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N-乙基喹啉酮和n-乙基氮雜喹啉酮的衍生物和類似物的製作方法

2023-06-10 14:25:06 1


專利名稱：：N-乙基喹啉酮和n-乙基氮雜喹啉酮的衍生物和類似物的製作方法N-乙基喹啉酮和N-乙基氮雜喹啉酮的衍生物和類似物本發明涉及新的化合物，含有它們的組合物以及它們用作抗菌劑的用途，包括用作抗菌劑治療結核病(tuberculosis)的用途。WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO0601458C)、WO060腦40、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WOO1/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004035569、WO2004089947、WO04024712、WO04024713、WO04087647、WO2005016916、WO2005097781、WO06010831、WO04035569、WO04089947、WO06021448、WO06032466、WO06038172、WO06046552、WO06134378和WO06137485公開了具有抗菌活性的喹啉、二氮雜萘、嗎啉、環己烷、哌啶和哌嗪衍生物。本發明提供式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物A—NR2——UR51R1azzR(I)其中Z'、Z2、zS和zA中的兩個獨立地是CRk或N,且其餘的獨立地是CR^;或或ZS和Z"—起表示S,以及Z'和ZS之一是CR"或N，且另一個獨立地是CRle;Rla、R化和R"獨立地選自氫；卣素;氰基；(C^)烷基；(d—6)烷硫基；三氟曱基；三氟曱氧基；羧基；任選被(d.6)烷基或(d-6)烷氧基-取代的(Cw)烷基所取代的羥基；(d-6)烷氧基-取代的(d—6)烷基；羥基(d—6)烷基；任選被1個或2個(Cw)烷基、曱醯基、(Cw)烷基羰基或(CL6)烷基磺醯基N-取代的氨基；或氨基羰基，其中該氨基任選被(CM)烷基所取代；或R'a、R'b和R"中的兩個在相鄰碳原子上可以一起形成亞乙二氧基(ethylenedioxy)基團；R"是氫或(CM)烷基，或112與W—起形成如下面所定義的Y;A是基團(i):其中W如Rh、R"和R"所定義，或者W是氧代基團或氨基曱基，且n是1或2:或A是基團(ii)W1、w2和w3是CR4R8.或W2和W3是CR4R8以及W1表示W3和N之間的化學鍵。x是O、CR4r8或NR6;一個W如Rh、R"和R"所定義，且其餘的114和118是氫，或者一個R4和R8—起是氧代基團，且其餘的是氫；rs是氫或(CL6)烷基，或116與r2—起形成y;R7是氫；卣素；任選被(Cw)烷基取代的羥基；或(Cw)烷基；Y是CR4R8CH2;CH2cr4R8;(C=0);cr4R8;CR4R8(C=0);或(00)CR4r8;或當x是CR4R8時，R8和R7—起表示化學鍵；U選自CO和CH2，和R5是任選取代的雙環碳環或雜環體系(B):1formulaseeoriginaldocumentpage18在每個環中含有至多四個雜原子，其中環(a)和(b)中的至少一個是芳香環；當其為芳香環的部分時，Xi是C或N，或當其為非芳香環的部分時，X1是CR14;當其為芳香環或非芳香環的部分時，X"是N、NR13、O、S(0)x、CO或CR14，或當其為非芳香環的部分時，XZ還可以是CR"R";XS和XS獨立地是N或C;Y'是0-4個原子的連接基，當其為芳香環或非芳香環的部分時，其各原子獨立地選自N、NR13、O、S(0)x、CO和CR14，或當其為非芳香環的部分時，Y'還可以為CR"R。；丫2是2-6個原子的連接基，當其為芳香環或非芳香環的部分時，丫2的每一原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14,或當其為非芳香環的部分時，Y還可以為CR14R15;R"和R"各自獨立地選自H;(CM)烷硫基；卣素；羧基((^.4)烷基；(CM)烷基；(C,4)烷氧基羰基；(d-4)烷基羰基；(CM)烷氧基(d-4)烷基；羥基；羥基(C,-4)烷基；(Cw)烷氧基；硝基；氰基；羧基；任選被(Q-4)烷基單-或二-取代的氨基或氨基羰基；或R14和R15可以一起表示氧代基團；Rn各自獨立地是H;三氟曱基；任選被羥基、(C,-6)烷氧基、(d-6)烷硫基、卣素或三氟曱基所取代的(C,-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(CM)烷氧基羰基；(C,—4)烷基羰基；(d—6)烷基磺醯基；氨基羰基，其中該氨基任選被(CM)烷基單或二取代；x各自獨立地是0、1或2。本發明還提供了除下面化合物以外的式(I)化合物，其中ZS和ZA—起表示S,以及Zi和Z"之一是CRk或N,且另一個獨立地是CR'c;和/或R是氨基曱基；或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。18本發明還提供了一種治療哺乳動物特別是人的細菌感染包括結核病的方法，所述方法包括向有此治療需要的哺乳動物給藥有效量的式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。本發明還提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物在製備用於治療哺乳動物中的細菌感染包括結核病的藥物中的用途。本發明還提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物以及可藥用載體。本發明還提供了式(IA)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物A—NR2——UR5(IA)其中Z1、ZZ和Z"中的兩個獨立地是CR"或N,且其餘的獨立地是CR、Z"是CH;R"是氫、卣素、氰基或被(C,—6)烷基取代的羥基；R'b是氫;當Z3是CR"時，R"是氫；當Z'或z2是CRk時,Rk是氫；R2是氫；A是基團(ia):(ia)其中R是氫或羥基，且n是l;或A是基團(ii)W1、\^2和\￥3是012;或W2和W3是CH2以及W1表示W3和N之間的化學鍵。X是O或CR4R8;W是氫或羥基；R8是氫；R7是氫；U選自CO和CH2，和R5是任選取代的雙環雜環體系(B):在每個環中含有至多四個雜原子，其中環(a)是芳香環，且(b)是芳香環或非芳香環；X'是C;X2是N、O、S或CR";X3和X5均是C;Y"是l或2個原子的連接基，其中每個原子獨立地選自N和CR";丫2是3或4個原子的連接基，yz的每個原子獨立地選自NR13、O、S、CO,或i)CR"(當其為芳香環的部分時)，或ii)CR"R"(當非芳香環的部分時);R"和R"各自獨立地選自H或卣素；和R'3是H或(CM)烷基。在具體的方面中，關於式(IA)，Z1、Z"和Z"中的1個或2個是N。在具體的方面中，關於式(IA),R"是氫、滷素或被(Cw)烷基取代的羥基。在另一方面中，關於式(IA),R"是氫、氟或曱氧基。在另一方面中，關於式(IA)，R"是曱氧基。在具體的方面中，關於式(IA),A是基團(ia):2(ia)其中W是氫或羥基，且n是l。在具體的方面中，關於式(IA)中的RS:X'是N或CR14,其中R"選自氫或卣素，例如氯；和Y'是2個原子的連接基，其中每個原子獨立地選自N和CR14,條件是Y1的兩個原子不都是N。在具體的方面中，關於在式(IA)中的R5,Y"是為-NH-C(0)-CH2-Q-的4個原子的連接基，其中Q選自O、S和CH2。在具體的方面中，關於在式(IA)中的R5,YZ不是-0-CH2-CH2-0-。在具體的方面中Z1、Z2、Z3和Z4各自獨立地是CR1^Z'是N，且Z2、z3和z4各自獨立地是CRk;Z2是N，且Z1、Z3和Z4各自獨立地是CR'C;Z3是N,且Z1、Z2和Z4各自獨立地是CR";Z^口ZS是N,且Z"和Z"獨立地是CR、Z"和ZS是N，且Z^口Z"獨立地是CR、ZS和Z"是N,且Zi和Z^蟲立地是CR、Z^口Z"—起是S，且Zi和Z^蟲立地是CRk;Z3和Z4—起是S，且Z'是CR^和Z4是N;Z'和Z"是N,且ZS和Z^蟲立地是CR1、在具體的方面中，Rla、R化和Rk各自獨立地是氫、(CM)烷氧基、(CM)烷硫基、(CM)烷基、氰基、羧基、羥基曱基或滷素；更特別地是氫、曱氧基、曱基、乙基、氰基或滷素。在一些實施方案中，基團R"、R"或Rk中僅有一個不是氬。在具體的實施方案中，R'a是曱氧基、氰基或滷素例如氟、氯或溴，且R'b和R"是氫。在其它的實施方案中，R'b不是氫，例如是氟。在其它實施方案中，Rla、Rib或Rk中的兩個不是氫。特別地，Rb是氟，(1(2(3(4(5(6(7(8(921且R"或R"不是氫，例如是氟、乙基或甲氧基。在其它實施方案中，zj是Rk,且Rh和Rk—起形成亞乙二氧基。在具體的方面中，112是氫。pe的具體實例包括氳；任選取代的羥基；任選取代的氨基；卣素；(cm)烷基；l-羥基-(CM)烷基；任選取代的氨基羰基。更特別的R基團是氬；conh2;1-雍基烷基例如ch2oh;任選取代的羥基例如曱氧基；任選取代的氨基；以及鹵素，特別是氟。最特別地，W是氫或羥基。在具體的方面中，當A是(ia)時，n是l。在另一方面中，R位於3-或4-位，更特別是位於3-位。在更具體的方面中，A是(ia),n是l且R"位於3-位，更特別的是對於服2基團為順式。在具體的實施方案中，A是基團(ia),其中n是l且Fe是氫或羥基。更特別地，當A是3-羥基-哌啶-4-基-氨基時，所述構型是(3R，4S)。在具體的方面中，當A是(ii)時，X是CR4118，RS是H,且W是H或oh。更特別地，當W是oh時，其對W為反式。在另一方面中，w'是化學鍵。在另一方面中，W是H。在另一方面中，W'是化學鍵，\￥2和\\^均是CH2，且r7是H。在具體的方面中，當A是3-羥基吡咯烷-4-基曱基時，所述構型是(3S，4S)。在具體的方面中，當a是(u)時，x是cr4r8,r8是h,R4是oh,w1、W2和WS全部都是CH2，且W是H,A是4-羥基哌啶-3-基曱基。更特別地，R40H對於R7H為反式。在具體的方面中，當A是(ii)時，X是o，r7是H，且W1、W"2和W3各自是CH2。在某些實施方案中，u是CH2。在某些實施方案中，W是具有8-11個環原子的芳香雜環(B),其包括2-4個雜原子，其至少一個是N或NR13,其中，在具體的實施方案中，Y2包含2-3個雜原子，其中一個是S和l-2個是N,用一個N鍵接於X3。在其它的實施方案中，所述雜環(B)具有選自任選取代的苯並、吡啶並、噠嗪並和嘧啶並的芳香環(a)和非芳香環(b)，並且Y"具有3-4個原子，包括至少一個雜原子，用o、s、CH2或nr"鍵接於x5，其中r。不是氫，以及或者nhco通過n鍵接於x3，或者o、s、CH2或nh鍵接於x3。在具體的方面中，所述環(a)含有芳香氮，更特別地，環(a)是吡啶、吡嗪或嘧啶。在某些實施方案中，115是:—是連接點；yS是CH2或0;和R^獨立地選自氫、卣素、(C,—6)烷基和(C,-6)烷氧基。更特別地，R"選自氫、氯、甲基和曱氧基。環(B)的實例包括任選取代的下列基團(a)和(b)為芳香環1H-吡咯並[2,3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯並[3,2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑並[4,5-b]-吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯並咪唑-2-基、笨並[l，2，3]-噻二哇-5-基、苯並[1,2，5]-嚅二唑-5-基、苯並呋喃-2-基、苯並噻唑-2-基、苯並[b]噻吩-2-基、苯並5惡唑-2-基、苯並吡喃-4-酮-3-基、咪唑並[l,2-a]吡啶-2-基、咪唑並-[l,2-a]-嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲咮-6-基、異喹啉-3-基、[1，8]-二氮雜茶_3-基、哺唑並[4，5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、萘-2-基、1，3-二氧代-異吲哚-2-基、苯並咪唑-2-基、m-苯並三唑-5-基、1H-口引哚-5-基、3H-苯並喝唑-2-酮-6-基、3H-苯並嗜唑-2-硫酮-6-基、3H-苯並噻哇-2-酮-5-基、3H-喹唑啉-4-酮-6-基、苯並[l,2，3]噻二唑-6-基、苯並[1，2，5]噻二唑-5-基、苯並[1，4]哺嗪-2-酮-3-基、苯並噻唑-5-基、苯並噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪哇並[l，2-a]p達溱-2-基、吡唑並[l,5-a]吡嗪-2-基、吡唑並[l，5-a]吡啶-2-基、吡唑並[l,5-a]嘧啶-6-基、吡唑並[5,l-c][l,2,4]三嗪-3-基、吡啶並[1,2-a:嗜咬—4-S同-2-基、吡啶並[l，2-a]嘧啶-4-S同-3-基、p奎峻啉-2-基、喹喔啉-6-基、噻唑並[3,2-a]嘧啶-5-S同-7-基、噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基、噻吩並[3，2-b]吡啶-6-基、噻唑並[5,4-b]吡啶-6-基、噻唑並[4，5-b]吡啶-5-基、[1,2,3]噻二唑並[5，4-b〗吡咬-6-基、2H-異喹啉-l-酮-3-基O4是連接點(a)是非芳香環(2S)-2,3-二氫-lH-吲哚-2-基、(2S)-2,3-二氫-苯並[l,4]二氧雜環己二烯-2-基、3-(R，S)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]噻嗪-3-基、3-(R)-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2，3-二氫-[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-3-基、2，3-二氫-苯並[1，4]二^烷-2-基、3-取代的-3H-喹唑啉-4-酮-2-基、—是連接點(b)是非芳香環1,1，3-三氧代-1，2,3,4-四氫1/6-苯並[1,4]噻嗪-6-基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己二烯-6-基、3-取代的-3H-苯並哺唑-2-酉同-6-基、3-取代的-3H-苯並嗜唑-2-硫酮-6-基、3-取代的-3H-苯並逸唑-2-酮-6-基、4H-苯並[l,4r惡嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡溱-6-基)、4H-苯並[l,4]噻溱-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]逸溱-6-基)、4H-苯並[l，4]嚅嗪-3-酮-7-基、4-氧代-2,3,4，5-四氫-苯並[b][l,4]硫氮雜蕈-7-基、5-氧代-2,3-二氬-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶-6-基、1H-吡啶並[2,3-b][l,4]噻嗪-2-酉同-7-基(2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶並[2，3-b][l，4]噻。秦-7-基)、2,3-二氫-lH-吡啶並[2,3-b][l,4]噻嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氫-lH-吡啶並[3,4-b]噻溱-7-基、2,3-二氫—[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-b]吡啶-6-基、2,3-二氫-[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基、2,3-二氬-[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-7-基、3,4-二氫-2H-苯並[1，4]哺。秦-6-基、3,4-二氫-2H-苯並[l,4]噻。秦-6-基、3-氣代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][1,4]嚅嗪-6-基、3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][1,4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基、3,4-二氬-111-喹啉-2-酮-7-基、3,4-二氫-lH-喹喔啉-2-酮-7-基、6,7-二氫-4H-吡唑並[l,5-a]嘧啶-5-酉同-2-基、1,2，3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘-7-基、2-氧代-3,4-二氫-lH-[l，8]二氮雜萘-6-基、6-氧代-6,7-二氫-5H-8-硫雜-l，2,5-三氮雜-萘-3-基、2-氧代-2,3-二氫-1H-吡啶並[3,4-b][l,4f惡。秦-7-基、2-氧代-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][l，4f惡。秦-7-基、6,7-二氫-[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-d]嘧啶-2-基、[1，3]氧硫雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-基、3,4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基、2,3-二氫[l，4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基、6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基、6,7-二氫[1,4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基、6，7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-基、5,6-二氳呋喃並[2，3-c]噠。秦-3-基、2，3-二氫呋喃並[2，3-c]吡。定-5-基、2-取代的lH-嘧啶並[5,4-b][l,4r惡。秦-7(6H)-酮、2-取代的5,6-二氫吡啶並[2，3-d]嗜啶-7(lH)-酮、7-取代的2H-苯並吡喃-2-酮、7-取代的2H-吡喃並[2,3-b]吡啶-2-酮、2-取代的6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-d]嘧啶、8-取代的2H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-2-酮、2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基—是連接點。在一些實施方案中，當如果在環(a)中，RU是H,或當在環(b)中時，R另外是(C,-4)烷基如曱基或異丙基。更特別地，在環(b)中，當NR"鍵接於乂3時，R"是H,以及當服13鍵接於乂5時，R"是(d-4)烷基。在其它實施方案中，R"和R"獨立地選自氫、卣素、羥基、(d—4)烷基、(d—4)烷氧基、硝基和氰基。更特別地，R"是氫。更特別地，R"各自選自氫、氯、氟、羥基、曱基、甲氧基、硝基和氰基。尤其更特別地，R"選自氫、氟或硝基。最特別地，R"和R'5各自是H。特別地，基團R5包括噻二唑並[5,4-b]吡啶-6-基1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-基2，3-二氫-[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-6-基2,3-二氫-[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-7-基2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基2.3-二氫-苯並[1,4]二氧雜環己二烯-6-基2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶並[2，3-b][l,4]嚅嗪-7-基2-氧代-2，3-二氫-lH-吡啶並[2，3-b][l,4]噻溱-7-基3.4-二氫-2H-苯並[1，4]噶口秦-6-基3-曱基-2-氧代-2,3-二氫-苯並嚅唑-6-基3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅溱-6-基3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]哺嗪-6-基(6-取代的2H-吡啶並[3,2七][1,4]嗝溱-3(4H)-酮)3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]噻嗪-6-基(4H-苯並[l,4]噻嗪-3-酮-6-基)4-氧代-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-2-基6-硝基-苯並[l,3]二氧雜環戊烯-5-基7-氟-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4;r惡嗪-6-基8-羥基一1_氧代—1,2-二氫-異喹啉-3-基8-羥基奮啉-2-基苯並[l,2，3]噻二唑-5-基苯並[l,2,5]噻二唑-5-基苯並噻唑-5-基p塞唑並-[5,4-b]吡啶-6-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基(6-取代的2H-吡啶並[3,2-b][1，4]p塞。秦-3(4H)-酮)7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻嗪-6-基7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4r惡嗪-6-基(6-取代的7-氯-2H-吡啶並[3，2-b][l，4f惡嗪-3(4H)-酮)7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶並[3,4-b][l，4]噻嗪-7-基[U]氧硫雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-基3，4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基2,3-二氫-5-甲腈(carbonitro)-l,4-苯並二氧雜環己二烯-7-基(7-取代的2,3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己二烯-5-甲腈)2，3-二氫[l,4]氧硫雜環己二晞並[2，3-c]吡啶-7-基2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基6,7-二氫[l,4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基6，7-二氬-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-基5.6-二氬呋喃並[2，3-c]噠嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶並[5,4-b][l,4]哺嗪-7(6H)-酉同2-取4戈的4-氯-lH-。密p定並[5，4-b][l，4f惡p秦-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氫吡啶並[2，3-d〗嘧啶-7(lH)-酮2_取代的4-氯-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-曱基-5,6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-甲氧基-5,6-二氬吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酉同7-取代的2H-苯並吡喃-2-酮7-取代的2H-吡喃並[2，3-b]吡啶-2-酮4-氯-6，7-二氫-5H-吡喃並[2，3-d]嘧啶-2-基8-取代的2H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-2-酉同6.7-二氫-5H-吡喃並[2,3-d]嘧啶-2-基)5-氯-l-笨並噻吩-2-基6-氯-l-苯並噻吩-2-基l-苯並噻吩-5-基l-曱基-lH-l,2,3-苯並三唑-6-基咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-6-基4-曱基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並哺嗪-7-基l-曱基-lH-吲哚-2-基—是連接點尤其是6-取代的2H-吡啶並[3，2-b][1,4]哺嗪-3(4H)-酮2.3-二氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基[1，3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶-6-基3.4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基6-取代的2H-吡啶並[3，2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮6-取代的7-氯-2H-吡啶並[3,2-b〗[l,4]嗜嗪-3(4H)-酉同6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基6,7-二氫[l，4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶並[5,4-b][l,4]P惡嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酉同—是連接點。當在此處使用時，術語"烷基"包括具有直鏈和支鏈的基團，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。術語'鏈烯基'也應按此解釋。卣代或滷素包括氟、氯、溴和碘。卣代烷基部分包括1-3個卣素原子。本發明範圍內的化合物包含雜環基並且可存在兩個或多個互變異構體形式，這取決於該雜環基的性質；所有這些互變異構體形式都包括在本發明的範圍內。一些本發明的化合物可從溶劑如含水和有機溶劑中結晶或重結晶。在此情況下，可形成溶劑合物。本發明範圍包括化學計量的溶劑合物包括水合物以及含有可變量水的化合物，其可以通過例如冷凍乾燥的方法製備。此外，應該理解，表達諸如"式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物"是指包括式(I)化合物、式(I)的N-氧化物、式(I)化合物的可藥用鹽、式(I)的溶劑合物，或它們的任一組合。因此，在此為了說明的目的所用的非限制性實例，"式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物"可包括式(I)化合物的可藥用鹽，其還可以以溶劑合物存在。由於式(I)化合物要用於藥物組合物，因此很容易理解，在具體的實施方案中，它們以基本上純的形式提供，例如至少60%純度，更合適的至少75%純度，特別是至少85%純度，尤其是至少98%純度(％為基於重量的百分比)。該化合物的不純的製劑可用於製備在藥物組合物中所用的更純的形式；這些化合物的較小純度製劑應含有至少1%，更合適的至少5%，更特別地10-59%的式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。的可藥用N-氧化物、鹽和溶劑合物。上述的式(I)化合物的可藥用鹽包括酸加成鹽或季銨鹽，例如與無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的鹽，或與有機酸如乙酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、對曱苯磺酸、曱磺酸、萘磺酸或酒石酸形成的鹽。式(I)的化合物還可以以N-氧化物的形式製備。本發明也包括所有的這些衍生物。一些式(I)化合物可以光學異構體的形式存在，例如非對映異構體和所有比例的異構體的混合物，如外消旋混合物。本發明包括所有這些形式，特別是純異構體形式。不同的異構體形式可通過常規方法彼此之間分離或拆分，或可通過常規合成方法或立體專一性或不對稱合成得到任一給定的異構體。式(I)的某些化合物還可以以多晶型物的形式存在，並且本發明包括這些多晶型物。在本發明的另一方面中，本發明提供一種製備式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物的方法，該方法包括式(n)化合物與式(m)化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage31其中R^是UR5或可轉換為URS的基團，R"是W或可轉換為W的基團，其中Z1、Z2、Z3、Z4、A、Rla、Rlb、R2、U和R5如式(I)中所定義，以及其後任選或根據需要將R^和R"轉化為URS和R2,任何可變基團的相互轉化，和/或形成其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。該反應為還原性烷基化反應(例如參見Smith，M.B.;March,J.M./1dvawce(iOrga"/cC7^m&^y，Wiley-Interscience2001)，其4吏用適宜的還原劑例如氰基硼氫化鈉(在曱醇/氯仿/乙酸中)、三乙醯氧基硼氫化物或(聚苯乙烯基曱基)三曱基銨氰基硼氫化物。如果所述胺以鹽酸鹽的形式存在，那麼優選存在過量的乙酸鈉以緩衝該反應。3A分子篩也可以用來幫助生成最初的亞胺中間體。式(II)的化合物可以以半縮醛的形式存在。常規地，112和W之一是N-保護基，例如叔丁氧羰基、千氧羰基、9-芴曱氧羰基或三氟乙醯基。保護基可以用本領域技術人員公知的數個方法除去(例^口參見/Vofec"veGraspsZ"Ogam'c5y"f/zew's,T.W.Greene禾口P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience，1999),例如常規的酸解(例如三氟乙酸/二氯甲烷，鹽酸/二氯曱烷/曱醇)，或碳酸鉀/曱醇，並且通過常規方法如用醯基衍生物R5COW生成醯胺或磺醯胺，將游離胺轉化為NR2UR5,對於其中U是CO或其中U是CH2化合物，通過用烷基卣化物RSCHr卣化物在鹼的存在下烷基化，用醯基衍生物R5COW醯化/還原，或用醛R5CHO在常規條件下的還原性》克基化(例如參見Smith,M.B.;March,J.M.