的0-3個其它雜原子，其中該雜環體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基； R53、R54極特別優選為: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-2個其它雜原子，其中該雜環體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基； R58、R59 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH； R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基； 或者 R69和R70 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； q、r相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6； R60 是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，並且該3-12元環還被下列基團所取代:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH； 優選是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，並且該3-12元環還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R72和R73、R76和R77 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子。
在一優選實施方案中，Q是: Q具有以下通式的基團:
其中環D具有下列含義: 包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和單環5-7元氮雜環；包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和6-11元氮雜二環或螺環； Q優選是:
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； Q特別優選是:
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； Q特別優選是:
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； Q極特別優選是:
其中，除了R53，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； 在更極特別優選的實施方案中，Q具有下面含義:
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； 在更極特別優選的實施方案中，Q具有下面含義:
其中，除了R53，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； 其中基團R45、R53、R54和o具有上面所述含義。
在上述情況中 當Q是含有一個氮原子和另外氮原子的單環飽和6-7元環結構，其中所述基團Q通過基團Q的環氮原子連接至基團

上時； B 是具有上面B所述含義的非芳香環； 並且 當Q 是含有一個氮原子並且不含其它雜原子的單環飽和5-7元環結構，其中所述環結構被取代基(C(R45)(R46))o-R47取代， 其中 R47是N(R53)(R54)，且 基團Q通過基團Q的環氮原子連接至基團

上時； B 不是未取代的苯基環。
在一優選實施方案中，本發明涉及其中X具有X或O的含義的通式I化合物。
在更優選實施方案中，本發明涉及通式Ia化合物
其中 Q 是具有以下通式的基團:
其中環D具有下列含義: 包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和單環5-7元氮雜環；包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和6-11元氮雜二環或螺環； Q優選是:
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； Q特別優選是:
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； Q特別優選是:
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； Q極特別優選是:
其中，除了R53，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自:F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；上述基團Q優選不含有其它取代基； R45是H、(C1-C6)-烷基；優選是H； o 是0、1、2、3、4、5、6；優選0、1、2；特別優選是0、1；極特別優選是0； R53、R54 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環包含選自N、O和S的0-3個其它雜原子，並且還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基； R53優選是: H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)； R54優選是: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基； 或者 R53和R54優選與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環還可以包含選自氧、氮和硫的0-3個其它雜原子，其中該雜環體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基； R53、R54極特別優選為: (C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環還可以包含選自氧、氮和硫的0-2個其它雜原子，其中該雜環體系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基； R58、R59 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH； R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71 相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基； 或者 R69和R70 與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子； q、r相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6； R60、R63 相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含選自N、O和S的一個或多個雜原子，並且該3-12元環還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH； 優選是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含選自N、O和S的1-3個雜原子，並且該3-12元環還可以包含取代基例如:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基； R72、R73、R74、R76、R77、R78 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R72和R73、R76和R77 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子。
在通式Ia化合物中的基團R2和B特別優選具有以下含義: R2 是H、F、Cl、Br、O-(C1-C6)-烷基，優選是H、F、Cl、(C1-C6)-烷基；特別優選是H；且 B 是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環系還可以被一個或多個下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A； 優選是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A； 特別優選是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或者SO2CH3； 極特別優選是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3； 尤其優選羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、選自以下的3-6元非芳香單環:
其中所述環系還可以被下列取代基所取代:甲基、乙基、OH、氧代； R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′ 相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 或者 R38和R39、R42和R43 相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；其中 R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′ 優選相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基； 其中式Ia化合物中的其它基團具有上面所述的含義。
通式I的本發明化合物可以用類似於本領域技術人員已知的方法製備。製備通式I的本發明化合物的適當方法以示例的方式在下面進行描述(具體參見，方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、BA和流程1至10)。
製備其中R27是H的通式I的本發明化合物的反應序列包括下列步驟: i)使通式(II)的芳香鄰-氨基甲酸酯與二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應，得到相應的通式(III)的縮醛胺:
ii)使得到的縮醛胺(III)與取代的芳香伯胺反應，得到稠合的嘧啶酮，和 iii)在適當時進行進一步反應， 得到式I化合物:
在式II、III和IV化合物中所用的符號具有在通式I中的上面所述含義。
根據通式I化合物的取代模式，所需化合物可以在步驟ii)的反應後直接獲得，或者在適當時，必須進一步反應(步驟iii)，以獲得所需的通式I化合物。完成上述方法的各個步驟的適當的反應條件對本領域技術人員而言是公知的。
通過下述和在流程和方法、以及實施例中以示例方式的描述，可使本領域技術人員知道上述步驟的優選實施方案、以及在這些步驟中應用的起始物質的製備。
本發明另外涉及式I化合物和它們的藥物組合物作為MCH受體配體的用途。本發明的MCH受體配體特別適於作為MCH1R活性的調節劑。
MCH在調節能量平衡中的作用已經很好地被描述(Qu，D.等人，自然(Nature)1996，380，243-7；Shimada，M.等人，自然1998，396，670-4；Chen，Y等人，內分泌學(Endocrinology)2002，143，2469-77；內分泌學2003，144，4831-40；綜述:G.Hervieu，治療靶點的專家觀點(Expert Opin.Ther.Targets)2003，7，495-511；Shi，Y.，肽(Peptides)2004，25，1605-11)。
還有跡象表明，MCH拮抗劑可能對中樞相關病症例如焦慮狀態、抑鬱的具有有益影響(Borowsky，B.等人，自然醫學(Nature Medicine)2002，8，825-30；綜述:G.Hervieu，治療靶點的專家觀點2003，7，495-511；Chaki，S.等人，藥物開發研究(Drug Dev.Res.)2005，65，278-290；Dyck，B.，藥物開發研究2005，65，291-300)。
該類化合物特別適於治療和/或預防 1.-肥胖 2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括其相關後遺症的預防。
與上述相關的具體方面是: -高血糖症， -胰島素抵抗的改善， -葡萄糖耐受的改善， -胰腺β細胞的保護 -大血管和微血管病症的預防 3.血脂異常及其後遺症，例如動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病等等，尤其是那些特徵為下列因素的一種或多種的疾病(但不限於此): -高血漿甘油三酯濃度、高餐後血漿甘油三酯濃度 -低HDL膽固醇濃度 4.與代謝症候群相關的許多其他疾病，如: -血栓形成、高凝固的和血栓形成前的階段(動脈和靜脈) -高血壓 -心臟衰竭，例如(但不限於)心肌梗塞、高血壓心臟病或心肌病後的心臟衰竭 5.精神病適應徵，如: -抑鬱 -焦慮狀態 -晝夜節律紊亂 -情感障礙 -精神分裂症 -成癮性障礙 製劑 達到所需生物學作用所必需的式I化合物的量取決於很多因素，例如所選的特定化合物、預期的用途、給藥方式和患者的臨床病症。日劑量通常為每天每千克體重0.001mg至100mg(一般為0.01至50mg)，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈給藥劑量可為例如0.001mg至1.0mg/kg，其適於以每分鐘每千克體重10ng至100ng輸注給藥。用於這些目的的適當輸注溶液可每毫升含有例如0.1ng至10mg，通常為每毫升含有1ng至10mg。單劑量可含有例如1mg至10g的活性成分。因此，注射用的安瓿劑可含有例如1mg至100mg，並且可口服給藥的單劑量製劑，例如片劑或膠囊劑，可含有例如0.05至1000mg，通常含有0.5至600mg。對於上述病症的治療而言，式I化合物可以以化合物本身使用，但是它們優選為使用可接受載體的藥物組合物的形式。當然，載體必須在與組合物的其他成分相容的意義上是可接受的並且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或兩者皆可，並且優選與所述化合物配製成單劑量，例如作為片劑，所述單劑量可以包含重量為0.05％到95％的活性成分。也可以存在其它藥物活性物質，包括其它式I化合物。本發明的藥物組合物可以通過已知的藥學方法之一來進行製備，所述方法基本上包括將成分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑相混合。
本發明的藥物組合物是那些適於口服、直腸、局部、經口(例如舌下)、胃腸外(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)給藥的藥物組合物，但是最適合的給藥方式在每個單獨的病例中取決於需要治療的病症的性質和嚴重程度以及每個病例中所用式I化合物的性質。包衣製劑和包衣緩釋製劑也在本發明的範圍內。優選耐酸和耐胃液的製劑。適當的耐胃液的包衣材料包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用於口服給藥的適當的藥物製劑可以以獨立單位例如膠囊劑、扁囊劑、可吮吸片劑或片劑的形式存在，其各自包含規定量的式I化合物；可以為散劑或顆粒劑形式；可以為水或非水液體中的溶液劑或混懸劑形式；或可以為水包油或油包水型乳劑形式。如已經提到的，這些組合物可以通過任何合適的藥學方法製備，所述方法包括使活性成分和載體(可含有一種或多種另外的成分)混合的步驟。通常通過將活性成分與液體和/或微粉化固體載體混合均一和均勻來製備組合物，如果需要的話，隨後使產物成型。因此，例如可以通過將化合物粉末或顆粒根據需要與一種或多種另外的成分一起壓制或模壓來製備片劑。壓製片可以通過在合適的機器中將自由流動形式的化合物，例如粉末或顆粒根據需要與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑一起壓片來進行製備。模壓片劑可以通過在合適的機器中將粉末形式的並用惰性液體稀釋劑溼潤的化合物模壓來進行製備。
適合經口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吸吮片劑和軟錠劑(pastilles)，所述可吸吮片劑包含至少一種式I化合物和矯味劑，矯味劑通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；所述軟錠劑包含位於惰性基質(如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠)中的化合物。
適合胃腸外給藥的藥物組合物優選包含至少一種式I化合物的無菌含水製劑，該製劑優選與目標受試者的血液等滲。儘管給藥也可以通過皮下、肌內或皮內注射給藥，但優選將這些製劑靜脈內給藥。可以優選通過將化合物和水混合併且將得到的溶液滅菌以及使它和血液等滲來製備這些製劑。可注射的本發明的組合物通常包含重量為0.1％至5％的活性化合物。
適於直腸給藥的藥物組合物優選為單劑量栓劑形式。這些栓劑可以通過將至少一種式I化合物與一種或多種常規的固體載體(例如可可脂)混合，並且使得到的混合物成形來進行製備。
適於局部應用於皮膚的藥物組合物優選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式。可使用的載體有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類以及兩種或多種這些物質的組合。活性成分通常以組合物重量的0.1％至15％的濃度存在，例如0.5％-2％。
也可經皮給藥。適於經皮使用的藥物組合物可以是單獨的貼劑形式，該貼劑適合長期與患者表皮緊密接觸。這類貼劑適當地包含位於水溶液中的活性化合物，根據需要，可以將該溶液緩衝、溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中。適當的活性成分的濃度約為1％至35％，優選約3％至15％。對於活性化合物而言，通過例如藥學研究(PharmaceuticalResearch)，2(6)318(1986)中所描述的電轉運或離子電滲療法進行釋放也是可行的。
式I化合物的對脂代謝具有顯著有益作用，它們特別適於哺乳動物減重和在減重後維持降低的體重，並可作為厭食劑。所述化合物作為選擇性MCH1R拮抗劑因其低毒性、對代謝酶作用小以及幾乎沒有副作用而十分突出。特別是，本發明的優選化合物對hERG通道低阻滯。此外，優選的式I化合物在水性體系中可顯著溶解，因此特別適於藥物開發。此外，用可很好耐受的載體口服給藥後，在體內試驗中可以達到藥理學效力。
所述化合物可以單獨應用或者與其它具有減重或厭食活性的成分聯合應用。其它這類具有厭食活性的成分例如在Rote Liste，第01章中在減重劑/食慾抑制劑下提及，並且還可以包括:增加生物體能量周轉並因此導致體重減輕的活性成分，或者那些以下述方式影響有機物總代謝的活性成分，所述方式為:增加的熱量攝取不導致脂庫增大，以及正常熱量攝取導致生物體的脂庫減少。所述化合物適於預防，特別是治療，超重或肥胖。所述化合物另外適於預防，特別是治療，II型糖尿病、動脈粥樣硬化，並適於使脂類代謝正常化以及治療高血壓。
與其它藥物聯合 本發明化合物可以單獨給藥或與一種或多種其它藥理活性物質聯合給藥，所述其它藥理學活性物質對代謝紊亂或通常與其相關的疾病具有例如有益作用。該類藥物的實例是 1.降血糖、抗糖尿病藥物， 2.用於治療血脂異常的活性成分， 3.抗動脈粥樣硬化藥物， 4.減肥藥物， 5.抗炎活性成分， 6.用於治療惡性腫瘤的活性成分， 7.抗血栓形成的活性成分， 8.用於治療高血壓的活性成分， 9.用於治療心臟衰竭的活性成分以及 10.用於治療和/或預防由糖尿病引起的或與糖尿病相關的併發症的活性成分， 11.用於治療神經變性疾病的活性成分， 12.用於治療中樞神經系統病症的活性成分， 13.用於治療藥物、尼古丁和酒精成癮的活性成分， 14.鎮痛劑 特別是為了使效力協同增強，可以將它們與本發明的式I化合物組合。可以通過分別將活性成分給藥至患者或以其中多種活性成分存在於一種藥物製劑中的組合產品的形式進行活性成分的聯合給藥。
適於組合產品的活性成分的示例如下所列: Rote Liste 2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病藥；Rote Liste 2006(第1章)中提及的所有減重物質/食慾抑制劑；Rote Liste 2006(第58章)中所提及的所有降脂物質。下文提及的活性成分中的大多數在USAN的USP詞典和國際藥物名稱(International Drug Names)、US藥典、Rockville 2001中有公開。
抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，例如

