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N-乙基喹啉酮和n-乙基氮雜喹啉酮的衍生物和類似物的製作方法

2023-06-10 14:25:06


專利名稱：：N-乙基喹啉酮和n-乙基氮雜喹啉酮的衍生物和類似物的製作方法N-乙基喹啉酮和N-乙基氮雜喹啉酮的衍生物和類似物本發明涉及新的化合物，含有它們的組合物以及它們用作抗菌劑的用途，包括用作抗菌劑治療結核病(tuberculosis)的用途。WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO06002047、WO0601458C)、WO060腦40、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WOO1/25227、WO02/40474、WO02/07572、WO2004035569、WO2004089947、WO04024712、WO04024713、WO04087647、WO2005016916、WO2005097781、WO06010831、WO04035569、WO04089947、WO06021448、WO06032466、WO06038172、WO06046552、WO06134378和WO06137485公開了具有抗菌活性的喹啉、二氮雜萘、嗎啉、環己烷、哌啶和哌嗪衍生物。本發明提供式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物A—NR2——UR51R1azzR(I)其中Z'、Z2、zS和zA中的兩個獨立地是CRk或N,且其餘的獨立地是CR^;或或ZS和Z"—起表示S,以及Z'和ZS之一是CR"或N，且另一個獨立地是CRle;Rla、R化和R"獨立地選自氫；卣素;氰基；(C^)烷基；(d—6)烷硫基；三氟曱基；三氟曱氧基；羧基；任選被(d.6)烷基或(d-6)烷氧基-取代的(Cw)烷基所取代的羥基；(d-6)烷氧基-取代的(d—6)烷基；羥基(d—6)烷基；任選被1個或2個(Cw)烷基、曱醯基、(Cw)烷基羰基或(CL6)烷基磺醯基N-取代的氨基；或氨基羰基，其中該氨基任選被(CM)烷基所取代；或R'a、R'b和R"中的兩個在相鄰碳原子上可以一起形成亞乙二氧基(ethylenedioxy)基團；R"是氫或(CM)烷基，或112與W—起形成如下面所定義的Y;A是基團(i):其中W如Rh、R"和R"所定義，或者W是氧代基團或氨基曱基，且n是1或2:或A是基團(ii)W1、w2和w3是CR4R8.或W2和W3是CR4R8以及W1表示W3和N之間的化學鍵。x是O、CR4r8或NR6;一個W如Rh、R"和R"所定義，且其餘的114和118是氫，或者一個R4和R8—起是氧代基團，且其餘的是氫；rs是氫或(CL6)烷基，或116與r2—起形成y;R7是氫；卣素；任選被(Cw)烷基取代的羥基；或(Cw)烷基；Y是CR4R8CH2;CH2cr4R8;(C=0);cr4R8;CR4R8(C=0);或(00)CR4r8;或當x是CR4R8時，R8和R7—起表示化學鍵；U選自CO和CH2，和R5是任選取代的雙環碳環或雜環體系(B):1formulaseeoriginaldocumentpage18在每個環中含有至多四個雜原子，其中環(a)和(b)中的至少一個是芳香環；當其為芳香環的部分時，Xi是C或N，或當其為非芳香環的部分時，X1是CR14;當其為芳香環或非芳香環的部分時，X"是N、NR13、O、S(0)x、CO或CR14，或當其為非芳香環的部分時，XZ還可以是CR"R";XS和XS獨立地是N或C;Y'是0-4個原子的連接基，當其為芳香環或非芳香環的部分時，其各原子獨立地選自N、NR13、O、S(0)x、CO和CR14，或當其為非芳香環的部分時，Y'還可以為CR"R。；丫2是2-6個原子的連接基，當其為芳香環或非芳香環的部分時，丫2的每一原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14,或當其為非芳香環的部分時，Y還可以為CR14R15;R"和R"各自獨立地選自H;(CM)烷硫基；卣素；羧基((^.4)烷基；(CM)烷基；(C,4)烷氧基羰基；(d-4)烷基羰基；(CM)烷氧基(d-4)烷基；羥基；羥基(C,-4)烷基；(Cw)烷氧基；硝基；氰基；羧基；任選被(Q-4)烷基單-或二-取代的氨基或氨基羰基；或R14和R15可以一起表示氧代基團；Rn各自獨立地是H;三氟曱基；任選被羥基、(C,-6)烷氧基、(d-6)烷硫基、卣素或三氟曱基所取代的(C,-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(CM)烷氧基羰基；(C,—4)烷基羰基；(d—6)烷基磺醯基；氨基羰基，其中該氨基任選被(CM)烷基單或二取代；x各自獨立地是0、1或2。本發明還提供了除下面化合物以外的式(I)化合物，其中ZS和ZA—起表示S,以及Zi和Z"之一是CRk或N,且另一個獨立地是CR'c;和/或R是氨基曱基；或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。18本發明還提供了一種治療哺乳動物特別是人的細菌感染包括結核病的方法，所述方法包括向有此治療需要的哺乳動物給藥有效量的式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。本發明還提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物在製備用於治療哺乳動物中的細菌感染包括結核病的藥物中的用途。本發明還提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物以及可藥用載體。本發明還提供了式(IA)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物A—NR2——UR5(IA)其中Z1、ZZ和Z"中的兩個獨立地是CR"或N,且其餘的獨立地是CR、Z"是CH;R"是氫、卣素、氰基或被(C,—6)烷基取代的羥基；R'b是氫;當Z3是CR"時，R"是氫；當Z'或z2是CRk時,Rk是氫；R2是氫；A是基團(ia):(ia)其中R是氫或羥基，且n是l;或A是基團(ii)W1、\^2和\￥3是012;或W2和W3是CH2以及W1表示W3和N之間的化學鍵。X是O或CR4R8;W是氫或羥基；R8是氫；R7是氫；U選自CO和CH2，和R5是任選取代的雙環雜環體系(B):在每個環中含有至多四個雜原子，其中環(a)是芳香環，且(b)是芳香環或非芳香環；X'是C;X2是N、O、S或CR";X3和X5均是C;Y"是l或2個原子的連接基，其中每個原子獨立地選自N和CR";丫2是3或4個原子的連接基，yz的每個原子獨立地選自NR13、O、S、CO,或i)CR"(當其為芳香環的部分時)，或ii)CR"R"(當非芳香環的部分時);R"和R"各自獨立地選自H或卣素；和R'3是H或(CM)烷基。在具體的方面中，關於式(IA)，Z1、Z"和Z"中的1個或2個是N。在具體的方面中，關於式(IA),R"是氫、滷素或被(Cw)烷基取代的羥基。在另一方面中，關於式(IA),R"是氫、氟或曱氧基。在另一方面中，關於式(IA)，R"是曱氧基。在具體的方面中，關於式(IA),A是基團(ia):2(ia)其中W是氫或羥基，且n是l。在具體的方面中，關於式(IA)中的RS:X'是N或CR14,其中R"選自氫或卣素，例如氯；和Y'是2個原子的連接基，其中每個原子獨立地選自N和CR14,條件是Y1的兩個原子不都是N。在具體的方面中，關於在式(IA)中的R5,Y"是為-NH-C(0)-CH2-Q-的4個原子的連接基，其中Q選自O、S和CH2。在具體的方面中，關於在式(IA)中的R5,YZ不是-0-CH2-CH2-0-。在具體的方面中Z1、Z2、Z3和Z4各自獨立地是CR1^Z'是N，且Z2、z3和z4各自獨立地是CRk;Z2是N，且Z1、Z3和Z4各自獨立地是CR'C;Z3是N,且Z1、Z2和Z4各自獨立地是CR";Z^口ZS是N,且Z"和Z"獨立地是CR、Z"和ZS是N，且Z^口Z"獨立地是CR、ZS和Z"是N,且Zi和Z^蟲立地是CR、Z^口Z"—起是S，且Zi和Z^蟲立地是CRk;Z3和Z4—起是S，且Z'是CR^和Z4是N;Z'和Z"是N,且ZS和Z^蟲立地是CR1、在具體的方面中，Rla、R化和Rk各自獨立地是氫、(CM)烷氧基、(CM)烷硫基、(CM)烷基、氰基、羧基、羥基曱基或滷素；更特別地是氫、曱氧基、曱基、乙基、氰基或滷素。在一些實施方案中，基團R"、R"或Rk中僅有一個不是氬。在具體的實施方案中，R'a是曱氧基、氰基或滷素例如氟、氯或溴，且R'b和R"是氫。在其它的實施方案中，R'b不是氫，例如是氟。在其它實施方案中，Rla、Rib或Rk中的兩個不是氫。特別地，Rb是氟，(1(2(3(4(5(6(7(8(921且R"或R"不是氫，例如是氟、乙基或甲氧基。在其它實施方案中，zj是Rk,且Rh和Rk—起形成亞乙二氧基。在具體的方面中，112是氫。pe的具體實例包括氳；任選取代的羥基；任選取代的氨基；卣素；(cm)烷基；l-羥基-(CM)烷基；任選取代的氨基羰基。更特別的R基團是氬；conh2;1-雍基烷基例如ch2oh;任選取代的羥基例如曱氧基；任選取代的氨基；以及鹵素，特別是氟。最特別地，W是氫或羥基。在具體的方面中，當A是(ia)時，n是l。在另一方面中，R位於3-或4-位，更特別是位於3-位。在更具體的方面中，A是(ia),n是l且R"位於3-位，更特別的是對於服2基團為順式。在具體的實施方案中，A是基團(ia),其中n是l且Fe是氫或羥基。更特別地，當A是3-羥基-哌啶-4-基-氨基時，所述構型是(3R，4S)。在具體的方面中，當A是(ii)時，X是CR4118，RS是H,且W是H或oh。更特別地，當W是oh時，其對W為反式。在另一方面中，w'是化學鍵。在另一方面中，W是H。在另一方面中，W'是化學鍵，\￥2和\\^均是CH2，且r7是H。在具體的方面中，當A是3-羥基吡咯烷-4-基曱基時，所述構型是(3S，4S)。在具體的方面中，當a是(u)時，x是cr4r8,r8是h,R4是oh,w1、W2和WS全部都是CH2，且W是H,A是4-羥基哌啶-3-基曱基。更特別地，R40H對於R7H為反式。在具體的方面中，當A是(ii)時，X是o，r7是H，且W1、W"2和W3各自是CH2。在某些實施方案中，u是CH2。在某些實施方案中，W是具有8-11個環原子的芳香雜環(B),其包括2-4個雜原子，其至少一個是N或NR13,其中，在具體的實施方案中，Y2包含2-3個雜原子，其中一個是S和l-2個是N,用一個N鍵接於X3。在其它的實施方案中，所述雜環(B)具有選自任選取代的苯並、吡啶並、噠嗪並和嘧啶並的芳香環(a)和非芳香環(b)，並且Y"具有3-4個原子，包括至少一個雜原子，用o、s、CH2或nr"鍵接於x5，其中r。不是氫，以及或者nhco通過n鍵接於x3，或者o、s、CH2或nh鍵接於x3。在具體的方面中，所述環(a)含有芳香氮，更特別地，環(a)是吡啶、吡嗪或嘧啶。在某些實施方案中，115是:—是連接點；yS是CH2或0;和R^獨立地選自氫、卣素、(C,—6)烷基和(C,-6)烷氧基。更特別地，R"選自氫、氯、甲基和曱氧基。環(B)的實例包括任選取代的下列基團(a)和(b)為芳香環1H-吡咯並[2,3-b]-吡啶-2-基、1H-吡咯並[3,2-b]-吡啶-2-基、3H-咪唑並[4,5-b]-吡啶-2-基、3H-喹唑啉-4-酮-2-基、苯並咪唑-2-基、笨並[l，2，3]-噻二哇-5-基、苯並[1,2，5]-嚅二唑-5-基、苯並呋喃-2-基、苯並噻唑-2-基、苯並[b]噻吩-2-基、苯並5惡唑-2-基、苯並吡喃-4-酮-3-基、咪唑並[l,2-a]吡啶-2-基、咪唑並-[l,2-a]-嘧啶-2-基、吲哚-2-基、吲咮-6-基、異喹啉-3-基、[1，8]-二氮雜茶_3-基、哺唑並[4，5-b]-吡啶-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、萘-2-基、1，3-二氧代-異吲哚-2-基、苯並咪唑-2-基、m-苯並三唑-5-基、1H-口引哚-5-基、3H-苯並喝唑-2-酮-6-基、3H-苯並嗜唑-2-硫酮-6-基、3H-苯並噻哇-2-酮-5-基、3H-喹唑啉-4-酮-6-基、苯並[l,2，3]噻二唑-6-基、苯並[1，2，5]噻二唑-5-基、苯並[1，4]哺嗪-2-酮-3-基、苯並噻唑-5-基、苯並噻唑-6-基、噌啉-3-基、咪哇並[l，2-a]p達溱-2-基、吡唑並[l,5-a]吡嗪-2-基、吡唑並[l，5-a]吡啶-2-基、吡唑並[l,5-a]嘧啶-6-基、吡唑並[5,l-c][l,2,4]三嗪-3-基、吡啶並[1,2-a:嗜咬—4-S同-2-基、吡啶並[l，2-a]嘧啶-4-S同-3-基、p奎峻啉-2-基、喹喔啉-6-基、噻唑並[3,2-a]嘧啶-5-S同-7-基、噻唑並[5,4-b]吡啶-2-基、噻吩並[3，2-b]吡啶-6-基、噻唑並[5,4-b]吡啶-6-基、噻唑並[4，5-b]吡啶-5-基、[1,2,3]噻二唑並[5，4-b〗吡咬-6-基、2H-異喹啉-l-酮-3-基O4是連接點(a)是非芳香環(2S)-2,3-二氫-lH-吲哚-2-基、(2S)-2,3-二氫-苯並[l,4]二氧雜環己二烯-2-基、3-(R，S)-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]噻嗪-3-基、3-(R)-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-b]吡啶-3-基、3-(S)-2，3-二氫-[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-3-基、2，3-二氫-苯並[1，4]二^烷-2-基、3-取代的-3H-喹唑啉-4-酮-2-基、—是連接點(b)是非芳香環1,1，3-三氧代-1，2,3,4-四氫1/6-苯並[1,4]噻嗪-6-基、苯並[1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫-苯並[1，4]二氧雜環己二烯-6-基、3-取代的-3H-苯並哺唑-2-酉同-6-基、3-取代的-3H-苯並嗜唑-2-硫酮-6-基、3-取代的-3H-苯並逸唑-2-酮-6-基、4H-苯並[l,4r惡嗪-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4r惡溱-6-基)、4H-苯並[l,4]噻溱-3-酮-6-基(3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]逸溱-6-基)、4H-苯並[l，4]嚅嗪-3-酮-7-基、4-氧代-2,3,4，5-四氫-苯並[b][l,4]硫氮雜蕈-7-基、5-氧代-2,3-二氬-5H-噻唑並[3，2-a]嘧啶-6-基、1H-吡啶並[2,3-b][l,4]噻嗪-2-酉同-7-基(2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶並[2，3-b][l，4]噻。秦-7-基)、2,3-二氫-lH-吡啶並[2,3-b][l,4]噻嗪-7-基、2-氧代-2，3-二氫-lH-吡啶並[3,4-b]噻溱-7-基、2,3-二氫—[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-b]吡啶-6-基、2,3-二氫-[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基、2,3-二氬-[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-7-基、3,4-二氫-2H-苯並[1，4]哺。秦-6-基、3,4-二氫-2H-苯並[l,4]噻。秦-6-基、3-氣代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][1,4]嚅嗪-6-基、3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][1,4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基、3,4-二氬-111-喹啉-2-酮-7-基、3,4-二氫-lH-喹喔啉-2-酮-7-基、6,7-二氫-4H-吡唑並[l,5-a]嘧啶-5-酉同-2-基、1,2，3,4-四氫-[1,8]二氮雜萘-7-基、2-氧代-3,4-二氫-lH-[l，8]二氮雜萘-6-基、6-氧代-6,7-二氫-5H-8-硫雜-l，2,5-三氮雜-萘-3-基、2-氧代-2,3-二氫-1H-吡啶並[3,4-b][l,4f惡。秦-7-基、2-氧代-2,3-二氫-1H-吡啶並[2,3-b][l，4f惡。秦-7-基、6,7-二氫-[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-d]嘧啶-2-基、[1，3]氧硫雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-基、3,4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基、2,3-二氫[l，4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基、6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基、6,7-二氫[1,4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基、6，7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-基、5,6-二氳呋喃並[2，3-c]噠。秦-3-基、2，3-二氫呋喃並[2，3-c]吡。定-5-基、2-取代的lH-嘧啶並[5,4-b][l,4r惡。秦-7(6H)-酮、2-取代的5,6-二氫吡啶並[2，3-d]嗜啶-7(lH)-酮、7-取代的2H-苯並吡喃-2-酮、7-取代的2H-吡喃並[2,3-b]吡啶-2-酮、2-取代的6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-d]嘧啶、8-取代的2H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-2-酮、2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基—是連接點。在一些實施方案中，當如果在環(a)中，RU是H,或當在環(b)中時，R另外是(C,-4)烷基如曱基或異丙基。更特別地，在環(b)中，當NR"鍵接於乂3時，R"是H,以及當服13鍵接於乂5時，R"是(d-4)烷基。在其它實施方案中，R"和R"獨立地選自氫、卣素、羥基、(d—4)烷基、(d—4)烷氧基、硝基和氰基。更特別地，R"是氫。更特別地，R"各自選自氫、氯、氟、羥基、曱基、甲氧基、硝基和氰基。尤其更特別地，R"選自氫、氟或硝基。最特別地，R"和R'5各自是H。特別地，基團R5包括噻二唑並[5,4-b]吡啶-6-基1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-2-基2，3-二氫-[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-6-基2,3-二氫-[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-7-基2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基2.3-二氫-苯並[1,4]二氧雜環己二烯-6-基2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶並[2，3-b][l,4]嚅嗪-7-基2-氧代-2，3-二氫-lH-吡啶並[2，3-b][l,4]噻溱-7-基3.4-二氫-2H-苯並[1，4]噶口秦-6-基3-曱基-2-氧代-2,3-二氫-苯並嚅唑-6-基3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]嚅溱-6-基3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]哺嗪-6-基(6-取代的2H-吡啶並[3,2七][1,4]嗝溱-3(4H)-酮)3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4]噻嗪-6-基(4H-苯並[l,4]噻嗪-3-酮-6-基)4-氧代-4H-p比啶並[l,2-a]嘧啶-2-基6-硝基-苯並[l,3]二氧雜環戊烯-5-基7-氟-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯並[l,4;r惡嗪-6-基8-羥基一1_氧代—1,2-二氫-異喹啉-3-基8-羥基奮啉-2-基苯並[l,2，3]噻二唑-5-基苯並[l,2,5]噻二唑-5-基苯並噻唑-5-基p塞唑並-[5,4-b]吡啶-6-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基(6-取代的2H-吡啶並[3,2-b][1，4]p塞。秦-3(4H)-酮)7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻嗪-6-基7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4r惡嗪-6-基(6-取代的7-氯-2H-吡啶並[3，2-b][l，4f惡嗪-3(4H)-酮)7-氟-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻嗪-6-基2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶並[3,4-b][l，4]噻嗪-7-基[U]氧硫雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-基3，4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基2,3-二氫-5-甲腈(carbonitro)-l,4-苯並二氧雜環己二烯-7-基(7-取代的2,3-二氫-1，4-苯並二氧雜環己二烯-5-甲腈)2，3-二氫[l,4]氧硫雜環己二晞並[2，3-c]吡啶-7-基2,3-二氫-1-苯並呋喃-5-基6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基6,7-二氫[l,4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基6，7-二氬-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-基5.6-二氬呋喃並[2，3-c]噠嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶並[5,4-b][l,4]哺嗪-7(6H)-酉同2-取4戈的4-氯-lH-。