爿dvawcedOgam'cC/zem/W^,Wiley-Interscience2001)。適宜的條件包括氰基硼氬化鈉(在曱醇/氯仿/乙酸中)。如果所述胺(III)是鹽酸鹽，那麼可以加入乙酸鈉以緩沖反應。三乙醯氧基硼氫化鈉是一種可供選擇的還原劑。或者，式(m)的化合物可以用化合物h-a-oh代替。與(n)偶合步驟後，使用適宜的氧化劑例如Dess-Martin高碘烷(periodinane)(l，l，l-三(乙醯氧基)-l,l-二氫-l,2-苯並碘氧雜環戊烯(benzoiodoxol)-3-(lH)-S同)，可將羥基氧化為環狀酮。該酮與胺HN(R,R進行常規還原性烷基化反應。含有所需R5基團的適宜的試劑是已知化合物或可以類似於已知化合物製備，例如參見WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、wo2004002992、wo2004002490、wo2004014361、wo2004041210、3WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006014580、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485和EP0559285。式(II)的化合物可以通過下列方案1製備方案1在常規條件下，通過式(V)的化合物的烯丙基化，製得式(IV)化合物(例^口參見Smith,M.B.;March,J.M.v4dvawce(iCVgam'cC7zem/W^y,Wiley-Interscience2001)。在常規條件下，通過用臭氧或四氧化鋨和高石典酸鈉處理，可以將(IV)轉化為(II)(例如參見Smith,M.B.;March,J.M.y^v朋cedOgczm,cC/2em/5f7xWiley-Interscience2001》式(IV)化合物還可以通過下列方案2製備(vii)(vi)(iv)方案2在常規條件下通過用烯丙基碘處理，可以將式(VII)的化合物轉化為季鹽(VI)(例3口參見Smith,M.B.;March,J.M.爿dva"cedOrgam'cC/zem&^y,Wiley-Interscience2001)。然後，使用K3[Fe(CN)6]通過氧化反應可以從(VI)製備化合物(IV)(例如參見Baxter,P.N.W.;Khoury,R.G.;Lehn,J.M;Baum，G.;Fenske,D.Chemistry-AEuropeanJournal(2000),6(22),4140)。其中Z1是CH的式(V)的化合物可以由下列方案3製備:formulaseeoriginaldocumentpage34方案3溴衍生物(IX)可以使用Pd/C氫化，得到(Vin)。用HBr脫曱基化，得到化合物(V)。在本發明的其它方面中，本發明提供一種製備式(i)的化合物及其可藥用鹽、溶劑合物和/或N-氧化物的方法，其中所述方法包括式(IIA)的化合物與式(inA)或(IIIB)的化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage34其中112'是112或可轉換為R"的基團，以及Y是H或離去基團，其中Z1、Z2、Z3、Z4、A、R1a、Rlb、R2、U和R5如式(I)中所定義，以及其後任選或根據需要將RS'轉化為R2,任何可變基團間的相互轉化，和/或形成其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。所述反應是如上所述的還原性烷基化、醯化或烷基化反應。式(iiA)的化合物可以通過如上所述的式(n)化合物與式(m)化合物反應製備，其中R^是氬。或者，式(IIA)的化合物(其中Z^口^兩個都是氮)可以通過下列方案4製備formulaseeoriginaldocumentpage34(IIA)見Smith,M.B.;March,J.M.WvtmcecCVg朋z'cCTzem/s^y,Wiley-Interscience2001)。然後，從(XI)通過常規條件下的催化氬化，可以製得化合物(X)(例如參見Smith,M.B.;March,J.M.y^v朋cedCVgam'cC7zemWxWiley-Interscience2001)。通過用溴乙酸乙酯進4亍選4奪性烷基化，熱成環反應(thermalcyclisation),然後用二氧化錳或氧氣在常規條件下氧化，(X)可以轉"[匕為(IIA)(例如參見Smith,M.B.;March,J.M.^dv"wced6Vg"w/cCAe/w'Wry,Wiley-Interscience2001)。通過方案4的一種替代方案，其中式(XII)的化合物與氨基乙醛二甲縮醛(aminoacetaldehydedimethylacetal)反應，可以製得式(II)的化合物(其中Z1和^兩個都是氮)。催化氪化、用溴乙酸乙酯進行選擇性烷基化反應以及熱成環反應，得到(II)的二曱縮醛，其通過用三氟乙酸處理，可以轉化為醛(II)。R'a'轉化為R"以及R"、Rlb、Rle、R2、A和RS間的相互轉換是常規的。例如，R"'烷氧基羰基通過水解可以轉化為R"羧基，其反過來通過常規方法可以轉化為Rh氨基羰基和氰基。通過常規的卣化反應，可以引入R^卣代，例如用氯琥珀醯亞胺在乙酸中的氯化以在R化處引入氯基團。在含有任選被保護的羥基的化合物中，在不破壞分子其餘部分的情況下可被除去的適宜的常規羥基保護基團包括醯基和烷基矽烷基。N-保護基通過常規方法除去。例如，通過用鋰和二苯基膦(一4殳方法描述在Ireland等，^merC7ze肌I9",7829中)或HBr處理，Rla、R化或Rlc甲氧基可以轉化為Rla、Rlb或R"羥基。用帶離去基團如卣化物的適宜的烷基衍生物對羥基烷基化，得到Rla、R化或Rk取代的烷氧基。通過常規方法，使用金屬催化的偶合反應，例如使用在Synlett(2003)，15,2428-2439和AngewandteChemie,InternationalEdition,2003,42(44),5400-5449中述評的銅，Rla卣素可轉換為其它Rla，例如轉化為羥基、烷基硫醇(通過硫醇)和氨基。式HA-N(R2G)R2'、(V)、(VII)和(IX)的化合物是已知的化合物或可以由已知的化合物類似製備，例如p奎唑啉酮和p套唑啉可以通過如T.A.Williamson在//"eroqyc/z'cCompo，A，6,324(1957)Ed.R.C.Elderfield中所述的標準路線製備。p達口秦可以由類似、於在ComprehensiveHeterocyclicChemistry,Volume3,EdA丄Boulton和A.McKillop中所述的那些路線製備，以及二氮雜萘可以由類孑以於在ComprehensiveHeterocyclicChemistry,Volume2，EdA.J.Boulton和A.McKillop中所述的那些路線製備。4-卣素衍生物如(IX)是商購得到的，或可以由本領域技術人員已知的方法製備。4-漠-取代基可以由喹淋-或二氮雜萘-4-酮通過與三溴化磷(PBr3)在DMF中反應製備。4-氯喹唑啉由相應的喹唑啉-4-酮通過與三氯氧磷(POCl3)或五氯化磷(PCls)反應製備。對於式HA-N(R2°)R2'、(V)、(VII)和(IX)的化合物，例如參見WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06014580、WO06134378和WO06137485。如方案5所示，式(m)的羥基-氨基曱基吡咯烷(A是(ii)，X是CR"R8，W'是化學鍵，\￥2和W3兩個都是CH2，1^和R都是H以及RS是OH)可以由雙重保護的手性中間體(XV)製備，通過製備型HPLC分離。所述節氣羰基保護基通過氫化除去，得到(XIV),以及所述氨基官能團轉化為三氟乙醯胺(Xm)。所述叔丁氧羰基(Boc)保護基用HC1除去，得到所述吡咯烷鹽酸鹽(III)。formulaseeoriginaldocumentpage37方案6試劑和條件(a)N-羥基千胺鹽酸鹽,多聚甲醛，甲苯，EtOH,80°C;(b)Pd(OH)2,H2(50psi)，MeOH,室溫；(c)千氧羰基-琥珀醯亞胺，Et3N,二氯曱烷，室溫。在方案7中，式(III)的氨基甲基吡咯烷(A是(ii)，X是CR4118,W"是化學鍵，W和\￥3兩個都是012,R4、R和RS都是H)可以由商購得到的Boc-保護的氨基曱基吡咯烷製備，接著轉化為所述的三氟乙醯胺。■NHCOCF.DMAP二二曱基氨基吡啶方案7式(m)的氨基曱基嗎啉中間體(A是(ii)，X是O，W1、\￥2和\￥3各自是CH2)可以如下製備由手性二氯,基中間體(XX)(WO2003082835)(方案8)首先通過用Boc-保護基保護氨基官能團，得到(XIX)，通過氫化除去二氯節基，得到(in),用千氧羰基保護嗎啉N-原子(以便進行色譜純化)，得到(xvin)，接著氫化，得到所需的嗎啉衍生物(m)。(XVIII)方案8嘧啶基嚅溱酮單元(RS(C)，其中Y3=0,R"-H)的製備方法在方案9中示例性說明。NHBoc〕NICformulaseeoriginaldocumentpage39Ph方案9合適保護的乙醇酸乙酯(在本實施例中，THP-保護，l)使用曱酸乙酯和鹼如NaH在THF或乙醚中進行曱醯化。然後，所述中間體甲醯基烯醇鹽(formylenolate)2直接與脒反應，在此情況下為(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(propenimidamide)3，得到嘧。定酮4。嘧，定酮4轉化為三氟曱^黃酸酯(5)，然後其與氨在合適的溶劑如1，4-二喵烷中反應，得到胺6。然後，通過用酸在曱醇中除去6的THP-保護基，獲得所述氨基醇7。7用鹼和卣代乙酸酯的酯在醇溶劑如無水乙醇中處理，直接得到雙環中間體8。這種轉化可以使用鹼如叔丁醇鉀和烷基化試劑溴乙酸乙酯實現。也可以使用胺石威如三乙胺以替代在此所述的醇鹽鹼(對於類似的實例參見N.V.Sazonov和T.S.Safonova，KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii,1971，1285-1288)。然後，通過苯基乙烯基側鏈的氧化裂解，獲得最終的醛中間體9。獲得此物質的一種方法是通過8與Nal04在1,4-二哺烷-水的混合物中在催化量的Os04存在下反應。其它方法，例如臭氧分解，也可以適合於獲得該所需的轉化。嘧啶二氫吡啶酮醛(R5((2),其中Y、CH2和R"二C1)可以按方案10中所示製備。POCI3方案10通過丙二酸二曱酯(10)的陰離子與丙烯酸乙酯(11)反應，獲得三酯物12。12與(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(3)在鹼存在下縮合，得到二羥基嘧啶13。三乙胺的EtOH溶液可以用於此轉化，然而優選的條件是使用NaOMe的MeOH溶液。人們注意到，在後者條件下，獲得13的曱S旨(I^Me),而在前者條件下，保留乙酯。不管是形成曱酯或乙酯，都可以用來進行該合成剩餘的步驟。用POCl3處理13,得到二氯嘧啶14。在密封管中在NH40H存在下加熱14,通常得到組分15、16和17的混合物，其中15和16是主要的。隨後，通過用K2CCb的MeOH溶液處理，中間體15可以轉化為16。此外，通過用HC1的乙醇溶液處理，17可以再循環為15(R=Et)。然後，使用Os04和NaI04,或通過臭氧分解，通過16的烯烴側鏈的氧化裂解，可以製得醛18。方案11示例性地說明了一種除去18中的氯取代基以獲得脫氯醛20(R5(C)，其中Y3=CH2和R^二H)的便利方法。首先通過使用對曱苯磺酸(p-TsOH)和MeOH形成二甲基縮醛，保護18的醛基，得到19。然後使用Pd-C催化在H2中氫化除去該氯。用酸水溶液例如TFA和水處理，再次釋放該醛基，由此得到20。方案12示例性地說明了一種製備類似物的方法，所述類似物在嘧啶環的4-位上加入可供選擇的取代基，例如RS(C),其中Y、CH2和R"K)Me或Me。這些類似物可以由之前所述的中間體164吏用多種7>知方法製備。方案13中所示例的為4-曱氧基和4-曱基衍生物的製備，然而，可以使用類似的或其它方法以引入各種取代基。如下所示，16可以在回流曱醇中用NaOMe處理，得到含有曱氧基的中間體21A。該曱基可以由16通過Pd-催化的與曱基硼酸的反應製備，由此得到21B。使用方法例如臭氧分解，或通過與Os04和NaK)4反應，該醛官能團再次通過烯烴側鏈的氧化裂解釋放，得到22A和22B。formulaseeoriginaldocumentpage41方案12用於製備實施例(R5(0，其中Y3=0和R'^Cl)的所需的嘧啶p惡嗪酮醛單元顯示在方案13中，由重氮基丙二酸二曱酯開始，根據Peace,Carman,Wulfman,S戸Ae^,658-661,(1971)製備。23與乙醇酸乙酯在銠催化下反應，得到取代的丙二酸酯24。通過24與(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(3)和曱醇鈉反應，構建所述嘧啶環系，得到25。在曱醇鈉反應條件下水解所述曱酯，分離得到羧酸形式的中間體25。25用POCl3處理，接著加入MeOH，得到二氯化物-曱基酯26。26用NEUOH處理，可以將一個氯用氨交換，同樣得到伯醯胺，然後用HC1和EtOH將其轉化為乙酯27。通過將27用鹼如K2C03在極性溶劑如DMF中處理，可以生成嗝溱酮環。通常，需要加熱以完成轉化為雙環體系28。通過2-苯基乙烯基側鏈的氧化裂解，可轉化為所述醛。在此具體實例中，28的側鏈與Os04和Nal04反應，得到醛29。方案13式(I)化合物的詳細製備描述在實施例中。類似於其它的抗菌/抗結核病的化合物，根據本發明的抗菌/抗結核病的化合物可配製為任何方便給藥於人或獸藥的形式。本發明的藥物組合物包括那些適於口服、局部或腸胃外給藥的任何形式，並可用於治療哺乳動物包括人的包括結核病的細菌感染。該組合物可配製為通過任何途徑給藥。該組合物可為片劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、乳劑，或液體製劑，如口服或無菌腸胃外溶液或懸浮劑。本發明的局部製劑可以例如軟膏劑、乳劑或洗劑、眼膏劑和眼或耳滴劑、可滲透的敷料(impregnateddressings)和氣霧劑的形式存在，並可含有適宜的常規添加劑如防腐劑，有助於藥物滲透的溶劑，和在軟膏劑和乳劑中的軟化劑。該製劑也可含有相容的常規載體，如乳劑或軟膏劑基質和用於洗劑的乙醇或油醇。此類載體可以以從約1%至高達約98%的製劑的量存在。更常見地，它們構成了高達約80%的製劑。口服給藥的片劑和膠嚢劑可為單位劑量製劑形式，並可以含有常規賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鉤、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑如馬鈴薯澱粉；或可接受的潤溼劑，如十二烷基^5危酸鈉。片劑可以按照本領域熟知的方法以常規的製藥操作包衣。口服液體製劑可以是例如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或者也可以是在使用前與水或其它適宜載體重構(reconstitution)的千燥產品形式。這種液體製劑可以含有常規添加劑例如助懸劑，如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或者氫化食用脂；乳化劑，如卯磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(其中可以含有食用油)，如杏仁油，油狀酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基笨曱酸甲酯或對羥基苯曱酸丙酯，或者山梨酸。如果適合的話，製劑中還可以含有常規調味劑或著色劑。栓劑可含有常規的栓劑基質，例如可可油或其它的甘油酯。對於腸胃外給藥，製備液體單位劑型，使用化合物和無菌溶媒(vehicle)，優選為水。取決於所用的溶々某和濃度，該化合物可懸浮於或溶解於溶媒中。在製備溶液中，該化合物可溶於注射用水中，並在填充至小瓶或安瓿前無菌過濾，然後密封。有利地，可將試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝試劑溶於溶媒中。為了增加穩定性，可將該組合物填充至小瓶中後冷凍，並在真空下除去水。然後將此千燥凍幹的粉末密封至小瓶中，在使用前，可使用隨帶的小瓶注射用水來重構該液體。腸胃外懸浮劑可以基本上類似的方式製備，除了將化合物懸浮於溶媒中，而不是溶解在其中，並且無菌不能通過過濾來實現。該化合物可在懸浮於無菌溶媒前通過暴露於環氧乙烷中來除菌。有利地，取決於給藥方法，該組合物可含有從0.1%重量，優選從10-60°/。重量的活性物質。當該組合物包含劑量單位時，各單位優選含有50-1000mg的活性組分。對於成人治療使用的劑量優選為100至3000mg每天，例如1500mg每天，這取決於給藥的途徑和頻率。該劑量對應1.5至50mg/kg每天。合適的劑量為5至30mg/kg每天。式(I)化合物可為本發明組合物中的單獨治療劑或與其它抗菌劑(包括抗結核病化合物)的組合(combination)。如果其它的抗菌劑為(3-內醯胺，那麼(3-內醯胺酶抑制劑也可以使用。式(I)化合物可用於治療由大量生物體造成的細菌感染，該生物體包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性生物體，例如上呼吸道感染和/或下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染和/或尿路感染。式(I)的化合物還可以用於治療由結核分支才幹菌(綺coZ"cfer/wwft^erw/ow》所引起的結核病。一些式(I)化合物可對抗多於一種生物體。其可通過本文中描述的測試方法所測定。下面實施例說明了一些式(I)化合物的製備以及一些式(I)化合物對各種細菌生物體包括結核分支#幹菌(聊co^cfen'wmfw6ercw/os的活性。實施例和實驗概述實施例中的縮寫PSI二磅/平方英寸(1PSI=0.069巴)RT/rt二室溫ES二電噴霧質譜LCMS^液相色譜質譜HPLC-高效液相色譜(Rt是指保留時間)。某些試劑在此也是縮寫的。DCM是指二氯曱烷，DMF是指二曱基曱醯胺，DMSO是指二曱亞碸，MeOH是指曱醇，TFA是指三氟乙酸，THF是指四氫呋喃，Pd/C是指鈀/碳催化劑。Boc是指叔丁氧羰基。EtOH是指乙醇。dppf是1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵。EDC是N-[3-(二曱基氨基)丙基]乙基碳二亞胺鹽酸鹽。HOBt是1-羥基苯並三唑。質子核磁共振('HNMR)波譜在400或250MHz記錄，並且化學位移以從內標四甲基矽烷(TMS)的低磁場的百萬分之幾(5)報導。NMR數據的縮寫如下所示s二單峰，cN二重峰，t二三重峰，q:四重峰，m^多重峰，dd二雙二重峰，&=雙三重峰，app^月顯的，bF寬峰。J表示以赫茲測定的NMR耦合常數。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二曱亞碸，以及CD30D是四氘代曱醇。質譜使用電噴霧(ES)離子化技術獲得。所有溫度以攝氏溫度報導。Celite⑧是由酸-洗滌的硅藻土組成的過濾助劑，且是美國科羅拉多州丹佛市Manville公司的商標。MDAP或質譜檢測自動製備(Massdirectedautoprep)-質譜檢測製備型HPLC(使用ZQ質譜儀(Waters))。三乙烯基環硼氧烷(boroxin).吡啶絡合物的製備描述在Kerins,Fergal;O'Shea,DonalF.;J.Org.Chem.(2002)67(14)4968中。MP-碳酸鹽是指大孔三乙基曱基銨聚苯乙烯碳酸鹽(ArgonautTechnologies)。AmberlystA21是一種弱石威性的、具有烷基胺官能團的大網狀樹脂，⑧Rohm&Haas公司的註冊商標。SCX是含有強陽離子交換樹脂(苯磺酸)的離子交換柱，其由Varian,USA提供。ChiralpakIA,ChiralpakAS-H和ChiralcelOD是多糖基手性HPLC柱(ChiralTechnologies公司)。ChiralpakAS-H柱由塗覆到5um二氧化矽上的直鏈澱粉三[(S)-a-曱基苄基氨基曱酸酯)組成。ChiralpakIA柱由用直鏈澱粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸S旨)固定的製備柱用的二氧化矽(5um粒徑，21mmIDx250mmL)組成。ChiralpakAD和AD-H柱由用於製備柱的二氧化矽(5um粒徑AD-H和10um粒徑AD,21mmIDx250mmL;20uM粒徑AD,101mmIDx250mmL)組成，所述二氧化矽塗有直鏈澱粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)(ChiralTechnologiesUSA)。測定的保留時間取決於色譜分析方法的準確條件。如果在下面的實施例中標出，它們表示洗脫出的先後順序。反應涉及的金屬氫化物包括氫化鋰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、氫化鈉、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、(聚笨乙烯基曱基)三曱基銨氰基硼氬化物((polystyrylmethyl)trimethylammoniumcyanoborohydride)在氬氣或其它惰性氣體中進行。化學領域的技術人員可以理解，根據或通過其它製備的一般方法所進行的參考製備，可以包括常規參數的改變，例如時間、溫度、後處理條件、試劑用量的細微改變等。實施例1:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-2(1H)-喹淋酮鹽酸鹽(a)7-(甲氧基)喹啉在氬氣中，攪拌下，將NaH(3.3g;137.93mmol)在無水DMF(160ml)中的懸浮液冷卻至(TC。加入溶於無水DMF(320ml)中的7-壹啉醇(8g;55.17mmol)，接著將所述混合物在氬氣中在0。C下攪拌1小時。然後，將所述混合物溫熱至室溫，加入Mel(7.8ml;55.17mmo1),接著將反應攪拌l小時。然後，小心地加入冰水，接著將得到的混合物用EtOAc(3x500ml)萃取。然後，將來自此萃取液的有機層用水(400ml)和鹽水(400ml)洗滌。得到的有機層用MgS04乾燥，除去溶劑，得到所需化合物(8.76g;99%)。MS(ES+)m/z160(Mtf)。(b)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)喹啉鑥碘化物將7-(曱氧基)喹啉(8.76g;55.09mmol)和烯丙基碘(19.72ml;110.18mmol)在曱苯(l20ml)中在95°C下回流1小時，加入更多的埽丙基硤(9.86ml;55.09mmol),接著將反應溫度增加至ll(TC。再過1小時後，將反應溫度增加到120。C，然後再繼續反應0.5小時。在真空中除去溶劑，得到的棕色固體用曱苯和乙醚洗滌。得到的固體在真空烘箱中乾燥過夜，得到所需產物(14.81g;82%)MS(ES+)m/z201(Mtf)。(c)7-(甲氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮將7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)喹啉餘碘化物(14.81g;45.43mmol)、KOH(11.20g;199.89腿ol)和K3[Fe(CN)6](32.78g;99.95mmol)在1:1的水:1,4-二嚅烷(400ml)中在室溫下在氬氣中攪拌1小時。將更多的KOH(l.lg;19.9mmol)和K3[Fe(CN)6](3.28g;10.0mmol)加入到反應中，在相同條件下將反應再攪拌0.5小時。然後，加入EtOAc(500ml)和水(500ml)。然後，分離各層，接著將合併的有機層用水洗滌，然後濃縮。然後，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-5。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(4.90g;51%)。MS(ES+)m/z216(MH")。(d)[M曱氧基)-1氧代-1(2H)-喹啉基]乙醛將7-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(2g;9.3mmol)溶於DCM(100ml)中，接著在-78。C下將03鼓入該反應30分鐘。然後，鼓入氬氣10分鐘，除去過量的03,然後該反應用二曱硫醚(2.3ml，37.2mmol)終止。將反應溫熱至室溫，並再攪拌20分鐘。然後，除去所有的溶劑，得到所需化合物(2.31g)。對於此醛的另一種合成法，參見實施例52(a)_(e)。MS(ES+)m/z218(MH^。(e)(2,3-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯將[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙醛(65mg,0.3mmol)和(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144實施例99(h))(105mg,0.3mmol)在氯仿(3ml)和MeOH(3ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時。然後，混合物用NaBH(OAc)3(190.8mg,0.9匪ol)處理，在室溫下攪拌0.5小時。加入(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(52mg，0.15匪ol)和NaBH(OAc)3(127mg,0.6mmo1),接著將該反應在室溫下攪拌1小時。然後，除去溶劑，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-10%甲醇-DCM洗脫，得到所需化合物(92mg,56%)。MS(ES+)m/z551(MH+)。Cf)標題化合物向(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(92mg)在氯仿(L5ml)中的溶液中加入4NHC1的1,4-二嘌烷溶液(1.5ml)，接著將該反應在室溫下攪拌1小時。加入更多的4NHC1的1,4-二嚅烷溶液(0.5ml)，接著將反應在室溫下攪拌0.5小時，然後除去溶劑。將殘餘物溶於MeOH(25ml)中，接著用AmberlystA21鹼性樹脂處理，直到pH為6為止。濾出殘餘物，接著除去溶劑；殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-20。/。曱醇-DCM洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(67mg,89%)。'H麗R(250MHz)5(CDC13)1.72(m,2H),2.06(m,2H)，2.38(t,2H),2.76(t,2H),3.15(m，2H)，3.80(bs,1H)，3.90(s，2H)，3.95(s,3H),4.28-4.35(m,4H),4.50(t,2H),6.51(d，1H),6.82(dd，1H),6"0(s，1H),7.01(d，1H),7.45(d,1H),7.59(d,1H),8,09(s，lH)。MS(ES+)m/z451(MH十)。通過將此物質溶於DCM/曱醇中，加入1當量的4MHC1/1，4-二P惡烷，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為黃色固體形式的鹽酸鹽。實施例2:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹啉酮鹽酸鹽和實施例3:1-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(a)N-(3-氟苯基)-3，3-二(曱氧基)丙醯胺將3-氟苯胺(50g，450mmol)溶於曱笨(500ml)中，接著加入25%NaOMe的MeOH(120ml)溶液和(2E)-3-(甲氧基)-2-丙烯酸甲酯(57.4ml，495mmol)。然後，將所述混合物加熱到70°C，接著在此溫度下攪拌2.5小時。然後，將溶劑體積減少至約原體積的四分之一，然後，該反應用NH4C1處理，直到pH到達7為止(大約^使用500ml)。將EtOAc加入到該反應中，分離各層，然後，水層用EtOAc萃取三次，合併的有機層用MgS04乾燥。除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，用30-50%EtOAc/40-60石油醚梯度洗脫。將含產物餾分濃縮，得到所需化合物(40.68g,40%)和較不純的批料(6.17g,6%)。MS(ES+)m/z228(MH^。(b)7-氟-2(lH)-p奎啉酮通過將冷卻的H2S04(35ml)加入到冷水(15ml)中，保證溫度在10-20°C之間，製得70%的H2S04溶液。然後，在將容器保持在水中的同時，小心地向此溶液中加入精細粉碎的N-0氟苯基)-3,3_二(曱氧基)丙醯胺(6.17g,27.2mmo1)。將此反應攪拌l小時，然後加入水水(70ml)。然後，此物質進一步用水(230ml)稀釋。將該混合物再攪拌30分鐘。濾出沉澱，在真空烘箱中乾燥過夜，得到所需產物(3.67g,83°/。)。此物質含有約10%的異構體5-氟-2(lH)-奮啉酮。MS(ES+)m/z164(MlT)。(c)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮在0。C下，向7-氟-2(lH)-喹啉酮(1.53g,9,39mmol)在DMF中的懸浮液中加入氫化鈉(0.83g，60%w:w在油中的分散體，20.65mmol)，接著將反應經0.5小時溫熱至室溫，然後加入烯丙基石典(1.91ml,20.65mmol)。反應在室溫下再攪拌0.25小時，接著加入水(100ml)。然後，水相用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取，將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用10%MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到所需化合物(0.91g,48%)。