(參見www.lantus.com)或

(HMR 1964)或WO2005005477(諾和諾德公司(Novo Nordisk))中所述的那些、速效胰島素(參見US 6,221,633)、可吸入胰島素，例如

或口服胰島素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(傑雷克斯生物技術公司(Generex Biotechnology))，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(Exenatide)、利拉糖肽(Liraglutide)或下述文獻中所公開的那些:諾和諾德A/S公司(Novo Nordisk A/S)的WO 98/08871或WO2005027978、西蘭公司(Zealand)的WO 01/04156、博福-益普生公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331、乙酸普蘭林肽(Symlin；安琳藥品公司(AmylinPharmaceuticals))，以及口服有效的降血糖的活性成分。
這類活性成分優選包括: 磺脲類， 雙胍類(biguanidines)， 氯茴苯酸類， 噁二唑烷二酮類， 噻唑烷二酮類， 糖苷酶抑制劑， 糖原磷酸化酶的抑制劑， 胰高血糖素拮抗劑， 葡萄糖激酶活化劑， 果糖-1，6-二磷酸酶的抑制劑， 葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的調節劑， 穀氨醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)的抑制劑， GLP-1激動劑，鉀通道開放劑，例如諾和諾德A/S公司(Novo NordiskA/S)在WO 97/26265和WO 99/03861中所公開的那些， 二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑， 胰島素敏化劑， 糖異生和/或糖原分解的刺激中所涉及的肝酶抑制劑， 葡萄糖吸收、葡萄糖轉運和葡萄糖重吸收的調節劑， 11β-HSD1的抑制劑， 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制劑， 鈉/葡萄糖協同轉運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調節劑， 改變脂類代謝的化合物，如抗高血脂的活性成分和降血脂的(antilipidemic)活性成分， 降低食物攝取量的化合物， 增加產熱的化合物， PPAR和RXR調節劑以及 作用於β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀或L-659699聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與膽固醇吸收抑制劑，例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷、FM-VP4(二氫谷固醇/菜油甾醇抗壞血酸基磷酸酯；富比士醫學科技公司(Forbes Medi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(微生物公司(Microbia Inc)，WO2005021497)或在WO2002066464(日本味之素株式會社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck & Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZeneca AB))中所述的化合物聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與PPARγ激動劑，例如羅西格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與PPARα激動劑，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與混合型PPARα/γ激動劑，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或如WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116所述的或者J.P.Berger等人，藥理科學動態(TRENDS inPharmacological Sciences)28(5)，244-251，2005中所述的化合物聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與PPARδ激動劑，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與美他格列森(Metaglidasen)或MBX-2044或其它部分PPARγ激動劑/拮抗劑聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與貝特類物質(fibrate)，例如非諾貝特、氯貝特或苯扎貝特聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與MTP抑制劑，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或在WO2005085226中所述的物質聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與CETP抑制劑，例如託塞匹布(Torcetrapib)或JTT-705聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與膽酸吸收抑制劑(參見例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)，例如HMR 1741或在DE 10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9中所述的那些化合物聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與聚合物膽汁酸吸收劑，例如消膽胺、考來維侖聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與LDL受體誘導劑(參見，US 6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586或在WO2005097738中所述的那些物質聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與Omacor

(ω-3脂肪酸；高濃度的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與ACAT抑制劑，例如阿伐麥布聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與抗氧化劑，例如OPC-14117、普羅布考、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿蔔素或硒聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與維生素，例如維生素B6或維生素B12聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與脂蛋白脂酶調節劑，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與ATP-檸檬酸酯裂合酶抑制劑，例如SB-204990聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與角鯊烯合成酶抑制劑，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述的物質聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑，例如吉卡賓(gemcabene)(CI-1027)聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與HM74A受體激動劑，例如煙酸聯合給藥。
在本發明的一個實施方案中，將至少一種式I化合物與脂酶抑制劑，例如奧利司他或西利司他(ATL-962)聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與胰島素聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與磺醯脲類，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與雙胍，例如甲福明聯合給藥。
在另一個實施方案中，將至少一種式I化合物與氯茴苯酸，例如瑞格列奈或那格列奈聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與噻唑烷二酮，例如曲格列酮、環格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy′s Research Foundation在WO 97/41097中所公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與α-糖苷酶抑制劑，例如米格列醇或阿卡波糖聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與作用於β細胞ATP-依賴性鉀通道的活性成分，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與一種以上上述化合物聯合給藥，例如與磺醯脲類和甲福明、磺醯脲類和阿卡波糖、瑞格列奈和甲福明、胰島素和磺醯脲類、胰島素和甲福明、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與影響肝葡萄糖產生的物質，例如糖原磷酸化酶的抑制劑，例如PSN-357或FR-258900或在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與胰高血糖素受體拮抗劑，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004100875或WO2005065680中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與葡萄糖激酶的活化劑，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例如在WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO06016178、WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO 05090332、WO04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360或WO 05121110中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與糖異生的抑制劑，例如FR-225654聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)的抑制劑，例如CS-917聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的調節劑，例如KST-48(D.-O.Lee等人:Arzneim.-Forsch.DrugRes.54(12)，835(2004))聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與穀氨醯胺-果糖-6-磷酸醯胺轉移酶(GFAT)的抑制劑，例如在WO2004101528中所述的物質聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制劑，例如維格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西格列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所述的物質聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與11-β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)的抑制劑，例如BVT-2733或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的物質聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制劑，例如在WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE 10 2004060542.4中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與鈉/葡萄糖協同轉運蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的調節劑，例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268和SAR7226或例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon在治療專利的專家觀點(Expert Opin.Ther.Patents)(2005)15(11)，1531-1540中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與GPR40調節劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與激素敏感性脂酶(HSL)的抑制劑，例如在WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與乙醯基-CoA羧化酶(ACC)的抑制劑，例如在WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的抑制劑，例如在WO2004074288中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的抑制劑，如在US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與蛋白激酶Cβ(PKCβ)的抑制劑，例如蘆布妥林(Ruboxistaurin)聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與內皮素-A受體拮抗劑，例如阿伏生坦(Avosentan)(SPP-301)聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與「I-κB激酶」的抑制劑(IKK抑制劑)，例如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與糖皮質激素受體的調節劑，例如如WO2005090336中所述的化合物聯合給藥。
在另一個實施方案中，將至少一種式I化合物與CART調節劑(見「古柯鹼-苯丙胺-調節的轉錄對小鼠能量代謝、焦慮和胃排空的影響(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)」，Asakawa，A.等人:激素和代謝研究(Hormone and Metabolic Researc)(2001)，33(9)，554-558)； NPY拮抗劑，例如{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)甲基]環己基甲基}萘-1-磺醯胺鹽酸鹽(CGP 71683A)； 肽YY 3-36(PYY3-36)或類似化合物，例如CJC-1682(通過Cys34與人血清白蛋白軛合的PYY3-36)、CJC-1643(在體內與血清白蛋白軛合的PYY3-36的衍生物)或在WO2005080424中所述的物質； 大麻素受體1拮抗劑(例如利莫那班、SR147778或例如在EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的化合物)； MC4激動劑(例如[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲醯胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的化合物； 阿立新受體拮抗劑(例如1-(2-甲基苯並噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的化合物)； 組胺H3受體激動劑(例如ABT-834、ABT-239、3-環己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基)-丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208)或在WO200064884、WO2005082893、FR2870846、WO2005037810和Celanire，S.等人.當今藥物發現(Drug Discovery Today)2005，10，1613-1627中所述的物質)； CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))； CRF BP拮抗劑(例如尿皮質素(urocortin))； 尿皮質素激動劑； β3 激動劑(例如，1-(4-氯-3-甲磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))； MSH(促黑色素細胞激素)激動劑； MCH(黑色素濃縮激素)受體拮抗劑(例如，NGD-4715、AMG-076、NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的化合物)； CCK-A激動劑(例如，{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲醯基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)； 血清素再吸收抑制劑(例如右芬氟拉明)； 混合型血清素能-和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)； 5-HT 受體激動劑，例如1-(3-乙基苯並呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111)； 5-HT2C受體激動劑(例如，APD-356、BVT-933或在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的化合物)； 5-HT6受體拮抗劑，例如在WO2005058858中所述的化合物； 鈴蟾肽受體激動劑(BRS-3激動劑)； 促生長激素神經肽受體拮抗劑； 生長激素(例如人生長激素或AOD-9604)； 生長激素釋放化合物(6-苄氧基-1-(2-二異丙基氨基-乙基氨基甲醯基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔-丁酯(WO 01/85695))； 生長激素促分泌素受體拮抗劑(人生長激素釋放肽(ghrelin)拮抗劑)例如，A-778193或在WO2005030734中所述的化合物； TRH激動劑(參見例如EP 0 462 884)； 解偶聯蛋白2或3調節劑； 瘦素激動劑(見例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.作為可能的肥胖治療方法的瘦素激動劑(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity)。未來藥物(Drugs of the Future)(2001)，26(9)，873-881)； DA激動劑(溴隱亭或多普瑞新(Doprexin))； 脂酶/澱粉酶抑制劑(例如在WO 00/40569中所述的化合物)； 二醯基甘油O-醯基轉移酶(DGAT)抑制劑，例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的化合物， 脂肪酸合酶(FAS)抑制劑，例如C75或在WO2004005277中所述的那些化合物； 泌酸調節肽； 油醯-雌酮 或甲狀腺激素受體激動劑，例如KB-2115或在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，另外的活性成分是瘦素；見例如「瘦素治療用途的展望(Perspectives in the therapeutic use of leptin)」，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，藥物療法的專家觀點(ExpertOpinion on Pharmacotherapy)(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方案中，另外的活性成分是右苯丙胺或苯丙胺。
在一個實施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一個實施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在一個實施方案中，另外的活性成分是馬吲哚或芬特明。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與填充劑(bulking agents)聯合給藥，優選不可溶填充劑(見例如，豆角膠/