密p定並[5，4-b][l，4f惡p秦-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氫吡啶並[2，3-d〗嘧啶-7(lH)-酮2_取代的4-氯-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-曱基-5,6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮2-取代的4-甲氧基-5,6-二氬吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酉同7-取代的2H-苯並吡喃-2-酮7-取代的2H-吡喃並[2，3-b]吡啶-2-酮4-氯-6，7-二氫-5H-吡喃並[2，3-d]嘧啶-2-基8-取代的2H-吡啶並[l,2-a]嘧啶-2-酉同6.7-二氫-5H-吡喃並[2,3-d]嘧啶-2-基)5-氯-l-笨並噻吩-2-基6-氯-l-苯並噻吩-2-基l-苯並噻吩-5-基l-曱基-lH-l,2,3-苯並三唑-6-基咪唑並[2，1-b][1，3]噻唑-6-基4-曱基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並哺嗪-7-基l-曱基-lH-吲哚-2-基—是連接點尤其是6-取代的2H-吡啶並[3，2-b][1,4]哺嗪-3(4H)-酮2.3-二氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基[1，3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶-6-基3.4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基6-取代的2H-吡啶並[3，2-b][1,4]噻嗪-3(4H)-酮6-取代的7-氯-2H-吡啶並[3,2-b〗[l,4]嗜嗪-3(4H)-酉同6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基6,7-二氫[l，4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶並[5,4-b][l,4]P惡嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酉同—是連接點。當在此處使用時，術語"烷基"包括具有直鏈和支鏈的基團，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。術語'鏈烯基'也應按此解釋。卣代或滷素包括氟、氯、溴和碘。卣代烷基部分包括1-3個卣素原子。本發明範圍內的化合物包含雜環基並且可存在兩個或多個互變異構體形式，這取決於該雜環基的性質；所有這些互變異構體形式都包括在本發明的範圍內。一些本發明的化合物可從溶劑如含水和有機溶劑中結晶或重結晶。在此情況下，可形成溶劑合物。本發明範圍包括化學計量的溶劑合物包括水合物以及含有可變量水的化合物，其可以通過例如冷凍乾燥的方法製備。此外，應該理解，表達諸如"式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物"是指包括式(I)化合物、式(I)的N-氧化物、式(I)化合物的可藥用鹽、式(I)的溶劑合物，或它們的任一組合。因此，在此為了說明的目的所用的非限制性實例，"式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物"可包括式(I)化合物的可藥用鹽，其還可以以溶劑合物存在。由於式(I)化合物要用於藥物組合物，因此很容易理解，在具體的實施方案中，它們以基本上純的形式提供，例如至少60%純度，更合適的至少75%純度，特別是至少85%純度，尤其是至少98%純度(％為基於重量的百分比)。該化合物的不純的製劑可用於製備在藥物組合物中所用的更純的形式；這些化合物的較小純度製劑應含有至少1%，更合適的至少5%，更特別地10-59%的式(1)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。的可藥用N-氧化物、鹽和溶劑合物。上述的式(I)化合物的可藥用鹽包括酸加成鹽或季銨鹽，例如與無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的鹽，或與有機酸如乙酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、檸檬酸、苯甲酸、對曱苯磺酸、曱磺酸、萘磺酸或酒石酸形成的鹽。式(I)的化合物還可以以N-氧化物的形式製備。本發明也包括所有的這些衍生物。一些式(I)化合物可以光學異構體的形式存在，例如非對映異構體和所有比例的異構體的混合物，如外消旋混合物。本發明包括所有這些形式，特別是純異構體形式。不同的異構體形式可通過常規方法彼此之間分離或拆分，或可通過常規合成方法或立體專一性或不對稱合成得到任一給定的異構體。式(I)的某些化合物還可以以多晶型物的形式存在，並且本發明包括這些多晶型物。在本發明的另一方面中，本發明提供一種製備式(I)化合物及其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物的方法，該方法包括式(n)化合物與式(m)化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage31其中R^是UR5或可轉換為URS的基團，R"是W或可轉換為W的基團，其中Z1、Z2、Z3、Z4、A、Rla、Rlb、R2、U和R5如式(I)中所定義，以及其後任選或根據需要將R^和R"轉化為URS和R2,任何可變基團的相互轉化，和/或形成其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。該反應為還原性烷基化反應(例如參見Smith，M.B.;March,J.M./1dvawce(iOrga"/cC7^m&^y，Wiley-Interscience2001)，其4吏用適宜的還原劑例如氰基硼氫化鈉(在曱醇/氯仿/乙酸中)、三乙醯氧基硼氫化物或(聚苯乙烯基曱基)三曱基銨氰基硼氫化物。如果所述胺以鹽酸鹽的形式存在，那麼優選存在過量的乙酸鈉以緩衝該反應。3A分子篩也可以用來幫助生成最初的亞胺中間體。式(II)的化合物可以以半縮醛的形式存在。常規地，112和W之一是N-保護基，例如叔丁氧羰基、千氧羰基、9-芴曱氧羰基或三氟乙醯基。保護基可以用本領域技術人員公知的數個方法除去(例^口參見/Vofec"veGraspsZ"Ogam'c5y"f/zew's,T.W.Greene禾口P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience，1999),例如常規的酸解(例如三氟乙酸/二氯甲烷，鹽酸/二氯曱烷/曱醇)，或碳酸鉀/曱醇，並且通過常規方法如用醯基衍生物R5COW生成醯胺或磺醯胺，將游離胺轉化為NR2UR5,對於其中U是CO或其中U是CH2化合物，通過用烷基卣化物RSCHr卣化物在鹼的存在下烷基化，用醯基衍生物R5COW醯化/還原，或用醛R5CHO在常規條件下的還原性》克基化(例如參見Smith,M.B.;March,J.M.爿dvawcedOgam'cC/zem/W^,Wiley-Interscience2001)。適宜的條件包括氰基硼氬化鈉(在曱醇/氯仿/乙酸中)。如果所述胺(III)是鹽酸鹽，那麼可以加入乙酸鈉以緩沖反應。三乙醯氧基硼氫化鈉是一種可供選擇的還原劑。或者，式(m)的化合物可以用化合物h-a-oh代替。與(n)偶合步驟後，使用適宜的氧化劑例如Dess-Martin高碘烷(periodinane)(l，l，l-三(乙醯氧基)-l,l-二氫-l,2-苯並碘氧雜環戊烯(benzoiodoxol)-3-(lH)-S同)，可將羥基氧化為環狀酮。該酮與胺HN(R,R進行常規還原性烷基化反應。含有所需R5基團的適宜的試劑是已知化合物或可以類似於已知化合物製備，例如參見WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、wo2004002992、wo2004002490、wo2004014361、wo2004041210、3WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2006014580、WO2004/035569、WO2004/089947、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06010040、WO06017326、WO06012396、WO06017468、WO06020561、WO06132739、WO06134378、WO06137485和EP0559285。式(II)的化合物可以通過下列方案1製備方案1在常規條件下，通過式(V)的化合物的烯丙基化，製得式(IV)化合物(例^口參見Smith,M.B.;March,J.M.v4dvawce(iCVgam'cC7zem/W^y,Wiley-Interscience2001)。在常規條件下，通過用臭氧或四氧化鋨和高石典酸鈉處理，可以將(IV)轉化為(II)(例如參見Smith,M.B.;March,J.M.y^v朋cedOgczm,cC/2em/5f7xWiley-Interscience2001》式(IV)化合物還可以通過下列方案2製備(vii)(vi)(iv)方案2在常規條件下通過用烯丙基碘處理，可以將式(VII)的化合物轉化為季鹽(VI)(例3口參見Smith,M.B.;March,J.M.爿dva"cedOrgam'cC/zem&^y,Wiley-Interscience2001)。然後，使用K3[Fe(CN)6]通過氧化反應可以從(VI)製備化合物(IV)(例如參見Baxter,P.N.W.;Khoury,R.G.;Lehn,J.M;Baum，G.;Fenske,D.Chemistry-AEuropeanJournal(2000),6(22),4140)。其中Z1是CH的式(V)的化合物可以由下列方案3製備:formulaseeoriginaldocumentpage34方案3溴衍生物(IX)可以使用Pd/C氫化，得到(Vin)。用HBr脫曱基化，得到化合物(V)。在本發明的其它方面中，本發明提供一種製備式(i)的化合物及其可藥用鹽、溶劑合物和/或N-氧化物的方法，其中所述方法包括式(IIA)的化合物與式(inA)或(IIIB)的化合物反應formulaseeoriginaldocumentpage34其中112'是112或可轉換為R"的基團，以及Y是H或離去基團，其中Z1、Z2、Z3、Z4、A、R1a、Rlb、R2、U和R5如式(I)中所定義，以及其後任選或根據需要將RS'轉化為R2,任何可變基團間的相互轉化，和/或形成其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物。所述反應是如上所述的還原性烷基化、醯化或烷基化反應。式(iiA)的化合物可以通過如上所述的式(n)化合物與式(m)化合物反應製備，其中R^是氬。或者，式(IIA)的化合物(其中Z^口^兩個都是氮)可以通過下列方案4製備formulaseeoriginaldocumentpage34(IIA)見Smith,M.B.;March,J.M.WvtmcecCVg朋z'cCTzem/s^y,Wiley-Interscience2001)。然後，從(XI)通過常規條件下的催化氬化，可以製得化合物(X)(例如參見Smith,M.B.;March,J.M.y^v朋cedCVgam'cC7zemWxWiley-Interscience2001)。通過用溴乙酸乙酯進4亍選4奪性烷基化，熱成環反應(thermalcyclisation),然後用二氧化錳或氧氣在常規條件下氧化，(X)可以轉"[匕為(IIA)(例如參見Smith,M.B.;March,J.M.^dv"wced6Vg"w/cCAe/w'Wry,Wiley-Interscience2001)。通過方案4的一種替代方案，其中式(XII)的化合物與氨基乙醛二甲縮醛(aminoacetaldehydedimethylacetal)反應，可以製得式(II)的化合物(其中Z1和^兩個都是氮)。催化氪化、用溴乙酸乙酯進行選擇性烷基化反應以及熱成環反應，得到(II)的二曱縮醛，其通過用三氟乙酸處理，可以轉化為醛(II)。R'a'轉化為R"以及R"、Rlb、Rle、R2、A和RS間的相互轉換是常規的。例如，R"'烷氧基羰基通過水解可以轉化為R"羧基，其反過來通過常規方法可以轉化為Rh氨基羰基和氰基。通過常規的卣化反應，可以引入R^卣代，例如用氯琥珀醯亞胺在乙酸中的氯化以在R化處引入氯基團。在含有任選被保護的羥基的化合物中，在不破壞分子其餘部分的情況下可被除去的適宜的常規羥基保護基團包括醯基和烷基矽烷基。N-保護基通過常規方法除去。例如，通過用鋰和二苯基膦(一4殳方法描述在Ireland等，^merC7ze肌I9",7829中)或HBr處理，Rla、R化或Rlc甲氧基可以轉化為Rla、Rlb或R"羥基。用帶離去基團如卣化物的適宜的烷基衍生物對羥基烷基化，得到Rla、R化或Rk取代的烷氧基。通過常規方法，使用金屬催化的偶合反應，例如使用在Synlett(2003)，15,2428-2439和AngewandteChemie,InternationalEdition,2003,42(44),5400-5449中述評的銅，Rla卣素可轉換為其它Rla，例如轉化為羥基、烷基硫醇(通過硫醇)和氨基。式HA-N(R2G)R2'、(V)、(VII)和(IX)的化合物是已知的化合物或可以由已知的化合物類似製備，例如p奎唑啉酮和p套唑啉可以通過如T.A.Williamson在//"eroqyc/z'cCompo，A，6,324(1957)Ed.R.C.Elderfield中所述的標準路線製備。p達口秦可以由類似、於在ComprehensiveHeterocyclicChemistry,Volume3,EdA丄Boulton和A.McKillop中所述的那些路線製備，以及二氮雜萘可以由類孑以於在ComprehensiveHeterocyclicChemistry,Volume2，EdA.J.Boulton和A.McKillop中所述的那些路線製備。4-卣素衍生物如(IX)是商購得到的，或可以由本領域技術人員已知的方法製備。4-漠-取代基可以由喹淋-或二氮雜萘-4-酮通過與三溴化磷(PBr3)在DMF中反應製備。4-氯喹唑啉由相應的喹唑啉-4-酮通過與三氯氧磷(POCl3)或五氯化磷(PCls)反應製備。對於式HA-N(R2°)R2'、(V)、(VII)和(IX)的化合物，例如參見WO2004/035569、WO2004/089947、WO02/08224、WO02/50061、WO02/56882、WO02/96907、WO2003087098、WO2003010138、WO2003064421、WO2003064431、WO2004002992、WO2004002490、WO2004014361、WO2004041210、WO2004096982、WO2002050036、WO2004058144、WO2004087145、WO2003082835、WO2002026723、WO06002047、WO06014580、WO06134378和WO06137485。如方案5所示，式(m)的羥基-氨基曱基吡咯烷(A是(ii)，X是CR"R8，W'是化學鍵，\￥2和W3兩個都是CH2，1^和R都是H以及RS是OH)可以由雙重保護的手性中間體(XV)製備，通過製備型HPLC分離。所述節氣羰基保護基通過氫化除去，得到(XIV),以及所述氨基官能團轉化為三氟乙醯胺(Xm)。所述叔丁氧羰基(Boc)保護基用HC1除去，得到所述吡咯烷鹽酸鹽(III)。formulaseeoriginaldocumentpage37方案6試劑和條件(a)N-羥基千胺鹽酸鹽,多聚甲醛，甲苯，EtOH,80°C;(b)Pd(OH)2,H2(50psi)，MeOH,室溫；(c)千氧羰基-琥珀醯亞胺，Et3N,二氯曱烷，室溫。在方案7中，式(III)的氨基甲基吡咯烷(A是(ii)，X是CR4118,W"是化學鍵，W和\￥3兩個都是012,R4、R和RS都是H)可以由商購得到的Boc-保護的氨基曱基吡咯烷製備，接著轉化為所述的三氟乙醯胺。■NHCOCF.DMAP二二曱基氨基吡啶方案7式(m)的氨基曱基嗎啉中間體(A是(ii)，X是O，W1、\￥2和\￥3各自是CH2)可以如下製備由手性二氯,基中間體(XX)(WO2003082835)(方案8)首先通過用Boc-保護基保護氨基官能團，得到(XIX)，通過氫化除去二氯節基，得到(in),用千氧羰基保護嗎啉N-原子(以便進行色譜純化)，得到(xvin)，接著氫化，得到所需的嗎啉衍生物(m)。(XVIII)方案8嘧啶基嚅溱酮單元(RS(C)，其中Y3=0,R"-H)的製備方法在方案9中示例性說明。NHBoc〕NICformulaseeoriginaldocumentpage39Ph方案9合適保護的乙醇酸乙酯(在本實施例中，THP-保護，l)使用曱酸乙酯和鹼如NaH在THF或乙醚中進行曱醯化。然後，所述中間體甲醯基烯醇鹽(formylenolate)2直接與脒反應，在此情況下為(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(propenimidamide)3，得到嘧。定酮4。嘧，定酮4轉化為三氟曱^黃酸酯(5)，然後其與氨在合適的溶劑如1，4-二喵烷中反應，得到胺6。然後，通過用酸在曱醇中除去6的THP-保護基，獲得所述氨基醇7。7用鹼和卣代乙酸酯的酯在醇溶劑如無水乙醇中處理，直接得到雙環中間體8。這種轉化可以使用鹼如叔丁醇鉀和烷基化試劑溴乙酸乙酯實現。也可以使用胺石威如三乙胺以替代在此所述的醇鹽鹼(對於類似的實例參見N.V.Sazonov和T.S.Safonova，KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii,1971，1285-1288)。然後，通過苯基乙烯基側鏈的氧化裂解，獲得最終的醛中間體9。獲得此物質的一種方法是通過8與Nal04在1,4-二哺烷-水的混合物中在催化量的Os04存在下反應。其它方法，例如臭氧分解，也可以適合於獲得該所需的轉化。嘧啶二氫吡啶酮醛(R5((2),其中Y、CH2和R"二C1)可以按方案10中所示製備。POCI3方案10通過丙二酸二曱酯(10)的陰離子與丙烯酸乙酯(11)反應，獲得三酯物12。12與(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(3)在鹼存在下縮合，得到二羥基嘧啶13。三乙胺的EtOH溶液可以用於此轉化，然而優選的條件是使用NaOMe的MeOH溶液。人們注意到，在後者條件下，獲得13的曱S旨(I^Me),而在前者條件下，保留乙酯。不管是形成曱酯或乙酯，都可以用來進行該合成剩餘的步驟。用POCl3處理13,得到二氯嘧啶14。在密封管中在NH40H存在下加熱14,通常得到組分15、16和17的混合物，其中15和16是主要的。隨後，通過用K2CCb的MeOH溶液處理，中間體15可以轉化為16。此外，通過用HC1的乙醇溶液處理，17可以再循環為15(R=Et)。然後，使用Os04和NaI04,或通過臭氧分解，通過16的烯烴側鏈的氧化裂解，可以製得醛18。方案11示例性地說明了一種除去18中的氯取代基以獲得脫氯醛20(R5(C)，其中Y3=CH2和R^二H)的便利方法。首先通過使用對曱苯磺酸(p-TsOH)和MeOH形成二甲基縮醛，保護18的醛基，得到19。然後使用Pd-C催化在H2中氫化除去該氯。用酸水溶液例如TFA和水處理，再次釋放該醛基，由此得到20。方案12示例性地說明了一種製備類似物的方法，所述類似物在嘧啶環的4-位上加入可供選擇的取代基，例如RS(C),其中Y、CH2和R"K)Me或Me。這些類似物可以由之前所述的中間體164吏用多種7>知方法製備。方案13中所示例的為4-曱氧基和4-曱基衍生物的製備，然而，可以使用類似的或其它方法以引入各種取代基。如下所示，16可以在回流曱醇中用NaOMe處理，得到含有曱氧基的中間體21A。該曱基可以由16通過Pd-催化的與曱基硼酸的反應製備，由此得到21B。使用方法例如臭氧分解，或通過與Os04和NaK)4反應，該醛官能團再次通過烯烴側鏈的氧化裂解釋放，得到22A和22B。formulaseeoriginaldocumentpage41方案12用於製備實施例(R5(0，其中Y3=0和R'^Cl)的所需的嘧啶p惡嗪酮醛單元顯示在方案13中，由重氮基丙二酸二曱酯開始，根據Peace,Carman,Wulfman,S戸Ae^,658-661,(1971)製備。23與乙醇酸乙酯在銠催化下反應，得到取代的丙二酸酯24。通過24與(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(3)和曱醇鈉反應，構建所述嘧啶環系，得到25。在曱醇鈉反應條件下水解所述曱酯，分離得到羧酸形式的中間體25。25用POCl3處理，接著加入MeOH，得到二氯化物-曱基酯26。26用NEUOH處理，可以將一個氯用氨交換，同樣得到伯醯胺，然後用HC1和EtOH將其轉化為乙酯27。通過將27用鹼如K2C03在極性溶劑如DMF中處理，可以生成嗝溱酮環。通常，需要加熱以完成轉化為雙環體系28。通過2-苯基乙烯基側鏈的氧化裂解，可轉化為所述醛。在此具體實例中，28的側鏈與Os04和Nal04反應，得到醛29。方案13式(I)化合物的詳細製備描述在實施例中。類似於其它的抗菌/抗結核病的化合物，根據本發明的抗菌/抗結核病的化合物可配製為任何方便給藥於人或獸藥的形式。本發明的藥物組合物包括那些適於口服、局部或腸胃外給藥的任何形式，並可用於治療哺乳動物包括人的包括結核病的細菌感染。該組合物可配製為通過任何途徑給藥。該組合物可為片劑、膠嚢劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、乳劑，或液體製劑，如口服或無菌腸胃外溶液或懸浮劑。本發明的局部製劑可以例如軟膏劑、乳劑或洗劑、眼膏劑和眼或耳滴劑、可滲透的敷料(impregnateddressings)和氣霧劑的形式存在，並可含有適宜的常規添加劑如防腐劑，有助於藥物滲透的溶劑，和在軟膏劑和乳劑中的軟化劑。該製劑也可含有相容的常規載體，如乳劑或軟膏劑基質和用於洗劑的乙醇或油醇。此類載體可以以從約1%至高達約98%的製劑的量存在。更常見地，它們構成了高達約80%的製劑。口服給藥的片劑和膠嚢劑可為單位劑量製劑形式，並可以含有常規賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鉤、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇或二氧化矽；崩解劑如馬鈴薯澱粉；或可接受的潤溼劑，如十二烷基^5危酸鈉。片劑可以按照本領域熟知的方法以常規的製藥操作包衣。口服液體製劑可以是例如水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或者也可以是在使用前與水或其它適宜載體重構(reconstitution)的千燥產品形式。