此物質含有約10%的異構體5-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮。MS(ES+)m/z204(MH^。(d)(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛在0。C下，將7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(0.909g，4.48mmol)在1,4-二嚅烷(50ml)和水(30ml)中的溶液用高碘酸鈉(2.20g,10.30mmol)和OsO4(4%的水溶液，5ml)處理。將反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌l小時，接著加入額外30ml水，再過l小時後，加入更多的高碘酸鈉(2.20g,10.30mmol),再經過2小時後，加入高石輿酸鈉(4.20g,19.70mmoi)。然後，反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發，用水處理，用DCM(x3)萃取。合併的有機物千燥，蒸發，得到所需產物(0.50g，88%)。此物質含有約10%的異構體(5-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛。MS(ES+)m/z206(Mlf)。(e)(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3<]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(123mg,0.602mmol)和(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二晞並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基西旨(合成參見WO2004/058144實施例99(h))(210mg,0.602mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(383mg,1.806mmol)。將反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(IOml)。然後，該反應用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(240mg，74%g)。此物質含有約10%的異構體(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(5-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯。MS(ES+)m/z539(MlT)。(f)標題化合物向(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-lpH)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(240mg，0.446mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二嚅烷溶液(5ml),接著該反應在室溫下攪拌0.5小時，蒸發，用飽和NaHC03水溶液(10ml)處理。然後，所述反應用10。/。MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到1-(2-{4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶J-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(178mg,91%)。此物質含有約10。/。的異構體l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]p比啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-5-氟-2(lH)-喹啉酮。此物質通過製備型HPLC分離，通過在lunaC18(2)(3微米)柱上多次注射，用H2O(0.1。/。TFA)和CH3CN(0.1。/。TFA)以l.Oml/分鐘的流速洗脫，在254nm處進行UV檢測，得到游離鹼形式的標題化合物1-(2-{4-[(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)_7-氟-2(1H)-喹啉酮(46mg,98%純度)和1-(2-{4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並P，〉c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-5-氟J(lH)-喹啉酮(4.6mg,98%純度)。主要異構體(l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-7-氟-2(1印-喹啉酮)的數據MS(ES+)m/z439(MH^)。'H畫R(400MHz)S(CDC13)1.48-1.55(2H，m)，1.58-2.00(2H,m)，2.15-2.28(2H,m),2.51-2,71(3H,m),2.95-3.08(2H,m),3.70(2H,s),4.25-4.44(m，6H)，6.58-6.62(lH,m),6.82(1H，s)，6.80-6.95(lH,m),7.70(1H,d，JllHz)，7.45-7.55(1H,m),7.62(1H，d,JlOHz),8.09(s,lH)。次要異構體l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-2(lH)-喹啉酮的數據MS(ES+)m/z439(Mlf)。'H畫R(500MHz)5(MeOD)1.31-1.44(2H,m),1.80-1.88(2H,m)，2.01-2.11(2H，m)，2.39-2.58(3H,m),2.95-3.01(2H，m),3.68(2H，s),4.15-4.41(m，6H),6.61(1H,d，J10Hz)，6.88(1H，s),6.95(1H，t，J9Hz)，7.34(1H,d，9Hz)，7.55(1H，m)，7.90(1H,s),8.00(1H,d,J10Hz)。然後，通過溶於DCM/曱醇中，加入1當量的4MHCl/l，4-二嘌烷，然後蒸發至幹，這些化合物可轉化為它們的HC1鹽。實施例4:7-氟-1-(2-(4-[([l,3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2(lH)-喹啉酮二鹽酸鹽(a){1-[2_(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二甲基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(594mg;2.89mmoi)^4-哌咬基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(578mg;2.89mmol)在氯仿和曱醇的1:1混合物(20ml:20ml)中的混合物在室溫下在氬氣中攪拌1小時。然後，將該混合物用NaBH(OAc)3(1.83g;8.67mmol)處理，接著在室溫下攪拌1小時。加入更多的4-哌啶基氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(297mg;1.45mmo1),接著將該反應在相同的條件下再攪拌0.5小時。然後，將此物質再次用NaBH(OAc)3(915mg;4.34mmol)處理，在室溫下再攪拌0.75小時。然後，加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1,l-二甲基乙基酯(118mg;578mmo1),該反應在室溫下再攪拌10分鐘，接著加入NaBH(OAc)3(366mg;1.73mmol),再將該反應攪拌25分鐘。除去溶劑，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到不純的所需化合物(1.32g，117%)。MS(ES+)m/z390(MHO。(b)1-[2—(4—氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹啉酮將{1-[2_(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(1.32g;3.39mmol)溶於氯仿(10ml)和HCl(12ml)的混合物中，接著在室溫下在氬氣中攪拌1小時。然後，將該鹽溶於MeOH中並除去所有的溶劑。將殘餘物再溶解在MeOH中並與amberlyst離子交換樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止。然後，將此過濾，接著除去溶劑。該粗殘餘物進行矽膠色譜純化，使用0-20。/。2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(632mg;64%)MS(ES+)m/z2卯(Mf)。(c)標題化合物在室溫下在氬氣中，將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(i00mg;0.364mmoI)和[l,3]氧硫雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例61)(57mg;0.364mmol)的混合物溶於氯仿和曱醇(5ml:lml)的5:1混合物中，並攪拌1小時。然後，將該混合物用NaBH(OAc)3(231mg;1.092mmol)處理，接著再攪拌l小時。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠色語純化，使用0-15。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(140mg;92%)MS(ES+)m/z441(MH^。SHCDCl3,(400MHz)1.68(m,2H),2.01(s，2H)，2.04(s,3H)，2.34(t,2H),2.74(t,3H),3.15(m，2H),3.92(s，2H),4.43(t，2H),.5.48(bs,2H),5.75(s,2H),6.62(d,1H),6.96(m,1H),7.24(m，2H)，7.52(m,1H)，7.64(d,1H),8.00(s,1H)。通過將獲得的游離鹼溶解在MeOH中，加入4MHC1的1,4-二喝烷溶液，可以將此化合物轉化為二-HCl鹽。然後，將此蒸發至幹。實施例5:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基〉氨基)曱基]-2H-吡啶並[3,2-b][l,4r惡。秦-3(4H)-酉同二鹽酸鹽標題化合物通過實施例4(d)的一般方法製備，使用l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(i00mg;0.346mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]嚅溱-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(66mg;0.346mmol),接著用矽膠色鐠純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，獲得游離鹼形式的標題化合物(100mg;64%)。MS(ES+)m/z453(NfflT)。5HCDC13(400MHz)1.76(dd,2H)，2.05(m,6H),2.31(t,2H),2.75(m，2H),2.82(bs,1H),3.19(m，2H)，3.95(s，2H),4.43(t,2H)，4.62(s,2H)，6.62(d,1H),6.95(d,2H),7.21(d,2H),7.53(m,1H)，7.63(d,1H)。通過將該游離鹼溶於DCM/甲醇中，加入4MHCl/l，4-二嚅烷，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為黃色固體形式的二鹽酸鹽。實施例6:1-(2-{4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠,-3-基曱基)氨基]小哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮二鹽酸鹽(a)3,4，6-三氯p達。秦在Kasnar等，Nucleosides&Nucleotides(1994)，13(1-3)，459-79方法上通過稍微改變，製得此物質。將肼硫酸鹽(51g)懸浮在水(250ml)中，加熱到回流，接著滴加溴馬來酐(90.38g)。將該混合物加熱回流4小時，然後冷卻至室溫。該反應用29g硫酸肼、53g溴馬來酐和130ml水重複。過濾收集沉澱，用水和丙酮洗滌，將批料合併在真空中乾燥，得到白色固體形式的4-溴-l,2-二氫-3，6-噠嗪二酮(113g)。該固體分成兩批用三氯氧磷(2x200ml)處理，接著加熱至回流，持續3.5小時。將所述混合物冷卻，蒸發接著用甲苯共沸。殘餘物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配，接著用DCM萃取兩次以上。將有機萃取液乾燥，然後蒸發。將此殘餘物再溶於二氯曱烷中，矽膠色譜分離(300g)(DCM作為洗脫液)，得到白色固體(101.5g,87%)。(LC/MS分析表明約20-30%雜質，溴-二氯噠嗪的異構體)。MS(+ve離子電噴霧)m/z184/185/186(MPT)，三氯噠嗪。MS(+ve離子電噴霧)m/z228/229/231(MfT)，溴-二氯噠溱。(b)2-[(3,6-二氯-4-噠嗪基)氧基]乙醇在約0。C(冰浴冷卻)下，將乙二醇(55ml)在四氫呋喃(200ml)中的溶液用氫化鈉(60%，在油中的分散體，5.9g)處理40分鐘以上。添加完畢後，分批加入含有雜質異構體溴-二氯噠嗪的3,4,6-三氯噠嗪(27g),用更多的無水THF(50ml)洗滌，接著將該混合物在0°C下攪拌1小時，然後在室溫下過夜。將混合物濃縮(至1/3體積)，然後用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用氯仿(5x)和乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機萃取液用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發，濾出固體，用CHC13(x3)洗滌，在40。C下在真空烘箱中乾燥過夜，得到白色固體(25.5g，83%),其含有一些溴-衍生物(10-15%)。54MS(+ve離子電噴霧)m/z209/211(MHT)。MS(+ve離子電噴霧)m/z255/7(MKT),溴-衍生物。(c)3-氯-6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪在氬氣中，將含有一些溴-衍生物的2-[(3,6-二氯-4-噠嗪基)氧基]乙醇(15.46g;0.0703mol)在無水i，4-二嚅烷(1.2L)中的溶液分批用氬化鋰(2.3g;0.28mol)處理，並在室溫下攪拌l小時，然後在110。C加熱過夜。反應混合物用溼1，4-二嚅烷，然後用冰-水終止。將溶液蒸發至一半體積，用5M鹽酸將pH值調節到8，接著蒸發至幹。加入水，殘餘物用氯仿5x萃取，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，得到白色固體(12.4g,約77%)(含有約15%的溴代物質)。MS(+ve離子電噴霧)m/z173/5(ClMH+);217/9(BrMH^)。(d)3-乙烯基-6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪在氬氣中，將含有約15%的溴代物質的3-氯-6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠。秦(13.6g,0.079mol)在二曱氧基乙烷(400ml)中的溶液脫氣10分鐘，然後加入四(三苯基膦)合把(O)(2g)、碳酸鉀(10.33g)、2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷(trivinylcyclotriboroxane)吡咬絡合物(l1.32g)和水(55ml)。混合物在95。C下加熱48小時，冷卻，蒸發至幹。該混合物用碳酸氫鈉水溶液處理，接著用DCM(5x)萃取。將萃取液乾燥(硫酸鈉)，蒸發，殘餘物進行矽膠(500g)色譜分離，用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到產物(6.43g,50%);[此外還有一些不純的餾分(1.8g)]。MS(+ve離子電噴霧)m/z165(MH+)。(e)6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛將在冰中冷卻的3-乙烯基-6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪(11.58g)在1,4-二嚅烷/水(600ml/180ml)中的溶液用四氧化鋨的水溶液(4%w/v,25ml)和高缺酸鈉(43g)處理。將此混合物溫熱至室溫，攪拌7小時後，將混合物蒸發至幹，接著與1,4-二嚅烷一起進行共沸蒸餾。加入矽膠、1,4-二5惡烷和氯仿，接著將該混合物蒸發至幹過夜，然後加入到二氧化矽柱(400g)中進行色諳純化，用氯仿然後用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體(7.55g,64%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z167(MFf)。Cf)標題化合物標題化合物通過實施例4(d)的一般方法製備，使用1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(100mg，0.346mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-甲醛(57mg，0.346mmol),接著用矽膠柱層析純化，使用0-12%MeOH/DCM梯度洗脫，可以製得游離鹼形式的標題化合物(86mg,66%)。5HCDC13(400MHz)1.65(m,2H),2.03(s,1H),2.06(s,4H),2.40(t，2H),2.75(m,3H),3.17(d,2H),3.93(bs，2H),4.05(s,2H),4.38(m，2H)，4.47(m,2H),4.53(m,2H)，6.62(d,1H)，6.97(m，1H),7.08(s,1H),7.3l(d，1H),7.53(m,1H),7.65(d，1H)。MS(ES+)m/z440(MHT)。通過將該游離鹼溶於DCM/甲醇中，加入4MHCl/二嚅烷，然後蒸發至幹，可以將此物質轉化為黃色固體形式的二鹽酸鹽。實施例7:1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(1印-酮鹽酸鹽(a)7-氟-2-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘將8-溴—7—氟—2-(甲氧基)-l,5-二氮雜萘(合成參見WO2004058144,實施例53(g))(5.040g,19.61mmol)在MeOH(200ml)中與碳酸氫鈉(3.29g,39.22mmol)和10。/。釔/碳(2.5g)—起進行攪拌，接著將得到的懸浮液在1大氣壓的氬氣壓力下氫化4小時。混合物通過硅藻土抽濾，所述固體用MeOH(500ml)洗滌。將合併的濾液加洗液在減壓下濃縮至約50ml，然後用水(200ml)和DCM(300ml)處理。分離水相，並用DCM(300ml)萃取兩次以上。分離合併的有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，得到灰白色固體形式的所需化合物(3.044g，87%)。MS(ES+)m/z179(Mlf)。(b)7-氟-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酉同在室溫下，在氬氣中，將7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘(3.044g，17.101mmol)在冰乙酸(50ml)中的懸浮液用33%HBr的乙酸溶液(50ml)處理。在室溫下攪拌18小時後，蒸除溶劑(生成大量煙霧的HBr)。殘餘物用乙酸(IOOml)處理，並再次蒸發，然後與水(200ml)—起進行攪拌，接著通過加入固體碳酸氫鈉，將該懸浮液的pH值調節到4。然後，該混合物在室溫下攪拌l小時，然後抽濾分離該固體，得到灰白色潮溼固體。產物在砂芯(sinter)上抽吸乾燥2小時，然後在真空乾燥器中經P20s千燥過夜，得到白色固體形式的所需化合物(2.412g，86%)。MS(ES+)m/zl65(MH")。(c)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮在氬氣中，在0。C下，將7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(2.152g，13.122mmol)懸浮在無水DMF(40ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用氫化鈉(1.155g，60%w:w，在油中的分散體，2.2當量)分批處理。將該懸浮液溫熱至室溫。在室溫下攪拌30分鐘後，混合物用烯丙基碘(2.67ml，2.2當量)處理，然後再攪拌30分鐘，接著加入水(IOOml)。然後，將該混合物用DCM(3x200ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂千燥，過濾，蒸發，得到殘餘物，將該殘餘物用二氧化矽柱色譜純化，用0-10%曱醇的DCM溶液梯度洗脫，得到淺棕色固體形式的所需產物(1.683g，63%)。MS(ES+)m/z205(Mff)。(d)("7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙醛(以曱基半縮醛的形式)將7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(1.683g，8.25mmol)溶於1,4-二噹烷(100ml)中，並加入水(50ml)。將溶液冷卻至0。C，加入高石典酸鈉(5.29g,24.75mmol),接著加入四氧化鋨(9ml,4%水溶液)。將攪拌下的混合物溫熱至室溫，然後在室溫下攪拌l小時。然後，該混合物進一步用100mi水和高碘酸鈉(10.58g,49.5mmol)處理，並在室溫下攪拌1小時。將該混合物蒸發至約50ml，殘餘物用20%曱醇的DCM溶液(3x300ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，得到灰白色固體形式的(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(主要為曱基半縮醛)(1.531g，90%)。MS(ES+)m/z239(Mlf)，與所提出的半縮醛結構一致，NMR(400MHz,曱醇-《)同樣與所提出的半縮醛結構一致。(e)(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-01吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙醛(主要為曱基半縮醛)(Mlmg)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144實施例99(h))(747mg，2.141mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(1ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(1.36g,6.422mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到白色泡沫形式的所需化合物(900mg，78%)。MS(ES+)m/z540(MH")。①標題化合物在氬氣中在室溫下，向(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-(:]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]_4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二曱基乙基酯(900mg，1.67mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二P惡烷溶液(10ml),將該反應攪拌0.5小時，接著蒸發，用飽和NaHC03水溶液處理。然後，該反應用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(595mg，81%)。MS(ES+)m/z440(Mlf)。*H麗R(250MHz)5(CDC13)1.25-1.42(2H，m),1.81-1.98(2H，m),2.01-2.21(2H,m),2.40-2.55(lH,m),2.62-2.74(2H,t)，3.00-3.12(2H，m),3.78(2H,s)，4.25-4.35(m,4H)，4.63(2H,t)，6.81(1H，s)，6.84(1H,d,JlOHz)，7.51(1H，d，J8Hz),7.68(1H,d,JlOHz)，7.98(1H,d，J8Hz)，8.08(1H,s)。通過將獲得的游離石成溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此HCl鹽蒸發至幹，得到白色固體(597mg)。實施例8:l-(2-{4-[(3,4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1!1)-酮鹽酸鹽(a){1-[2-(7-氟-2_氧代-1,5_二氮雜萘-1pH)-基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸U-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(為曱基半縮醛)(1.09g，5.291mmol)和4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(1.06g,5.291mmol)在氯仿(50ml)和MeOH(2.5ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(3.37g,15.873mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(1.591g，77%)。MS(ES+)m/z391(Mtf)。(b)1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽向{1-[2-(7-氟-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(1.591g，4.079mmol)在氯仿(15ml)和MeOH(15ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(15ml)。該反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發，得到所需化合物，其為稍微不純的白色固體，其在沒有進一步純化的情況下就使用(1.633g,110%)。MS(ES+)m/z291(MH"")。(c)標題化合物將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l,5-二氮雜萘J(lH)-酮二鹽酸鹽(145mg，0.399mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(1611.162mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入3，4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例126(e》(59mg,0.363mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(231mg，1.089mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(132mg，76%)。MS(ES+)m/z438(MH^)。'H雨R(250固z)5(CDC13)1.39陽1.58(2H,m),1.88-2.09(4H，m),2.11-2.28(2H,m),2.50-2.72(3H，m),2.72-2.82(2H,t),2.92-3,03(2H，m),3.82(2H,s),4.21(2H，t),4.33(2H,t)6.86(lH，d，J10Hz),6.99(1H,s)，7.58(1H,dd,J10.5,2Hz),7.90(1H，d,J10Hz)，8.08(1H,s),8.42(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例9:l-(2-(4-[(3,4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酉同鹽酸鹽將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l,5-二氮雜萘J(lH)-酮二鹽酸鹽(127mg,0.350mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(154|il，1.018mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(53mg，0.318mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(202mg,0.954mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(46mg，30%)。MS(ES+)m/z441(MKT)。'HNMR(250MHz)S(CDC13)1.39-1.58(2H，m)，1.88-2.09(4H,m),2.11-2.28(2H,m)，2.50-2.72(3H,m),2.72-2.82(2H，t),2.92-3.