(Zunft H J等人，用於治療高膽固醇血症的角豆膠漿製劑(Carob pulp preparation fortreatment of hypercholesterolemia)，治療進展(ADVANCES IN THERAPY)(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一種得自諾維營養劑和食品添加劑有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH)，Industriepark

，65926 Frankfurt/Main的含有豆角膠的產品)。可以將式I化合物和

在一種製劑中給藥或將它們分別給藥，從而與

聯用。在這種聯合中還可以將

以食品的形式給藥，例如，在面點產品或早餐棒(muesli bar)中給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如在WO2003/077949或WO2005012485中所述的化合物聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2004094429中所述的NAR-1(煙酸受體)激動劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在US2005/143448中所述的CB2(大麻素受體)激動劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2005101979中所述的H1(組胺受體1)激動劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與如WO2006017504中所述的安非他酮聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如WO2005107806或WO2004094429中所述的阿片樣物質拮抗劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與中性肽鏈內切酶抑制劑，例如在WO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的物質聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2002047670中所述的NPY(神經肽Y)調節劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2003092694中所述的鈉/氫交換蛋白的抑制劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2005090336中所述的糖皮質激素受體調節劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2004094429中所述的菸鹼受體激動劑聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與例如在WO2002053140中所述的NRI(去甲腎上腺素再吸收抑制劑)聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)，例如施格琳(Segeline)或例如在WO2002053140中所述的物質聯合給藥。
在一個實施方案中，將至少一種式I化合物與抗血栓形成活性成分，例如氯吡格雷聯合給藥。





在一個實施方案中，將式I化合物與對冠狀動脈循環和血管系統起作用的藥物(例如ACE抑制劑(例如雷米普利))、作用於血管緊張素-腎素系統的藥物、鈣拮抗劑、β-阻滯劑等聯合給藥。
在一個實施方案中，將式I化合物與具有抗炎作用的藥物聯合給藥。
在一個實施方案中，將式I化合物與用於癌症治療和癌症預防的藥物聯合給藥。
應當理解，本發明的化合物與一種或多種上述化合物以及任選的一種或多種其它藥理學活性物質的每一種適宜組合都在本發明的保護範圍內。
試驗模型 本發明的化合物作為活性藥物成分的適應性可以用不同試驗模型進行測試。這些試驗模型以示例方式在下面進行描述。
在體外對MCH受體的影響；測定MCH1R拮抗劑的功能IC50值 人MCH受體的cDNA的克隆、表達人MCH受體的重組HEK293細胞系的製備以及該重組細胞系的功能測定用類似於Audinot等人，(生物化學雜誌(J.Biol.Chem.)276，13554-13562，2001)所述的方法進行。但是，與參考方法不同之處在於使用來自EDGE生物系統公司(EDGE Biosystems)(USA)的質粒pEAK8構建表達載體。用於轉染的宿主是轉化的HEK細胞系，即「PEAK穩定細胞」(同樣來自EDGE生物系統公司)。在來自分子儀器(Molecular Devices)(USA)的FLIPR儀器的協助下，採用儀器生產商的方案，在本發明的配體存在下並在加入激動劑(MCH)後進行細胞鈣流量的功能性測定。在100μM、優選10μM、特別優選1μM、極特別優選100nM並非常極特別優選10nM濃度下，本發明化合物顯示顯著抑制(>30％)由激動劑誘導的信號。
除了功能活性外，還可以根據Audinot等人，(英國藥理學雜誌(Br.J.Pharmacol.)2001，133，371-378)測定對MCH1R的親和力。本發明的優選化合物顯示出小於1μM、特別優選小於100nM、極特別優選小於10nM並非常極特別優選小於1nM的IC50。
雌性NMRI小鼠的牛奶攝入 在雌性NMRI小鼠中進行厭食作用測試。在中止餵食24小時後，將測試物質腹膜內或優選口服管飼施用。使動物單獨居住，可自由接觸飲用水，在將產物施用後30分鐘，供給煉乳。每半小時測定煉乳消耗，測定持續7小時，觀察動物的一般情況。將測定的煉乳消耗與溶媒處理的對照動物進行比較。
溶媒本身對食物攝入沒有影響。用於上述施用的優選的可耐受溶媒例如是羥乙基纖維素(0.5％水溶液)或Solutol HS15(5％在羥乙基纖維素(0.5％水溶液)中)。
雌性Wistar大鼠的食物和水攝入 作為在NMRI小鼠中測試厭食作用的替代方法，還可以類似地使用重量約220-250g的雌性Wistar大鼠。在開始研究前，使動物習慣實驗環境。在一個實施方案中，動物可自由接觸食物和水直到開始實驗。在另一個實施方案中，在給藥前使動物的進食中止24小時。為了對測試物質進行研究，使動物單獨居住，並可自由接觸食物和水。使用計算機輔助系統(TSE飲水和進食監控儀(TSE Drinking & Feeding Monitor))每30分鐘測定食物攝入量和水攝入量，持續測定22小時。將測得的食物和水消耗與溶媒處理的對照動物進行比較。
飲食誘導的肥胖小鼠和標準餵養的小鼠的體重增加 對於這些研究，將5周齡(斷奶年齡)的雄性C57BL6J小鼠用標準維持飲食或者高脂(因而高能量)飲食餵養。12周後，正常餵養的苗條小鼠通常達到約25g的體重，而脂肪-餵養的小鼠達到約35g的體重。使動物單獨居住，並分別測定食物攝入和水攝入。在實驗期間允許自由接觸食物和水。
將測試物質在溶媒中口服給藥，並總是與平行進行的溶媒對照比較來測試。溶媒本身對食物攝入沒有影響，並通常是羥乙基纖維素(0.5％水溶液)或Solutol HS15(5％在羥乙基纖維素(0.5％水溶液)中)。每一飲食誘導的肥胖小鼠組都有相應的苗條小鼠組。
通過分別重新稱量所提供的食物和水，在第一周每天測定飲食消耗和水消耗，然後每周測定一次。每天測定體重。
在處理前和處理末期採取血樣，以測定血清參數，這些參數可以提供關於中間代謝變化的信息。另外，通過阻抗測量(TOBEC法)可以測定活體動物的體脂含量。
微核試驗(體外) 微核試驗(體外)的目的是測定測試化合物在被或不被S9肝勻漿代謝激活情況下，是否能夠在各種細胞系或原始培養物中誘使微核(小的膜結合DNA片斷)形成。通過動粒的免疫標記或者通過FISH(螢光原位雜交)法染色DNA片斷，測試系統可以區分測試化合物的致畸變和非整倍性效力。
簡述:將細胞在96孔微孔板上用測試化合物處理。處理時間在代謝激活情況下通常是3小時，或者在不被代謝激活情況下通常是24小時。處理結束後24小時，將細胞分離、固定並染色。並根據相對細胞生長評價測試化合物的細胞毒性，相對細胞生長以與陰性對照相比的生長百分比表示，或者以與陰性對照相比的群體倍增的倍增時間表示。最高測試濃度應當顯示有不少於30％的存活細胞，或者應當是觀察到化合物沉澱的濃度。在每一濃度應當一式兩份進行測定。該實驗的準確詳細描述可見於Kirsch-Volders等人，(突變研究(Mutation Res.)2003，540，153-163)。
評價:染色體結構或數目損傷以三個可分析的測試濃度下的1000個細胞的集合中的含有微核的細胞數的增加進行報告。認為下列情況中測試是陽性的: a)與陰性對照(溶劑或未處理的)相比，含有微核的細胞數的增加是顯著的，或 b)與陰性對照相比，微核數與濃度依賴地增加至生物學相關範圍。
與陰性對照相比，陽性對照必須呈現明確的統計學上的顯著作用。
本發明的優選化合物在微核試驗中是陰性的。
AMES II試驗 AMES II試驗的目的是考察測試化合物是否具有誘變效力。
簡述:在加入S9肝勻漿代謝激活或在沒有加入S9肝勻漿代謝激活的情況下，在384孔微孔板中用各種濃度的測試物質處理用於探測移碼突變的混合菌株(混合菌株，6種不同的鼠傷寒沙門菌(Salmonella typhimurium)菌株，在每種情況中在組氨酸操縱子中有錯義點突變)和鼠傷寒沙門菌菌株TA98(該實驗的準確描述見於文獻:P.Gee，D.M.Maron，B.N.Ames；美國國家科學院學報(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)1994，91，11606和Flückiger-Isler等人，突變研究2004，558，181以及引用文獻)。
致突變的測試化合物引起回復突變，因此恢復內源性組氨酸生物合成的功能。因此，突變的細菌能夠分裂並擴增為菌落。
評價:如果存在因細菌突變而增加的細菌生長，則酶消化在生長培養基中。結果，培養基的pH降低，加入的指示劑(溴甲酚紫)的顏色從淺紫色變為黃色。如果其中每種濃度下觀察到的顏色變化的板孔的數目與對照相比顯著增加，則認為該測試是陽性的。
本發明的優選化合物在AMES II試驗中是陰性的。
細胞毒性試驗 a)LDH釋放 LDH(乳酸脫氫酶)釋放試驗的目的是考察化合物是否損傷細胞壁的完整性以及因此可以引發的細胞死亡。
簡述:用比色法測定由於細胞損傷從細胞溶膠進入細胞上清液的LDH活性。所述細胞用測試化合物處理。根據生產商的資料，取出五十微升培養上清液，並與反應溶液(LDH試劑盒，羅氏(Roche)，Mannheim)混合。LDH催化乳酸鹽轉化為丙酮酸鹽。在此過程中，NAD+被還原為NADH/H+。在加入的心肌黃酶的影響下，後者接著將同樣加入的黃色四唑鎓鹽還原為紅色的甲