這種液體製劑可以含有常規添加劑例如助懸劑，如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或者氫化食用脂；乳化劑，如卯磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(其中可以含有食用油)，如杏仁油，油狀酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，如對羥基笨曱酸甲酯或對羥基苯曱酸丙酯，或者山梨酸。如果適合的話，製劑中還可以含有常規調味劑或著色劑。栓劑可含有常規的栓劑基質，例如可可油或其它的甘油酯。對於腸胃外給藥，製備液體單位劑型，使用化合物和無菌溶媒(vehicle)，優選為水。取決於所用的溶々某和濃度，該化合物可懸浮於或溶解於溶媒中。在製備溶液中，該化合物可溶於注射用水中，並在填充至小瓶或安瓿前無菌過濾，然後密封。有利地，可將試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝試劑溶於溶媒中。為了增加穩定性，可將該組合物填充至小瓶中後冷凍，並在真空下除去水。然後將此千燥凍幹的粉末密封至小瓶中，在使用前，可使用隨帶的小瓶注射用水來重構該液體。腸胃外懸浮劑可以基本上類似的方式製備，除了將化合物懸浮於溶媒中，而不是溶解在其中，並且無菌不能通過過濾來實現。該化合物可在懸浮於無菌溶媒前通過暴露於環氧乙烷中來除菌。有利地，取決於給藥方法，該組合物可含有從0.1%重量，優選從10-60°/。重量的活性物質。當該組合物包含劑量單位時，各單位優選含有50-1000mg的活性組分。對於成人治療使用的劑量優選為100至3000mg每天，例如1500mg每天，這取決於給藥的途徑和頻率。該劑量對應1.5至50mg/kg每天。合適的劑量為5至30mg/kg每天。式(I)化合物可為本發明組合物中的單獨治療劑或與其它抗菌劑(包括抗結核病化合物)的組合(combination)。如果其它的抗菌劑為(3-內醯胺，那麼(3-內醯胺酶抑制劑也可以使用。式(I)化合物可用於治療由大量生物體造成的細菌感染，該生物體包括革蘭氏陰性和革蘭氏陽性生物體，例如上呼吸道感染和/或下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染和/或尿路感染。式(I)的化合物還可以用於治療由結核分支才幹菌(綺coZ"cfer/wwft^erw/ow》所引起的結核病。一些式(I)化合物可對抗多於一種生物體。其可通過本文中描述的測試方法所測定。下面實施例說明了一些式(I)化合物的製備以及一些式(I)化合物對各種細菌生物體包括結核分支#幹菌(聊co^cfen'wmfw6ercw/os的活性。實施例和實驗概述實施例中的縮寫PSI二磅/平方英寸(1PSI=0.069巴)RT/rt二室溫ES二電噴霧質譜LCMS^液相色譜質譜HPLC-高效液相色譜(Rt是指保留時間)。某些試劑在此也是縮寫的。DCM是指二氯曱烷，DMF是指二曱基曱醯胺，DMSO是指二曱亞碸，MeOH是指曱醇，TFA是指三氟乙酸，THF是指四氫呋喃，Pd/C是指鈀/碳催化劑。Boc是指叔丁氧羰基。EtOH是指乙醇。dppf是1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵。EDC是N-[3-(二曱基氨基)丙基]乙基碳二亞胺鹽酸鹽。HOBt是1-羥基苯並三唑。質子核磁共振('HNMR)波譜在400或250MHz記錄，並且化學位移以從內標四甲基矽烷(TMS)的低磁場的百萬分之幾(5)報導。NMR數據的縮寫如下所示s二單峰，cN二重峰，t二三重峰，q:四重峰，m^多重峰，dd二雙二重峰，&=雙三重峰，app^月顯的，bF寬峰。J表示以赫茲測定的NMR耦合常數。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二曱亞碸，以及CD30D是四氘代曱醇。質譜使用電噴霧(ES)離子化技術獲得。所有溫度以攝氏溫度報導。Celite⑧是由酸-洗滌的硅藻土組成的過濾助劑，且是美國科羅拉多州丹佛市Manville公司的商標。MDAP或質譜檢測自動製備(Massdirectedautoprep)-質譜檢測製備型HPLC(使用ZQ質譜儀(Waters))。三乙烯基環硼氧烷(boroxin).吡啶絡合物的製備描述在Kerins,Fergal;O'Shea,DonalF.;J.Org.Chem.(2002)67(14)4968中。MP-碳酸鹽是指大孔三乙基曱基銨聚苯乙烯碳酸鹽(ArgonautTechnologies)。AmberlystA21是一種弱石威性的、具有烷基胺官能團的大網狀樹脂，⑧Rohm&Haas公司的註冊商標。SCX是含有強陽離子交換樹脂(苯磺酸)的離子交換柱，其由Varian,USA提供。ChiralpakIA,ChiralpakAS-H和ChiralcelOD是多糖基手性HPLC柱(ChiralTechnologies公司)。ChiralpakAS-H柱由塗覆到5um二氧化矽上的直鏈澱粉三[(S)-a-曱基苄基氨基曱酸酯)組成。ChiralpakIA柱由用直鏈澱粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸S旨)固定的製備柱用的二氧化矽(5um粒徑，21mmIDx250mmL)組成。ChiralpakAD和AD-H柱由用於製備柱的二氧化矽(5um粒徑AD-H和10um粒徑AD,21mmIDx250mmL;20uM粒徑AD,101mmIDx250mmL)組成，所述二氧化矽塗有直鏈澱粉三(3,5-二曱基苯基氨基曱酸酯)(ChiralTechnologiesUSA)。測定的保留時間取決於色譜分析方法的準確條件。如果在下面的實施例中標出，它們表示洗脫出的先後順序。反應涉及的金屬氫化物包括氫化鋰、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、氫化鈉、硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、(聚笨乙烯基曱基)三曱基銨氰基硼氬化物((polystyrylmethyl)trimethylammoniumcyanoborohydride)在氬氣或其它惰性氣體中進行。化學領域的技術人員可以理解，根據或通過其它製備的一般方法所進行的參考製備，可以包括常規參數的改變，例如時間、溫度、後處理條件、試劑用量的細微改變等。實施例1:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-2(1H)-喹淋酮鹽酸鹽(a)7-(甲氧基)喹啉在氬氣中，攪拌下，將NaH(3.3g;137.93mmol)在無水DMF(160ml)中的懸浮液冷卻至(TC。加入溶於無水DMF(320ml)中的7-壹啉醇(8g;55.17mmol)，接著將所述混合物在氬氣中在0。C下攪拌1小時。然後，將所述混合物溫熱至室溫，加入Mel(7.8ml;55.17mmo1),接著將反應攪拌l小時。然後，小心地加入冰水，接著將得到的混合物用EtOAc(3x500ml)萃取。然後，將來自此萃取液的有機層用水(400ml)和鹽水(400ml)洗滌。得到的有機層用MgS04乾燥，除去溶劑，得到所需化合物(8.76g;99%)。MS(ES+)m/z160(Mtf)。(b)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)喹啉鑥碘化物將7-(曱氧基)喹啉(8.76g;55.09mmol)和烯丙基碘(19.72ml;110.18mmol)在曱苯(l20ml)中在95°C下回流1小時，加入更多的埽丙基硤(9.86ml;55.09mmol),接著將反應溫度增加至ll(TC。再過1小時後，將反應溫度增加到120。C，然後再繼續反應0.5小時。在真空中除去溶劑，得到的棕色固體用曱苯和乙醚洗滌。得到的固體在真空烘箱中乾燥過夜，得到所需產物(14.81g;82%)MS(ES+)m/z201(Mtf)。(c)7-(甲氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮將7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)喹啉餘碘化物(14.81g;45.43mmol)、KOH(11.20g;199.89腿ol)和K3[Fe(CN)6](32.78g;99.95mmol)在1:1的水:1,4-二嚅烷(400ml)中在室溫下在氬氣中攪拌1小時。將更多的KOH(l.lg;19.9mmol)和K3[Fe(CN)6](3.28g;10.0mmol)加入到反應中，在相同條件下將反應再攪拌0.5小時。然後，加入EtOAc(500ml)和水(500ml)。然後，分離各層，接著將合併的有機層用水洗滌，然後濃縮。然後，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-5。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(4.90g;51%)。MS(ES+)m/z216(MH")。(d)[M曱氧基)-1氧代-1(2H)-喹啉基]乙醛將7-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(2g;9.3mmol)溶於DCM(100ml)中，接著在-78。C下將03鼓入該反應30分鐘。然後，鼓入氬氣10分鐘，除去過量的03,然後該反應用二曱硫醚(2.3ml，37.2mmol)終止。將反應溫熱至室溫，並再攪拌20分鐘。然後，除去所有的溶劑，得到所需化合物(2.31g)。對於此醛的另一種合成法，參見實施例52(a)_(e)。MS(ES+)m/z218(MH^。(e)(2,3-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯將[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙醛(65mg,0.3mmol)和(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144實施例99(h))(105mg,0.3mmol)在氯仿(3ml)和MeOH(3ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時。然後，混合物用NaBH(OAc)3(190.8mg,0.9匪ol)處理，在室溫下攪拌0.5小時。加入(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(52mg，0.15匪ol)和NaBH(OAc)3(127mg,0.6mmo1),接著將該反應在室溫下攪拌1小時。然後，除去溶劑，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-10%甲醇-DCM洗脫，得到所需化合物(92mg,56%)。MS(ES+)m/z551(MH+)。Cf)標題化合物向(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(92mg)在氯仿(L5ml)中的溶液中加入4NHC1的1,4-二嘌烷溶液(1.5ml)，接著將該反應在室溫下攪拌1小時。加入更多的4NHC1的1,4-二嚅烷溶液(0.5ml)，接著將反應在室溫下攪拌0.5小時，然後除去溶劑。將殘餘物溶於MeOH(25ml)中，接著用AmberlystA21鹼性樹脂處理，直到pH為6為止。濾出殘餘物，接著除去溶劑；殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-20。/。曱醇-DCM洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(67mg,89%)。'H麗R(250MHz)5(CDC13)1.72(m,2H),2.06(m,2H)，2.38(t,2H),2.76(t,2H),3.15(m，2H)，3.80(bs,1H)，3.90(s，2H)，3.95(s,3H),4.28-4.35(m,4H),4.50(t,2H),6.51(d，1H),6.82(dd，1H),6"0(s，1H),7.01(d，1H),7.45(d,1H),7.59(d,1H),8,09(s，lH)。MS(ES+)m/z451(MH十)。通過將此物質溶於DCM/曱醇中，加入1當量的4MHC1/1，4-二P惡烷，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為黃色固體形式的鹽酸鹽。實施例2:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹啉酮鹽酸鹽和實施例3:1-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽(a)N-(3-氟苯基)-3，3-二(曱氧基)丙醯胺將3-氟苯胺(50g，450mmol)溶於曱笨(500ml)中，接著加入25%NaOMe的MeOH(120ml)溶液和(2E)-3-(甲氧基)-2-丙烯酸甲酯(57.4ml，495mmol)。然後，將所述混合物加熱到70°C，接著在此溫度下攪拌2.5小時。然後，將溶劑體積減少至約原體積的四分之一，然後，該反應用NH4C1處理，直到pH到達7為止(大約^使用500ml)。將EtOAc加入到該反應中，分離各層，然後，水層用EtOAc萃取三次，合併的有機層用MgS04乾燥。除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，用30-50%EtOAc/40-60石油醚梯度洗脫。將含產物餾分濃縮，得到所需化合物(40.68g,40%)和較不純的批料(6.17g,6%)。MS(ES+)m/z228(MH^。(b)7-氟-2(lH)-p奎啉酮通過將冷卻的H2S04(35ml)加入到冷水(15ml)中，保證溫度在10-20°C之間，製得70%的H2S04溶液。然後，在將容器保持在水中的同時，小心地向此溶液中加入精細粉碎的N-0氟苯基)-3,3_二(曱氧基)丙醯胺(6.17g,27.2mmo1)。將此反應攪拌l小時，然後加入水水(70ml)。然後，此物質進一步用水(230ml)稀釋。將該混合物再攪拌30分鐘。濾出沉澱，在真空烘箱中乾燥過夜，得到所需產物(3.67g,83°/。)。此物質含有約10%的異構體5-氟-2(lH)-奮啉酮。MS(ES+)m/z164(MlT)。(c)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮在0。C下，向7-氟-2(lH)-喹啉酮(1.53g,9,39mmol)在DMF中的懸浮液中加入氫化鈉(0.83g，60%w:w在油中的分散體，20.65mmol)，接著將反應經0.5小時溫熱至室溫，然後加入烯丙基石典(1.91ml,20.65mmol)。反應在室溫下再攪拌0.25小時，接著加入水(100ml)。然後，水相用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取，將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用10%MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到所需化合物(0.91g,48%)。此物質含有約10%的異構體5-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮。MS(ES+)m/z204(MH^。(d)(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛在0。C下，將7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(0.909g，4.48mmol)在1,4-二嚅烷(50ml)和水(30ml)中的溶液用高碘酸鈉(2.20g,10.30mmol)和OsO4(4%的水溶液，5ml)處理。將反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌l小時，接著加入額外30ml水，再過l小時後，加入更多的高碘酸鈉(2.20g,10.30mmol),再經過2小時後，加入高石輿酸鈉(4.20g,19.70mmoi)。然後，反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發，用水處理，用DCM(x3)萃取。合併的有機物千燥，蒸發，得到所需產物(0.50g，88%)。此物質含有約10%的異構體(5-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛。MS(ES+)m/z206(Mlf)。(e)(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3<]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(123mg,0.602mmol)和(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二晞並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基西旨(合成參見WO2004/058144實施例99(h))(210mg,0.602mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(383mg,1.806mmol)。將反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(IOml)。然後，該反應用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(240mg，74%g)。此物質含有約10%的異構體(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(5-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯。MS(ES+)m/z539(MlT)。(f)標題化合物向(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-lpH)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(240mg，0.446mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二嚅烷溶液(5ml),接著該反應在室溫下攪拌0.5小時，蒸發，用飽和NaHC03水溶液(10ml)處理。然後，所述反應用10。/。MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到1-(2-{4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶J-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(178mg,91%)。此物質含有約10。/。的異構體l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]p比啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-5-氟-2(lH)-喹啉酮。此物質通過製備型HPLC分離，通過在lunaC18(2)(3微米)柱上多次注射，用H2O(0.1。/。TFA)和CH3CN(0.1。/。TFA)以l.Oml/分鐘的流速洗脫，在254nm處進行UV檢測，得到游離鹼形式的標題化合物1-(2-{4-[(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)_7-氟-2(1H)-喹啉酮(46mg,98%純度)和1-(2-{4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並P，〉c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-5-氟J(lH)-喹啉酮(4.6mg,98%純度)。主要異構體(l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-7-氟-2(1印-喹啉酮)的數據MS(ES+)m/z439(MH^)。'H畫R(400MHz)S(CDC13)1.48-1.55(2H，m)，1.58-2.00(2H,m)，2.15-2.28(2H,m),2.51-2,71(3H,m),2.95-3.08(2H,m),3.70(2H,s),4.25-4.44(m，6H)，6.58-6.62(lH,m),6.82(1H，s)，6.80-6.95(lH,m),7.70(1H,d，JllHz)，7.45-7.55(1H,m),7.62(1H，d,JlOHz),8.09(s,lH)。次要異構體l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-2(lH)-喹啉酮的數據MS(ES+)m/z439(Mlf)。'H畫R(500MHz)5(MeOD)1.31-1.44(2H,m),1.80-1.88(2H,m)，2.01-2.11(2H，m)，2.39-2.58(3H,m),2.95-3.01(2H，m),3.68(2H，s),4.15-4.41(m，6H),6.61(1H,d，J10Hz)，6.88(1H，s),6.95(1H，t，J9Hz)，7.34(1H,d，9Hz)，7.55(1H，m)，7.90(1H,s),8.00(1H,d,J10Hz)。然後，通過溶於DCM/曱醇中，加入1當量的4MHCl/l，4-二嘌烷，然後蒸發至幹，這些化合物可轉化為它們的HC1鹽。實施例4:7-氟-1-(2-(4-[([l,3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2(lH)-喹啉酮二鹽酸鹽(a){1-[2_(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二甲基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(594mg;2.89mmoi)^4-哌咬基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(578mg;2.89mmol)在氯仿和曱醇的1:1混合物(20ml:20ml)中的混合物在室溫下在氬氣中攪拌1小時。然後，將該混合物用NaBH(OAc)3(1.83g;8.67mmol)處理，接著在室溫下攪拌1小時。加入更多的4-哌啶基氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(297mg;1.45mmo1),接著將該反應在相同的條件下再攪拌0.5小時。然後，將此物質再次用NaBH(OAc)3(915mg;4.34mmol)處理，在室溫下再攪拌0.75小時。然後，加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1,l-二甲基乙基酯(118mg;578mmo1),該反應在室溫下再攪拌10分鐘，接著加入NaBH(OAc)3(366mg;1.73mmol),再將該反應攪拌25分鐘。