(B(2H,m),3,82(2Hs)，4.21(2H,t)，4.33(2H，t)6.86(lH，d,JlOHz)，6.99(1H,s)，7.58(1H，dd，J10.5,2Hz),7.90(1H,d,JlOHz),8.08(1H,s)，8.42(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例10:1-(2-{4-[(3，4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘_2(1印-酮鹽酸鹽將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7—氟—1,5-二氮雜萘-2(1印-酮二鹽酸鹽(141mg，0.388mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(156^1，1.130mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入[1,3]氧碌^雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例61)(59mg,0.353mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(224mg，1.058mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20Q/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(110mg,64%)。MS(ES+)m/z442(MH4)。'H薩R(250MHz)5(CDC13)1.38-1.56(2H,m),1.85-2.01(2H，m)，2.11-2.30(2H,m),2.49-2,72(3H,m),2.91-3.03(2H，m),3,84(2H,s),4.30-4.36(m,2H)，5.74(2H,s),6.85(1H,d,J10Hz),7.21(1H，s),7.61(1H，dd，J10.5,2Hz)，7.88(1H,d，JlOHz)，8.00(1H,s)，8.42(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例11:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮鹽酸鹽(a)8-溴-2，7-二(曱氧基)-l,5-二氮雜萘在室溫下，在氬氣中，將8-溴-7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘(合成參見WO2004058144,實施例53(g)(11.215g,43.64mmol)在曱醇(100ml)中進行攪拌，接著加入曱醇鈉的曱醇溶液(94ml，約25%溶液，10當量)。將混合物在50。C下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，然後用水(500ml)和鹽水(500ml)稀釋，接著用DCM(2x300ml)萃取。合併DCM萃取液，用無水碌^酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到乳膏狀固體形式的8-溴-2，7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘(11.21g,95%)。MS(ES+)m/z269/271(MH+)。(b)2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘將8-溴-2，7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘(11,21g，41.673謹ol)在MeOH(400ml)中與碳酸氫鈉(7.00g，83.35mmol)和10%鈀/碳(2,8g)—起進行攪拌，接著將得到的懸浮液在1大氣壓的氫氣壓力下氫化18小時。混合物通過硅藻土抽濾，所述固體用乙醇(300ml)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，殘餘物用DCM(300ml)和水(300ml)處理。水相用DCM(2x300ml)萃取。將合併的有機相分離，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到乳膏狀固體形式的2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘(7.45g,94%)。MS(ES+)m/z191(MET)。(c)7-(曱氧基)-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮在室溫下，在氬氣中，在冰乙酸(IOOml)中攪拌的2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘(7.45g，39.210mmo)用33%HBr的乙酸溶液(IOOml)處理。在室溫下攪拌18小時後，在減壓下蒸除溶劑(生成大量HBr煙霧)。將該;險色固體殘餘物與水(約250ml)—起進行攪拌，接著通過加入固體碳酸氫鈉，將懸浮液的pH值調節到約6。然後，將該混合物過濾，在真空千燥器中經P20s乾燥過夜，得到灰白色固體形式的7-(甲氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(5.958g,86%)。MS(ES+)m/z177(JVfflT)。(d)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮在氬氣中，在室溫下，將7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(5.958g,33.852mmol)懸浮在無水DMF(100ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用氫化鈉(2.98g,在油中的60%懸浮液，74.48mmol)處理，並在室溫下攪拌0.5小時。然後，加入烯丙基碘(6.88ml，74.475mmol)。將該反應在室溫下攪拌0.5小時，然後該混合物用水稀釋至300ml,並用DCM(3x300ml)萃取。合併DCM萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到一種棕色膠，將該膠用矽膠色譜純化，使用0-10。/oMeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(4.096g,56%)。混合的餾分可以用乙醚研製，得到另外的化合物(0.95g，13%)。MS(ES+)m/z217(MH+)。(e)[7-(曱氧基)_2-氧代-1,5-二氮雜萘-1PH)-基]乙醛(為曱基半縮醛)將7-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(5.046g,23.361mmol)溶於1,4-二惡烷(100ml)和水(100ml)中。加入高碘酸鈉(12.49g，58.402mmol)，接著加入四氧化鋨(5ml，4%水溶液)。混合物在室溫下攪拌1小時，加入水(200ml)，接著將該混合物再攪拌1小時。將反應濃縮至約300ml,接著用20。/。MeOH/DCM(3x400ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到黃色固體形式的[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛](3.807g,75%)。MS(ES+)m/z219,251(MHO(與所提出的半縮醛結構一致)。(f)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[23-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[7-(甲氧基)-l氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)4-哌啶基)氨基曱酸U-二曱基乙基酯將[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙醛(為曱基半縮醛)("0mg,2.43111111101)和(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-(;]吡啶-7-基甲基)4-哌咬基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(848mg，2.431mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(1ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(1.546mg，7.293mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色語純化，使用0-20。/oMeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(833mg,62%)。MS(ES+)m/z552(MHO,(g)標題化合物向(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)(l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(833mg，1.512mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二嗝烷溶液(10ml),該反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發並用飽和NaHC03水溶液(50ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色i昝純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(462mg，68%)。MS(ES+)m/z452(Mff)。'H畫R(250MHz)5(CDC13)1.35-L53(2H,m),1.85-2.00(2H，m),2.11-2.28(2H,m),2.43-2.71(3H,m),2.92-3.05(2H，m),3.78(2H，s)，3.98(3H,s),4.26-4.40(m，6H),6.74(1H,d,J10Hz),6.82(1H,s)，7,25(1H,s),7.82(1H，d,J10Hz),8.即H,s),8.28(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHCl的1,4-二喝烷溶液，可以將此化合物轉化為HCl鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例12:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠溱-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮二鹽酸鹽(a)(l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在室溫下，在氬氣中，將7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(2.31g，10.65mmol)和4-哌咬基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(3.15g,15.98mmol)在氯仿和甲醇的1:1混合物(140ml)中攪拌1小時。然後，將此混合物用NaBH(OAc)3(10.16g,47.93mmol)處理，接著再攪拌45分鐘。然後，從反應中除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-35。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(2.0g;47%)。MS(ES+)m/z402(MH^)。(b)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(1印-喹啉酮將(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1—二曱基乙基酯(2.25g;5.61mmol)溶於氯仿(20ml)和HC1(15ml)的混合物中，接著在室溫下在氬氣中攪拌1小時。將該鹽溶於MeOH中，加入量甲苯，然後除去所有溶劑。將殘餘物再溶解在MeOH中，並與amberlyst離子交換樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止。濾出該樹脂，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(900mg;54%)。(c)標題化合物將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(300mg;0.99mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠溱-3-曱醛(164mg;0.99mmol)溶於氯仿和曱醇5:1的混合物(IOml:2ml)中，接著在室溫下在氬氣中攪拌4天。然後，將此用NaBH(OAc)3(634mg,2.97mmol)處理，並攪拌1小時。然後，加入更多的6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-甲醛(25mg;0.15mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。然後，加入更多的NaBH(OAc)3(300mg;1.38mmol)並攪拌30分鐘。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-30。/。MeOH/DCM梯度洗脫。將含有所需產物的餾分濃縮，得到乙酸鹽形式的產物(306mg;68%)。SHCDC13(400MHz)1.57(m,2H),2.0(m,3H),2.33(t,2H)，2.63(m,1H)，2.74(t,2H)，3.12(d,2H)，3.94(s,3H),4.01(s,2H),4.37(m，2H),4.51(m,4H)，6.51(d,lH)，6.82(dd,1H),6.99(d，lH),7.04(s，1H)，7.45(d,1H),7.59(d,1H)。MS(ES+)m/z452(MH")。通過將該游離鹼溶解在MeOH中，並將其用4MHC1的1，4-二噹烷溶液處理，可以將此化合物轉化為二鹽酸鹽。然後，將此二鹽酸鹽蒸發至幹。實施例13:1-(2-(4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-l,8-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(a)1-(2-丙烯-1-基)-7-(2-丙烯-1-基氧基)-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮在氬氣中，將1，8-二氮雜萘-2，7(lH,8H)-二酮(8.0g，49.4mmol)(根據Newkome,GeorgeR等，JournalofOrganicChemistry(1981)，46(5),833-9的方法製得)在DMF(200ml)中的懸浮液用氫化鈉(2.2g，在礦物油中的60%分散體，1.3g，55mmol)處理，然後加熱到4(TC,持續20分鐘。加入烯丙基溴(~5ml)。在40°C下2小時後，加入更多的氫化鈉(2.2g,在礦物油中的60%分散體，1.3g,55mmol)和烯丙基碘(5ml)。在40°C下再經過1小時後，將該混合物冷卻至室溫，並用飽和氯化銨水溶液(5ml)終止。將混合物蒸發，殘餘物進行色諳純化，用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色油狀物形式的產物(5.2g,45%)。MS(ES+)m/z243(MH^。(b)1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮雜萘-2，7(1H,8H)-二酮將1-(2-丙烯-1-基)-7-(2-丙烯-l-基氧基)-l,8-二氮雜萘-2(lH)-酮(440mg,1.8mmol)在乙酸(lml)中的溶液用33%溴化氫的乙酸)容液(lml)處理，在50。C下加熱l小時，接著在80。C下加熱IO小時。將混合物蒸發至幹，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)將其pH值調節到4。將混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥並蒸發。殘餘物進行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色油狀物形式的產物(123mg，34%)。MS(ES+)m/z203CMH十)。(c)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮在氬氣中，將1-(2-丙烯-l-基)-I,8-二氮雜萘-2,7(lH,8H)-二酮(123mg,0.61mmol)在DMF(2ml)中的溶液用叔丁醇鉀的THF溶液(1M;0.7ml，0.7mmol)處理，然後加入碘曱烷(0.06ml，142mg,1mmol)。30分鐘後，將混合物蒸發，殘餘物進行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到油狀物(120mg，92%)。MS(ES+)m/z217(MH")。(d)(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,8-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮雜萘-2(lH)-酮(110mg,0.51mmol)在1,4-二嚅烷/水(6ml/6ml)中的溶液用四氧化鋨溶液(4。/。的水溶液，0.6ml)處理，接著用高碘酸鈉(500mg,2.3mmol)處理。2小時後，加入更多的水(6ml)。再2小時後，加入更多的高碘酸鈉(1.3g,6mmol)和更多的水(6ml)。l小時後，將混合物濃縮，並在鹽水(30ml)和10。/。曱醇的二氯曱烷溶液(30ml)之間進行分配。水相進一步用10。/。曱醇的二氯曱烷溶液(2x30ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥，蒸發，得到棕色油狀物(IOOmg),將其溶於二氯曱烷/曱醇(3ml/0.3ml)中，然後用(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(160mg,0.46mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(320mg，1.5mmol)處理。1小時後，該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到油狀物(170mg，兩步產率67%)。MS(ES+)m/z552(Mtf)。(e)標題化合物將(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(曱氧基)—2—氧代—i,8—二氮雜萘—1(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(160mg，0.3mmol)在TFA/二氯曱烷(2ml/2ml)中的溶液在室溫下靜置1小時，然後蒸發至幹，與氯仿一起共沸蒸餾。將殘餘物溶於二氯曱烷/曱醇(10ml/10ml)中，接著用MP-碳酸鹽樹脂(每克2.5mmol的碳酸鹽，4g，10mmol)處理。15分鐘後，將混合物過濾，用二氯曱烷洗滌，然後用曱醇(兩次)洗滌，接著蒸發，得到標題化合物的游離鹼。MS(ES+)m/z452(MH+)。SHCDC13(250MHz)L35-1.55(2H,m),1.60-2.25(4H,m),2.45-2.60(lH,m),2.65-2.75(2H,m)，3.00-3.15(2H，m),3.95-4.20(5H,m),4.25-4.40(4H，m),4.55-4.70(2H,m),6.50-6.60(2H，m),6.S0(1H，s),7.55(1H,d)，7.70(1H，d),8.10(1H,s)。將所述殘餘物懸浮在二氯甲烷/曱醇(1ml/1ml)中，離心除去少量不溶性物質，接著潷析掉上清液。將該上清液用IM鹽酸的乙醚溶液(Iml)處理，接著用乙醚稀釋。離心，分離得到固體形式的標題化合物(115mg)。實施例14:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉曱腈二曱酸鹽(a)7_喹啉基三氟曱磺酸酯在氬氣中，將7-羥基喹啉(lg,6.9mmol)在DCM(50ml)中的懸浮液用吡咬(L22ml，15.2mmol)處理。然後，將反應混合物冷卻至0°C,接著加入三氟曱磺酸酐。然後，所述反應在室溫下攪拌0.5小時。然後，加入氯化銨飽和溶液，接著分離兩相。水相用DCM再萃取兩次以上。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，得到固體形式的所需產物(1.88g,98%)。MS(ES+)m/z278(固+)。(b)7-喹啉甲腈將7-p奎啉基三氟曱磺酸酯(1.88g，6.8mmol)在DMF(40ml)中的溶液用氬氣脫氣10分鐘。然後加入氰化鋅(II)(0.48g,4.08mmo1),三(二亞千基丙酮)合二釔(0)(155mg,2.50/。mmol)和U，-二(二苯基膦)二茂鐵(188mg,5%mmol),接著將該混合物在100。C下在氬氣中加熱1.5小時。蒸除溶劑，將殘餘物溶於DCM中，有才幾相用飽和溶液^^友酸氫鈉洗滌。水相用DCM(3x80ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物用矽膠色譜分離，用0-10%曱醇-DCM洗脫，得到所需化合物(l.Olg,97%)。MS(ES+)m/z155(Mlf)。(c)7-氰基-i-(2-丙烯-l-基)喹啉鏡碘化合物將7-喹啉甲腈(1.01g，6.6mmol)和烯丙基碘(1.2ml，13.2腿ol)在曱苯(10ml)中在90。C下加熱，然後在120。C下加熱2小時。然後，加入更多的烯丙基碘(1.2ml，13.2mmo1)。另夕卜2小時後，加入更多的烯丙基碘(1.2ml,13.2mmol)。2小時以上後，將所述反應冷卻至室溫。濾出固體，用曱苯洗滌並在45。C下在真空中乾燥過夜，得到所需化合物(1.75g,82%)。MS(ES+)m/z195(MP^)。(d)2-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-1,2-二氫-7-喹啉曱腈將7-氰基-1-(2-丙烯-1-基)喹啉鑥碘化物(1.75g，5.4mmol)，氫氧化鉀(1.33g,23.76mmol)禾口糹失氰《匕《甲(potassiumferricyanide)(3.9g,11.9mmol)在50%1,4-二嗜、烷/水中的混合物在室溫下攪拌2小時。然後，加入水(50ml),有機相用10。/。曱醇/DCM(2x100ml)萃取。將合併的有機相用水(IOOml)洗滌，然後乾燥並蒸發。殘餘物進行矽膠色譜分離，用0-5。/。甲醇-DCM洗脫，得到所需化合物(0.6g，55%)。MS(ES+)m/z211(MH")。(e)2-氧代-1-O氧代乙基)-1,2-二氫-7-喹啉曱腈將2-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-1,2-二氫-7-喹啉曱腈(600mg，2.9mmol)在1,4-二噹烷(30ml)和水(20ml)中的溶液冷卻至(TC,並用Os04(4%的水溶液，3ml)和高石典酸鈉(1.4g,6.67mmol)處理。將反應溫熱至室溫；然後，加入0.6g高碘酸鈉，然後加入3.7g以上的高碘酸鈉。總共4小時後，蒸除溶劑，殘餘物在水和20。/。曱醇-DCM之間進行分配。分離相，將有機相干燥，蒸發，得到所需化合物(660mg,107%)。MS(ES+)m/z213(MW)。(f){1-[2-(7-氰基-2_氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氫-7-喹啉曱腈(0.60g，2.8mmol)和4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0,68g,2.8mmol)在氯仿(30ml)和MeOH(20ml)中的溶液在60°C下攪拌1小時。然後，所述混合物用NaBH(OAc)3(1.8g,8.5mmol)處理，在室溫下攪拌l小時，然後，加入更多的4^又丁氧羰基氨基哌啶(340mg,1.4mmol)和NaBH(OAc)3(1.2g,5.7mmo1)，接著將反應在室溫下攪拌1小時。然後，除去溶劑，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-10。/。曱醇-DCM洗脫，得到所需化合物(l.lg,98%)。MS(ES+)m/z397(MJf)。(g)1-p—(4-氨基-1-哌啶基)乙基]_2-氧代-1,2-二氫刁-喹啉曱腈向{1-[2—(7-氰基-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(l.lg，2.8mmol)在氯仿(15ml)中的溶液中加入4NHC1的1,4-二嚅烷溶液(15ml),接著所述反應在室溫下攪拌45分鐘。然後，加入曱苯，將溶液蒸發，溶於MeOH中，並用AmberlystA21石威性樹脂處理30分鐘，直到溶液的pH值為鹼性為止。濾出該樹脂，接著除去溶劑；殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-15%2M氨的曱醇溶液-DCM洗脫，得到所需化合物(0.82g,99%)。MS(ES+)m/z297(MET)。(h)標題化合物將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫-7-喹啉曱腈(200mg,0.68mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-曱醛(113mg，0.68mmol)在氯仿(15ml)和甲醇(10ml)中的溶液在室溫下在氬氣中攪拌過夜，然後加入NaBH(OAc)3(432mg,2.04匪ol)。在室溫下2小時後，將DMF(1ml)加入到混合物中。l小時後，加入6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(113mg，0.68mmol)和DMF(1ml)，然後反應在室溫下攪拌過夜。然後，除去溶劑，殘餘物進行矽膠柱色譜，用20。/。2M氨的曱醇溶液-DCM洗脫，得到70mg不純化合物，其進行MDAP,得到直接為二曱酸鹽的標題化合物(15mg)。畫R(400MHz)S(CDC13)1.81(m,2H)，2.15(m,2H),2.59(t,2H),2.9-3.OO(m,3H),3.32(m,2H),4.17(s,2H),4唇4.64(m,10H),6.81(d,1H),7.10(s,lH),7.49(d，1H),7.65(d，1H),7.71(d,1H)，7.93(s,!H),8.31(s,2H)。MS(ES+)m/z447(MH+)。實施例15A:1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1,2-二氫-7-喹啉曱腈鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage71將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫-7-喹啉曱腈(300mg，1.01mmol)和2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098，實施例19(d))(167mg，1.01mmol)在氯仿(10ml),曱醇(15tnl)和DMF(20ml)中的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入NaBH(0Ac)3(642mg,3.03mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，殘餘物在真空中乾燥。殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-20。/o曱醇-DCM洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(247mg,55%)。MS(ES+)m/z446(MH4)。'HNMR(400固z)S(CDC13)1.55(m，2H),1.97(d,2H),2.23(t,2H),2.6-2.7(m,3H),3.04(d,2H),3.37(bs，1H)，3.85(s,2H),4.20匿4.35(m，4H),4.41(m2H),6.81(d,1H),6.85(s，1H),7.46(dd,1H),7.64(d,1H)，7.69(d,1H),7.80,(s,1H),8.10(s,1H)。通過將此物質溶於DCM/曱醇中，加入l當量的4MHC1/1,4-二P惡烷，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。將鹽溶於最小量的曱醇中，加入乙醚以析出該鹽；研製後，溶劑潷析，將固體在40。C下在真空烘箱中乾燥。實施例15B:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉曱腈二曱酸鹽通過MDAP純化l-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-l,2-二氫-7-喹啉甲腈，得到直接為二曱酸鹽的標題化合物。