。
評價:通過測定在492nM的吸收將甲

定量(例如使用TECANSPECTRAFluor Plus)。
本發明的優選化合物顯示在低於10μM濃度下LDH活性沒有顯著增加。特別優選的化合物顯示在低於50μM濃度下LDH活性沒有增加。甚至更優選的化合物顯示在低於250μM濃度下LDH活性沒有增加。
b)胞內ATP含量 本試驗的目的是測定胞內ATP的總含量，胞內ATP的總含量是能量水平的量度，並因此是細胞生存力的量度。
簡述:在微孔板的孔中將100μL細胞培養基與100μL CellTiter-Glo試劑混合(按照生產商的說明:普洛麥格技術通報(Promega TechnicalBulletin)228期，CellTiter-Glo發光細胞生存力實驗(CellTiter-GloLuminesent Cell Viability Assay))。將培養物在室溫振搖2分鐘，然後孵育10分鐘，直到發光信號穩定。
評價:記錄發光，累積一秒(例如用TECAN SPECTRAFluor Plus) 本發明的優選化合物顯示在低於10μM濃度下ATP水平沒有顯著降低。特別優選的化合物顯示在低於50μM濃度下ATP水平沒有降低。甚至更優選的化合物顯示在低於250μM濃度下ATP水平沒有降低。
c)中性紅攝取 本試驗的目的是測定進入活細胞的溶酶體/核內體和液泡中的中性紅(NR)的攝取量，其是細胞數目和生存力的定量量度。
簡述:將細胞用150μL預熱的磷酸鹽緩衝液(PBS)洗滌，並與100μL NR培養基在37℃、含有7.5％二氧化碳的潮溼氣氛下孵育3小時。孵育後，除去NR培養基，並將細胞用150μL PBS洗滌。除去PBS，隨後準確加入150μL乙醇/冰醋酸溶液。振搖10分鐘後，染料被從細胞中提取出來，得到均勻的染料溶液。該實驗的準確描述見於文獻(E.Borenfreund，J.A.Puerner，毒理學快報(Toxicol.Lett.)1985，24(2-3)，119-124)中。
評價:用微孔板讀數器在540nM測定染料溶液的吸收，以區別乙醇/冰醋酸溶液的吸收。
HERG通道阻滯 本試驗的目的是測定測試化合物阻滯心臟hERG通道的濃度範圍。hERG通道的阻滯對人心臟中的Ikr電流負責，其與潛在的致命性心律失常有關。
為了表達編碼hERG通道的cDNA，將其克隆進pCDNA3載體(英傑公司(Invitrogen))中。利用脂質體轉染試劑(lipofectamine)(吉百科/BRL公司(GIBCO/BRL)，Grand Island，NY)將中國倉鼠卵母細胞(CHO，美國典型培養保藏中心(American Type Culture Collection)，Rockville，MD)用hERG cDNA轉染，並用G418(吉百科/BRL公司，Grand Island，NY；500μg/mL)選擇。將hERG通道穩定表達的CHO細胞在HAM F-12培養基中、在95％空氣/5％二氧化碳的氣氛下培養，所述HAM F-12培養基中補加有10％天然牛血清、1X青黴素/鏈黴素和500μg/mL G418。
在實驗前18-24小時，將選擇的用於膜片鉗實驗的細胞接種在塑料支持物上。利用Axopatch 200B放大器(艾克森儀器公司(Axon Instruments)，Foster City，CA)，通過膜片鉗技術的全細胞變通方法在室溫下記錄HERG通道電流。電極(3-6兆歐姆電阻)由TW150F玻璃毛細管(世界精密儀器公司(World Precision Instruments)，Sarasota，FL)製備並用吸管溶液(120mM天冬氨酸鉀、20mM KCl、4mM Na2ATP、5mM HEPES、1mMMgCl2；用KOH調至pH 7.2)填充。hERG通道電流被正電壓脈衝(20mV)和隨後的負脈衝(-40mV)誘導，並記錄用於後面的分析。用對照溶液(130mM NaCl、5mM KCl、2.8mM NaOAc、1mM MgCl2、10mMHEPES；10mM葡萄糖、1mM CaCl2；用NaOH調至pH 7.4)衝洗的細胞的hERG通道電流一穩定，就使細胞用溶於上述對照溶液的測試化合物(通過稀釋測試化合物的10或100mM DMSO溶液製得，因此DMSO含量不超過0.1％)充滿。持續記錄電流，直到不再變化。隨著測試化合物的濃度增加，重複上述相同過程。對於每一濃度和每一細胞，以皮安(pA)為單位測定hERG電流的最大波幅。在相同細胞中，將以pA為單位的測試化合物的每一濃度的最大波幅與純對照溶液的相比，並以對照值的％計算。
評價:在表達hERG通道的3-5個CHO細胞中在不同濃度下對測試化合物進行測試。採用非線性最小二乘法回歸(GraphPAD軟體，San Diego，CA)得到IC50。
一般選擇性 為了使不希望的副作用的風險最小化，需要將活性藥物成分對生物學重要功能單位(例如受體、離子通道和酶；例如，參見Whitebread，S.等人；當今藥物發現2005，10，1421-33和Rolland，C.等人；藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)2005，48，6563-6574)的非選擇性作用保持儘可能小。在大量體外試驗系統中的一般選擇性試驗可以由各種專門機構(例如Cerep，Panlabs)完成。
就與其它蛋白質的親和力而言，式I的本發明化合物作為選擇性MCH1R拮抗劑顯示出至少30、優選100、更優選300並甚至更優選1000的選擇性因子。此類蛋白質的示例是5-羥色胺受體亞型(例如5-HT2a受體)、毒蕈鹼受體亞型(例如M1受體)、腎上腺素能受體亞型(例如ARα1a)、鈉和鈣通道(例如L-型鈣通道)。
水性體系中的溶解性 對於(重現性的)藥理作用而言，物質在水性溶劑體系中的足夠的溶解性是重要的先決條件。可以用各種方法測定在水性體系中的溶解性。適當的示例是溶液沉澱法(「動力學溶解度」)和研究直到達到平衡狀態的固體樣品的溶解的方法(「熱力學溶解度」) a)動力學溶解度 將測試化合物的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)吸量至96孔微孔板中的200μL水性測試溶液(例如磷酸鹽緩衝液，10x，1M，西格瑪(Sigma)，調至10mM，pH 7.4)中，在測試化合物的6.25μM的得到的理論濃度下採用比濁計(例如Nephelostar Galaxy，BMG Labtech)測定濁度。然後通過再加入DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)使測試化合物在水性測試溶液中的濃度升至理論上為12.5μM，重新測量濁度。再加入DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；然後9x 1μL，10mM，得到理論濃度25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM和500μM)並在之間測定濁度，完成測量。
評價:將由比濁計測得的濁度值對測試化合物在水性測試溶液中的理論濃度作圖。在某一理論濃度下一檢測到顯著濁度(例如超過水性測試溶液對照值的5倍)，就將低於該濃度的濃度水平定為測試化合物在該測試溶液中的溶解極限。因此，最大的可能測定範圍以500μM的值出現。
本發明的優選化合物顯示出在磷酸鹽緩衝液(pH7.4)的動力學溶解度為至少12.5μM、更優選至少50μM並甚至更優選至少250μM。
b)熱力學溶解度 由測試化合物在DMSO中的系列稀釋液(500μM、100μM、50μM、10μM和1μM)的由HPLC UV測定得到的積分的UV吸收，顯示出與校準線的濃度線性相關。將測試化合物(500μg)與水性測試溶液(250μL)在一密閉容器(容量:1.5mL)中振搖16小時(Eppendorf thermoshaker，1400rpm，25℃，遮蓋以避光保護)。然後將樣品在最大轉速離心，最後過濾上清液。過濾的上清液的樣品通過HPLC UV測定(參見上述)直接分析。另一樣品在稀釋(1體積的上清液，39體積的測試溶液)後分析。
評價:根據構建的校準線，由得到的上清液樣品的積分UV吸收計算未稀釋的上清液中的測試化合物濃度，並定為測試化合物在各個水性測試溶液中的溶解度。
水性測試溶液的示例是去離子水或各種pH值(例如pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8、pH 7.4、pH 9.0)的磷酸鹽緩衝水溶液，其可以由商售溶液(磷酸鹽緩衝溶液，10x，西格瑪(Sigma))採用標準方法通過稀釋並用磷酸或氫氧化鈉溶液進行調節而製備。
本發明的優選化合物顯示在磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中的溶解度為至少12.5μM、更優選至少50μM並甚至更優選至少250μM。
通透性 通透性試驗在用Becton Dickinson濾器(24孔、無塗層)培養(高葡萄糖含量的DMEM/Glutamax I/Gibco、HEPES 25mM、1％ NEAA、10％ FBS、40μg/mL慶大黴素；37℃環境溫度；95％溼度和10％ CO2含量)21天的CACO-2/TC7細胞中進行。通透性在20μM測試化合物濃度(1％ DMSO在HBSS中)、pH梯度(頂側:pH 6.5和0.5％ BSA；底側:pH 7.4和5％ BSA)條件下測試。用LCMS/MS進行分析。該測試系統的進一步描述和本實驗方法的參考資料見於Balimane，P.V.；當今藥物發現2005，10(5)，335-343。
CYP酶的抑制 用重組酶(得自貝克頓迪金遜公司(Becton Dickinson))和螢光底物(BD/Gentest)如生產商所推薦那樣(參見網頁http://www.bdbiosciences.com)測定CYP酶的抑制。該試驗系統的進一步描述和該實驗方法的參考資料見於Zlokarnik，G.；當今藥物發現2005，10(21)，1443-1450。
代謝穩定性 通過將測試化合物(5μM)與肝微粒體組分(含有0.1％ w/v BSA的1mg/mL蛋白質；1mM NADPH、0.5％ DMSO)在37℃下孵育，測定代謝穩定性。用LCMS/MS在孵育的第0和20分鐘時進行分析。該試驗系統的進一步描述和該實驗方法的參考資料見於Plant，N.；當今藥物發現2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等人，藥物研究(Pharmaceutical Res.)2002，19(11)，1606-1610。
實施例 下面詳述的實施例和製備方法用於闡明本發明，而不是限制本發明。
式I的本發明化合物基本上可以通過已知反應製備。例如，所述化合物可根據下面的通用反應流程獲得。


流程1 本發明的其它化合物可以通過例如下面流程中描述的另外的路線獲得。

流程2 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程3 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程4 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程5 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程6 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程7 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程8 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程9 此外，其它實施例可如下面流程所述獲得。