除去溶劑，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到不純的所需化合物(1.32g，117%)。MS(ES+)m/z390(MHO。(b)1-[2—(4—氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹啉酮將{1-[2_(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(1.32g;3.39mmol)溶於氯仿(10ml)和HCl(12ml)的混合物中，接著在室溫下在氬氣中攪拌1小時。然後，將該鹽溶於MeOH中並除去所有的溶劑。將殘餘物再溶解在MeOH中並與amberlyst離子交換樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止。然後，將此過濾，接著除去溶劑。該粗殘餘物進行矽膠色譜純化，使用0-20。/。2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(632mg;64%)MS(ES+)m/z2卯(Mf)。(c)標題化合物在室溫下在氬氣中，將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(i00mg;0.364mmoI)和[l,3]氧硫雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例61)(57mg;0.364mmol)的混合物溶於氯仿和曱醇(5ml:lml)的5:1混合物中，並攪拌1小時。然後，將該混合物用NaBH(OAc)3(231mg;1.092mmol)處理，接著再攪拌l小時。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠色語純化，使用0-15。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(140mg;92%)MS(ES+)m/z441(MH^。SHCDCl3,(400MHz)1.68(m,2H),2.01(s，2H)，2.04(s,3H)，2.34(t,2H),2.74(t,3H),3.15(m，2H),3.92(s，2H),4.43(t，2H),.5.48(bs,2H),5.75(s,2H),6.62(d,1H),6.96(m,1H),7.24(m，2H)，7.52(m,1H)，7.64(d,1H),8.00(s,1H)。通過將獲得的游離鹼溶解在MeOH中，加入4MHC1的1,4-二喝烷溶液，可以將此化合物轉化為二-HCl鹽。然後，將此蒸發至幹。實施例5:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基〉氨基)曱基]-2H-吡啶並[3,2-b][l,4r惡。秦-3(4H)-酉同二鹽酸鹽標題化合物通過實施例4(d)的一般方法製備，使用l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(i00mg;0.346mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]嚅溱-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(66mg;0.346mmol),接著用矽膠色鐠純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，獲得游離鹼形式的標題化合物(100mg;64%)。MS(ES+)m/z453(NfflT)。5HCDC13(400MHz)1.76(dd,2H)，2.05(m,6H),2.31(t,2H),2.75(m，2H),2.82(bs,1H),3.19(m，2H)，3.95(s，2H),4.43(t,2H)，4.62(s,2H)，6.62(d,1H),6.95(d,2H),7.21(d,2H),7.53(m,1H)，7.63(d,1H)。通過將該游離鹼溶於DCM/甲醇中，加入4MHCl/l，4-二嚅烷，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為黃色固體形式的二鹽酸鹽。實施例6:1-(2-{4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠,-3-基曱基)氨基]小哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮二鹽酸鹽(a)3,4，6-三氯p達。秦在Kasnar等，Nucleosides&Nucleotides(1994)，13(1-3)，459-79方法上通過稍微改變，製得此物質。將肼硫酸鹽(51g)懸浮在水(250ml)中，加熱到回流，接著滴加溴馬來酐(90.38g)。將該混合物加熱回流4小時，然後冷卻至室溫。該反應用29g硫酸肼、53g溴馬來酐和130ml水重複。過濾收集沉澱，用水和丙酮洗滌，將批料合併在真空中乾燥，得到白色固體形式的4-溴-l,2-二氫-3，6-噠嗪二酮(113g)。該固體分成兩批用三氯氧磷(2x200ml)處理，接著加熱至回流，持續3.5小時。將所述混合物冷卻，蒸發接著用甲苯共沸。殘餘物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配，接著用DCM萃取兩次以上。將有機萃取液乾燥，然後蒸發。將此殘餘物再溶於二氯曱烷中，矽膠色譜分離(300g)(DCM作為洗脫液)，得到白色固體(101.5g,87%)。(LC/MS分析表明約20-30%雜質，溴-二氯噠嗪的異構體)。MS(+ve離子電噴霧)m/z184/185/186(MPT)，三氯噠嗪。MS(+ve離子電噴霧)m/z228/229/231(MfT)，溴-二氯噠溱。(b)2-[(3,6-二氯-4-噠嗪基)氧基]乙醇在約0。C(冰浴冷卻)下，將乙二醇(55ml)在四氫呋喃(200ml)中的溶液用氫化鈉(60%，在油中的分散體，5.9g)處理40分鐘以上。添加完畢後，分批加入含有雜質異構體溴-二氯噠嗪的3,4,6-三氯噠嗪(27g),用更多的無水THF(50ml)洗滌，接著將該混合物在0°C下攪拌1小時，然後在室溫下過夜。將混合物濃縮(至1/3體積)，然後用碳酸氫鈉水溶液稀釋，用氯仿(5x)和乙酸乙酯(3x)萃取。合併的有機萃取液用水洗滌，用硫酸鈉乾燥，蒸發，濾出固體，用CHC13(x3)洗滌，在40。C下在真空烘箱中乾燥過夜，得到白色固體(25.5g，83%),其含有一些溴-衍生物(10-15%)。54MS(+ve離子電噴霧)m/z209/211(MHT)。MS(+ve離子電噴霧)m/z255/7(MKT),溴-衍生物。(c)3-氯-6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪在氬氣中，將含有一些溴-衍生物的2-[(3,6-二氯-4-噠嗪基)氧基]乙醇(15.46g;0.0703mol)在無水i，4-二嚅烷(1.2L)中的溶液分批用氬化鋰(2.3g;0.28mol)處理，並在室溫下攪拌l小時，然後在110。C加熱過夜。反應混合物用溼1，4-二嚅烷，然後用冰-水終止。將溶液蒸發至一半體積，用5M鹽酸將pH值調節到8，接著蒸發至幹。加入水，殘餘物用氯仿5x萃取，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，得到白色固體(12.4g,約77%)(含有約15%的溴代物質)。MS(+ve離子電噴霧)m/z173/5(ClMH+);217/9(BrMH^)。(d)3-乙烯基-6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪在氬氣中，將含有約15%的溴代物質的3-氯-6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠。秦(13.6g,0.079mol)在二曱氧基乙烷(400ml)中的溶液脫氣10分鐘，然後加入四(三苯基膦)合把(O)(2g)、碳酸鉀(10.33g)、2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷(trivinylcyclotriboroxane)吡咬絡合物(l1.32g)和水(55ml)。混合物在95。C下加熱48小時，冷卻，蒸發至幹。該混合物用碳酸氫鈉水溶液處理，接著用DCM(5x)萃取。將萃取液乾燥(硫酸鈉)，蒸發，殘餘物進行矽膠(500g)色譜分離，用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到產物(6.43g,50%);[此外還有一些不純的餾分(1.8g)]。MS(+ve離子電噴霧)m/z165(MH+)。(e)6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛將在冰中冷卻的3-乙烯基-6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪(11.58g)在1,4-二嚅烷/水(600ml/180ml)中的溶液用四氧化鋨的水溶液(4%w/v,25ml)和高缺酸鈉(43g)處理。將此混合物溫熱至室溫，攪拌7小時後，將混合物蒸發至幹，接著與1,4-二嚅烷一起進行共沸蒸餾。加入矽膠、1,4-二5惡烷和氯仿，接著將該混合物蒸發至幹過夜，然後加入到二氧化矽柱(400g)中進行色諳純化，用氯仿然後用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體(7.55g,64%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z167(MFf)。Cf)標題化合物標題化合物通過實施例4(d)的一般方法製備，使用1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮(100mg，0.346mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-甲醛(57mg，0.346mmol),接著用矽膠柱層析純化，使用0-12%MeOH/DCM梯度洗脫，可以製得游離鹼形式的標題化合物(86mg,66%)。5HCDC13(400MHz)1.65(m,2H),2.03(s,1H),2.06(s,4H),2.40(t，2H),2.75(m,3H),3.17(d,2H),3.93(bs，2H),4.05(s,2H),4.38(m，2H)，4.47(m,2H),4.53(m,2H)，6.62(d,1H)，6.97(m，1H),7.08(s,1H),7.3l(d，1H),7.53(m,1H),7.65(d，1H)。MS(ES+)m/z440(MHT)。通過將該游離鹼溶於DCM/甲醇中，加入4MHCl/二嚅烷，然後蒸發至幹，可以將此物質轉化為黃色固體形式的二鹽酸鹽。實施例7:1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(1印-酮鹽酸鹽(a)7-氟-2-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘將8-溴—7—氟—2-(甲氧基)-l,5-二氮雜萘(合成參見WO2004058144,實施例53(g))(5.040g,19.61mmol)在MeOH(200ml)中與碳酸氫鈉(3.29g,39.22mmol)和10。/。釔/碳(2.5g)—起進行攪拌，接著將得到的懸浮液在1大氣壓的氬氣壓力下氫化4小時。混合物通過硅藻土抽濾，所述固體用MeOH(500ml)洗滌。將合併的濾液加洗液在減壓下濃縮至約50ml，然後用水(200ml)和DCM(300ml)處理。分離水相，並用DCM(300ml)萃取兩次以上。分離合併的有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，得到灰白色固體形式的所需化合物(3.044g，87%)。MS(ES+)m/z179(Mlf)。(b)7-氟-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酉同在室溫下，在氬氣中，將7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘(3.044g，17.101mmol)在冰乙酸(50ml)中的懸浮液用33%HBr的乙酸溶液(50ml)處理。在室溫下攪拌18小時後，蒸除溶劑(生成大量煙霧的HBr)。殘餘物用乙酸(IOOml)處理，並再次蒸發，然後與水(200ml)—起進行攪拌，接著通過加入固體碳酸氫鈉，將該懸浮液的pH值調節到4。然後，該混合物在室溫下攪拌l小時，然後抽濾分離該固體，得到灰白色潮溼固體。產物在砂芯(sinter)上抽吸乾燥2小時，然後在真空乾燥器中經P20s千燥過夜，得到白色固體形式的所需化合物(2.412g，86%)。MS(ES+)m/zl65(MH")。(c)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮在氬氣中，在0。C下，將7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(2.152g，13.122mmol)懸浮在無水DMF(40ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用氫化鈉(1.155g，60%w:w，在油中的分散體，2.2當量)分批處理。將該懸浮液溫熱至室溫。在室溫下攪拌30分鐘後，混合物用烯丙基碘(2.67ml，2.2當量)處理，然後再攪拌30分鐘，接著加入水(IOOml)。然後，將該混合物用DCM(3x200ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂千燥，過濾，蒸發，得到殘餘物，將該殘餘物用二氧化矽柱色譜純化，用0-10%曱醇的DCM溶液梯度洗脫，得到淺棕色固體形式的所需產物(1.683g，63%)。MS(ES+)m/z205(Mff)。(d)("7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙醛(以曱基半縮醛的形式)將7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(1.683g，8.25mmol)溶於1,4-二噹烷(100ml)中，並加入水(50ml)。將溶液冷卻至0。C，加入高石典酸鈉(5.29g,24.75mmol),接著加入四氧化鋨(9ml,4%水溶液)。將攪拌下的混合物溫熱至室溫，然後在室溫下攪拌l小時。然後，該混合物進一步用100mi水和高碘酸鈉(10.58g,49.5mmol)處理，並在室溫下攪拌1小時。將該混合物蒸發至約50ml，殘餘物用20%曱醇的DCM溶液(3x300ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，得到灰白色固體形式的(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(主要為曱基半縮醛)(1.531g，90%)。MS(ES+)m/z239(Mlf)，與所提出的半縮醛結構一致，NMR(400MHz,曱醇-《)同樣與所提出的半縮醛結構一致。(e)(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-01吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙醛(主要為曱基半縮醛)(Mlmg)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144實施例99(h))(747mg，2.141mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(1ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(1.36g,6.422mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到白色泡沫形式的所需化合物(900mg，78%)。MS(ES+)m/z540(MH")。①標題化合物在氬氣中在室溫下，向(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-(:]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]_4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二曱基乙基酯(900mg，1.67mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二P惡烷溶液(10ml),將該反應攪拌0.5小時，接著蒸發，用飽和NaHC03水溶液處理。然後，該反應用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(595mg，81%)。MS(ES+)m/z440(Mlf)。*H麗R(250MHz)5(CDC13)1.25-1.42(2H，m),1.81-1.98(2H，m),2.01-2.21(2H,m),2.40-2.55(lH,m),2.62-2.74(2H,t)，3.00-3.12(2H，m),3.78(2H,s)，4.25-4.35(m,4H)，4.63(2H,t)，6.81(1H，s)，6.84(1H,d,JlOHz)，7.51(1H，d，J8Hz),7.68(1H,d,JlOHz)，7.98(1H,d，J8Hz)，8.08(1H,s)。通過將獲得的游離石成溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此HCl鹽蒸發至幹，得到白色固體(597mg)。實施例8:l-(2-{4-[(3,4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1!1)-酮鹽酸鹽(a){1-[2-(7-氟-2_氧代-1,5_二氮雜萘-1pH)-基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸U-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(為曱基半縮醛)(1.09g，5.291mmol)和4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(1.06g,5.291mmol)在氯仿(50ml)和MeOH(2.5ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(3.37g,15.873mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(1.591g，77%)。MS(ES+)m/z391(Mtf)。(b)1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽向{1-[2-(7-氟-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(1.591g，4.079mmol)在氯仿(15ml)和MeOH(15ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(15ml)。該反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發，得到所需化合物，其為稍微不純的白色固體，其在沒有進一步純化的情況下就使用(1.633g,110%)。MS(ES+)m/z291(MH"")。(c)標題化合物將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l,5-二氮雜萘J(lH)-酮二鹽酸鹽(145mg，0.399mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(1611.162mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入3，4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例126(e》(59mg,0.363mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(231mg，1.089mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(132mg，76%)。MS(ES+)m/z438(MH^)。'H雨R(250固z)5(CDC13)1.39陽1.58(2H,m),1.88-2.09(4H，m),2.11-2.28(2H,m),2.50-2.72(3H，m),2.72-2.82(2H,t),2.92-3,03(2H，m),3.82(2H,s),4.21(2H，t),4.33(2H,t)6.86(lH，d，J10Hz),6.99(1H,s)，7.58(1H,dd,J10.5,2Hz),7.90(1H，d,J10Hz)，8.08(1H,s),8.42(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例9:l-(2-(4-[(3,4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酉同鹽酸鹽將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-l,5-二氮雜萘J(lH)-酮二鹽酸鹽(127mg,0.350mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(154|il，1.018mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(53mg，0.318mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(202mg,0.954mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(46mg，30%)。MS(ES+)m/z441(MKT)。'HNMR(250MHz)S(CDC13)1.39-1.58(2H，m)，1.88-2.09(4H,m),2.11-2.28(2H,m)，2.50-2.72(3H,m),2.72-2.82(2H，t),2.92-3.