實施例16:l-(2-《4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮鹽酸鹽(a)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基甲酸U-二曱基乙基酯將[7-(甲氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(3.807g,17.463匪ol)和4-哌咬基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.493g,17.463mmol)在氯仿(100ml)和MeOH(5ml)中的混合物攪拌1小時，接著加入NaBH(OAc)3(11.11g，52.39mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入水(IOOml)和飽和NaHC03水溶液(100ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(5.453g,78%)。雄(ES+)m/z403(MlT)。(b)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮二鹽酸鹽向(I-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(211>基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(5.453g,13.565mmol)在氯仿(30ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嗜烷溶液(30ml)，反應在室溫下攪拌0.5小時，接著加入MeOH(30ml)。該反應再攪拌l小時，接著蒸發，得到所需化合物，其為稍微不純的白色固體(5.323g，105%)，其在沒有進一步純化的情況下就使用。MS(ES+)m/z303(MH^。(c)標題化合物將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(145mg,0.399mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(2ml)中的混合物用三乙胺(0.62ml，4.49mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入6,7-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠溱-3-曱醛(226mg，1.360mmo1)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。在室溫下攪拌1小時後，加入更多的NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。再過1小時後，加入更多的NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。然後，該反應再攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(20ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(473mg,70%)。MS(ES+)m/z453(MEO。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.45-1.62(2H,m)，1.90-2.08(2H,m),2.25-2.42(2H,m)，2.52-2,79(3H,m),2.95-3.15(2H，m),4.01(5H,m)，4.30-4.56(m,6H),6.73(1H,d,JlOHz),7.04(1H,s)，7.35(1H,s),7.85(1H,d,J10Hz),8.28(lH,dJ2Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二哺烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例17:1-(2-{4-[(6，7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-l，8-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(a)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,8-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基卜4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將7-(甲氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮(240mg，1.1mmol)在1,4-二5惡烷/水(12ml/20ml)中的溶液用四氧化鋨溶液(4%水溶液，1ml)處理，接著用高碘酸鈉(2.1g,10mmol)處理。30分鐘後，加入更多的水(15ml)。再過1小時後，混合物用鹽水的相等混合物稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將乾燥的萃取液蒸發，得到黃色油狀物。將此黃色油狀物溶於二氯曱烷/曱醇(6ml/0.6ml)中，並用4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(240mg,1.2mmol)處理，然後用三乙醯氧基硼氫化鈉(626mg,3mmol)處理。2小時後，該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯曱烷處理。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然後用0-20%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到棕色泡沫(320mg,72%,兩步)。MS(ES+)m/z403(NfflT)。o)標題化合物將(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,8-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(310mg,0.77mmol)在TFA/二氯曱烷(10ml/10ml中的溶液在室溫下靜置1小時，然後蒸發至幹，與氯仿一起共沸蒸餾，然後用乙醚研製。得到的固體在真空中乾燥1小時，然後溶於二氯曱烷/曱醇(10ml/10ml)中，接著用MP-碳酸鹽樹脂(每克2.5mmol的碳酸鹽，2.7g,7.3mmol)處理。15分鐘後，將混合物過濾，用二氯曱烷洗滌，然後用甲醇(兩次)洗滌，接著蒸發，得到油狀物。將此油狀物溶於二氯曱烷/曱醇(5ml/0.5ml)中，然後用6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(172mg,1.04mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(500mg，2.4mmol)處理。l小時後，加入更多的6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(85mg,0.5mmol)。再過1小時後，該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯曱烷處理。將有機萃取液乾燥，然後蒸發。殘餘物加入到二氧化矽柱中，用0-20。/。(2M氨的曱醇溶液)的二氯曱烷溶液洗脫，得到油狀物形式的標題化合物的游離鹼(210mg，60%,兩步)。MS(ES+)m/z453(Mlf)。5HCDC13(250MHz)1.35-1.55(2H,m)，1.70-2.00(2H,m),2.10-2.25(2H,m)，2.45-2.55(lH,m),2.65-2.75(2H,m),3.00-3.10(2H,m),楊(2H，s),4.03(3H,s),4.38(2H,m)，4.50(3H,m),4.60-4.70(2H,m),6.57(1H，d)，6.62(1H,d),7.08(1H，s),7'60(1H,d)，7'74(1H,d)。將此油溶於氯仿中並用1M鹽酸的乙醚溶液(5ml)處理，接著用乙醚稀釋。離心，分離得到固體形式的標題化合物(250mg)。實施例18:6-{[(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-211-吡啶並[3,2七][1,4]嚅嗪-3(4印-酮鹽酸鹽將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酉同二鹽酸鹽(164mg,0.440mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物用三乙胺(194pl，1.40mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4f惡喚-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(71mg，0.40mmo1)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(254mg,1.20mmo1)。將該反應再攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(20ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色i普純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(144mg，71%)。MS(ES+)m/z465(Mlf)。菌R(250MHz)5(CDC13)1.39-1.53(2H,m),1.85-1.99(2H,m)，2.12-2.28(2H,m)，2.48-2.72(3H，m)，2.92-3.05(2H，m)，3.81(2H,s)，3.98(3H,s)，4.34-4.40(m，2H),4.64(2H,s),6.73(1H，d,J10Hz),6.93(1H，d,J8Hz)，7.20(1H，d,J8Hz),7.23(1H,d,J2Hz),(7.84(lH，d，J固z),8.28(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例I9:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]4-哌啶基〉氨基)曱基]-2H-吡啶並[3》b][l，4]嚅嗪-30H)-酮鹽酸鹽將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(180mg,0.496mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(218ml，1.58mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入3-氧代-3,4-二氫-2H-吡咬並[3，2-b][l,4f惡。秦-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(80mg，0.451mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(315mg，1.49mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃耳又。將合併的有才幾相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(187mg,83°/0)。MS(ES+)m/z453(Mtf)。'H畫R(250MHz)5(CDC13)1.34-1.65(2H,m),1.72-1.99(2H,m),2.10-2.28(2H，m)，2.48-2.72(3H，m)，2.89-3.03(2H，m)，3.84(2H,s)，4.30-4.36(m:2H),4.63(2H,s)，6.84(1H,d,J10Hz),6.93(1H,d，J8Hz),7.19(1H，dJ8Hz)，7.55(1H，dd，J10,2Hz),7.88(1H,d，JlOHz)，8.41(1H,dJ2Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例20:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(a)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二甲基乙基酯將7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛(約70%純度，0.63g;2.16mmol)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144，實施例99(h))(0.75g，2.16mmol)在無水曱醇(lml)和氯仿(20ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時。加入三乙醯氧基硼氬化鈉(1.37g,6.49mmol),接著將該混合物攪拌1.5小時。加入碳酸氬鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。水相用DCM萃取若干次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色錯純化，用0-20。/。曱醇/DCM洗脫，接著進行第二次色語純化，用50-100。/o乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產物(0,43g,37%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z540(Mff)。(b)標題化合物將(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酉旨(0.43g,0.80mmol)在DCM(8ml)和曱醇(5ml)中的溶液用4M氯化氫的1，4-二哺烷溶液(8ml)處理，在室溫下攪拌1.5小時，並蒸發至幹(最後在5(TC下在真空中乾燥)，得到標題化合物的游離鹼(0.41g，100%)。5H(DMS0-d6)(250MHz)2.07(2H,m),2.38(2H,br.d),3.10(2H,m),3.32(3H,寬峰)，3.53(2H,m),4.25(2H,br.s),4.38(2H,m),4.44(2H,m),4.62(2H,m),5.30(3H，v.寬峰)，7.29(1H，td)，7.39(1H，s)，7.82(1H，dd)，7.92(1H,dd),8.22(1H,s),8.30(1H，s),9.88(2H,寬峰)，10.89(2H寬峰)。MS(+ve離子電噴霧)m/z440(MHT)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入4MHC1的1,4-二P惡烷溶液，可以將此化合物轉化為二-HCl鹽。然後，將此二鹽酸鹽蒸發至幹。實施例21:1-(2-{4-[(3,4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基H,5-二氮雜萘-2(lH)-酮鹽酸鹽0)標題化合物將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(174mg，0.466mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(205nl，1.484mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入3,4-二氫-2H-吡喃並|:2，3-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例126(e))(69mg，0.424mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(270mg,1,272mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(157mg,75%)。MS(ES+)m/z450(MH^)。麗R(250MHz)5(CDC13)1.37-1.58(2H,m),1.82-2.10(4H,m),2.11-2.29(2H,m),2唇2.82(5H，m),3.80(2H,m),3.78(2H,s),3.98(3H,s)，4.19-4.23(m,2H),4.35-4.41(m,2H)，6.73(1H,d，J10Hz),6.97(1H，s),7.27(1H，s),7.82(1H,d,J10Hz),8.08(1H,s)，8.28(1H,s)。通過將獲得的游離4fe容解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二S惡烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例22:1-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟-2(1H)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(a)6-氟-2_氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛將6-氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(0.86g;4.22mmol)在1，4-二嚅烷(50ml)和水(100ml)中的溶液用四氧化鋨(4。/。水溶液；5.1ml)和高石典酸鈉(4.14g)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌3.5小時。蒸除二哺烷，殘餘物用10。/。曱醇/DCM萃取若干次。將萃取液乾燥並蒸發，粗產物進行二氧化矽色謙純化，用50-100%乙酸乙商旨/己烷洗脫，得到醛(0.54g,62%,光譜表明為醛和甲基半縮醛的混合物)。MS(+ve離子電噴霧)m/z207(Mlf),221(M.CH3+來自半縮醛)。(b)(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(6-氟-2-氧代-lpH)-喹喔啉基)乙基]-4-哌咬基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將6-氟-2-氧代-l(2H)-p奎喔啉基乙醛(0.54g;2.62mmol)和(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(0.92g，2.62mmol)在無水曱醇(0.5ml)和氯仿(10ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.66g,7.87mmol),接著將該混合物攪拌2.5小時。加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。水相用DCM萃取若干次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色譜純化，用0-15%曱醇/乙酸乙酯洗脫，得到產物(0.66g，47%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z540(MtT)。(c)標題化合物將(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3《]吡啶-7-基曱基){1-[2-(6-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.66g,1.22mmol)在DCM(12ml)和曱醇(8ml)中的溶液用4M氯化氫的1,4-二哺烷溶液(12ml)處理，在室溫下攪拌1.5小時，蒸發至千(最後在50。C下在真空中乾燥)，得到標題化合物(0.66g,106%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z440(MfT)。小部分(15mg)的該二鹽酸鹽用碳酸氫鈉水溶液處理，接著用DCM萃取三次。將萃取液乾燥並蒸發，得到該游離鹼的小量樣品。5H(CDC13)(250MHz)1.42(2H,m)，1.90(2H，br.d)，2.17(2H，td)，，2.50(1H，m),2.63(2H，t),2.95(2H,br.d)，3'79(2H,s)，4.32(4H,m)，6.82(1H,s)。7.32(1H,td),7.39(1H,dd)，7.58(1H,dd),8.10(1H,s)，8.31(1H,s)。將1當量4M氯化氫的1,4-二嚅烷溶液加入到l-(2-{4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-6-氟^(lH)-喹喔啉酮的游離鹼的DCM/MeOH溶液中，接著蒸發，得到該單-鹽酸鹽。實施例23:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酉同二鹽酸鹽在室溫下，在氬氣中，將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.117g,0.368mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(0.061g,0.368mmol)溶於CHC13(2ml)和MeOH(0.2ml)中。加入NaBH(OAc)3(0.234g,l.lOmmol),接著將反應在室溫下攪拌16小時。隨後，用矽膠色譜純化，使用0-30。/。MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到澄清油狀物形式的標題化合物的游離鹼(0.045g,26%)。MS(ES+)m/z469(MH"")。'H畫R(250MHz)S(MeOD)1.38(3H，t),1.58-1.70(2H，m),2.03-2.14(2H:m)，2.16-2.35(2H,m),2.76-2.87(2H,m),2.91-3.21(5H,m)，4.30(2H,s),4.38-4.63(6H,m)，6.82(1H,d),7.33(1H,d)，7.90(1H，d)，8.44(1H,s)。通過將獲得的游離鹼溶解在MeOH(1ml)中，加入1MHC1的MeOH溶液(0.3ml)，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此溶液蒸發至幹，得到該二-HCl鹽。實施例24:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-l，S-二氮雜萘-2(lH)-S同二鹽酸鹽(a)8-乙基-7-氟-2-(甲氧基)-l，5-二氮雜萘將8-乙烯基-7-氟-2-(曱氧基)-l，5-二氮雜萘(合成參見WO2004/058144,實施例53(h))(1.0g，4.卯mmol)在EtOH(50ml)中與釔/碳(0.2g)—起進行攪拌，接著將得到的懸浮液在1大氣壓的氫氣壓力下氫化3小時。混合物通過硅藻土抽濾，所述固體用MeOH(500ml)洗滌。將合併的濾液加洗液一起進行濃縮，得到澄清油狀物形式的標題化合物(1.045g,103%)。MS(ES+)m/z207(MH")。(b)8-乙基-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮在室溫下，在氬氣中，將8-乙基-7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘(1.045g,5.07mmol)在冰乙酸(IOml)中的懸浮液用33%HBr的乙酸溶液(IOml)處理。在室溫下攪拌18小時後，在減壓下蒸除溶劑。將更多水乙酸(10ml)加入到反應混合物中，除去溶劑，得到黃色固體。將此殘餘物置於水(約50ml)中，從溶液中析出白色沉澱。通過加入固體碳酸氬鈉，將pH值調節到6-7。然後，該混合物在室溫下攪拌2小時，抽濾分離該固體後，得到白色潮溼固體。將此產物在砂芯上抽吸乾燥2小時，然後在40。C下在真空烘箱中乾燥18小時以上，得到白色固體形式的標題化合物(0.81g，83%)。MS(ES+)m/z193(NfflT)。(c)8-乙基_7-氟_2_(2-丙烯-1-基氧基)-1,5-二氮雜萘在氬氣中，在0。C下，將8-乙基-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.810g，4.22mmol)懸浮在無水DMF(12.5ml)中，然後分批加入氫化鈉(0.371g,在油中的60%w:w分散體，2.2當量)進行處理。將所述懸浮液溫熱至室溫；在室溫下攪拌30分鐘後，混合物用烯丙基;典(0.858ml,2.2當量)處理。然後，進一步攪拌30分鐘，接著加入水(IOml)。然後，混合物用10%MeOH/DCM(3x20ml)萃取。將有才幾萃取液合併，在無水A乾酸鈉中乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到棕色油狀物。然後，此殘餘物用矽膠柱層析純化(50g),用0-100%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到棕色油狀物形式的標題化合物(0.9588g，98%)。MS(ES+)m/z233(MH")。(d)8-乙基-7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酉同在室溫下，在氬氣中，將8-乙基-7-氟-2-(2-丙歸-1-基氧基)-1,5-二氮雜萘(0.660g，2.84mmo)溶於二曱苯(14ml)中，接著加入四(三苯基膦)合鈀(0.329g,0.284mmol)。然後，反應加熱到150。C,持續30分鐘。然後，將反應冷卻，然後將析出的固體過濾。然後，濾液用矽膠柱層析純化，用0-100%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，然後用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脫，得到白色固體形式的標題化合物(0.181g，27%)。MS(ES+)m/z233(MH"")。(e)(8-乙基_7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙醛在室溫下，在氬氣中，將8-乙基-7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮雜萘-2(1印-酮(0.181g，0.781mmol)溶於1,4-二"惡烷(4.0ml)和水(3.5ml)中。然後，加入高硤酸鈉(0.418g，1.95mmol),接著加入四氧化鋨(0.175ml，4Q/。水溶液)。IO分鐘後，從溶液中析出白色沉澱，進一步加入水(2ml)以再溶解所有物質。反應在室溫下攪拌過夜後，用鹽水(20ml)和EtOAc(20ml)稀釋。然後，分離含水部分，並將其進一步用EtOAc(3x20ml)洗滌。然後，合併有機層，使用硫酸鈉乾燥，過濾，除去溶劑，得到黃色固體形式的粗產物(0.168g)。(f){1-[2-(8-乙基J-氟-:氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-哌啶基〉氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在室溫下，在氬氣中，將(8-乙基-7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(0.168g,0.718mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.172g，0.860mmol)溶於CHC13(6ml)和MeOH(0.6ml)中，接著加入NaBH(OAc)3(0.497g,2.34mmo1)，隨後將其攪拌3小時。然後，反應用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脫，得到黃色油狀物形式的標題化合物(0.234g，72%)。MS(ES+)m/z419(固+)。(g)l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-1,5-二氮雜萘_2(111)-酮向{1-[2-(8-乙基-7-氟-2-氧代-1,5-二氮雜萘_1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(0.234g,0.559mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(lml)，接著將所述反應在室溫下攪拌1小時，然後蒸除溶劑。將殘餘物溶於1:1DCM和MeOH(2ml)中，然後用MP-碳酸鹽樹脂處理，直到pH值達到8為止。然後，反應過濾，樹脂用MeOH洗滌，濾液蒸發至幹，得到黃色油狀物(0.176g,99%)。MS(ES+)m/z319(MH")。(h)標題化合物在室溫下，在氬氣中，將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-l，5-二氮雜萘-2(1H)-酮(0.056g,0.184mmol)和2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡口定-7-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/08709S，實施例19(d))(0.030g,0.184mmol)溶於CHC13(1ml)和MeOH(0.1ml)中。然後，加入NaBH(OAc)3(0.117g，0.552mmol)，接著將反應在室溫下攪拌16小時。隨後，用矽膠色語純化(10g)，使用0-30。/。MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(0.041g,48%)。MS(ES+)m/z468(Mff)。'H麗R(250MHz)5(MeOD)1.38(3H,t),1.51-1.67(2H,m)，2.03-2.10(2H:m),2.18-2.27(2H,m),2,65-2.85(2H，m)，3.00-3.21(5H，m),4.18(2H,s),4.30-4.41(4H,m),4.55(2H,t),6.84(1H,d),6.99(1H,s)，7.93(1H,d),8.13(1H，s),8.45(1H,s)。通過將荻得的游離鹼溶解在MeOH(lml)中，加入1MHC1的MeOH溶液(O.lml),可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此溶液蒸發至幹，得到該二-HCl鹽。