流程10 所使用的通用方法的描述以示例的方式描述在下列位置: 方法A1、B、C和D在實施例1中； 方法A2、E、F和G在實施例2中； 方法H、I、J、K、L、M、N根據表1； 方法O在實施例19中； 方法P在實施例21中； 方法Q在實施例24中； 方法R在實施例66中； 方法S、T和U在實施例69中； 方法V和W在實施例74中； 方法X在實施例75中； 方法Y在實施例76中； 方法Z在實施例79中； 方法AA在實施例85中； 方法BA在實施例93中。
一般說明 a)繪製結構式的方式 為了簡明起見，在給出的實施例的結構式中僅繪出非氫原子。
b)鹽形式 本發明的許多化合物是鹼，並可與適當的強酸形成鹽。在用使用含有三氟乙酸的流動相的HPLC色譜純化後，化合物尤其可能以三氟乙酸鹽存在。通過例如使用碳酸鈉溶液簡單處理所述鹽的溶液，可以將這些三氟乙酸鹽轉化為所示的游離鹼。
c)鑑定數據的單位 表示分子量的單位是「g/mol」。在質譜中觀察到的峰以分子離子摩爾質量與該分子離子的電荷的整數商表示(m/z)。
實施例1 6-(4-氯苯基)-3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法A1 將5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg)、[1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(68mg)和苯酚(29mg)的混合物在80℃加熱2小時。將粗產物通過製備型HPLC純化。
(另外還可選擇用少量乙酸乙酯稀釋反應混合物並通過過濾分離結晶產物)。以這種方式得到分子量為465.02(C25H25ClN4OS)的產物；MS(ESI):465(M+H+). 方法B 5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 將3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(5.0g)的DMF(30mL)溶液與二甲氧基甲基二甲基胺(5mL)混合併攪拌36小時。將反應溶液在水和乙酸乙酯之間分配。有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。以這種方式得到分子量為322.82(C15H15ClN2O2S)的產物；MS(ESI):323(M+H+). 方法C [1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺 將二甲基-[1-(3-甲基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺(200mg)和鈀(10％在炭上，10mg)的甲醇(10mL)混懸液在氫氣氣氛、大氣壓下劇烈攪拌5小時。然後抽濾除去催化劑，並濃縮濾液。以這種方式得到分子量為219.33(C13H21N3)的產物；MS(ESI):220(M+H+). 方法D 二甲基-[1-(3-甲基-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺 將4-氟-2-甲基-1-硝基苯(13.6g)、二甲基吡咯烷-3-基胺(10.0g)、碳酸鉀(12g)和DMF(100mL)的混合物在室溫攪拌4小時。將反應混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相干燥並濃縮。以這種方式得到分子量為249.32(C13H19N3O2)的產物；MS(ESI):250(M+H+). 實施例2 7-丁氧基-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯基]-3H-喹唑啉-4-酮
方法A2 將2-氨基-4-丁氧基苯甲酸(70mg)、[(R)-1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(73.4mg)、三氟甲磺酸鐿(III)(2.1mg)和原甲酸三乙酯(49.6mg)的混合物在100℃加熱7小時。將粗產物直接通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為420.56(C25H32N4O2)的產物；MS(ESI):421(M+H+). 4-丁氧基-2-(二甲基氨基亞甲基氨基)苯甲酸甲酯 使2-氨基-4-丁氧基苯甲酸甲酯與二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應。以這種方式得到分子量為278.35(C15H22N2O3)的產物；MS(ESI):279(M+H+). 方法E 2-氨基-4-丁氧基苯甲酸甲酯 將2-氨基-4-丁氧基苯甲酸(2.0g)、亞硫醯氯(1.2g)和甲醇(33mL)的混合物在回流下煮沸24小時。將反應溶液用MTBE稀釋，並用氫氧化鈉溶液洗滌。將有機相干燥並濃縮。以這種方式得到分子量為223.27(C12H17NO3)的產物；MS(ESI):224(M+H+). 2-氨基-4-丁氧基苯甲酸 將4-丁氧基-2-硝基苯甲酸按照方法C1氫化。以這種方式得到分子量為209.25(C11H15NO3)的產物；MS(ESI):210(M+H+). 方法F 4-丁氧基-2-硝基苯甲酸 在100℃下，將高錳酸鉀(9.8g)分次加入到4-丁氧基-1-甲基-2-硝基苯(13.0g)、吡啶(100mL)和水(100mL)中。每1.5小時後加入相同量的高錳酸鉀，加不止四次。將冷卻的反應混合物抽濾除去固體，並將濾液在水和MTBE之間分配。酸化水相，並用乙酸乙酯萃取。將有機相干燥並濃縮。以這種方式得到分子量為239.23(C11H13NO5)的產物；MS(ESI):240(M+H+). 方法G 4-丁氧基-1-甲基-2-硝基苯 將4-甲基-3-硝基苯酚(10.0g)、丁基溴(9.4g)、碳酸鈉(6.9g)和DMF(50mL)的混合物在80℃加熱7小時。將冷卻的反應溶液用MTBE稀釋，並用水和氫氧化鈉溶液洗滌，各洗滌兩次。將有機相干燥並濃縮。以這種方式得到分子量為209.25(C11H15NO3)的產物；MS(ESI):210(M+H+). 根據方法A1或A2由適當的酯和適當的苯胺獲得表1中的示例性化合物。
表1

適當的氨基甲酸與二甲氧基甲基二甲基胺反應得到下列化合物: 5-(4-氯苯基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-呋喃-2-甲酸甲酯； 2-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯； 5-丁氧基-2-(二甲基氨基亞甲基氨基)-苯甲酸甲酯； 4′-氯-4-(二甲基氨基亞甲基氨基)-聯苯-3-甲酸甲酯； 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
方法H 3-氨基-5-(4-氯苯基)-呋喃-2-甲酸甲酯 將偶氮二甲酸二叔丁酯(8.98g)加入到3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈(5.0g)、羥基乙酸乙酯(4.06g)、三苯基膦(10.2g)和THF(100mL)的混合物中。15小時後，加入氫化鈉(55％在油中；3.4g)。5小時後，將反應混合物小心地用水進行水解，並用乙酸乙酯萃取。將有機相用鹽酸洗滌，乾燥並濃縮。用製備型HPLC純化殘留物。用甲醇鈉在甲醇中處理製備所述甲酯。以這種方式得到分子量為251.67(C12H10ClNO3)的產物；MS(ESI):252(M+H+). 2-氨基-5-丁氧基苯甲酸甲酯 將5-丁氧基-2-硝基苯甲酸甲酯按照方法C還原。以這種方式得到分子量為223.27(C12H17NO3)的產物；MS(ESI):224(M+H+). 方法I 5-丁氧基-2-硝基苯甲酸甲酯 將氫化鈉(302.4mg)加入到1-丁醇(0.634mL)的DMF(15mL)溶液中。攪拌反應混合物直到不再有CO2冒出，然後加入5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.15g)，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後將反應物與乙酸乙酯混合，用10％碳酸氫鈉溶液和10％檸檬酸溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為253.26(C12H15NO5)的產物；MS(ESI):254(M+H+). 5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯 將5-氟-2-硝基苯甲酸按照方法E酯化。以這種方式得到分子量為199.14(C8H6FNO4)的產物；MS(ESI):200(M+H+). 3-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 使[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺與之前用甲醇淋洗的5-丁氧基-2-[2-甲基丙-(Z)-亞基氨基]苯甲酸甲酯按照方法A1反應。殘留的甲醇導致轉醚化反應，得到所述產物。
方法J 4-氨基-4′-氯聯苯-3-甲酸甲酯 將2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(460.1mg)的脫氣甲苯溶液與四(三苯基膦)合鈀(0)(62.4mg)混合，並在室溫攪拌10分鐘。然後加入4-氯苯基硼酸(344mg)的乙醇(0.76mL)溶液和2M碳酸鈉溶液(1.34mL)，將反應混合物在100℃加熱過夜。然後將反應物與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取數次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為261.71(C14H12ClNO2)的產物；MS(ESI):262(M+H+). 方法K 3-氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯 將3-叔丁氧羰基氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)-噻吩-2-甲酸甲酯(80mg)的二氯甲烷(1.35mL)溶液與三氟乙酸(0.15mL)混合，並在室溫攪拌過夜。然後在真空中除去溶劑，將殘留物再次溶解在二氯甲烷中，並用飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，用水洗滌一次。將二氯甲烷相經硫酸鈉乾燥，並濃縮。以這種方式得到分子量為252.27(C11H9FN2O2S)的產物；MS(ESI):253(M+H+). 方法L 3-叔丁氧羰基氨基-5-(5-氟吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯 將酸酯鈀(II)(20mg)加入到5-溴-3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯(300mg)、2-溴-5-氟吡啶(235.5mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(462.2mg)、四氟硼酸三-叔丁基鏻(77.64mg)和碳酸銫(871.9mg)的二氧六環/水(6mL/1.5mL)溶液中。將該溶液在90℃加熱3小時。然後將反應溶液與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取數次。將合併的有機相經硫酸鈉並濃縮。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為352.39(C16H17FN2O4S)的產物；MS(ESI):353(M+H+). 方法M 5-溴-3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯 在-78℃下、經烘乾並用氬氣衝洗的燒瓶中，將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(7.4mL)加入到二異丙胺(1.27g)的THF(18mL)溶液中。將該溶液溫熱至0℃，並在該溫度下攪拌10分鐘。然後將反應溶液再冷卻至-78℃，並加入3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯(0.93g)的THF(10mL)溶液。將混合物在-78℃攪拌30分鐘。然後向反應溶液中加1，2-二溴四氟乙烷(5.61g)，將其在-78℃再攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液後，使溶液升至室溫。將反應溶液用乙酸乙酯萃取兩次，然後將合併的有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物用矽膠色譜法純化。以這種方式得到分子量為336.21(C11H14BrNO4S)的產物；MS(ESI):335，337(M+H+). 方法N 3-叔丁氧羰基氨基噻吩-2-甲酸甲酯 將二碳酸二叔丁酯(41.6g)和4-二甲基氨基吡啶(0.77g)加入到3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(20g)在二氯甲烷(350mL)中的混合物中。將反應物在室溫攪拌1小時，然後在真空中除去溶劑。將殘留物用乙酸乙酯溶解，並用飽和碳酸氫鈉溶液、10％強度的檸檬酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。然後將乙酸乙酯相經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物用矽膠色譜法純化。以這種方式得到分子量為257.31(C11H15NO4S)的產物；MS(ESI):158(M-Boc+H+). 下列苯胺類按照方法D和C1由適當的4-氟硝基苯類和適當的胺類製備: [(R)-1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； [(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； [(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(由2-氯-1，3-二氟-4-硝基苯和二甲基-(R)-吡咯烷-3-基胺製備)； [(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； 4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺； 4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯胺； [1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； [1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(由2-氯-1，3-二氟-4-硝基苯和二甲基吡咯烷-3-基-胺製備)； 4-((3aS，6aS)-5-甲基六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1-基)苯胺； [1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺； 4-(3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-基)-2-甲基苯胺； (3aS，6aS)-1-(4-氨基-2-氟苯基)六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯； 4-(7-甲基-2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基)苯胺 (3R)-4-[1，3』]聯吡咯烷-1』-基-3-甲基苯胺。
[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺醯基乙基)甲基胺 使[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺醯基乙基)甲基胺脫氯並在方法C1條件下將硝基基團還原為胺。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為297.42(C14H23N3O2S)的產物；MS(ESI):298(M+H+). [(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺醯基乙基)甲基胺 將[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺(384mg)、甲磺醯基乙烯(318mg)和甲醇(5mL)的混合物在室溫攪拌12小時。蒸發去揮發物，並將殘留物用製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為361.85(C14H20ClN3O4S)的產物；MS(ESI):362(M+H+). [(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺 將[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法K脫保護(deblock)。以這種方式得到分子量為255.71(C11H14ClN3O2)的產物；MS(ESI):256(M+H+). [(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯由2-氯-1-氟-4-硝基苯和甲基-(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯按照方法D製得。
(R)-[1，3』]聯吡咯烷 在0℃，將甲磺醯氯加入到(S)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40g)和吡啶(17.4g)在二氯甲烷(400mL)中的混合物中。將反應混合物在該溫度下攪拌15分鐘，然後在50℃加熱8小時。隨後將反應混合物與乙酸乙酯和水混合，並將乙酸乙酯相用稀HCl溶液洗滌。將乙酸乙酯相經硫酸鈉乾燥，並在真空中除去溶劑。將以該方式獲得的(R)-3-甲磺醯氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解在吡咯烷(18.2mL)中，並將反應混合物加熱至100℃。然後將反應混合物與乙酸乙酯和水混合。將乙酸乙酯相用水洗滌數次。有機相經硫酸鈉乾燥，並在真空中除去溶劑。
將(R)-[1，3』]聯吡咯烷-1』-甲酸叔丁酯按照方法K脫保護。以這種方式得到分子量為140.13(C8H16N2)的產物；MS(ESI):141(M+H+). 實施例19 7-丁氧基-3-[2-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮
使{(R)-1-[4-(7-丁氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-3-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法K處理。以這種方式得到分子量為410.50(C23H27FN4O2)的產物；MS(ESI):411(M+H+). {(R)-1-[4-(7-丁氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-3-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯 使2-氨基-4-丁氧基苯甲酸與[(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照方法A2反應。以這種方式得到分子量為510.61(C28H35FN4O4)的產物；MS(ESI):511(M+H+). [(R)-1-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 使[(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯在方法C1條件下氫化。以這種方式得到分子量為309.39(C16H24FN3O2)的產物；MS(ESI):310(M+H+). 方法O [(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 將氫化鈉(0.6g)分次加入到[(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.09g)的DMF(10mL)溶液中。氣體不再產生後，滴加加入碘甲烷(2.37mL)。12小時後，將混合物在水和乙酸乙酯/己烷(1:1)之間分配，將有機相干燥並濃縮。以這種方式得到分子量為339.37(C16H22FN3O4)的產物；MS(ESI):340(M+H+). [(R)-1-(3-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯由1，3-二氟-4-硝基苯和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯按照方法D製得。
實施例20 6-(4-氯苯基)-3-((3aS，6aS)-3-氟-4-六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-1-基-苯基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
將(3aS，6aS)-1-{4-[6-(4-氯苯基)-4-氧代-4H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-3-基]-2-氟苯基}六氫吡咯並[3，4-b]吡咯-5-甲酸叔丁酯按照方法K處理。以這種方式得到分子量為466.97(C24H20ClFN4OS)的產物；MS(ESI):467(M+H+). 實施例21 6-(3-羥基-丁-1-炔基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法P 將6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(33.6mg)、雙(三叔丁基膦)合鈀(4.1mg)、碘化亞銅(1.5mg)加入到預烘乾和並通有氬氣的燒瓶中，並加入3-甲基-1-丁炔(28.0mg)、嗎啉(0.469mL)的二氧六環/水(0.47mL/0.011mL)溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後在真空中除去溶劑，並將殘留物再次溶解在乙酸乙酯和水中。將水相用乙酸乙酯萃取數次。將合併的有機相經硫酸鈉並濃縮。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為408.52(C22H24N4OS)的產物；MS(ESI):409(M+H+). 在表2中的化合物用類似的方法合成。
6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮 除了另外加入異丙醇外，使5-溴-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為419.34(C18H19BrN4OS)的產物；MS(ESI):419，421(M+H+). 表2
實施例24 6-(1-羥基環戊基乙炔基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法Q 將6-溴-3-[3-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(50.3mg)、三苯基膦(6.3mg)、1-乙炔基環戊醇(66.1mg)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(4.2mg)加入到預烘乾並通有氬氣的燒瓶中的NMP(1.5mL)中，並加入碘化亞銅(4.6mg)。將反應混合物在85℃攪拌4小時。然後在真空中除去溶劑，並將殘留物再次溶解在乙酸乙酯和水中。將水相冷凍乾燥。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為448.59(C25H28N4O2S)的產物；MS(ESI):449(M+H+). 表3中的化合物用類似的方法合成。
表3