(B(2H,m),3,82(2Hs)，4.21(2H,t)，4.33(2H，t)6.86(lH，d,JlOHz)，6.99(1H,s)，7.58(1H，dd，J10.5,2Hz),7.90(1H,d,JlOHz),8.08(1H,s)，8.42(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例10:1-(2-{4-[(3，4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘_2(1印-酮鹽酸鹽將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7—氟—1,5-二氮雜萘-2(1印-酮二鹽酸鹽(141mg，0.388mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(156^1，1.130mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入[1,3]氧碌^雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例61)(59mg,0.353mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(224mg，1.058mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20Q/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(110mg,64%)。MS(ES+)m/z442(MH4)。'H薩R(250MHz)5(CDC13)1.38-1.56(2H,m),1.85-2.01(2H，m)，2.11-2.30(2H,m),2.49-2,72(3H,m),2.91-3.03(2H，m),3,84(2H,s),4.30-4.36(m,2H)，5.74(2H,s),6.85(1H,d,J10Hz),7.21(1H，s),7.61(1H，dd，J10.5,2Hz)，7.88(1H,d，JlOHz)，8.00(1H,s)，8.42(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例11:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮鹽酸鹽(a)8-溴-2，7-二(曱氧基)-l,5-二氮雜萘在室溫下，在氬氣中，將8-溴-7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘(合成參見WO2004058144,實施例53(g)(11.215g,43.64mmol)在曱醇(100ml)中進行攪拌，接著加入曱醇鈉的曱醇溶液(94ml，約25%溶液，10當量)。將混合物在50。C下加熱1小時。將混合物冷卻至室溫，然後用水(500ml)和鹽水(500ml)稀釋，接著用DCM(2x300ml)萃取。合併DCM萃取液，用無水碌^酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到乳膏狀固體形式的8-溴-2，7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘(11.21g,95%)。MS(ES+)m/z269/271(MH+)。(b)2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘將8-溴-2，7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘(11,21g，41.673謹ol)在MeOH(400ml)中與碳酸氫鈉(7.00g，83.35mmol)和10%鈀/碳(2,8g)—起進行攪拌，接著將得到的懸浮液在1大氣壓的氫氣壓力下氫化18小時。混合物通過硅藻土抽濾，所述固體用乙醇(300ml)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，殘餘物用DCM(300ml)和水(300ml)處理。水相用DCM(2x300ml)萃取。將合併的有機相分離，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到乳膏狀固體形式的2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘(7.45g,94%)。MS(ES+)m/z191(MET)。(c)7-(曱氧基)-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮在室溫下，在氬氣中，在冰乙酸(IOOml)中攪拌的2,7-二(曱氧基)-1,5-二氮雜萘(7.45g，39.210mmo)用33%HBr的乙酸溶液(IOOml)處理。在室溫下攪拌18小時後，在減壓下蒸除溶劑(生成大量HBr煙霧)。將該;險色固體殘餘物與水(約250ml)—起進行攪拌，接著通過加入固體碳酸氫鈉，將懸浮液的pH值調節到約6。然後，將該混合物過濾，在真空千燥器中經P20s乾燥過夜，得到灰白色固體形式的7-(甲氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(5.958g,86%)。MS(ES+)m/z177(JVfflT)。(d)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮在氬氣中，在室溫下，將7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(5.958g,33.852mmol)懸浮在無水DMF(100ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用氫化鈉(2.98g,在油中的60%懸浮液，74.48mmol)處理，並在室溫下攪拌0.5小時。然後，加入烯丙基碘(6.88ml，74.475mmol)。將該反應在室溫下攪拌0.5小時，然後該混合物用水稀釋至300ml,並用DCM(3x300ml)萃取。合併DCM萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到一種棕色膠，將該膠用矽膠色譜純化，使用0-10。/oMeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(4.096g,56%)。混合的餾分可以用乙醚研製，得到另外的化合物(0.95g，13%)。MS(ES+)m/z217(MH+)。(e)[7-(曱氧基)_2-氧代-1,5-二氮雜萘-1PH)-基]乙醛(為曱基半縮醛)將7-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(5.046g,23.361mmol)溶於1,4-二惡烷(100ml)和水(100ml)中。加入高碘酸鈉(12.49g，58.402mmol)，接著加入四氧化鋨(5ml，4%水溶液)。混合物在室溫下攪拌1小時，加入水(200ml)，接著將該混合物再攪拌1小時。將反應濃縮至約300ml,接著用20。/。MeOH/DCM(3x400ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到黃色固體形式的[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛](3.807g,75%)。MS(ES+)m/z219,251(MHO(與所提出的半縮醛結構一致)。(f)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[23-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[7-(甲氧基)-l氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)4-哌啶基)氨基曱酸U-二曱基乙基酯將[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙醛(為曱基半縮醛)("0mg,2.43111111101)和(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-(;]吡啶-7-基甲基)4-哌咬基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(848mg，2.431mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(1ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(1.546mg，7.293mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色語純化，使用0-20。/oMeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(833mg,62%)。MS(ES+)m/z552(MHO,(g)標題化合物向(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)(l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(833mg，1.512mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(10ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二嗝烷溶液(10ml),該反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發並用飽和NaHC03水溶液(50ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色i昝純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(462mg，68%)。MS(ES+)m/z452(Mff)。'H畫R(250MHz)5(CDC13)1.35-L53(2H,m),1.85-2.00(2H，m),2.11-2.28(2H,m),2.43-2.71(3H,m),2.92-3.05(2H，m),3.78(2H，s)，3.98(3H,s),4.26-4.40(m，6H),6.74(1H,d,J10Hz),6.82(1H,s)，7,25(1H,s),7.82(1H，d,J10Hz),8.即H,s),8.28(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHCl的1,4-二喝烷溶液，可以將此化合物轉化為HCl鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例12:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠溱-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮二鹽酸鹽(a)(l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在室溫下，在氬氣中，將7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(2.31g，10.65mmol)和4-哌咬基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(3.15g,15.98mmol)在氯仿和甲醇的1:1混合物(140ml)中攪拌1小時。然後，將此混合物用NaBH(OAc)3(10.16g,47.93mmol)處理，接著再攪拌45分鐘。然後，從反應中除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-35。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(2.0g;47%)。MS(ES+)m/z402(MH^)。(b)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(1印-喹啉酮將(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1—二曱基乙基酯(2.25g;5.61mmol)溶於氯仿(20ml)和HC1(15ml)的混合物中，接著在室溫下在氬氣中攪拌1小時。將該鹽溶於MeOH中，加入量甲苯，然後除去所有溶劑。將殘餘物再溶解在MeOH中，並與amberlyst離子交換樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止。濾出該樹脂，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(900mg;54%)。(c)標題化合物將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(300mg;0.99mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠溱-3-曱醛(164mg;0.99mmol)溶於氯仿和曱醇5:1的混合物(IOml:2ml)中，接著在室溫下在氬氣中攪拌4天。然後，將此用NaBH(OAc)3(634mg,2.97mmol)處理，並攪拌1小時。然後，加入更多的6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-甲醛(25mg;0.15mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。然後，加入更多的NaBH(OAc)3(300mg;1.38mmol)並攪拌30分鐘。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-30。/。MeOH/DCM梯度洗脫。將含有所需產物的餾分濃縮，得到乙酸鹽形式的產物(306mg;68%)。SHCDC13(400MHz)1.57(m,2H),2.0(m,3H),2.33(t,2H)，2.63(m,1H)，2.74(t,2H)，3.12(d,2H)，3.94(s,3H),4.01(s,2H),4.37(m，2H),4.51(m,4H)，6.51(d,lH)，6.82(dd,1H),6.99(d，lH),7.04(s，1H)，7.45(d,1H),7.59(d,1H)。MS(ES+)m/z452(MH")。通過將該游離鹼溶解在MeOH中，並將其用4MHC1的1，4-二噹烷溶液處理，可以將此化合物轉化為二鹽酸鹽。然後，將此二鹽酸鹽蒸發至幹。實施例13:1-(2-(4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-l,8-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(a)1-(2-丙烯-1-基)-7-(2-丙烯-1-基氧基)-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮在氬氣中，將1，8-二氮雜萘-2，7(lH,8H)-二酮(8.0g，49.4mmol)(根據Newkome,GeorgeR等，JournalofOrganicChemistry(1981)，46(5),833-9的方法製得)在DMF(200ml)中的懸浮液用氫化鈉(2.2g，在礦物油中的60%分散體，1.3g，55mmol)處理，然後加熱到4(TC,持續20分鐘。加入烯丙基溴(~5ml)。在40°C下2小時後，加入更多的氫化鈉(2.2g,在礦物油中的60%分散體，1.3g,55mmol)和烯丙基碘(5ml)。在40°C下再經過1小時後，將該混合物冷卻至室溫，並用飽和氯化銨水溶液(5ml)終止。將混合物蒸發，殘餘物進行色諳純化，用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色油狀物形式的產物(5.2g,45%)。MS(ES+)m/z243(MH^。(b)1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮雜萘-2，7(1H,8H)-二酮將1-(2-丙烯-1-基)-7-(2-丙烯-l-基氧基)-l,8-二氮雜萘-2(lH)-酮(440mg,1.8mmol)在乙酸(lml)中的溶液用33%溴化氫的乙酸)容液(lml)處理，在50。C下加熱l小時，接著在80。C下加熱IO小時。將混合物蒸發至幹，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)將其pH值調節到4。將混合物用乙酸乙酯萃取，乾燥並蒸發。殘餘物進行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色油狀物形式的產物(123mg，34%)。MS(ES+)m/z203CMH十)。(c)7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮在氬氣中，將1-(2-丙烯-l-基)-I,8-二氮雜萘-2,7(lH,8H)-二酮(123mg,0.61mmol)在DMF(2ml)中的溶液用叔丁醇鉀的THF溶液(1M;0.7ml，0.7mmol)處理，然後加入碘曱烷(0.06ml，142mg,1mmol)。30分鐘後，將混合物蒸發，殘餘物進行色譜純化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到油狀物(120mg，92%)。MS(ES+)m/z217(MH")。(d)(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,8-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1,8-二氮雜萘-2(lH)-酮(110mg,0.51mmol)在1,4-二嚅烷/水(6ml/6ml)中的溶液用四氧化鋨溶液(4。/。的水溶液，0.6ml)處理，接著用高碘酸鈉(500mg,2.3mmol)處理。2小時後，加入更多的水(6ml)。再2小時後，加入更多的高碘酸鈉(1.3g,6mmol)和更多的水(6ml)。l小時後，將混合物濃縮，並在鹽水(30ml)和10。/。曱醇的二氯曱烷溶液(30ml)之間進行分配。水相進一步用10。/。曱醇的二氯曱烷溶液(2x30ml)萃取。將合併的有機萃取液乾燥，蒸發，得到棕色油狀物(IOOmg),將其溶於二氯曱烷/曱醇(3ml/0.3ml)中，然後用(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(160mg,0.46mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(320mg，1.5mmol)處理。1小時後，該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，用0-30%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，得到油狀物(170mg，兩步產率67%)。MS(ES+)m/z552(Mtf)。(e)標題化合物將(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[7-(曱氧基)—2—氧代—i,8—二氮雜萘—1(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(160mg，0.3mmol)在TFA/二氯曱烷(2ml/2ml)中的溶液在室溫下靜置1小時，然後蒸發至幹，與氯仿一起共沸蒸餾。將殘餘物溶於二氯曱烷/曱醇(10ml/10ml)中，接著用MP-碳酸鹽樹脂(每克2.5mmol的碳酸鹽，4g，10mmol)處理。15分鐘後，將混合物過濾，用二氯曱烷洗滌，然後用曱醇(兩次)洗滌，接著蒸發，得到標題化合物的游離鹼。MS(ES+)m/z452(MH+)。SHCDC13(250MHz)L35-1.55(2H,m),1.60-2.25(4H,m),2.45-2.60(lH,m),2.65-2.75(2H,m)，3.00-3.15(2H，m),3.95-4.20(5H,m),4.25-4.40(4H，m),4.55-4.70(2H,m),6.50-6.60(2H，m),6.S0(1H，s),7.55(1H,d)，7.70(1H，d),8.10(1H,s)。將所述殘餘物懸浮在二氯甲烷/曱醇(1ml/1ml)中，離心除去少量不溶性物質，接著潷析掉上清液。將該上清液用IM鹽酸的乙醚溶液(Iml)處理，接著用乙醚稀釋。離心，分離得到固體形式的標題化合物(115mg)。實施例14:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉曱腈二曱酸鹽(a)7_喹啉基三氟曱磺酸酯在氬氣中，將7-羥基喹啉(lg,6.9mmol)在DCM(50ml)中的懸浮液用吡咬(L22ml，15.2mmol)處理。然後，將反應混合物冷卻至0°C,接著加入三氟曱磺酸酐。然後，所述反應在室溫下攪拌0.5小時。然後，加入氯化銨飽和溶液，接著分離兩相。水相用DCM再萃取兩次以上。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，得到固體形式的所需產物(1.88g,98%)。MS(ES+)m/z278(固+)。(b)7-喹啉甲腈將7-p奎啉基三氟曱磺酸酯(1.88g，6.8mmol)在DMF(40ml)中的溶液用氬氣脫氣10分鐘。然後加入氰化鋅(II)(0.48g,4.08mmo1),三(二亞千基丙酮)合二釔(0)(155mg,2.50/。mmol)和U，-二(二苯基膦)二茂鐵(188mg,5%mmol),接著將該混合物在100。C下在氬氣中加熱1.5小時。蒸除溶劑，將殘餘物溶於DCM中，有才幾相用飽和溶液^^友酸氫鈉洗滌。水相用DCM(3x80ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物用矽膠色譜分離，用0-10%曱醇-DCM洗脫，得到所需化合物(l.Olg,97%)。MS(ES+)m/z155(Mlf)。(c)7-氰基-i-(2-丙烯-l-基)喹啉鏡碘化合物將7-喹啉甲腈(1.01g，6.6mmol)和烯丙基碘(1.2ml，13.2腿ol)在曱苯(10ml)中在90。C下加熱，然後在120。C下加熱2小時。然後，加入更多的烯丙基碘(1.2ml，13.2mmo1)。另夕卜2小時後，加入更多的烯丙基碘(1.2ml,13.2mmol)。2小時以上後，將所述反應冷卻至室溫。濾出固體，用曱苯洗滌並在45。C下在真空中乾燥過夜，得到所需化合物(1.75g,82%)。MS(ES+)m/z195(MP^)。(d)2-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-1,2-二氫-7-喹啉曱腈將7-氰基-1-(2-丙烯-1-基)喹啉鑥碘化物(1.75g，5.4mmol)，氫氧化鉀(1.33g,23.76mmol)禾口糹失氰《匕《甲(potassiumferricyanide)(3.9g,11.9mmol)在50%1,4-二嗜、烷/水中的混合物在室溫下攪拌2小時。然後，加入水(50ml),有機相用10。