實施例25:10-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage84(a)5-硝基-2,3-二氫-l,4-苯並二氧雜環己二烯將3-硝基-1，2-苯二酚(5g;32.26mmol),二溴乙烷(12.13ml;64.52mmol)，四(正丁基)溴化銨(l.lg;32.26mmol)和K2C03(13.35g;96.78mmol)在曱笨中在回流下攪拌過夜。然後，將反應傾倒至水(150ml)中，接著用乙醚萃取兩次(2x150ml)。合併的有機物用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，然後用MgS04乾燥，除去溶劑，得到所需產物(5.4g;93%)。(b)2,3-二氫-1,4_苯並二氧雜環己二烯-5-胺將5-硝基-2，3-二氫-l,4-苯並二氧雜環己二烯(5.4g;29.83mmol)溶於乙醇(130ml)中，加入濃HC1(1.13ml;29.83mmol),然後與10%Pd/C—起在氫氣中在室溫和大氣壓下攪拌過夜。然後，濾出催化劑並用MeOH洗滌。除去溶劑，粗產物用SCX純化。將含有產物的餾分濃縮，得到所需產物(4.6g)。MS(ES+)m/z153(MH^)。(c)2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉將濃硫酸(30ml)、硼酸(2.29g;47.20mmo1)、硫酸鐵(II)七水合物(1.09g;3.93mmol)和3-硝基苯磺酸鈉鹽(9.5g;42.36mmol)的混合物冷卻至0°C,接著加入丙三醇(llml;151.31mmol)和2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯-5-胺(4.6g;30.26mmol),然後加入水(30mi)。然後，將混合物加熱到140°C並攪拌4小時。然後，將反應冷卻至室溫，接著傾倒至水水(150ml)上，然後過濾。然後，得到的混合物用6NNaOH鹼化至pH8,接著與EtOAc—起攪拌30分鐘。將有機物分離，7jc層用EtOAcx3萃取。合併的有機層通過硅藻土過濾，用鹽水洗滌並用MgS04乾燥。除去溶劑，得到所需產物(3.65g;65%)。MS(ES+)m/z188(MH+)。(d)10-(2-丙烯-1-基)-2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10-鏡碘化物將2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉(3.65g;19.52醒ol)和烯丙基碘(6.52ml;39.04mmol)在曱苯(50ml)中在IO(TC下進行回流。2.5小時後，將更多的烯丙基碘(0.65ml;3.9mmol)加入到該混合物中，在相同的條件下再繼續反應0.5小時。除去溶劑，將焦油狀產物用曱笨洗滌。將其在高真空中乾燥過夜，得到所需產物(5.91g;85%)。MS(ES+)m/z229(Mlt)(e)10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮將10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10-鏡碘化物(5.91g;16.65mmol)、KOH(4.10g;73.26mmol)和K3[Fe(CN)6](12.05g;36.63mmol)在50%1,4-二嗜烷水溶液中在室溫下攪拌1.5小時。加入水(250ml)，水層用10%MeOH/DCM(150ml)萃取，有機物用水(250ml)洗滌。有機物用MgS04乾燥，接著除去溶劑。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-7%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(2.6g;65%)。MS(ES+)m/z244(Mf)。(f)(9-氧代-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10(9H)-基)乙醛將10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮(1.3g;5.35mmol)溶於DCM(70ml)中，並冷卻至-78。C。然後，將此混合物在03中攪拌65分鐘，接著加入DMS(1.4ml;21.4mmol)，並溫熱至室溫。到達室溫後，將此物質再攪拌20分鐘。然後，除去溶劑，得到所需產物(1.5g)。MS(ES+)246(MH^)。(g){1-[2-(9-氧代-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]—4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將(9-氧代-2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙醛(1.5g;6.12mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(1.84g;9.18mmo1)溶於氯仿和MeOH(50ml:50ml)的1:1混合物中，接著在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH(OAc)3(5.81g;27.54mmol),接著將反應放置過夜。然後，除去溶劑，殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-12%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(lg;38%)。MS(ES+)m/z430(MlT)。(h)10-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]奮啉-9(10H)-酮將{1-[2-(9-氧代-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]—4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(lg;2.34mmol)溶於氯仿(8ml)中，接著加入4MHC1的1，4-二哺烷溶液(10ml)。然後，將反應在室溫下攪拌1小時。將該反應的鹽溶於MeOH中，然後除去所有的溶劑。將殘餘物再溶解在MeOH中，並與amberlyst離子交換樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止。濾出該樹脂，接著除去所有溶劑。粗殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(425mg;55%)。MS(ES+)m/z330(MI^)。(i)標題化合物將10-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮(IOOmg;0.304mmol)和2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡。定-7-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(50mg;0.304mmol)溶於氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，並在室溫下攪拌2.5小時。向反應中加入更多的2，3-二氬[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(IOmg;0.031mmol),並攪拌20分鐘。然後，將此反應用NaBH(OAc)3(20mg;0.092mmol)處理，並攪拌30分鐘。向反應中加入更多的2,3-二氳[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-甲醛(10mg;0.031mmol),並攪拌15分鐘。然後，將此反應用NaBH(OAc)3(20mg;0.092mmol)處理，並攪拌15分鐘。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫。將含有所需產物的餾分濃縮，得到標題化合物的游離鹼(140mg;96%)。5HCDC13(400MHz)1.49(m,2H),1.8-2.6(m，8H)，2.76(m，2H),3.04(d，2H),3.81(s,2H),4..2-4.4(m,8H),4.71(m,2H),6.51(d,1H),6.78(d，1H),6.83(s,1H),7.01(d，1H),7.49(d,1H),8.1(s，1H)。MS(ES+)m/z479(MH^。通過將該游離鹼溶解在MeOH中，並將其用1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液處理，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例26:10-(2-(4-[(6，7-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮鹽酸鹽將10-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮(100mg;0.304mmoi)和6，7-二氫[，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠溱-3-甲醛(50mg;0.304mmol)溶於氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，接著在室溫下攪拌7小時。然後，將此反應用NaBH(OAc)3(194mg;0.912mmol)處理，並保持攪拌過夜。加入更多的6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(25mg;0.152mmol)，接著再攪拌20分鐘，然後混合物用NaBH(OAc)3(32mg;0.152mmol)處理，並攪拌1小時。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-15。/。2MNH3:MeOH/DCM洗脫，將含有所需產物的餾分濃縮，得到游離鹼形式的標題化合物(110mg，75%)。MS(ES+)m/z480(MHT)。5HCDC13(400MHz)1.44(m,2H)，1.91(d，2H),2.06(bs,1H),2.20(m,2H),2.52(m,1H),2.74(m,2H)，3.02(d,2H),4.00(s,2H),4.3-4.4(m,6H),4.5l(m，2H),6.50(d,1H),6.77(d,1H),7.01(d,1H)，7.05(s,1H),7.49(d，1H)。通過將該游離鹼溶解在MeOH中，並將其用1當量4MHC1的1,4-二哺烷溶液處理，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例27:5-(2-{4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-曱腈二鹽酸鹽(a)4-溴-6-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯向4-淡-6-(曱氧基)-[1,5]二氮雜萘-3-羧酸(合成參見WO2004058144,實施例53(d))(8.28g，29.3mmol)在DMF(200ml)中的溶液中加入&(:03(5.934g,43mmol)和碘曱烷(2.18ml，35mmol),接著將該反應在室溫下攪拌72小時。然後，將反應在EtOAc和水之間進行分配。分離有機相，接著將有機相用水洗滌兩次以上。含水相再用EtOAc萃取，分離此EtOAc相併用水洗滌。將合併的有機相干燥，蒸發，得到固體形式的所需產物(7g，80%)。MS(ES+)m/z297/299(JVfflT)。(b)6-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯向4-溴-6-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯(1.67g,5.64mmol))和NaHC03(0.84g，10mmol)在MeOH(20ml)和1,4-二"惡烷(15ml)中的混合物中加入10%Pd/C(0.75g),然後將該混合物在室溫下在1大氣壓的氫氣下攪拌3小時。然後，反應混合物通過硅藻土薄墊過濾，用EtOH洗滌。濾液蒸發，接著在50ml水中進行攪拌，然後，濾出固體，在真空中乾燥，得到所需產物(1.19g,96%)。MS(ES+)m/z219(MH^。(c)6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸甲酯將6-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1.45g,6.65mmol)在30%HBr的乙酸溶液(40ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時，接著蒸發並在真空中乾燥。該固體用Et20洗滌，在真空中乾燥，得到二氫溴化物鹽形式的所需產物(2.425g,99%)。MS(ES+)m/z205(MH4)。(d)6-氧代-5_(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1,5_二氮雜萘-3-羧酸曱酯將6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯(1.963g,5.36mmol)在DMF(32ml)中的溶液用K2C03(2.95g,21.3mmol)處理，攪拌10分鐘，然後用烯丙基碘(0.535ml，5.88mmol)處理，在75°C下加熱7小時，加入另外的烯丙基碘(0.15ml，0.89mmol)，然後將反應再加熱2小時。該反應用EtOAc處理，用水洗滌三次。然後，合併的含水相再用EtOAc萃取，並用水洗滌兩次。將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用1:1EtOAc:己烷梯度洗脫，得到所需化合物(0.809g，62%)。MS(ES+)m/z245(MH4)。(e)6-氧代-5-(2-丙烯-l-基)-5，6-二氫-l,5-二氮雜萘-3-羧酸向6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯(0.809g，3.32mmol)在1,4-二嗜、烷(10ml)和水(5ml)中的溶液中加入2MNaOH(2ml),接著將反應在室溫下攪拌2小時。然後，用2MHC1將混合物的pH值調節到2-3,並用EtOAc萃取三次。然後，將合併的有機相干燥，蒸發，得到固體形式的所需產物(0.689g,90%)。MS(ES+)m/z231(MHT)。(f)6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-l，5-二氮雜萘-3-曱醯胺將6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸(0.689g,3mmol)在DCM(20ml)和DMF(2滴)中的懸浮液冷卻至0°C，並用草醯氯(0.306mg，3.5mmol)處理，接著溫熱至室溫，並在室溫下攪拌18小時。將混合物蒸發至小體積，接著用氨處理，濾出得到的固體，在真空中乾燥，得到所需產物(690mg，100%)。MS(ES+)m/z230(MH^。(g)6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氪-1，5-二氮雜萘-3-曱腈在(TC下，向6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱醯胺(0.69g，3mmol)在DCM(30ml)中的懸浮液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.605ml，3.6mmol)，接著將反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌1小時。經下一個6小時，再依次用三乙胺(l.Oml，7.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.605ml，3.6mmol)處理四次，以促使反應接近完成。反應混合物用飽和NaHC03水溶液處理，水溶液用DCM萃取兩次以上。然後，將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用EtOAc:己烷梯度洗脫，得到所需化合物(0.570g,90%)。MS(ES+)m/z212(MET)。(h)6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氫-l,5-二氮雜萘-3-曱腈(為曱基半縮醛5—[2—羥基-2-(曱氧基)乙基]-6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱腈)將6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱腈(0.465mg，2.20mmol)在1,4-二喝烷(22ml)和水(4.4ml)中的溶液冷卻至(TC，接著用高碘酸鈉(I.IOg，5.14mmol)和Os04(4%水溶液，1.99ml)處理。反應溫熱至室溫，在室溫下攪拌18小時，接著用水處理，用DCM和20%MeOH/DCM(x20)萃取。將合併的有機物乾燥，蒸發，得到產物，其大部分為稍微不純的曱基半縮醛(0.50g,93%)MS(ES+)m/z214(MET)，246(曱基半縮醛H"")(i){1-[2-(7-氰基-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌口定基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-曱腈(0.50g,2.05mmol)、4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0.80g，4.00mmol)和3A分子篩在DCM(4.5ml)和MeOH(4.5ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時。然後，混合物用NaBH(OAc)3(0.94g,4.43mmol)處理，在室溫下攪拌18小時，通過硅藻土薄墊過濾，蒸發，溶於10%MeOH/DCM中，然後用飽和NaHC03水溶液洗塗。水相再用10。/。MeOH/DCM萃取兩次，將合併的有機物乾燥，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用DCM:MeOH:氨水梯度洗脫，得到所需化合物(0.411g，50%)。MS(ES+)m/z398(MI"f)。(i)5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5，6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱腈向{1-[2-(7-氰基-2_氧代-1,5-二氮雜萘-1PH)-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，l-二甲基乙基酯(0.411g,1.03mmol)在DCM(16ml)中的溶液中加入TFA(9ml)，接著該反應在室溫下攪拌1小時。將該溶液蒸發，溶於MeOH中，並通過AmberlystA21鹼性樹脂柱。將含有所需產物的餾分蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用DCM:MeOH:氨水梯度洗脫，得到所需化合物(0.214g，70%)。MS(ES+)m/z298(顧+)。(k)標題化合物將5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-氧代-5,6-二氫-l,5-二氮雜萘-3-曱腈(44mg,0.148mmol)和2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(24.5mg,0.148mmol)和3A分子篩在氯仿(lml)和MeOH(1ml)中的溶液在65°C下加熱5小時，冷卻，然後加入NaBH(OAc)3(63mg,0.30mmo1)。反應在室溫下攪拌18小時，通過硅藻土過濾並蒸發。殘餘物用飽和NaHCC)3水溶液和4:1DCM:MeOH混合物處理。水相用4:1DCM:MeOH混合物萃取兩次，然後將合併的有機相干燥並在減壓下除去溶劑。殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用DCM、MeOH和氨水梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(0.061g，92%)。MS(ES+)m/z447(MH")。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.35-1.58(2H,m),1.85-1.95(2H,m)，2.12-2.22(2H,m),2.45-2.56(lH,m),2.62-2.68(2H,t),2.90-2.96(2H,m)，3.80(2H,s),4.26-4.35(m,6H),6.68(1H，s)，7.05(1H,d，J10Hz),7.94(1H,d,J固z)，8.10(2H,s),8.72(1H，s)。通過將此物質溶於DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為二鹽酸鹽。MS同游離石威一樣。將1當量苯甲酸加入到5-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3《]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱腈的溶液中，接著蒸發，得到該苯甲酸鹽。實施例28:8-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氧代-7,8-二氫-l，8-二氮雜萘-2-曱腈鹽酸鹽(a)7-氧代-8-(2-丙烯-1-基)-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-基三氟曱磺酸酯在(TC下，向1-(2-丙烯-l-基)-l,8-二氮雜萘-2，7(lH，8H)-二酮(1.172g,5.80mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入氫化鈉(60%,在油中的分散體，278mg,6.96mmo1)，接著將該反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌0.5小時。然後，加入N-笨基三氟曱石黃醯亞胺(2.48g,6.96mmo1)，將反應在室溫下攪拌l小時，接著加入水(5ml)並蒸發。殘餘物用水(500ml)處理，然後用乙醚(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用乙酸乙S旨/己烷梯度洗脫，得到所需化合物(697mg,36%)。MS(ES+)m/z335(MET)。(b)7-氧代-8-(2-丙烯-l-基)-7,8-二氬-l,8-二氮雜萘-2-甲腈向7-氧代-8-(2-丙烯-l-基)-7，8-二氫-l,8-二氮雜萘-2-基三氟甲磺酸酯(697mg,2.087mmol)在DMF(10ml)中的脫氣溶液中加入Zn(CN)2(147mg,1.252mmol)、Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)和1，1，-二(二苯基膦)二茂糹失(58mg,0.104mmol)。然後，將反應在50°C下加熱1小時，然後在70。C下再加熱1小時，以及在IO(TC下再加熱1小時。然後，加入更多的Zn(CN)2(147mg，1.252mmol)、Pd2(dba)3(48mg,0.052mmol)和l,l，-二(二苯基膦)二茂鐵(58mg,0.104mmol)，接著將反應在IO(TC再加熱1小時。然後將反應冷卻並用水(200ml)處理。然後，反應用DCM(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到所需化合物(374mg，85%)。MS(ES+)m/z212(MH")。(c)7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7，8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-甲腈將7-氧代-8-(2-丙烯-1-基)-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-曱腈(374mg，1.773mmol)溶於1,4-二哺烷(10.ml)和水(10ml)中。加入高珙酸鈉(948mg,4.433mmol),接著加入四氧化鋨(0.38ml，4%水溶液)。混合物在室溫下攪拌1小時，加入水(40ml)，接著將該混合物再攪拌1小時。將反應濃縮至約50ml，接著用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-曱腈，其為不純的棕色固體(423mg,112%)。MS(ES+)m/z214(MH")。(d){1-[2-(7-氰基-2-氧代-1,8-二氮雜萘-1(2H)-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氬[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7，8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-甲腈(329mg,1.545mmol)和(2,3-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(539mg，1.545mmol)在氯仿(15ml)和MeOH(lml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(982mg，4.635mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20°/。MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相千燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(620mg,73%)。MS(ES+)m/z547(MK)。o)標題化合物在0'C下，向(l-[2-(7-氰基-2-氧代-l,8-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(600mg,1.100mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入1MHC1的乙醚溶液(10ml)，接著將該反應在0。C下攪拌0.5小時，然後將其溫熱至室溫，並在室溫下攪拌2小時，接著蒸發，用飽和NaHCO3水溶液(50ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(314mg,64%)。MS(ES+)m/z447(MI^)。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.22-1.41(2H,m),1.81-1.92(2H，m),2.11-2.20(2H,m),2.42-2.58(lH,m),2.60畫2.72(2H,t),2.59-3.12(2H,m),3.78(2H,m),4.25-4.62(4H,m)，4'62(2H,t),6.81(1H,s)，6.73(1H,d,J10Hz),7.51(1H,d，J8Hz),7.66(1H，d,JlOHz),7.97(1H，d，J8Hz),8.08(1H，s)。通過將獲得的游離^5威溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二哺烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例29:5-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二蜂並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-曱腈二鹽酸鹽標題化合物由通過實施例27(k)的一般方法製備，從5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5，6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲腈(20mg)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(11.2mg)，得到標題化合物的游離鹼(16mg，53%)。MS(ES+)m/z448(固+)。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.31-1.45(2H，m),1.85-1.95(2H,m)，2.11-2.22(2H，m),2.51-2.60(1H，m)，2.65(2H,t),2.88-2.98(2H,m),4.00(2H,s)，4.31-4.42(4H,m),4.52(2H,t),7.04(2H,m),7.92(1H，d，J10Hz),8.12(1H,s)，8.72(1H,s)。通過將此物質溶於DCM/MeOH中，加入1M的HCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為二鹽酸鹽。MS與游離》鹹一樣。實施例30:5-(2-(4-[(6，7-二氫[l,4]氧硫雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氳-l,5-二氮雜萘-3-曱腈二鹽酸鹽標題化合物通過實施例27(k)的一般方法製備，由5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲腈(20mg)和6,7-二氫[l，4]氧硫雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-曱醛(13.3mg),得到標題化合物的游離鹼(17mg,45%)。MS(ES+)m/z464(MH"")。