實施例29 6-環丙基乙炔基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-環丙基乙炔基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為404.53(C23H24N4OS)的產物；MS(ESI):405(M+H+). 5-環丙基乙炔基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-環丙基乙炔基噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反應。以這種方式得到分子量為276.35(C14H16N2O2S)的產物；MS(ESI):277(M+H+). 3-氨基-5-環丙基乙炔基噻吩-2-甲酸甲酯 將氯化錫(11.8g)加入到5-環丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(6.26g)的乙醇(250ml)溶液中，並將反應混合物加熱回流4小時。然後在真空中除去溶劑，並將殘留物再次溶解於乙酸乙酯中，並用飽和酒石酸鉀鈉(Rochelle salt)溶液洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥並在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為221.27(C11H11NO2S)的產物；MS(ESI):222(M+H+). 5-環丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯 使5-溴-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯與乙炔基環丙烷按照方法Q反應。以這種方式得到分子量為251.26(C11H9NO4S)的產物；MS(ESI):252(M+H+). 實施例30 3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-(3-羥基丁-1-炔基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮與丁-3-炔-2-醇按照方法P反應。以這種方式得到分子量為408.52(C22H24N4O2S)的產物；MS(ESI):409(M+H+). 表4中的化合物用類似的方法製備。
6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮 使5-溴-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為418.05(C18H19BrN4OS)的產物；MS(ESI):419(M+H+). 表4

實施例44 6-環丙基乙炔基-3-{4-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-苯基}-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-環丙基乙炔基-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯與4-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為496.64(C25H28N4O3S2)的產物；MS(ESI):497(M+H+). 4-[4-(2-甲磺醯基-乙基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基]-苯胺 1-(2-甲磺醯基-乙基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為297.2(C14H23N3O2S)的產物；MS(ESI):298(M+H+). 1-(2-甲磺醯基-乙基)-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷 將1-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷(4.90g)、甲磺醯基乙烯(2.35g)和甲醇(50mL)的混合物在室溫攪拌2小時。在真空中除去揮發物。以這種方式得到分子量為327.40(C14H21N3O4S)的產物；MS(ESI):328(M+H+). 1-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷 使4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯按照方法K反應。以這種方式得到分子量為221.26(C11H15N3O2)的產物；MS(ESI):222(M+H+). 4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯 使[1，4]二氮雜環庚烷-1-甲酸叔丁酯與1-氟-4-硝基-苯按照方法D在60℃反應。以這種方式得到分子量為321.38(C16H23N3O4)的產物；MS(ESI):322(M+H+). 實施例45 6-環丙基乙炔基-3-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-環丙基乙炔基-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯與[(R)-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為404.53(C23H24N4OS)的產物；MS(ESI):405(M+H+). 表5中的化合物用類似的方法合成。
表5
前體如下獲得:由相應的炔與5-溴-3-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法Q反應，隨後按照方法C2還原硝基基團，並按照方法B進一步反應(類似於實施例29)。
實施例50 6-(2-環丙基乙基)-3-(4-{(R)-3-[(2-甲磺醯基乙基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-(2-環丙基乙基)-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺醯基乙基)甲基胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為500.57(C25H32N4O3S2)的產物；MS(ESI):501(M+H+). 5-(2-環丙基乙基)-3-二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(2-環丙基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反應。以這種方式得到分子量為280.39(C14H20N2O2S)的產物；MS(ESI):281(M+H+). 3-氨基-5-(2-環丙基乙基)噻吩-2-甲酸甲酯 方法C3 在氫氣氣氛、大氣壓下，將5-環丙基乙炔基-3-硝基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g)和鈀(5％在炭上)(170mg)的甲醇(50mL)混懸液劇烈攪拌5小時。然後通過硅藻土過濾除去催化劑，並在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為225.31(C11H15NO2S)的產物；MS(ESI):226(M+H+). 表6中的化合物用類似的方法製備。
表6