/。曱醇/DCM(2x100ml)萃取。將合併的有機相用水(IOOml)洗滌，然後乾燥並蒸發。殘餘物進行矽膠色譜分離，用0-5。/。甲醇-DCM洗脫，得到所需化合物(0.6g，55%)。MS(ES+)m/z211(MH")。(e)2-氧代-1-O氧代乙基)-1,2-二氫-7-喹啉曱腈將2-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-1,2-二氫-7-喹啉曱腈(600mg，2.9mmol)在1,4-二噹烷(30ml)和水(20ml)中的溶液冷卻至(TC,並用Os04(4%的水溶液，3ml)和高石典酸鈉(1.4g,6.67mmol)處理。將反應溫熱至室溫；然後，加入0.6g高碘酸鈉，然後加入3.7g以上的高碘酸鈉。總共4小時後，蒸除溶劑，殘餘物在水和20。/。曱醇-DCM之間進行分配。分離相，將有機相干燥，蒸發，得到所需化合物(660mg,107%)。MS(ES+)m/z213(MW)。(f){1-[2-(7-氰基-2_氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,2-二氫-7-喹啉曱腈(0.60g，2.8mmol)和4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0,68g,2.8mmol)在氯仿(30ml)和MeOH(20ml)中的溶液在60°C下攪拌1小時。然後，所述混合物用NaBH(OAc)3(1.8g,8.5mmol)處理，在室溫下攪拌l小時，然後，加入更多的4^又丁氧羰基氨基哌啶(340mg,1.4mmol)和NaBH(OAc)3(1.2g,5.7mmo1)，接著將反應在室溫下攪拌1小時。然後，除去溶劑，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-10。/。曱醇-DCM洗脫，得到所需化合物(l.lg,98%)。MS(ES+)m/z397(MJf)。(g)1-p—(4-氨基-1-哌啶基)乙基]_2-氧代-1,2-二氫刁-喹啉曱腈向{1-[2—(7-氰基-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(l.lg，2.8mmol)在氯仿(15ml)中的溶液中加入4NHC1的1,4-二嚅烷溶液(15ml),接著所述反應在室溫下攪拌45分鐘。然後，加入曱苯，將溶液蒸發，溶於MeOH中，並用AmberlystA21石威性樹脂處理30分鐘，直到溶液的pH值為鹼性為止。濾出該樹脂，接著除去溶劑；殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-15%2M氨的曱醇溶液-DCM洗脫，得到所需化合物(0.82g,99%)。MS(ES+)m/z297(MET)。(h)標題化合物將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫-7-喹啉曱腈(200mg,0.68mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-曱醛(113mg，0.68mmol)在氯仿(15ml)和甲醇(10ml)中的溶液在室溫下在氬氣中攪拌過夜，然後加入NaBH(OAc)3(432mg,2.04匪ol)。在室溫下2小時後，將DMF(1ml)加入到混合物中。l小時後，加入6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(113mg，0.68mmol)和DMF(1ml)，然後反應在室溫下攪拌過夜。然後，除去溶劑，殘餘物進行矽膠柱色譜，用20。/。2M氨的曱醇溶液-DCM洗脫，得到70mg不純化合物，其進行MDAP,得到直接為二曱酸鹽的標題化合物(15mg)。畫R(400MHz)S(CDC13)1.81(m,2H)，2.15(m,2H),2.59(t,2H),2.9-3.OO(m,3H),3.32(m,2H),4.17(s,2H),4唇4.64(m,10H),6.81(d,1H),7.10(s,lH),7.49(d，1H),7.65(d，1H),7.71(d,1H)，7.93(s,!H),8.31(s,2H)。MS(ES+)m/z447(MH+)。實施例15A:1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1,2-二氫-7-喹啉曱腈鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage71將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2-氧代-1,2-二氫-7-喹啉曱腈(300mg，1.01mmol)和2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098，實施例19(d))(167mg，1.01mmol)在氯仿(10ml),曱醇(15tnl)和DMF(20ml)中的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然後加入NaBH(0Ac)3(642mg,3.03mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，殘餘物在真空中乾燥。殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-20。/o曱醇-DCM洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(247mg,55%)。MS(ES+)m/z446(MH4)。'HNMR(400固z)S(CDC13)1.55(m，2H),1.97(d,2H),2.23(t,2H),2.6-2.7(m,3H),3.04(d,2H),3.37(bs，1H)，3.85(s,2H),4.20匿4.35(m，4H),4.41(m2H),6.81(d,1H),6.85(s，1H),7.46(dd,1H),7.64(d,1H)，7.69(d,1H),7.80,(s,1H),8.10(s,1H)。通過將此物質溶於DCM/曱醇中，加入l當量的4MHC1/1,4-二P惡烷，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。將鹽溶於最小量的曱醇中，加入乙醚以析出該鹽；研製後，溶劑潷析，將固體在40。C下在真空烘箱中乾燥。實施例15B:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-1，2-二氫-7-喹啉曱腈二曱酸鹽通過MDAP純化l-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2-氧代-l,2-二氫-7-喹啉甲腈，得到直接為二曱酸鹽的標題化合物。實施例16:l-(2-《4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮鹽酸鹽(a)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基甲酸U-二曱基乙基酯將[7-(甲氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(3.807g,17.463匪ol)和4-哌咬基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.493g,17.463mmol)在氯仿(100ml)和MeOH(5ml)中的混合物攪拌1小時，接著加入NaBH(OAc)3(11.11g，52.39mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入水(IOOml)和飽和NaHC03水溶液(100ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(5.453g,78%)。雄(ES+)m/z403(MlT)。(b)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮二鹽酸鹽向(I-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(211>基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(5.453g,13.565mmol)在氯仿(30ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嗜烷溶液(30ml)，反應在室溫下攪拌0.5小時，接著加入MeOH(30ml)。該反應再攪拌l小時，接著蒸發，得到所需化合物，其為稍微不純的白色固體(5.323g，105%)，其在沒有進一步純化的情況下就使用。MS(ES+)m/z303(MH^。(c)標題化合物將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(145mg,0.399mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(2ml)中的混合物用三乙胺(0.62ml，4.49mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入6,7-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠溱-3-曱醛(226mg，1.360mmo1)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。在室溫下攪拌1小時後，加入更多的NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。再過1小時後，加入更多的NaBH(OAc)3(577mg，2.72mmol)。然後，該反應再攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(20ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(473mg,70%)。MS(ES+)m/z453(MEO。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.45-1.62(2H,m)，1.90-2.08(2H,m),2.25-2.42(2H,m)，2.52-2,79(3H,m),2.95-3.15(2H，m),4.01(5H,m)，4.30-4.56(m,6H),6.73(1H,d,JlOHz),7.04(1H,s)，7.35(1H,s),7.85(1H,d,J10Hz),8.28(lH,dJ2Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二哺烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例17:1-(2-{4-[(6，7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-l，8-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(a)(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,8-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基卜4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將7-(甲氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮(240mg，1.1mmol)在1,4-二5惡烷/水(12ml/20ml)中的溶液用四氧化鋨溶液(4%水溶液，1ml)處理，接著用高碘酸鈉(2.1g,10mmol)處理。30分鐘後，加入更多的水(15ml)。再過1小時後，混合物用鹽水的相等混合物稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。將乾燥的萃取液蒸發，得到黃色油狀物。將此黃色油狀物溶於二氯曱烷/曱醇(6ml/0.6ml)中，並用4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(240mg,1.2mmol)處理，然後用三乙醯氧基硼氫化鈉(626mg,3mmol)處理。2小時後，該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯曱烷處理。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，然後用0-20%曱醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到棕色泡沫(320mg,72%,兩步)。MS(ES+)m/z403(NfflT)。o)標題化合物將(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,8-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(310mg,0.77mmol)在TFA/二氯曱烷(10ml/10ml中的溶液在室溫下靜置1小時，然後蒸發至幹，與氯仿一起共沸蒸餾，然後用乙醚研製。得到的固體在真空中乾燥1小時，然後溶於二氯曱烷/曱醇(10ml/10ml)中，接著用MP-碳酸鹽樹脂(每克2.5mmol的碳酸鹽，2.7g,7.3mmol)處理。15分鐘後，將混合物過濾，用二氯曱烷洗滌，然後用甲醇(兩次)洗滌，接著蒸發，得到油狀物。將此油狀物溶於二氯曱烷/曱醇(5ml/0.5ml)中，然後用6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(172mg,1.04mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(500mg，2.4mmol)處理。l小時後，加入更多的6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(85mg,0.5mmol)。再過1小時後，該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯曱烷處理。將有機萃取液乾燥，然後蒸發。殘餘物加入到二氧化矽柱中，用0-20。/。(2M氨的曱醇溶液)的二氯曱烷溶液洗脫，得到油狀物形式的標題化合物的游離鹼(210mg，60%,兩步)。MS(ES+)m/z453(Mlf)。5HCDC13(250MHz)1.35-1.55(2H,m)，1.70-2.00(2H,m),2.10-2.25(2H,m)，2.45-2.55(lH,m),2.65-2.75(2H,m),3.00-3.10(2H,m),楊(2H，s),4.03(3H,s),4.38(2H,m)，4.50(3H,m),4.60-4.70(2H,m),6.57(1H，d)，6.62(1H,d),7.08(1H，s),7'60(1H,d)，7'74(1H,d)。將此油溶於氯仿中並用1M鹽酸的乙醚溶液(5ml)處理，接著用乙醚稀釋。離心，分離得到固體形式的標題化合物(250mg)。實施例18:6-{[(1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-211-吡啶並[3,2七][1,4]嚅嗪-3(4印-酮鹽酸鹽將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酉同二鹽酸鹽(164mg,0.440mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物用三乙胺(194pl，1.40mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4f惡喚-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(71mg，0.40mmo1)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(254mg,1.20mmo1)。將該反應再攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(20ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色i普純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(144mg，71%)。MS(ES+)m/z465(Mlf)。菌R(250MHz)5(CDC13)1.39-1.53(2H,m),1.85-1.99(2H,m)，2.12-2.28(2H,m)，2.48-2.72(3H，m)，2.92-3.05(2H，m)，3.81(2H,s)，3.98(3H,s)，4.34-4.40(m，2H),4.64(2H,s),6.73(1H，d,J10Hz),6.93(1H，d,J8Hz)，7.20(1H，d,J8Hz),7.23(1H,d,J2Hz),(7.84(lH，d，J固z),8.28(1H,dJ2.5Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例I9:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]4-哌啶基〉氨基)曱基]-2H-吡啶並[3》b][l，4]嚅嗪-30H)-酮鹽酸鹽將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(180mg,0.496mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(218ml，1.58mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入3-氧代-3,4-二氫-2H-吡咬並[3，2-b][l,4f惡。秦-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(80mg，0.451mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(315mg，1.49mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃耳又。將合併的有才幾相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到游離鹼形式的標題化合物(187mg,83°/0)。MS(ES+)m/z453(Mtf)。'H畫R(250MHz)5(CDC13)1.34-1.65(2H,m),1.72-1.99(2H,m),2.10-2.28(2H，m)，2.48-2.72(3H，m)，2.89-3.03(2H，m)，3.84(2H,s)，4.30-4.36(m:2H),4.63(2H,s)，6.84(1H,d,J10Hz),6.93(1H,d，J8Hz),7.19(1H，dJ8Hz)，7.55(1H，dd，J10,2Hz),7.88(1H,d，JlOHz)，8.41(1H,dJ2Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例20:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(a)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二甲基乙基酯將7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛(約70%純度，0.63g;2.16mmol)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144，實施例99(h))(0.75g，2.16mmol)在無水曱醇(lml)和氯仿(20ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時。加入三乙醯氧基硼氬化鈉(1.37g,6.49mmol),接著將該混合物攪拌1.5小時。加入碳酸氬鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。水相用DCM萃取若干次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色錯純化，用0-20。/。曱醇/DCM洗脫，接著進行第二次色語純化，用50-100。/o乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產物(0,43g,37%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z540(Mff)。(b)標題化合物將(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酉旨(0.43g,0.80mmol)在DCM(8ml)和曱醇(5ml)中的溶液用4M氯化氫的1，4-二哺烷溶液(8ml)處理，在室溫下攪拌1.5小時，並蒸發至幹(最後在5(TC下在真空中乾燥)，得到標題化合物的游離鹼(0.41g，100%)。5H(DMS0-d6)(250MHz)2.07(2H,m),2.38(2H,br.d),3.10(2H,m),3.32(3H,寬峰)，3.53(2H,m),4.25(2H,br.s),4.38(2H,m),4.44(2H,m),4.62(2H,m),5.30(3H，v.寬峰)，7.29(1H，td)，7.39(1H，s)，7.82(1H，dd)，7.92(1H,dd),8.22(1H,s),8.30(1H，s),9.88(2H,寬峰)，10.89(2H寬峰)。MS(+ve離子電噴霧)m/z440(MHT)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，加入4MHC1的1,4-二P惡烷溶液，可以將此化合物轉化為二-HCl鹽。然後，將此二鹽酸鹽蒸發至幹。實施例21:1-(2-{4-[(3,4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基H,5-二氮雜萘-2(lH)-酮鹽酸鹽0)標題化合物將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(174mg，0.466mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(205nl，1.484mmol)處理，攪拌0.25小時，接著加入3,4-二氫-2H-吡喃並|:2，3-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例126(e))(69mg，0.424mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(270mg,1,272mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(157mg,75%)。