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.31-1.46(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.12-2.22(2H，m),2.49-2.51(IH，m)，2.57(2H,t),2.88-2.95(2H,m),3.23(2H,t)，3.98(2H,s),4.30(2H，t),4.65(2H，t),7.04(1H，d,J10Hz)，7.34(1H,s)，7.93(1H,d，J10Hz),8.13(1H,s),8.72(1H,s)。通過將此物質溶於DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為二鹽酸鹽。MS與游離石鹹一樣。實施例31:7-漠-1-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-2(lH)-酮曱酸鹽(a)7-溴吡啶並[2,3-b]吡溱-2(lH)-酮將5-溴-2,3-吡咬二胺(465mg，2.473mmol)和乙醛酸(glyoxylicacid)—水合物(284mg，3.09mmol)在水(5ml)中的溶液在室溫下攪拌3小時，過濾得到的沉澱並用水(50ml)、MeOH(20ml)洗滌以及最後用乙醚(20ml)洗滌，接著在真空中乾燥，得到淺棕色固體形式的所需產物(368mg,66%)。MS(ES+)m/z226/228(MH+)。(b)7-溴-l-(2-丙烯-l-基)p比啶並[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮在室溫下，在氬氣中，將7-溴吡啶並[2，3-b]吡。秦J(lH)-酮(368mg,1.628mmol)懸浮在無水DMF(10ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用K2C03(741mg，5.372mmol)和烯丙基碘(331111,3.581mmol)處理。然後，攪拌2小時，接著加入水(IOOml)。然後，將該混合物用DCM(3x200ml)萃取。合併DCM萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到棕色固體，將該固體用二氧化矽柱色譜純化，用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到淺棕色固體形式的所需化合物(278mg，64%)。MS(ES+)m/z266/268OVfflT)。(c)(7-溴_2-氧代吡啶並p,S-b]吡嗪-ipH)^基)乙醛(以水合物的形式)將7-溴-1-(2-丙烯-l-基)吡梵並[2，3-b]吡。秦畫2(lH)-酮(278mg，1.045醒ol)溶於1,4-二嚅烷(10ml)和水(10ml)中。加入高碘酸鈉(559mg,2.613mmol),接著加入四氧化鋨(0.22ml,4%水溶液)。混合物在室溫下攪拌1小時，力口入水(40ml),接著將該混合物再攪拌1小時。將反應濃縮至約50ml，接著用20。/。MeOH/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到(7-溴-2-氧代吡啶並[2,3-b]吡溱-ipH)-基)乙醛(大部分以水合物的形式存在)，其為不純的棕色油狀物(423mg，107%)。MS(ES+)m/z268/270(MlT)286/288(水合物lT)。(d){1-[2-(6-溴-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基]-4-哌梵基}(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(7-溴-2-氧代吡啶並P3-b]吡嗪-lpH)-基)乙醛(為醛和醛的水合物的混合物)(299mg，1.116mmol)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶—7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(389mg,1.116讓ol)在氯仿(15ml)和MeOH(1ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(709mg，3.348mmol)。該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用在DCM中的20%MeOH(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色諳純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到不純的黃色泡沫(298mg,44%)。MS(ES+)m/z601/603(MH^)。o)標題化合物向{1-[2-(6-溴-3-氧代吡啶並[2,3七]吡嗪-4(3印-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(900mg，1.67mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(5ml),接著將該反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發，用飽和NaHCO3水溶液(50ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，然後通過MDAP純化，得到直接作為甲酸鹽形式的標題化合物(595mg,81%)。MS(ES+)m/z501簡(MJf)。'H麗R(400MHz)S(CDC13)1.59-1.72(2H,m),1.92-2.08(2H,m),2.22-2.43(2H，m),2.32-2.42(lH,m),2.73(2H，t)，3.01-3.08(2H，m)，3.99(2H,s),4.28-4.36(m,6H),6.84(1H，s)，8.10(2H,s),8.51(1H,s),8.66(1H，s)。實施例32:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮二曱酸鹽(a)N-(3,5-二氟苯基)-3,3-二(曱氧基)丙醯胺在氬氣中，將3，5-二氟苯胺(5g,38.8mmol)、曱基-3-曱氧基丙烯酸酯(4.6ml，42.7mmol)和曱醇鈉溶液(25%的MeOH溶液，12ml)在曱苯(50ml)中的溶液在70°C下攪拌3小時。加入更多的曱醇鈉溶液(25%的MeOH溶液，6ml)，接著將反應攪拌過夜。然後，再加入更多的曱醇鈉溶液(25%的MeOH溶液，12ml)和曱基-3-曱氧基丙烯酸酯(5ml，46.4mmo1)，接著將反應在70。C下加熱5小時。加入MeOH並將曱苯的體積減少至約10ml。殘餘物用氯化銨飽和溶液、固體氯化銨和5NHC1酸化至pH7。水相用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物用矽膠色譜分離，用0-100%乙酸乙酯-40-60。C石油醚洗脫，得到不純的所需化合物(12g,126%)。5HDMSO(400MHz)2.64(2H，d),3.27(6H,s),4.78(2H,t)，6"0(1H,m),7.30(2H，m)，10.4(1H,s)。(b)5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮通過將冷卻的H2S04(70ml)加入到冷卻的水(30ml)中，並保證溫度保持在10-2(TC之間，製得70%的H2SO"容液。然後，將該酸緩慢加入至水中，以保持溫度在10至20。C之間。經1小時，將精細粉碎的N-(3，5-二氟苯基)-3,3-二(甲氧基)丙醯胺(12g,49mmol)加入到該冷卻的溶液中，然後在5。C下攪拌1.5小時。小心地加入冰-水混合物(100ml)，接著加入水(400ml)。將混合物攪拌0.5小時，然後濾出形成的固體，並在40。C下在真空烘箱中乾燥過周未。該固體仍然為溼的，因此將其在含P205的乾燥器中乾燥，得到不純的所需化合物(12g，136%)。MS(ES+)m/z182(1VfflO。(c)5,7-二氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮在氬氣中，在0。C下，將5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮(640mg,3.54mmol)在DMF(15ml)中的懸浮液用氮化鈉(600/。，在礦物油中，312mg,7.Smmol)處理，然後將其升溫至室溫。在室溫下0.5小時後，加入烯丙基碘(0.72ml，7.8mmol)。0.5小時後，加入氫化鈉(600/。，在礦物油中，200mg,5mmol)和烯丙基珙(0.35ml，3.8mmo1)。加入水(15ml),含水層用DCM(3x50ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物用矽膠色譜分離，用0-4%MeOH-DCM洗脫，得到350mg的所需化合物(45%)。MS(ES+)m/z222(MH")。(d)(5,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛在3頸燒瓶中，將5，7-二氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(1.65g;7.46mmol)溶於的DCM(80ml)中，並冷卻至-78。C。然後，將其在03中攪拌1.5小時，接著向反應中鼓入氬氣以除去任何過量的03，然後反應用DMS(2ml;29.84mmol)終止。然後，將反應溫熱至室溫，並攪拌過夜。除去溶劑，得到不純的產物(2.1g)。(e)(l-[2-(5，7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(5，7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(2.1g;9.4mmol)和4-哌咬基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(2.82g;14.1mmol)溶於氯仿和MeOH的1:1混合物(60ml:60ml)中，並在室溫下攪拌1小時。然後，將其用NaBH(OAc)3(8.92g;42.3mmol)處理，並再攪拌1小時。加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(470mg;2.35mmo1)，接著將反應在相同的條件下攪拌20分鐘，然後用NaBH(OAc)3(1.98g;9.4mmol)處理，並攪拌25分鐘。然後，加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(470mg;2.35mmol)，接著將反應攪拌20分鐘。然後，將更多的NaBH(OAc)3(500mg;2.38mmol)加入到反應中，並在室溫下攪拌過夜。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-15。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(2g;52%)。MS(ES+)m/z408(MH+)。(f)1-[2-(4-氨基-1-哌咬基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹淋酮將{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2g;4.9mmol)溶於氯仿(20ml)中，並加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(20ml)，將此在室溫下攪拌l小時。然後，將該鹽溶於MeOH中，並除去所有溶劑。將殘餘物再溶解在MeOH中，並與amberlyst離子交換樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止，濾出該樹脂並除去溶劑。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-20。/。2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(970mg;65%)。MS(ES+)m/z308(MH"")。(g)標題化合物將1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹啉酮(150mg;0.49mmol)和2,3-二氬[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(80mg;0.49mmol)溶於氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，並在室溫下攪拌1小時。然後，反應用NaBH(OAc)3(310mg;1.47mmol)處理，並在相同的條件下再攪拌2小時。然後，從反應中除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫。將含有所需產物的餾分濃縮，得到標題化合物的游離鹼(200mg;89%)，然而此被證明是不純的，因此再進行MDAP純化，得到直接為二曱酸鹽形式的標題化合物(30mg;14%)。MS(ES+)m/z457(Mtf)。5HMeOD(400MHz)l'74(m，2H),2.17(d,2H),2.37(m,2H)，2.83(t,2H),3.19(m,1H),3.25-3.40(m，2H)，4.21(d，2H)，4.35(m,2H)，4.38(m，2H),4.49(t，2H),6,66(d,1H),6.96-7.02(m，2H),7.29(d，1H)，8.05(d，1H)，8.13(s，1H)，8.28(bs,2H)。實施例33:l-(2-(4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5,7-二氟-2(1印-喹啉酮二曱酸鹽標題化合物通過實施例32(g)的一般方法製備，使用l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹啉酮和6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c〗噠口秦-3-曱醛，得到直接為二曱酸鹽形式的所需產物(34mg;15%)。SHMeOD(400MHz)1.75(m,2H)，2.19(d，2H)，2.45(t，2H),2.90(t,2H),3.19(m,1H),3.25-3.4(m,2H),4.36(s,2H),4.45-4.52(m,4H),4.59(m,2H)，6.67(d,1H),7.00(m,1H)，7.25(s，1H),7.30(d，1H),8.05(d,1H),8.28(bs,2H)。MS(ES+)m/z458(KfflT)。實施例34:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻溱-3(4H)-酮二鹽酸鹽(a)7-氟-2(1H)-喹喔啉酮(和6-氟-2(lH)-喹喔啉酮)將4-氟-1,2-苯二胺(44.9g)和50%乙醛酸乙酯的甲苯溶液(74.53ml)在乙醇(1L)中的混合物加熱回流3.5小時，在冰浴中冷卻，收集得到的固體，並用乙醇洗滌兩次，在40。C下在真空中乾燥，得到固體(51.4g;88%),該固體為7-氟-2(lH)-喹喔啉酮和6-氟J(lH)-喹喔啉酮的l:2混合物。MS(+ve離子電噴霧)m/zl65(MET)。(b)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-壹喔啉酮將7-氟-2(lH)-喹喔啉酮和6-氟-2(lH)-喹喔啉酮的1:2混合物(20g，0.122mol)在無水DMF(250ml)和無水碳酸鉀(50.5g,0.38mol)中用烯丙基碘(12.3ml,0.134mol)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至幹，加入水，接著將該混合物用DCM(3x)萃取，用水洗滌，幹1燥(硫酸鈉)並蒸發。將其進行矽膠色譜純化兩次，用0-40%乙酸乙酯-己烷洗脫。早的餾分得到7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(4.7g)[後面的餾分含有異構的6-氟-異構體(6.7g)]。MS(+ve離子電噴霧)m/z205(MET)。(c)7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基乙醛將7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(2.4g;11.77腿ol)在1，4-二S惡烷(140ml)和水(250ml)中的溶液用四氧化鋨(4。/。水溶液；14.5ml)和高碘酸鈉(11.9g)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。將其在矽膠上蒸發至幹，在300g矽膠柱上進行色譜純化，用1:1乙酸乙酯-己烷洗脫，然後用乙酸乙酯洗脫。早的餾分得到(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛，其用乙醚/DCM3:1研製，得到產物(1.56g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z207(MH+)。(d){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯將7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔淋基乙醛(2.48g,12mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(3.61g,18mmol)在MeOH(10ml)和氯仿(20ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7.6g,36mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和碳酸鈉溶液，接著將該混合物用DCM(3x)萃取，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，矽膠色譜分離，用0-10%MeOH-DCM洗脫，得到泡沫形式的產物(4.0g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z391(Mtf)。(e)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹喔啉酮二鹽酸鹽將{1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(4.0g)在無水MeOH(15ml)和無水DCM(30ml)中的溶液用4M氯化氫的1,4-二P惡烷溶液(30ml)處理，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至幹，不溶性產物在MeOH(50ml)中加熱，冷卻，過濾，用冷的MeOH洗滌，然後用乙醚洗滌，得到固體(3.05g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z291(MET)。①標題化合物將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻溱-6-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例7(d))(32mg，0.166mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時，然後在70。C下加熱過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.106g;0.5mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌5小時。加入更多的3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-6-曱醛(4mg)，接著將該混合物在室溫下攪拌3小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg),接著將該混合物在室溫下攪拌72小時。加入水和碳酸鈉溶液，接著將該混合物用10。/。MeOH-DCM(3x)萃取，乾燥(石危酸鈉)，蒸發，矽膠色譜分離，用0-15。/。MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼。MS(+ve離子電噴霧)m/z469(ME^)。SH(CDC13)(400MHz)1.40-1.53(2H，m),1.92(2H,br.d)，2'20(2H,t)，2,55(1H，m),2.65-2.70(2H，m)，2.98(2H,m),3.49(2H,s),3.83(2H,s),4.30(2H,m)，6.98(1H,d),7.06(1H,m),7.12(1H,m)，7.58(1H,d),7.86(1H,m),8.20(1H,s)，8.30(1H,br.s)。通過將此物質溶於DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為二鹽酸鹽。MS與游離^5威一樣。實施例35:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-7-氟吡啶並[2，3七]吡嗪-2(1H)-酮鹽酸鹽(a)5-氟-3-硝基-2-p比啶胺將2-溴-5-氟-3-硝基吡啶(1.176g,5.321mmol)在2MNH3的MeOH溶液(20ml)中的溶液密封在高壓釜中，然後在75。C下加熱6小時，在90。C下再加熱18小時。然後，將反應混合物冷卻並蒸發，用飽和NaHC03水溶液(100ml)處理，然後用5。/。MeOH/DCM(3x200ml)萃取。乾燥合併的有機相，接著除去溶劑。殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需化合物(561mg,67%)。MS(ES+)m/zl58(MHO。(b)5-氟-2,3-吡啶二胺向5-氟-3-硝基-2-p比啶胺(561mg,3.573mmol)在乙醇(100ml)中的懸浮液中加入10%Pd/C(100mg),接著將該混合物在室溫下在1大氣壓的氫氣中攪拌5小時。然後，反應混合物通過硅藻土薄墊過濾，用EtOH(500ml)洗滌。將濾液蒸發，得到灰色固體形式的所需產物(435mg，96%)。MS(ES+)m/z128(MKT)。(c)7-氟吡啶並[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮和7-氟吡啶並[2,3-b]吡溱-3(4H)-酉同將5-氟-2，3-吡啶二胺(435mg，3.425mmol)和乙酪酸一水合物(410mg，4.453mmol)在水(30ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時。然後，將反應濃縮至約5ml,過濾得到的沉澱並用乙酸乙酯研製，再過濾並用乙醚洗滌，接著在真空中乾燥，得到所需產物，其為稍微不純的棕色固體(306mg，54%)。MS(ES+)m/z166(MlT)。通過蒸發在研製中使用的有機物，獲得異構的7-氟吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮，其為不純的棕色固體。(d)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)外匕啶並[2，3-b]吡。秦-2(1H)-酮在室溫下，在氬氣中，將7-氟吡啶並[2,3-b]吡嗪-2(lH)-酮(306mg，1.855mmol)懸浮在無水DMF(10ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用K2C03(845mg,6.12mmol)和烯丙基換(223pl，2.41mmol)處理。然後，將其攪拌1小時，接著加入水(IOOml)。然後，混合物用DCM(2x200ml)和5%MeOH/DCM(100ml)萃取。合併的有機萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，接著用二氧化矽柱色譜純化，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(177mg，47%)。MS(ES+)m/z206(MH+)。(e)O氟-2-氧代吡啶並[2,3七]吡嗪-1(2印-基)乙醛(為曱基半縮醛的形式)將7-氟-l-(2-丙烯-l-基)p比啶並[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮(163mg，0.795mmol)溶於1,4-二嚅烷(5ml)和水(5ml)中。加入高碘酸鈉(426mg,1.99mmo1),接著加入四氧化鋨(0.17ml，4%水溶液)。混合物在室溫下攪拌2小時，然後用水(20ml)處理，並用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到(7-氟-2-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)乙醛(大部分以曱基半縮醛的形式存在)，其為不純的棕色油狀物(193mg，117%)。MS(ES+)m/z207(MH")240(曱基半縮醛H+)。(f)(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[2-(6-氟-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-《3H)-基)乙基]-4-哌啶基》氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-l(2H)-基)乙醛(大部分以曱基半縮醛的形式存在)(193mg,大概0.795mmol)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(277mg,0.795mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物在室溫下在氬氣中攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(377mg,1.59mmo1)。將該反應攪拌1小時，接著加入更多的NaBH(OAc)3(377mg，1.59mmol)。將該反應攪拌1小時以上，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，反應用DCM(3x100ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物，其為不純的油狀物(195mg，45%)。MS(ES+)m/z541(Mg)。Cg)標題化合物向(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基){1-[2-(6-氟-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基]4-哌啶基〉氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(195mg,0.361mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(5ml),接著將該反應在室溫下攪拌0.5小時，蒸發，接著用飽和NaHC03水溶液(30ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x100ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色語純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到黃色油狀物形式的標題化合物(58mg，37%)。MS(ES+)m/z441(JVfflO。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.32-1.65(2H，m),1.85-2.00(2H,m),2.10-2.30(2H,m),2.51-2.72(3H，m),2.85-3.05(2H，m)，3.81(2H，s),4.26-4.63(m:6H)，6.83(1H,s),7.62(1H,dd,J9，3Hz)，8.10(1H,s),8.46(1H，s)，S.51(1H，d,J2.5Hz)。通過將獲得的游離石成溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量1MHC1的乙醚溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此HCl鹽蒸發至幹，得到黃色固體(33mg)。實施例36:l-(2-(4-[(6，7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二草酸鹽(dioxalate)(a)4-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3(2H)-噠嗪酮和5-溴-2-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3(2印-噠嗪酮向4-甲氧基千基醇(6.2ml，50mmol)在無水乙醚(120ml)中的溶液中滴加三溴化磷(2.07ml,22mmol)處理。將混合物加熱回流1小時，冷卻，用水洗滌兩次，乾燥，接著蒸除溶劑。將由此生成的4-曱氧基溴千加入到4-渙-l，2-二氫-3,6-噠。秦二酮(製備參見實施例6(a))(4g,21mmol)和碳酸鉀(8.28g，60mmol)在無水DMF(60ml)中的混合物中，接著在室溫下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次，用硫酸^:乾燥，蒸發至小體積。濾出一些固體，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液蒸發至幹，殘餘物進行二氧化矽色譜純化，用20%乙酸乙面旨/己烷洗脫，然後用100%乙酸乙酯洗脫。這得到了極性較低的兩種所需產物(3.233g),極性較高的兩種所需產物(1.626g)，以及這些的混合物(1.351g)。總收率6.30g,70%。極性較低產物MS(+ve離子電噴霧)m/z431和433(MKT,15%)，121(100%)。