前體如下獲得:由相應的炔與5-溴-3-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法Q反應，隨後按照方法C3還原硝基基團，並按照方法B進一步反應(類似於實施例50)。
實施例65 3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-哌啶-1-基-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
將6-溴-3-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(40mg)和哌啶(492mg)混合物在100℃加熱2天。然後加入水和乙酸乙酯，用水將有機相洗滌兩次。將乙酸乙酯相經硫酸鈉乾燥，並在真空中除去溶劑。將殘留物用製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為423.58(C23H29N5OS)的產物；MS(ESI):424(M+H+). 實施例66 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法R 在手套箱中，將6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(100mg)、碳酸銫(116.6mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物(0.25mg)加入到烘乾的管中。向其中加入2-吡咯烷酮(24.4mg)、9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦)氧雜蒽(0.27mg)的二氧六環(2.5mL)混合物。將反應物在100℃攪拌22小時。然後將生成的沉澱過濾。以這種方式得到分子量為423.53(C22H25N5O2S)的產物；MS(ESI):424(M+H+). 在表7中的化合物用類似的方法合成。 表7
1-乙基-咪唑烷-2-酮 將1-乙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮按照方法C1氫化。以這種方式得到分子量為114.15(C5H10N2O)的產物；MS(ESI):115(M+H+). 1-乙基-1，3-二氫-咪唑-2-酮根據下面參考文獻製得:O.Wong等人，雜環(heterocycles)1987，26(12)，3153-8. 實施例69 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜革-1-基)苯基]-6-(吡咯烷-1-羰基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法S 將HATU(39.9mg)、HOAt(13.6mg)和三乙胺(0.028mL)加入到3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-6-甲酸(38.5mg)和吡咯烷(7.2mg)的NMP(1mL)混合物中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後將該混合物與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取數次。將合併的有機相經硫酸鈉，並在真空中除去溶劑。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為437.56(C23H27N5O2S)的產物；MS(ESI):438(M+H+). 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩並[3，2-d]-嘧啶-6-甲酸 方法T 將2M LiOH溶液(1.2mL)加入到3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(477.8mg)的THF(5mL)和水(5mL)溶液中，並將混合物在室溫攪拌5小時。然後在真空中除去溶劑，並將粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為384.45(C19H20N4O3S)的產物；MS(ESI):385(M+H+). 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩並[3，2-d]-嘧啶-6-甲酸甲酯 方法U 將雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(84.2mg)和三乙胺(0.25mL)加入到6-溴-3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(503.2mg)的甲醇(15mL)和乙腈(15mL)混合物中。將反應混合物在5barCO壓力下、在60℃攪拌24h。然後將反應混合物通過硅藻土過濾，並在真空中除去溶劑。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為398.48(C20H22N4O3S)的產物；MS(ESI):399(M+H+). 表8中的實施例用類似的方法製備。表8
實施例74 6-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法V 將乙氧基乙炔(85mg)和氫化三丁基錫(236mg)的正庚烷(2mL)溶液在80℃攪拌5小時。將溶液濃縮。加入6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(85mg)、四(三苯基膦)合鈀(0)(12mg)和DMF(1mL)，將該混合物在80℃攪拌2小時。除去溶劑。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為410.54(C22H26N4O2S.C2HF3O2)的產物；MS(ESI):411(M+H+). 實施例75 6-(2-乙氧基乙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮.
將6-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為412.56(C22H28N4O2S)的產物；MS(ESI):413(M+H+). 實施例76 6-環戊烷羰基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使5-環戊烷羰基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為436.58(C24H28N4O2S)的產物；MS(ESI):437(M+H+). 5-環戊烷羰基-3-(二甲基氨基亞甲基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-環戊烷羰基噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應。以這種方式得到分子量為308.40(C15H20N2O3S)的產物；MS(ESI):309(M+H+). 3-氨基-5-環戊烷羰基噻吩-2-甲酸甲酯 方法X 將碳酸鉀(2.275g)加入到5-環戊烷羰基-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.150g)的甲醇(17mL)溶液中，並將混合物在室溫攪拌2小時。加入水和乙酸乙酯。分離出有機相，並將水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合併的有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。以這種方式得到分子量為253.32(C12H15NO3S)的產物；MS(ESI):254(M+H+). 5-環戊烷羰基-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和環戊烷甲酸甲氧基甲基醯胺按照方法M反應。以這種方式得到分子量為349.33(C14H14F3NO4S)的產物；MS(ESI):350(M+H+). 實施例77 6-(環戊基羥基甲基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法Y 將硼氫化鈉(100mg)分次加入到6-環戊烷羰基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(180mg)的甲醇(30mL)溶液中。1小時後，加入甲醇(150mL)，並在真空中除去溶劑。加入碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷。分離出有機相，並將水相用二氯甲烷再萃取兩次。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥並濃縮。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為438.60(C24H30N4O2S)的產物；MS(ESI):439(M+H+). 實施例78 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫吡喃-4-羰基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為452.58(C24H28N4O3S)的產物；MS(ESI):453(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應。以這種方式得到分子量為324.40(C15H20N2O4S)的產物；MS(ESI):325(M+H+). 3-氨基-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻吩-2-甲酸甲酯 使5-(四氫吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鉀按照方法X反應。以這種方式得到分子量為269.32(C12H15NO4S)的產物；MS(ESI):270(M+H+). 5-(四氫吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和四氫吡喃-4-甲酸甲氧基甲基醯胺按照方法M反應。以這種方式得到分子量為365.33(C14H14F3NO5S)的產物；MS(ESI):366(M+H+). 實施例79 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-乙烯基-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法Z 將6-溴-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(300mg)、乙烯基三丁基錫(339mg)和四(三苯基膦)合鈀(0)(41mg)的DMF(2mL)溶液在80℃攪拌30分鐘。然後將反應溶液與乙酸乙酯和水混合。將水相用乙酸乙酯萃取數次。合併的有機相經硫酸鎂並濃縮。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為366.49(C20H22N4OS)的產物；MS(ESI):367(M+H+). 實施例80 6-(4-羥基四氫吡喃-4-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為440.57(C23H28N4O3S)的產物；MS(ESI):441(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應。以這種方式得到分子量為312.39(C14H20N2O4S)的產物；MS(ESI):313(M+H+). 3-氨基-5-(4-羥基四氫吡喃-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯 使5-(四氫吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鉀按照方法X反應。以這種方式得到分子量為257.31(C11H15NO4S)的產物；MS(ESI):258(M+H+). 5-(四氫吡喃-4-羰基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和四氫吡喃酮按照方法M反應。以這種方式得到分子量為353.32(C13H14F3NO5S)的產物；MS(ESI):354(M+H+). 實施例81 6-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為440.57(C23H28N4O3S)的產物；MS(ESI):441(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應。以這種方式得到分子量為312.39(C14H20N2O4S)的產物；MS(ESI):313(M+H+). 3-氨基-5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯 使5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鉀按照方法X反應。以這種方式得到分子量為257.31(C11H15NO4S)的產物；MS(ESI):258(M+H+). 5-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和2-甲基二氫呋喃-3-酮按照方法M反應。以這種方式得到分子量為353.32(C13H14F3NO5S)的產物；MS(ESI):354(M+H+). 實施例82 6-[羥基(四氫吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫吡喃-4-羰基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮和硼氫化鈉按照方法Y反應。以這種方式得到分子量為454.60(C24H30N4O3S)的產物；MS(ESI):455(M+H+). 實施例83 6-異丁醯基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-異丁醯基噻吩-2-甲酸甲酯和4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為410.54(C22H26N4O2S)的產物；MS(ESI):411(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-異丁醯基噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-異丁醯基噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應。以這種方式得到分子量為382.36(C13H18N2O3S)的產物；MS(ESI):383(M+H+). 3-氨基-5-異丁醯基噻吩-2-甲酸甲酯 使5-異丁醯基-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和碳酸鉀按照方法X反應。以這種方式得到分子量為227.28(C10H13NO3S)的產物；MS(ESI):228(M+H+). 5-異丁醯基-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 使3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和N-甲氧基-N-甲基異丁醯胺按照方法M反應。以這種方式得到分子量為323.29(C12H12F3NO4S)的產物；MS(ESI):324(M+H+). 實施例84 6-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-異丁醯基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮和硼氫化鈉按照方法Y反應。以這種方式得到分子量為412.56(C22H28N4O2S)的產物；MS(ESI):411(M+H+). 實施例85 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫-吡喃-4-亞基甲基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法AA 將對甲苯磺酸(200mg)加入到6-[羥基(四氫吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(114mg)的甲苯(5mL)混懸液中，並將混合物加熱回流30小時。冷卻後，加入1N NaOH(50mL)，將混合物用二氯甲烷萃取，並經硫酸鎂乾燥。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為436.58(C24H28N4O2S)的產物；MS(ESI):437(M+H+). 實施例86 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫吡喃-4-基甲基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(四氫吡喃-4-亞基甲基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為438.60(C24H30N4O2S)的產物；MS(ESI):439(M+H+). 實施例87 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-2，5-二氫呋喃-3-基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮和對甲苯磺酸按照方法AA反應。以這種方式得到分子量為422.55(C23H26N4O2S)的產物；MS(ESI):423(M+H+). 實施例88 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-4，5-二氫呋喃-3-基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-(3-羥基-2-甲基四氫呋喃-3-基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮和對甲苯磺酸按照方法AA反應。以這種方式得到分子量為422.55(C23H26N4O2S)的產物；MS(ESI):423(M+H+). 實施例89 6-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-[羥基(四氫吡喃-4-基)甲基]-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮和對甲苯磺酸按照方法AA反應。以這種方式得到分子量為436.58(C24H28N4O2S)的產物；MS(ESI):437(M+H+). 實施例90 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基丙烯基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使6-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮和對甲苯磺酸按照方法AA反應。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為394.54(C22H26N4OS)的產物；MS(ESI):395(M+H+). 實施例91 6-異丁基-3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基丙烯基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為396.56(C22H28N4OS)的產物；MS(ESI):397(M+H+). 實施例92 3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基四氫呋喃-3-基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)苯基]-6-(2-甲基-4，5-二氫呋喃-3-基)-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮按照方法C1還原。以這種方式得到分子量為424.57(C23H28N4O2S)的產物；MS(ESI):425(M+H+). 實施例93 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-6-哌啶-1-基甲基-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
方法BA 將三乙醯氧基硼氫化鈉(143.8mg)加入到3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(50mg)和哌啶(11.6mg)的二氯甲烷(5mL)混合物中。將反應混合物在室溫攪拌2小時。然後加入水。將水相用二氯甲烷萃取數次。將合併的有機相經硫酸鈉，並在真空中除去溶劑。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為437.22(C24H31N5OS)的產物；MS(ESI):438(M+H+). 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-6-甲醛 使3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-甲醯基噻吩-2-甲酸甲酯與4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為368.46(C19H20N4O2S)的產物；MS(ESI):369(M+H+). 3-(二甲基氨基亞甲基氨基)-5-甲醯基噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-甲醯基噻吩-2-甲酸甲酯和二甲氧基甲基二甲基胺按照方法B反應。以這種方式得到分子量為308.40(C15H20N2O3S)的產物；MS(ESI):309(M+H+). 3-氨基-5-甲醯基噻吩-2-甲酸甲酯 將5-甲醯基-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯按照方法X脫保護。以這種方式得到分子量為185.01(C7H7NO3S)的產物；MS(ESI):186(M+H+). 5-甲醯基-3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯 在-78℃，將1.6M n-BuLi的己烷溶液(12mL)滴加至二異丙胺(2.9mL)的THF(30mL)溶液中。將反應混合物在0℃攪拌10分鐘，然後冷卻至-78℃，加入3-(2，2，2-三氟乙醯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g)的THF(15mL)溶液。將反應混合物在-78℃攪拌30分鐘，然後加入1-甲醯基哌啶(4g)，並將混合物在該溫度再攪拌1.5小時。然後，加入飽和氯化銨溶液，並使反應混合物升至室溫。將水相用乙酸乙酯萃取數次。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，並在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為281.0(C9H6F3NO4S)的產物；MS(ESI):282(M+H+). 該反應也可應用於boc保護的化合物。
實施例94 3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-6-吡咯烷-1-基甲基-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
使3-[4-(4-甲基全氫-1，4-二氮雜

-1-基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩並[3，2-d]嘧啶-6-甲醛與吡咯烷按照方法BA反應。以這種方式得到分子量為423.58(C23H29N5OS)的產物；MS(ESI):424(M+H+). 實施例95 3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-丙氧基甲基-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羥基甲基-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(50.0mg)、氫化鈉(5.24mg)和DMF(1mL)的混合物在0℃攪拌15分鐘。然後加入1-溴丙烷(22.0mg)，將溶液溫熱至室溫，並攪拌2小時。加入水和乙酸乙酯，將水相用乙酸乙酯萃取數次。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中除去溶劑。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為412.55(C22H28N4O2S)的產物；MS(ESI):413(M+H+). 3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羥基甲基-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮 在室溫下，將6-(叔丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基)-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(1.4g)和1M四-N-丁基氟化銨的THF(2.7mL)溶液在THF(20.0mL)中的混合物攪拌3小時。在真空中除去溶劑，並將粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為370.47(C19H22N4O2S)的產物；MS(ESI):371(M+H+). 6-(叔丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基)-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮 使5-(叔丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基)-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯與[1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺按照方法A1反應。以這種方式得到分子量為608.87(C35H40N4O2SSi)的產物；MS(ESI):609(M+H+). 5-(叔丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基)-3-(二甲基氨基-亞甲基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯 使3-氨基-5-(叔丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法B反應。以這種方式得到分子量為480.70(C26H32N2O3SSi)的產物；MS(ESI):481(M+H+). 3-氨基-5-(叔丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯 使3-叔丁氧羰基氨基-5-(叔丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯按照方法K脫保護。以這種方式得到分子量為425.62(C23H27NO3SSi)的產物；MS(ESI):426(M+H+). 3-叔丁氧羰基氨基-5-(叔丁基-二苯基-矽烷基氧基甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯 在10分鐘內，將叔丁基二苯基氯矽烷(1.66g)的二氯甲烷(5mL)溶液加入到3-叔丁氧羰基氨基-5-羥基甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.42g)、DIPEA(1.26 mL)、DMAP(30.21mg)和二氯甲烷(25mL)的混合物中。將混合物在室溫攪拌6小時。加入二氯甲烷，並用飽和氯化銨溶液和水洗滌。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為525.74(C28H35NO5SSi)的產物；MS(ESI):426(M-BOC+H+). 3-叔丁氧羰基氨基-5-羥基甲基-噻吩-2-甲酸甲酯 在0℃，向3-叔丁氧羰基氨基-5-甲醯基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.49g)的乙醇/水(95mL/95mL)混懸液中，加入硼氫化鈉(105.8mg)。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時。然後加入乙酸乙酯和水。將水相用乙酸乙酯萃取數次，合併的有機相經硫酸鈉乾燥，並在真空中除去溶劑。以這種方式得到分子量為287.33(C12H17NO5S)的產物；MS(ESI):288(M+H+). 實施例96 6-環丙基甲氧基甲基-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
將3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羥基甲基-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮(20.0mg)和叔丁醇鉀(7.65mg)在DMF(0.3mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。然後加入環丙基甲基溴(11.28mg)。將溶液溫熱至室溫並攪拌2小時。然後加入乙酸乙酯和水。將水相用乙酸乙酯萃取數次，合併的有機相經硫酸鈉乾燥，並在真空中除去溶劑。粗產物通過製備型HPLC純化。以這種方式得到分子量為424.56(C23H28N4O2S)的產物；MS(ESI):425(M+H+). 實施例97 6-環丁基甲氧基甲基-3-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3H-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-酮
實施例97用類似於實施例96的方法採用(溴甲基)環丁烷製得。以這種方式得到分子量為438.59(C24H30N4O2S)的產物；MS(ESI):439(M+H+). 表9總結了由上述鈣制動(immobilisation)實驗得到的結果 表9
權利要求
1.式I化合物和其藥學上可接受的鹽，
其中，各含義如下
R1、R1』、R1」、R1」』
相互獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
R3、R4、R5、R6、R7、R9
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R3和R4、R5和R6
相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
R8、R10、R11
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R12、R13
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R14是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x是0、1、2、3、4、5、6；
R2是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亞烷基-芳基、O-(C0-C8)-亞烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x』-O(R26)；
R15、R16、R17、R18、R19、R21
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R15和R16、R17和R18
相互獨立並與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
R20、R22、R23
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R24、R25
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R26是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x』是0、1、2、3、4、5、6；
R27是H、(C1-C6)-烷基；
X是S、O、C(R30)＝C(R30』)；
R30、R30』
相互獨立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、芳基，其任選被F、Cl、Br、O(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基所取代；
A是鍵或含有1-8個成員的連接體，其中所述成員選自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、亞環丙基、C≡C，得到化學上合理的基團；
R31、R34、R34』
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環系還可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R43′
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
Q是含有一個氮原子和選自N、O和S的0-3個其它雜原子的飽和或部分飽和的單-、二-、三-或螺環結構，其中所述結構的環可以是螺合、稠合或橋連的，並且其中所述環系可以被一個或多個下列取代基所取代F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q總共包含至少兩個N原子；
R44是H、(C1-C8)-烷基；
R45、R46
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-環烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
o、p相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6；
R47、R48
相互獨立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、含有選自N、O和S的0-3個雜原子的3-10元環系，其可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代、OH；
R49、R50、R51、R52、R55、R56
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R49和R50
與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
R53、R54
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環包含選自N、O和S的0-3個其它雜原子，並且還可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
q、r相互獨立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63
相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，並且該3-12元環還可以包含取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C8)-環烷基、O-(C3-C8)-環烷基、(C3-C8)-環烯基、O-(C3-C8)-環烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
相互獨立地與它們所鍵合的氮原子一起任選形成5-6元環，除了該氮原子外，所述環還可以包含來自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的0-1個其它雜原子；
當Q是含有一個氮原子和另外氮原子的單環飽和6-7元環結構，其中
所述基團Q通過基團Q的環氮原子連接至基團
上時；
B是非芳香環，其中B的其它含義如同上面所提到的B的含義；
並且
當Q是含有一個氮原子並且不含其它雜原子的單環飽和5-7元環結構，其中所述環結構被取代基(C(R45)(R46))o-R47所取代，其中
R47是N(R53)(R54)，且
所述基團Q通過基團Q的環氮原子連接至基團
上時；
B不是未取代的苯基環。
2.如權利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含義
B是H、N(R35)(R36)、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-、三-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環系還可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A。
3.如權利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含義
B是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-10元單-、二-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-4個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3；或者其中所述環系可以通過＝C(R43′)連接至A。
4.如權利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含義
B 是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羥基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3。
5.如權利要求1中所述的化合物，其中B具有以下含義
B 是(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3-10元單-、二-或螺環非芳香環，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3。
6.如權利要求1-5的任意一項中所述的化合物，其中Q是
Q 具有以下通式的基團
其中環D具有下列含義
包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和單環5-7元氮雜環；包含組件N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))的飽和6-11元氮雜二環或螺環；
R45 是H、(C1-C6)-烷基；優選是H；
o 是0、1、2、3、4、5、6。
7.如權利要求1-6的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
8.如權利要求1-7的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
9.如權利要求1-8的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
10.如權利要求1-8的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
11.如權利要求1-8的任意一項中所述的化合物，其中Q具有以下含義
其中，除了R53和R54，上述基團可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基選自F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基。
12.如權利要求1-11的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R53是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-3個其它雜原子，其中該雜環體系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羥基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基。
13.如權利要求1-12的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R53、R54相互獨立地是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環可以包含選自氧、氮和硫的0-2個其它雜原子，其中該雜環體系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。
14.如權利要求1-13的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R60、R63
相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含來自N、O和S的一個或多個雜原子，並且該3-12元環還可以包含取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基。
15.如權利要求1-14的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
A是鍵或含有1-6個成員的連接體，其中所述成員選自O、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、C≡C，得到化學上合理的基團；
R31、R34、R34』
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。
16.如權利要求1-15的任意一項中所述的化合物，其中R2具有如下含義
R2是H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基。
17.如權利要求1-16的任意一項中所述的化合物，其中X具有如下含義
X是S或O。
18.如權利要求1-16的任意一項中所述的化合物，其中X是S。
19.如權利要求1-18的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R1、R1』、R1」、R1」』
相互獨立地是H、F、Cl、OH、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
R2是H；
R27是H、(C1-C6)-烷基；
X是S、O、C(R30)＝C(R30』)；
R30、R30』
相互獨立地是H、F、Cl、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
A是鍵或含有1-5個成員的連接體，其中所述成員選自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34』)、C≡C，得到化學上合理的基團；其中所述連接體不含O-CO或CO-O基團；
R31、R34、R34』
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B 是H、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、3-7元單環非芳香環，所述環可以包含選自氧和氮的0-2個雜原子，其中所述環系還可以被下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R37)、羥基；
R37是H、(C1-C8)-烷基；
Q 選自
R53、R54
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54與它們所鍵合的氮原子一起形成4-10元單-、二-或螺環，除了該氮原子外，所述環包含選自N、O和S的0-2個其它雜原子，並且還可以被一個或多個下列取代基所取代F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R64)、羥基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R67
相互獨立地是H、(C1-C6)-烷基；
q、r相互獨立地是0、1、2；
R60、R63
相互獨立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元單-、二-或螺環，所述環可以包含來自N、O和S的1-3個雜原子，並且該3-12元環還可以包含取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77
相互獨立地是H、(C1-C8)-烷基。
20.如權利要求1-19的任意一項中所述的化合物，其中含義如下
R1、R1』、R1」、R1」』
相互獨立地是H、F、Cl、O-甲基、甲基；
R2是H；
R27是H；
X是S、O、C(R30)＝C(R30』)；
R30、R30』是H；
A是鍵或選自下列的組件O、CH2、CO、O-CH2、CHOH、CH2-CH2、CH＝CH、C(CH3)＝CH、C≡C、CH2-O、N(CH3)CO、NH-CO、CH2-O-CH2、O-CH＝CH、C(OH)(CH3)-CH2-CH2、C(OH)(CH3)-C≡C；
B是羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、選自以下的3-6元非芳香單環
其中所述環系還可以被下列取代基所取代甲基、乙基、OH、氧代。
21.如權利要求19或20中所述的化合物，其中X是S。
22.製備如權利要求1-21的任意一項中所述的其中R27是H的式I化合物的方法，該方法包括以下步驟
i)使通式(II)的芳香鄰-氨基甲酸酯與二甲基甲醯胺二甲基縮醛反應，得到相應的通式(III)的縮醛胺
ii)使得到的縮醛胺(III)與取代的芳香伯胺反應，得到稠合的嘧啶酮，和
iii)在適當時進一步反應，
得到式I化合物
23.藥物，該藥物包含如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的一種或多種式I化合物。
24.藥物，該藥物包含如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的一種或多種式I化合物和一種或多種活性成分，所述活性成分對代謝紊亂或與其相關的病症具有有益作用。
25.藥物，該藥物包含如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的一種或多種式I化合物和一種或多種抗糖尿病藥。
26.藥物，該藥物包含如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的一種或多種式I化合物和一種或多種脂質調節劑。
27.藥物，該藥物包含如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的一種或多種式I化合物和一種或多種治肥胖藥。
28.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的式I化合物在治療和/或預防脂肪酸代謝病症和葡萄糖利用病症中的用途。
29.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的式I化合物在治療和/或預防其中涉及胰島素抵抗的病症中的用途。
30.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的式I化合物在治療和/或預防糖尿病和與其相關的後遺症中的用途。
31.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的式I化合物在治療和/或預防血脂異常和其後遺症中的用途。
32.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的式I化合物在治療和/或預防與代謝症候群相關的疾病中的用途。
33.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的式I化合物在治療和/或預防肥胖和與其相關的後遺症中的用途。
34.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的化合物以及至少一種其它活性成分在治療和/或預防脂肪酸代謝病症和葡萄糖利用病症中的用途。
35.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的化合物以及至少一種其它活性成分在治療和/或預防其中涉及胰島素抵抗的病症中的用途。
36.如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的化合物以及至少一種其它活性成分在治療和/或預防肥胖中的用途。
37.製備包含如權利要求1-21的一項或多項中所述的或者如權利要求22所述的方法製備的一種或多種化合物的藥物的方法，該方法包括將所述活性成分與藥學上的適宜載體混合，以及將該混合物轉變為適於給藥的形式。
全文摘要
本發明涉及式(I)的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮類和它們的衍生物、以及它們的生理學可耐受鹽和生理功能衍生物、它們的製備、包含至少一種本發明的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮或其衍生物的藥物、以及本發明的氮雜環基取代的芳基噻吩並嘧啶酮類和它們的衍生物作為MCH拮抗劑的用途。
文檔編號A61K31/4355GK101370501SQ200780002966
公開日2009年2月18日 申請日期2007年2月13日 優先權日2006年2月15日
發明者L·施溫克, S·施滕格林, M·戈塞爾, G·黑斯勒, T·哈克, P·倫寧格 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司