極性較高產物MS(+ve離子電噴霧)m/z431和433(MH",15%),121(100%)。(b)(2E)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)—3-氧代-2,3-二氫-4-噠。秦基]-2-丙烯酸丁酯和(犯)-3-[1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1,6-二氬-4-歧。秦基]-2-丙烯酸丁酯將氬氣鼓入4-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3(2H)-噠嗪酮和5-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基)氧基)-3(2H)-噠溱酮(1.35g,3.14mmol)在無水1，4-二嚅烷(7.5ml)中的混合物中，持續20分鐘。然後，該溶液用二(三-叔丁基膦)合4巴(0)(32mg，0.0628mmol)、三(二亞千基丙S同)合二釔(O)(29mg,0.0314mmol)、二環已基曱胺(0.74ml，3.45mmol)和丙烯酸正丁酯(0.543ml，3.78mmol)處理，在氬氣中在室溫下攪拌1小時，並在95。C下過夜。混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配，分離，含水部分再用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液乾燥，蒸發，殘餘物進行色譜純化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，然後用35%乙酸乙酉旨/己烷洗脫。極性較低產物((2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氫-4-峻溱基]-2-丙烯酸丁西旨)(838mg,55%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z479(MH^70%)，121(100%)。極性較高產物((2E)-3-[l-([4-(曱氧基)苯基]曱基卜3-G[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1,6-二氫-4-噠嗪基]-2-丙烯酸丁酯)(580mg,39%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z479(顧+，70%),121(100%)。(c)6,7-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3(5H)-酮方法A(1)3-(2-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3，6-四氫-4-噠嗪基)丙酸丁酯將(2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氫-4-噠。秦基]-2-丙烯酸丁酯(838mg)在乙醇(15ml)/l,4-二P惡烷(10ml)中的溶液用10。/。Pd/C(400mg)處理，並在1大氣壓的氫氣中和室溫下攪拌2小時。使用硅藻土濾出催化劑，濾液蒸發，並再溶解在1,4-二嚅烷中，將溶液蒸發至幹，得到無色油狀物形式的產物(0.56g,89%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z361(Mlf,60%),121(100%)。(2)5-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1,2-二氫-3,6-噠嗪二酮將3-(2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-4-噠嗪基)丙酸丁酯(0.56g，1.56mmol)溶於無水THF(30ml)中。將該:容液在氬氣中冷卻至-30°C，滴加1M氫化鋁鋰的THF溶液(1.8ml，1.8mmo1)，逐漸溫熱至(TC，並在水浴中攪拌30分鐘。加入2M鹽酸，直到pH值達到3為止，接著將該混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。含水層再用乙酸乙酯萃取，接著將合併的有機溶液乾燥並蒸發。殘餘物進行二氧化矽色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體形式的產物(300mg,67%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z291(MlT，30%)，121(100%)。(3)4-(3-羥基丙基)-1，2-二氫-3，6-歧溱二酮將5-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1，2-二氫-3,6-噠嗪二酮(2.734g)用苯甲醚(10ml)和TFA(100ml)處理，接著在40°C下攪拌過夜。將溶液冷卻，蒸發至幹，並在高真空中保持30分鐘。將殘餘物溶於MeOH(150ml)中，回流12小時，冷卻並蒸發。該殘餘物在高真空中保持1小時，在乙醚中研製，接著濾出固體。在真空中乾燥，得到固體形式的產物(1.48g，92%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z171(MtT,100%)。(4)標題化合物將4-(3-羥丙基)-1，2-二氬-3,6畫噠溱二酮(1.48g，8.7mmol)在THF(105ml)中的懸浮液在超聲波浴中保持5分鐘，然後在氬氣中在水浴中進行冷卻。加入三苯基膦(3.67g，14mmol),接著加入偶氮二羧酸二異丙酯(2.76ml,14mmol)。30分鐘後，蒸除溶劑，將殘餘物在高真空中保持過夜。二氧化矽色譜純化，首先用2.5%MeOH/DCM洗脫直到三苯基氧膦除去為止，然後用5。/。MeOH/DCM洗脫，得到灰白色固體形式的產物(1.049g,79%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z153(Mtf,100%)。方法B(5)3-(1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2，3，6-四氫-4-噠嗪基)丙酸丁酯將(2E)-3-[1-{[4-(曱氧基)苯基]甲基}-3-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1，6-二氫-4-噠溱基]-2-丙烯酸丁酯(580mg)在乙醇(15ml)/l，4-二嚅烷(5ml)中的溶液用10。/。Pd/C(400mg)處理，並在1大氣壓的氫氣中和在室溫下攪拌2小時。使用硅藻土濾出催化劑，濾液蒸發，並再溶解在1,4-二^惡烷中，將溶液蒸發至幹，得到所述產物(0.43g，98%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z361(ME^,50%)，121(100%)。(6)4-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1，2-二氫-3，6-噠嗪二酮將3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-4-噠。秦基)丙酸丁酯(0.43g,1.19mmol)溶於無水THF(20ml)中。將該溶液在氬氣中冷卻至-30°C，滴加1M氫化鋁鋰的THF溶液(L4ml,1.4mmol)，將其逐漸溫熱至0°C，並在;水浴中攪拌30分鐘。加入2M鹽酸，直到pH值達到3為止，接著將該混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。水相再用乙酸乙酯萃取，接著將合併的有機溶液乾燥並蒸發。得到的固體在乙酸乙酯中研製，過濾，用乙酸乙酯洗滌並在真空中乾燥，得到所述產物(241mg,70%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z291(MJT，10%)，121(100%)。(7)2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6,7-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3(5H)-酮將4-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1,2-二氫-3,6-噠嗪二酮(2.624g,9.1mmol)在THF(100ml)中的懸浮液在超聲波浴中保持15分鐘。在氬氣中加入三苯基膦(3.57g,13.6mmol),然後將反應混合物冷卻至-10。C並加入偶氮二羧酸二異丙酯(2.68ml，13.6mmol),接著將該混合物逐漸溫熱至室溫。l小時後，蒸除溶劑。二氧化矽色譜純化，首先用乙酸乙酯洗脫以除去副產物，然後用10%乙醇/乙酸乙酯洗脫，得到產物(2.55g),該產物含有少量三苯基氧膦(2.55g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z273(Mtf,50%),121(100%)。(8)標題化合物將2-([4-(甲氧基)苯基]甲基卜6，7-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]噠嗪-3(5H)-酉同(2.75g,10.1mmol)用苯曱醚(10ml)和TFA(100ml)處理，並在70。C下加熱24小時。將溶液冷卻並蒸發，接著將殘餘物溶於2.5。/。MeOH/DCM中。將此殘餘物施加至二氧化矽柱上，然後用這種溶劑混合物洗脫，接著用5%MeOH/DCM洗脫，得到灰白色固體形式的產物(1.36g,88%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z153(MET,100%)。(d)6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-基三氟曱磺酸酯在氬氣中，將6，7-二氫-2H-p比喃並[2，3-c]噠嗪-3(5H)-酮(152mg,1mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液用水-冷卻，用氫化鈉(60mg，在油中的60%分散體，1.5mmol)處理，並攪拌1小時，接著將其溫熱至室溫。加入N-苯基-二(三氟曱^t醯亞胺)(505mg，lmmol)，並繼續攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌(兩次)，用硫酸鎂乾燥並蒸發。色譜純化，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體形式的產物(228mg,80%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z285(MPf,100%)。(e)3-乙烯基-6,二氫-5H-吡喃並P,:3-c]噠。秦將氬氣鼓入6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠。秦-3-基三氟曱磺酸酯(228mg，0.8mmol)在1,2-二曱氧基乙烷中(6.5ml)的溶液中，持續15分鐘。加入四(三苯基膦)合釔(O)(50mg，0.0475mmol),接著將該溶液在氬氣中攪拌20分鐘。然後，混合物用碳酸鉀(lllmg,0.8mmo1)、水(1.9ml)和三乙烯基環硼氧烷(triethenylboroxin)吡啶絡合物(180mg，0.75mmol)處理。在80。C下攪拌2小時後，將該混合物冷卻，並在DCM和飽和碳酸氬鈉水溶液之間進行分配。分離各層，接著將含水層用20。/。MeOH/DCM萃取兩次。合併的有機溶液用硫酸鎂乾燥，蒸發，殘餘物進行二氧化矽色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體形式的產物(100mg,77%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z163(MH+,100%)。(f)6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛將3-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠。秦(100mg,0.617mmol)在1,4-二哺烷(5.5ml)/水(Uml)中的溶液在冰/水中冷卻，並用高碘酸鈉(306mg,1.43mmol)和4%的四氧化鋨水溶液(0.55ml)處理。將混合物溫熱至室溫後1小時，以及總共攪拌4.75小時後，蒸除溶劑。加入1,4-二嚅烷並蒸發，加入數毫升的DCM,接著將該混合物簡短地保持在超聲波浴中。將整個混合物施加至二氧化矽柱上並用乙酸乙酯洗脫，得到產物(55mg,54%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z165(Mff,100%)。Cg)標題化合物將l-P-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和6，7-二氬-5H-吡喃並[2,3-c〗噠漆-3-甲醛(30mg,0.183匪ol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氬化鈉(0.106g;0.5mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-甲醛(IOmg),接著在室溫下將該混合物攪拌2小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg),接著將該混合物在室溫下攪拌18小時。加入水和石友酸鈉溶液，接著將該混合物用10%MeOH-DCM(3x)萃取，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，矽膠色譜分離，用0-20%MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(25mg)。MS(+ve離子電噴霧)m/z439(MH+)。SH(CDCI3)(400MHz)1唇1.52(2H,m)，1.92(2H,br.d),2.10(2H,m),2.20(2H,t)，2.65(1H，m),2.70(2H,m)，2.85(2H,m),3.01(2H，d),4.02(2H,s),4.33(2H，m)，4.42(2H,m)，7.06(1H,m),7.12(1H，m),7.28(1H,s),7.86(1H,m),8.22(1H,s)。所述在氯仿/DCM中的游離4^用過量的草酸(20mg)在乙醚(2ml)中的溶液處理，接著將溶液蒸發至幹。加入乙醚，收集淺黃色固體並用乙醚洗滌，得到標題化合物(31mg)。實施例37:4-(2-{4-[(2,3-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-6-(曱氧基)p比啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(a){1-[2-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯將(2-溴乙基)氨基曱酸苯基曱基酯(12.9g,50mmol)(由(2-溴乙基)氨基甲酸苯基曱基酯和氯曱酸苯基曱基酯根據A丄Brouwer和R.M丄Liskamp,Jow7a/o/Ogam'cC/zem^/^(2005),(3),487-495的方法製備)、4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(lOg，50mmol)、碳酸鉀(6.9g，50mmo1)、乙腈(IOOml)和DMF(30ml)的混合物在4(TC下加熱2.5天。從無機殘餘物中潷析掉溶劑並蒸發。將殘餘物在乙酸乙酯和稀鹽水之間進行分配。將有機萃取液乾燥(MgS04)，蒸發，得到白色固體(17.6g，93%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:378(MH+)。(b)[1-(2-氨基乙基)-4-哌咬基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將{1-[2-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(8.2g，21.8mmol)在乙醇(500ml)中的溶液經10%鈀/碳(在水中的50%分散體，4.0g)氫化過夜。將混合物過濾，蒸發，與氯仿一起共沸蒸餾，得到標題中間體(5.4g，100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:244(Mlf)。(c)[1-(2-{[6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1—二曱基乙基酯將2-氯-6-(曱氧基)-3-硝基吡啶(1.9g，10mmol)、[l-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2.43g,10mmol)和碳酸鉀(1.4g,lOmmol)在乙腈(35ml)和DMF(10ml)中的混合物在40。C下加熱30分鐘。將混合物過濾，用乙腈洗滌，蒸發。將殘餘物溶於最小體積的DCM(15ml)中，並用水(lml)洗滌。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，然後其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色固體(3.1g,78%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:396(MH")。(d)[1-(2-{[3-氨基-6-(曱氧基)-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸U-二曱基乙基酯將[1-(2-{[6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸U-二甲基乙基酯(3.0g,7.6mmol)在乙醇(500ml)中的溶液經10%釔/碳(在水中的50%分散體，1.5g)氫化2小時。將混合物過濾，蒸發，與氯仿一起共沸蒸餾，得到紫色油狀物(2.8g,100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:366(NfflT)。(e)N-[2-({2-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-6-(曱氧基)-3_吡啶基]甘氨酸乙酯將[l-(2-{[3-氨基-6-(曱氧基)-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(2.8g,7.6mmo1)、溴乙酸乙酯(0.85ml，1.3g,7.6mmo1)和碳酸鉀(2g,15.2mmol)在乙腈(40ml)和DMF(20ml)中的混合物在氬氣中攪拌過夜。將混合物過濾，用乙腈洗滌，蒸發。將殘餘物溶於最小體積的DCM(20ml)中，並用水(20ml)洗滌。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，然後其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到棕色油狀物(1.3g,38%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:452(MET)。(f)(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將N-[2-({2-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}氨基)_6-(曱氧基)—3-吡啶基]甘氨酸乙酯(1.2g,2.7mmol)在甲苯(400ml)中的溶液在氬氣中加熱回流24小時。將此溶液在室溫下用二氧化錳(2.0g，23mmol)處理。7小時後，將混合物過濾，用熱曱苯洗滌，然後蒸發，得到褐色油狀物。二氧化矽色譜純化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色固體(470mg,43%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:404(MH+)。(g)4-[2-(4_氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[Hb]吡嗪-:30H)-酮將(1-{2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(470mg，1.2mmol)在DCM/三氟乙酸(10ml/10ml)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後蒸發至幹。將殘餘物用乙醚研製，然後得到的固體在真空中乾燥。將固體溶於DCM/MeOH(20ml/20ml)中，接著用MP-碳酸鹽樹月旨(每克2.3mmol的碳酸鹽，3g，約8mmol)處理。1.5小時後，將混合物過濾，或者用小體積的DCM和MeOH洗滌。將合併的濾液蒸發，得到黃色油狀物(含有樹脂中的顆粒狀材料)。將此殘餘物用20%MeOH的DCM溶液(20ml)處理，過濾，蒸發，得到黃色油狀物(350mg，100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:304(MH+)。(h)標題化合物將4-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(150mg，0.494mmoles)和2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(82mg,0.496mmoles)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(1ml)中的溶液在室溫下攪拌5分鐘。加入三乙醯氧基硼氬化鈉(316mg，1.49mmoles)，接著將該混合物在氬氣中攪拌18小時，用飽和NaHC03水溶液(5ml)和10:1DCM:MeOH(10ml)處理。分離各層，接著將水層用10:1DCM:MeOH(5ml)洗滌。合併有機萃取液，用鹽水洗滌，通過疏水性砂芯，蒸發得到橙色膠。在20g二氧化矽柱上純化，用0Q/。-30。/。DCM/MeOH梯度洗脫，得到無色膠形式的標題化合物的游離鹼(128mg，57%)。MS(ES+)m/z453OfflT)。'HNMR5(CDC13)1.44(2H，m),1.90(2H,m),2.18(2H,m),2.58(1H,m)，2.74(2H,m),3.04(2H，m),3.81(2H,s),4.03(3H，s),4.27(2H,m)，4.32(2H，m)，4.58(2H,t，J-7.2Hz),6.73(1H,d,J=8.4Hz)，6.82(1H，s),8.01(1H,d,J=8.4Hz)，8.09(1H，s)，8.15(lH，s)。該游離鹼(128mg，0.283mmoles)在氯仿(3.5ml)中的溶液用1MHC1的乙醚溶液(lml)和無水乙醚(4ml)處理。離心後，潷析掉溶劑，將固體乾燥，得到乳膏狀固體形式的標題化合物(154mg)。實施例38:l-(2-H-[(2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7_氟-2(1印-喹喔啉酮二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage115(a){5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯將(5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-{[(三氟曱基)磺醯基]氧基}-2-他啶基)曱基乙酸酯(合成，參見WO2004058144,實施例60(d))(10g，23mmol)溶於乙腈(400ml)和三乙胺(65ml)中，接著加入硤化銅(1)(0.44g,2.3mmol)。將混合物脫氣並放置在氬氣套中。加入三曱基矽烷基乙炔(10ml，69mmo1)和二(三苯基膦)二氯化把(II)(0.645g，0.9mmo1)，接著將該混合物加熱到45。C,持續18小時。然後，將混合物冷卻，接著過濾。將濾液蒸發至幹，接著將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離有機層並乾燥(硫酸鈉)。石圭月交色"^普純化，用20-75%乙酸乙酯的40-60。C石油醚溶液梯度洗脫，得到油狀物(8.4g，96%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z384(Mtf)。(b){5-羥基-4-[(三曱基矽烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯，三氟乙酸ii、JUL將在DCM中(70ml)的{5-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(三曱基矽烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯(8.45g,22mmol)用三氟乙酸(9.4ml)和三乙基矽烷(3.33ml)處理，接著在環境溫度下攪拌18小時。將混合物蒸發至千，矽膠色譜分離，用2-8%MeOH的DCM溶液梯度洗脫。得到油狀物(IOg,100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z264(MH")。(c)呋喃並p^-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯將{5-羥基-4-[(三曱基矽烷基)乙炔基]-2_吡啶基}曱基乙酸酯三氟乙酸鹽(10g,22mmol)溶於吡啶(200ml)中，並用碘化銅(I)(5.2g,27mmol)處理，然後加熱回流18小時。將混合物冷卻，蒸發至幹，接著將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將此混合物通過硅藻土過濾以除去銅殘餘物。從濾液中分離有機層，乾燥，矽膠色譜分離，用10-60%乙酸乙酯的40-6(TC石油醚溶液梯度洗脫。得到呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯(1.15g,27%)和極性較低的油狀物形式的產物[2-(三曱基矽烷基)呋喃並[2,3-c]吡咬-5-基]乙酸曱酯(1.3g,23%)MS(+ve離子電噴霧)m/z192(MlT)和MS(+ve離子電噴霧)m/z264(MH+)。(d)呋喃並[2,3^]吡啶-5_基曱醇將呋喃並[2，3-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯(1.15g)在1,4-二嚅烷(30ml)和水(10ml)中的溶液用2M氪氧化鈉(12ml)處理，然後在環境溫度下攪拌18小時。然後，混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離有機餾分，乾燥，然後蒸發至幹。得到油狀物(0.63g，70%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z150(MH+)。(e)2,3-二氫呋喃並[2，3-c]吡啶-5-基曱醇將呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基曱醇(1.29g，8.7mmol)溶於乙醇(50ml)中，接著在室溫下、1大氣壓在10%鈀/碳糊狀物中氫化18小時。混合物通過硅藻土過濾，濾液蒸發至幹，得到(1.31g，100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z152(MH^。(f)2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-5-曱醛將2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基甲醇(1.31g，8.7mmol)溶於DCM(100ml)中，用二氧化錳(IV)(6g，69mmol)處理，接著加熱回流18小時。通過硅藻土過濾，濾液蒸發至幹，得到油狀物(0.9g,70%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z150(MH十)。(g)標題化合物將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和2，3-二氪呋喃並[2,3-0]吡啶-5-曱醛(30mg,0.20mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg;0.52mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入碳酸氪鈉水溶液以使其鹼化，水相用10%MeOH-DCM萃取若干次。將有機餾分乾燥，然後蒸發。矽膠色譜純化，用0-20%MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(50mg,71%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z424(1VfflT)。SH(CDC13)(250MHz)1.49(2H,m)，1.93(2H,br.d)，2.19(2H,t)，2.59(1H,m)，2.67(2H，t)，2.98(2H,br.d),3.22(2H,t),3.87(2H,s),4.31(2H,t)，4.61(2H,t),7.08(1H,m),7.13(1H,m),7.21(1H,s),7.86(1H,dd),8.07(1H,s),8.22(1H，s)該在氯仿/DCM中的游離石威用0.4M氯化氫的1,4-二哺烷溶液(0.6ml)處理，接著蒸發至幹，得到二鹽酸鹽。實施例39:l-(2-(4-[(2,3-二氫呋喃並[2，3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l，4f惡嗪-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(35mg,0.20mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg;0.52mmo)，接著將該混合物在室溫下攪拌7-8小時。加入碳酸氫鈉水溶液以使其石威