MS(ES+)m/z450(MH^)。麗R(250MHz)5(CDC13)1.37-1.58(2H,m),1.82-2.10(4H,m),2.11-2.29(2H,m),2唇2.82(5H，m),3.80(2H,m),3.78(2H,s),3.98(3H,s)，4.19-4.23(m,2H),4.35-4.41(m,2H)，6.73(1H,d，J10Hz),6.97(1H，s),7.27(1H，s),7.82(1H,d,J10Hz),8.08(1H,s)，8.28(1H,s)。通過將獲得的游離4fe容解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二S惡烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例22:1-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟-2(1H)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(a)6-氟-2_氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛將6-氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(0.86g;4.22mmol)在1，4-二嚅烷(50ml)和水(100ml)中的溶液用四氧化鋨(4。/。水溶液；5.1ml)和高石典酸鈉(4.14g)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌3.5小時。蒸除二哺烷，殘餘物用10。/。曱醇/DCM萃取若干次。將萃取液乾燥並蒸發，粗產物進行二氧化矽色謙純化，用50-100%乙酸乙商旨/己烷洗脫，得到醛(0.54g,62%,光譜表明為醛和甲基半縮醛的混合物)。MS(+ve離子電噴霧)m/z207(Mlf),221(M.CH3+來自半縮醛)。(b)(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(6-氟-2-氧代-lpH)-喹喔啉基)乙基]-4-哌咬基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將6-氟-2-氧代-l(2H)-p奎喔啉基乙醛(0.54g;2.62mmol)和(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(0.92g，2.62mmol)在無水曱醇(0.5ml)和氯仿(10ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.66g,7.87mmol),接著將該混合物攪拌2.5小時。加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。水相用DCM萃取若干次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色譜純化，用0-15%曱醇/乙酸乙酯洗脫，得到產物(0.66g，47%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z540(MtT)。(c)標題化合物將(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3《]吡啶-7-基曱基){1-[2-(6-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.66g,1.22mmol)在DCM(12ml)和曱醇(8ml)中的溶液用4M氯化氫的1,4-二哺烷溶液(12ml)處理，在室溫下攪拌1.5小時，蒸發至千(最後在50。C下在真空中乾燥)，得到標題化合物(0.66g,106%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z440(MfT)。小部分(15mg)的該二鹽酸鹽用碳酸氫鈉水溶液處理，接著用DCM萃取三次。將萃取液乾燥並蒸發，得到該游離鹼的小量樣品。5H(CDC13)(250MHz)1.42(2H,m)，1.90(2H，br.d)，2.17(2H，td)，，2.50(1H，m),2.63(2H，t),2.95(2H,br.d)，3'79(2H,s)，4.32(4H,m)，6.82(1H,s)。7.32(1H,td),7.39(1H,dd)，7.58(1H,dd),8.10(1H,s)，8.31(1H,s)。將1當量4M氯化氫的1,4-二嚅烷溶液加入到l-(2-{4-[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-6-氟^(lH)-喹喔啉酮的游離鹼的DCM/MeOH溶液中，接著蒸發，得到該單-鹽酸鹽。實施例23:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酉同二鹽酸鹽在室溫下，在氬氣中，將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.117g,0.368mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(0.061g,0.368mmol)溶於CHC13(2ml)和MeOH(0.2ml)中。加入NaBH(OAc)3(0.234g,l.lOmmol),接著將反應在室溫下攪拌16小時。隨後，用矽膠色譜純化，使用0-30。/。MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到澄清油狀物形式的標題化合物的游離鹼(0.045g,26%)。MS(ES+)m/z469(MH"")。'H畫R(250MHz)S(MeOD)1.38(3H，t),1.58-1.70(2H，m),2.03-2.14(2H:m)，2.16-2.35(2H,m),2.76-2.87(2H,m),2.91-3.21(5H,m)，4.30(2H,s),4.38-4.63(6H,m)，6.82(1H,d),7.33(1H,d)，7.90(1H，d)，8.44(1H,s)。通過將獲得的游離鹼溶解在MeOH(1ml)中，加入1MHC1的MeOH溶液(0.3ml)，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此溶液蒸發至幹，得到該二-HCl鹽。實施例24:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-l，S-二氮雜萘-2(lH)-S同二鹽酸鹽(a)8-乙基-7-氟-2-(甲氧基)-l，5-二氮雜萘將8-乙烯基-7-氟-2-(曱氧基)-l，5-二氮雜萘(合成參見WO2004/058144,實施例53(h))(1.0g，4.卯mmol)在EtOH(50ml)中與釔/碳(0.2g)—起進行攪拌，接著將得到的懸浮液在1大氣壓的氫氣壓力下氫化3小時。混合物通過硅藻土抽濾，所述固體用MeOH(500ml)洗滌。將合併的濾液加洗液一起進行濃縮，得到澄清油狀物形式的標題化合物(1.045g,103%)。MS(ES+)m/z207(MH")。(b)8-乙基-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮在室溫下，在氬氣中，將8-乙基-7-氟-2-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘(1.045g,5.07mmol)在冰乙酸(IOml)中的懸浮液用33%HBr的乙酸溶液(IOml)處理。在室溫下攪拌18小時後，在減壓下蒸除溶劑。將更多水乙酸(10ml)加入到反應混合物中，除去溶劑，得到黃色固體。將此殘餘物置於水(約50ml)中，從溶液中析出白色沉澱。通過加入固體碳酸氬鈉，將pH值調節到6-7。然後，該混合物在室溫下攪拌2小時，抽濾分離該固體後，得到白色潮溼固體。將此產物在砂芯上抽吸乾燥2小時，然後在40。C下在真空烘箱中乾燥18小時以上，得到白色固體形式的標題化合物(0.81g，83%)。MS(ES+)m/z193(NfflT)。(c)8-乙基_7-氟_2_(2-丙烯-1-基氧基)-1,5-二氮雜萘在氬氣中，在0。C下，將8-乙基-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.810g，4.22mmol)懸浮在無水DMF(12.5ml)中，然後分批加入氫化鈉(0.371g,在油中的60%w:w分散體，2.2當量)進行處理。將所述懸浮液溫熱至室溫；在室溫下攪拌30分鐘後，混合物用烯丙基;典(0.858ml,2.2當量)處理。然後，進一步攪拌30分鐘，接著加入水(IOml)。然後，混合物用10%MeOH/DCM(3x20ml)萃取。將有才幾萃取液合併，在無水A乾酸鈉中乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到棕色油狀物。然後，此殘餘物用矽膠柱層析純化(50g),用0-100%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，得到棕色油狀物形式的標題化合物(0.9588g，98%)。MS(ES+)m/z233(MH")。(d)8-乙基-7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酉同在室溫下，在氬氣中，將8-乙基-7-氟-2-(2-丙歸-1-基氧基)-1,5-二氮雜萘(0.660g，2.84mmo)溶於二曱苯(14ml)中，接著加入四(三苯基膦)合鈀(0.329g,0.284mmol)。然後，反應加熱到150。C,持續30分鐘。然後，將反應冷卻，然後將析出的固體過濾。然後，濾液用矽膠柱層析純化，用0-100%EtOAc的己烷溶液梯度洗脫，然後用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脫，得到白色固體形式的標題化合物(0.181g，27%)。MS(ES+)m/z233(MH"")。(e)(8-乙基_7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙醛在室溫下，在氬氣中，將8-乙基-7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮雜萘-2(1印-酮(0.181g，0.781mmol)溶於1,4-二"惡烷(4.0ml)和水(3.5ml)中。然後，加入高硤酸鈉(0.418g，1.95mmol),接著加入四氧化鋨(0.175ml，4Q/。水溶液)。IO分鐘後，從溶液中析出白色沉澱，進一步加入水(2ml)以再溶解所有物質。反應在室溫下攪拌過夜後，用鹽水(20ml)和EtOAc(20ml)稀釋。然後，分離含水部分，並將其進一步用EtOAc(3x20ml)洗滌。然後，合併有機層，使用硫酸鈉乾燥，過濾，除去溶劑，得到黃色固體形式的粗產物(0.168g)。(f){1-[2-(8-乙基J-氟-:氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-哌啶基〉氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在室溫下，在氬氣中，將(8-乙基-7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(0.168g,0.718mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.172g，0.860mmol)溶於CHC13(6ml)和MeOH(0.6ml)中，接著加入NaBH(OAc)3(0.497g,2.34mmo1)，隨後將其攪拌3小時。然後，反應用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH的EtOAc溶液梯度洗脫，得到黃色油狀物形式的標題化合物(0.234g，72%)。MS(ES+)m/z419(固+)。(g)l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-1,5-二氮雜萘_2(111)-酮向{1-[2-(8-乙基-7-氟-2-氧代-1,5-二氮雜萘_1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(0.234g,0.559mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(lml)，接著將所述反應在室溫下攪拌1小時，然後蒸除溶劑。將殘餘物溶於1:1DCM和MeOH(2ml)中，然後用MP-碳酸鹽樹脂處理，直到pH值達到8為止。然後，反應過濾，樹脂用MeOH洗滌，濾液蒸發至幹，得到黃色油狀物(0.176g,99%)。MS(ES+)m/z319(MH")。(h)標題化合物在室溫下，在氬氣中，將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-8-乙基-7-氟-l，5-二氮雜萘-2(1H)-酮(0.056g,0.184mmol)和2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡口定-7-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/08709S，實施例19(d))(0.030g,0.184mmol)溶於CHC13(1ml)和MeOH(0.1ml)中。然後，加入NaBH(OAc)3(0.117g，0.552mmol)，接著將反應在室溫下攪拌16小時。隨後，用矽膠色語純化(10g)，使用0-30。/。MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(0.041g,48%)。MS(ES+)m/z468(Mff)。'H麗R(250MHz)5(MeOD)1.38(3H,t),1.51-1.67(2H,m)，2.03-2.10(2H:m),2.18-2.27(2H,m),2,65-2.85(2H，m)，3.00-3.21(5H，m),4.18(2H,s),4.30-4.41(4H,m),4.55(2H,t),6.84(1H,d),6.99(1H,s)，7.93(1H,d),8.13(1H，s),8.45(1H,s)。通過將荻得的游離鹼溶解在MeOH(lml)中，加入1MHC1的MeOH溶液(O.lml),可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此溶液蒸發至幹，得到該二-HCl鹽。實施例25:10-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage84(a)5-硝基-2,3-二氫-l,4-苯並二氧雜環己二烯將3-硝基-1，2-苯二酚(5g;32.26mmol),二溴乙烷(12.13ml;64.52mmol)，四(正丁基)溴化銨(l.lg;32.26mmol)和K2C03(13.35g;96.78mmol)在曱笨中在回流下攪拌過夜。然後，將反應傾倒至水(150ml)中，接著用乙醚萃取兩次(2x150ml)。合併的有機物用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，然後用MgS04乾燥，除去溶劑，得到所需產物(5.4g;93%)。(b)2,3-二氫-1,4_苯並二氧雜環己二烯-5-胺將5-硝基-2，3-二氫-l,4-苯並二氧雜環己二烯(5.4g;29.83mmol)溶於乙醇(130ml)中，加入濃HC1(1.13ml;29.83mmol),然後與10%Pd/C—起在氫氣中在室溫和大氣壓下攪拌過夜。然後，濾出催化劑並用MeOH洗滌。除去溶劑，粗產物用SCX純化。將含有產物的餾分濃縮，得到所需產物(4.6g)。MS(ES+)m/z153(MH^)。(c)2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉將濃硫酸(30ml)、硼酸(2.29g;47.20mmo1)、硫酸鐵(II)七水合物(1.09g;3.93mmol)和3-硝基苯磺酸鈉鹽(9.5g;42.36mmol)的混合物冷卻至0°C,接著加入丙三醇(llml;151.31mmol)和2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯-5-胺(4.6g;30.26mmol),然後加入水(30mi)。然後，將混合物加熱到140°C並攪拌4小時。然後，將反應冷卻至室溫，接著傾倒至水水(150ml)上，然後過濾。然後，得到的混合物用6NNaOH鹼化至pH8,接著與EtOAc—起攪拌30分鐘。將有機物分離，7jc層用EtOAcx3萃取。合併的有機層通過硅藻土過濾，用鹽水洗滌並用MgS04乾燥。除去溶劑，得到所需產物(3.65g;65%)。MS(ES+)m/z188(MH+)。(d)10-(2-丙烯-1-基)-2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10-鏡碘化物將2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉(3.65g;19.52醒ol)和烯丙基碘(6.52ml;39.04mmol)在曱苯(50ml)中在IO(TC下進行回流。2.5小時後，將更多的烯丙基碘(0.65ml;3.9mmol)加入到該混合物中，在相同的條件下再繼續反應0.5小時。除去溶劑，將焦油狀產物用曱笨洗滌。將其在高真空中乾燥過夜，得到所需產物(5.91g;85%)。MS(ES+)m/z229(Mlt)(e)10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮將10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10-鏡碘化物(5.91g;16.65mmol)、KOH(4.10g;73.26mmol)和K3[Fe(CN)6](12.05g;36.63mmol)在50%1,4-二嗜烷水溶液中在室溫下攪拌1.5小時。加入水(250ml)，水層用10%MeOH/DCM(150ml)萃取，有機物用水(250ml)洗滌。有機物用MgS04乾燥，接著除去溶劑。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-7%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(2.6g;65%)。MS(ES+)m/z244(Mf)。(f)(9-氧代-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10(9H)-基)乙醛將10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮(1.3g;5.35mmol)溶於DCM(70ml)中，並冷卻至-78。C。然後，將此混合物在03中攪拌65分鐘，接著加入DMS(1.4ml;21.4mmol)，並溫熱至室溫。到達室溫後，將此物質再攪拌20分鐘。然後，除去溶劑，得到所需產物(1.5g)。MS(ES+)246(MH^)。(g){1-[2-(9-氧代-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]—4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將(9-氧代-2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙醛(1.5g;6.12mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(1.84g;9.18mmo1)溶於氯仿和MeOH(50ml:50ml)的1:1混合物中，接著在室溫下攪拌30分鐘。加入NaBH(OAc)3(5.81g;27.54mmol),接著將反應放置過夜。然後，除去溶劑，殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-12%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(lg;38%)。MS(ES+)m/z430(MlT)。(h)10-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]奮啉-9(10H)-酮將{1-[2-(9-氧代-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]—4-哌啶基}氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯(lg;2.34mmol)溶於氯仿(8ml)中，接著加入4MHC1的1，4-二哺烷溶液(10ml)。然後，將反應在室溫下攪拌1小時。將該反應的鹽溶於MeOH中，然後除去所有的溶劑。將殘餘物再溶解在MeOH中，並與amberlyst離子交換樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止。濾出該樹脂，接著除去所有溶劑。粗殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(425mg;55%)。MS(ES+)m/z330(MI^)。(i)標題化合物將10-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮(IOOmg;0.304mmol)和2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡。定-7-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(50mg;0.304mmol)溶於氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，並在室溫下攪拌2.5小時。向反應中加入更多的2，3-二氬[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(IOmg;0.031mmol),並攪拌20分鐘。然後，將此反應用NaBH(OAc)3(20mg;0.092mmol)處理，並攪拌30分鐘。向反應中加入更多的2,3-二氳[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-甲醛(10mg;0.031mmol),並攪拌15分鐘。然後，將此反應用NaBH(OAc)3(20mg;0.092mmol)處理，並攪拌15分鐘。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫。將含有所需產物的餾分濃縮，得到標題化合物的游離鹼(140mg;96%)。5HCDC13(400MHz)1.49(m,2H),1.8-2.6(m，8H)，2.76(m，2H),3.04(d，2H),3.81(s,2H),4..2-4.4(m,8H),4.71(m,2H),6.51(d,1H),6.78(d，1H),6.83(s,1H),7.01(d，1H),7.49(d,1H),8.1(s，1H)。MS(ES+)m/z479(MH^。通過將該游離鹼溶解在MeOH中，並將其用1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液處理，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例26:10-(2-(4-[(6，7-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-9(10H)-酮鹽酸鹽將10-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮(100mg;0.304mmoi)和6，7-二氫[，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠溱-3-甲醛(50mg;0.304mmol)溶於氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，接著在室溫下攪拌7小時。然後，將此反應用NaBH(OAc)3(194mg;0.912mmol)處理，並保持攪拌過夜。加入更多的6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(25mg;0.152mmol)，接著再攪拌20分鐘，然後混合物用NaBH(OAc)3(32mg;0.152mmol)處理，並攪拌1小時。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-15。/。2MNH3:MeOH/DCM洗脫，將含有所需產物的餾分濃縮，得到游離鹼形式的標題化合物(110mg，75%)。MS(ES+)m/z480(MHT)。5HCDC13(400MHz)1.44(m,2H)，1.91(d，2H),2.06(bs,1H),2.20(m,2H),2.52(m,1H),2.74(m,2H)，3.02(d,2H),4.00(s,2H),4.3-4.4(m,6H),4.5l(m，2H),6.50(d,1H),6.77(d,1H),7.01(d,1H)，7.05(s,1H),7.49(d，1H)。通過將該游離鹼溶解在MeOH中，並將其用1當量4MHC1的1,4-二哺烷溶液處理，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例27:5-(2-{4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-曱腈二鹽酸鹽(a)4-溴-6-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯向4-淡-6-(曱氧基)-[1,5]二氮雜萘-3-羧酸(合成參見WO2004058144,實施例53(d))(8.28g，29.3mmol)在DMF(200ml)中的溶液中加入&(:03(5.934g,43mmol)和碘曱烷(2.18ml，35mmol),接著將該反應在室溫下攪拌72小時。然後，將反應在EtOAc和水之間進行分配。分離有機相，接著將有機相用水洗滌兩次以上。含水相再用EtOAc萃取，分離此EtOAc相併用水洗滌。將合併的有機相干燥，蒸發，得到固體形式的所需產物(7g，80%)。MS(ES+)m/z297/299(JVfflT)。(b)6-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯向4-溴-6-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯(1.67g,5.64mmol))和NaHC03(0.84g，10mmol)在MeOH(20ml)和1,4-二"惡烷(15ml)中的混合物中加入10%Pd/C(0.75g),然後將該混合物在室溫下在1大氣壓的氫氣下攪拌3小時。然後，反應混合物通過硅藻土薄墊過濾，用EtOH洗滌。濾液蒸發，接著在50ml水中進行攪拌，然後，濾出固體，在真空中乾燥，得到所需產物(1.19g,96%)。MS(ES+)m/z219(MH^。(c)6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸甲酯將6-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-3-羧酸甲酯(1.45g,6.65mmol)在30%HBr的乙酸溶液(40ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時，接著蒸發並在真空中乾燥。該固體用Et20洗滌，在真空中乾燥，得到二氫溴化物鹽形式的所需產物(2.425g,99%)。MS(ES+)m/z205(MH4)。(d)6-氧代-5_(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1,5_二氮雜萘-3-羧酸曱酯將6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯(1.963g,5.36mmol)在DMF(32ml)中的溶液用K2C03(2.95g,21.3mmol)處理，攪拌10分鐘，然後用烯丙基碘(0.535ml，5.88mmol)處理，在75°C下加熱7小時，加入另外的烯丙基碘(0.15ml，0.89mmol)，然後將反應再加熱2小時。該反應用EtOAc處理，用水洗滌三次。然後，合併的含水相再用EtOAc萃取，並用水洗滌兩次。將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用1:1EtOAc:己烷梯度洗脫，得到所需化合物(0.809g，62%)。MS(ES+)m/z245(MH4)。(e)6-氧代-5-(2-丙烯-l-基)-5，6-二氫-l,5-二氮雜萘-3-羧酸向6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-羧酸曱酯(0.809g，3.32mmol)在1,4-二嗜、烷(10ml)和水(5ml)中的溶液中加入2MNaOH(2ml),接著將反應在室溫下攪拌2小時。然後，用2MHC1將混合物的pH值調節到2-3,並用EtOAc萃取三次。然後，將合併的有機相干燥，蒸發，得到固體形式的所需產物(0.689g,90%)。MS(ES+)m/z231(MHT)。(f)6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-l，5-二氮雜萘-3-曱醯胺將6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-羧酸(0.689g,3mmol)在DCM(20ml)和DMF(2滴)中的懸浮液冷卻至0°C，並用草醯氯(0.306mg，3.5mmol)處理，接著溫熱至室溫，並在室溫下攪拌18小時。將混合物蒸發至小體積，接著用氨處理，濾出得到的固體，在真空中乾燥，得到所需產物(690mg，100%)。MS(ES+)m/z230(MH^。(g)6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氪-1，5-二氮雜萘-3-曱腈在(TC下，向6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱醯胺(0.69g，3mmol)在DCM(30ml)中的懸浮液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.605ml，3.6mmol)，接著將反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌1小時。經下一個6小時，再依次用三乙胺(l.Oml，7.2mmol)和三氟曱磺酸酐(0.605ml，3.6mmol)處理四次，以促使反應接近完成。反應混合物用飽和NaHC03水溶液處理，水溶液用DCM萃取兩次以上。然後，將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用EtOAc:己烷梯度洗脫，得到所需化合物(0.570g,90%)。MS(ES+)m/z212(MET)。(h)6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氫-l,5-二氮雜萘-3-曱腈(為曱基半縮醛5—[2—羥基-2-(曱氧基)乙基]-6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱腈)將6-氧代-5-(2-丙烯-1-基)-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱腈(0.465mg，2.20mmol)在1,4-二喝烷(22ml)和水(4.4ml)中的溶液冷卻至(TC，接著用高碘酸鈉(I.IOg，5.14mmol)和Os04(4%水溶液，1.99ml)處理。反應溫熱至室溫，在室溫下攪拌18小時，接著用水處理，用DCM和20%MeOH/DCM(x20)萃取。將合併的有機物乾燥，蒸發，得到產物，其大部分為稍微不純的曱基半縮醛(0.50g,93%)MS(ES+)m/z214(MET)，246(曱基半縮醛H"")(i){1-[2-(7-氰基-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌口定基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將6-氧代-5-(2-氧代乙基)-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-曱腈(0.50g,2.05mmol)、4-叔丁氧羰基氨基哌啶(0.80g，4.00mmol)和3A分子篩在DCM(4.5ml)和MeOH(4.5ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時。然後，混合物用NaBH(OAc)3(0.94g,4.43mmol)處理，在室溫下攪拌18小時，通過硅藻土薄墊過濾，蒸發，溶於10%MeOH/DCM中，然後用飽和NaHC03水溶液洗塗。水相再用10。/。MeOH/DCM萃取兩次，將合併的有機物乾燥，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用DCM:MeOH:氨水梯度洗脫，得到所需化合物(0.411g，50%)。MS(ES+)m/z398(MI"f)。(i)5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5，6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱腈向{1-[2-(7-氰基-2_氧代-1,5-二氮雜萘-1PH)-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，l-二甲基乙基酯(0.411g,1.03mmol)在DCM(16ml)中的溶液中加入TFA(9ml)，接著該反應在室溫下攪拌1小時。將該溶液蒸發，溶於MeOH中，並通過AmberlystA21鹼性樹脂柱。將含有所需產物的餾分蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用DCM:MeOH:氨水梯度洗脫，得到所需化合物(0.214g，70%)。MS(ES+)m/z298(顧+)。(k)標題化合物將5-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-氧代-5,6-二氫-l,5-二氮雜萘-3-曱腈(44mg,0.148mmol)和2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(24.5mg,0.148mmol)和3A分子篩在氯仿(lml)和MeOH(1ml)中的溶液在65°C下加熱5小時，冷卻，然後加入NaBH(OAc)3(63mg,0.30mmo1)。反應在室溫下攪拌18小時，通過硅藻土過濾並蒸發。殘餘物用飽和NaHCC)3水溶液和4:1DCM:MeOH混合物處理。水相用4:1DCM:MeOH混合物萃取兩次，然後將合併的有機相干燥並在減壓下除去溶劑。殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用DCM、MeOH和氨水梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(0.061g，92%)。MS(ES+)m/z447(MH")。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.35-1.58(2H,m),1.85-1.95(2H,m)，2.12-2.22(2H,m),2.45-2.56(lH,m),2.62-2.68(2H,t),2.90-2.96(2H,m)，3.80(2H,s),4.26-4.35(m,6H),6.68(1H，s)，7.05(1H,d，J10Hz),7.94(1H,d,J固z)，8.10(2H,s),8.72(1H，s)。通過將此物質溶於DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為二鹽酸鹽。MS同游離石威一樣。將1當量苯甲酸加入到5-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3《]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-曱腈的溶液中，接著蒸發，得到該苯甲酸鹽。實施例28:8-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氧代-7,8-二氫-l，8-二氮雜萘-2-曱腈鹽酸鹽(a)7-氧代-8-(2-丙烯-1-基)-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-基三氟曱磺酸酯在(TC下，向1-(2-丙烯-l-基)-l,8-二氮雜萘-2，7(lH，8H)-二酮(1.172g,5.80mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入氫化鈉(60%,在油中的分散體，278mg,6.96mmo1)，接著將該反應溫熱至室溫，並在室溫下攪拌0.5小時。然後，加入N-笨基三氟曱石黃醯亞胺(2.48g,6.96mmo1)，將反應在室溫下攪拌l小時，接著加入水(5ml)並蒸發。殘餘物用水(500ml)處理，然後用乙醚(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用乙酸乙S旨/己烷梯度洗脫，得到所需化合物(697mg,36%)。MS(ES+)m/z335(MET)。(b)7-氧代-8-(2-丙烯-l-基)-7,8-二氬-l,8-二氮雜萘-2-甲腈向7-氧代-8-(2-丙烯-l-基)-7，8-二氫-l,8-二氮雜萘-2-基三氟甲磺酸酯(697mg,2.087mmol)在DMF(10ml)中的脫氣溶液中加入Zn(CN)2(147mg,1.252mmol)、Pd2(dba)3(48mg，0.052mmol)和1，1，-二(二苯基膦)二茂糹失(58mg,0.104mmol)。然後，將反應在50°C下加熱1小時，然後在70。C下再加熱1小時，以及在IO(TC下再加熱1小時。然後，加入更多的Zn(CN)2(147mg，1.252mmol)、Pd2(dba)3(48mg,0.052mmol)和l,l，-二(二苯基膦)二茂鐵(58mg,0.104mmol)，接著將反應在IO(TC再加熱1小時。然後將反應冷卻並用水(200ml)處理。然後，反應用DCM(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到所需化合物(374mg，85%)。MS(ES+)m/z212(MH")。(c)7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7，8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-甲腈將7-氧代-8-(2-丙烯-1-基)-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-曱腈(374mg，1.773mmol)溶於1,4-二哺烷(10.ml)和水(10ml)中。加入高珙酸鈉(948mg,4.433mmol),接著加入四氧化鋨(0.38ml，4%水溶液)。混合物在室溫下攪拌1小時，加入水(40ml)，接著將該混合物再攪拌1小時。將反應濃縮至約50ml，接著用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-曱腈，其為不純的棕色固體(423mg,112%)。MS(ES+)m/z214(MH")。(d){1-[2-(7-氰基-2-氧代-1,8-二氮雜萘-1(2H)-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氬[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將7-氧代-8-(2-氧代乙基)-7，8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-甲腈(329mg,1.545mmol)和(2,3-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(539mg，1.545mmol)在氯仿(15ml)和MeOH(lml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(982mg，4.635mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用20°/。MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相千燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(620mg,73%)。MS(ES+)m/z547(MK)。o)標題化合物在0'C下，向(l-[2-(7-氰基-2-氧代-l,8-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(600mg,1.100mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入1MHC1的乙醚溶液(10ml)，接著將該反應在0。C下攪拌0.5小時，然後將其溫熱至室溫，並在室溫下攪拌2小時，接著蒸發，用飽和NaHCO3水溶液(50ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(314mg,64%)。MS(ES+)m/z447(MI^)。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.22-1.41(2H,m),1.81-1.92(2H，m),2.11-2.20(2H,m),2.42-2.58(lH,m),2.60畫2.72(2H,t),2.59-3.12(2H,m),3.78(2H,m),4.25-4.62(4H,m)，4'62(2H,t),6.81(1H,s)，6.73(1H,d,J10Hz),7.51(1H,d，J8Hz),7.66(1H，d,JlOHz),7.97(1H，d，J8Hz),8.08(1H，s)。通過將獲得的游離^5威溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二哺烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例29:5-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二蜂並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-曱腈二鹽酸鹽標題化合物由通過實施例27(k)的一般方法製備，從5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5，6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲腈(20mg)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(11.2mg)，得到標題化合物的游離鹼(16mg，53%)。MS(ES+)m/z448(固+)。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.31-1.45(2H，m),1.85-1.95(2H,m)，2.11-2.22(2H，m),2.51-2.60(1H，m)，2.65(2H,t),2.88-2.98(2H,m),4.00(2H,s)，4.31-4.42(4H,m),4.52(2H,t),7.04(2H,m),7.92(1H，d，J10Hz),8.12(1H,s)，8.72(1H,s)。通過將此物質溶於DCM/MeOH中，加入1M的HCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為二鹽酸鹽。MS與游離》鹹一樣。實施例30:5-(2-(4-[(6，7-二氫[l,4]氧硫雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氳-l,5-二氮雜萘-3-曱腈二鹽酸鹽標題化合物通過實施例27(k)的一般方法製備，由5-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-氧代-5,6-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲腈(20mg)和6,7-二氫[l，4]氧硫雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-曱醛(13.3mg),得到標題化合物的游離鹼(17mg,45%)。MS(ES+)m/z464(MH"")。'HNMR(400MHz)5(CDC13)1.31-1.46(2H,m),1.85-1.95(2H,m),2.12-2.22(2H，m),2.49-2.51(IH，m)，2.57(2H,t),2.88-2.95(2H,m),3.23(2H,t)，3.98(2H,s),4.30(2H，t),4.65(2H，t),7.04(1H，d,J10Hz)，7.34(1H,s)，7.93(1H,d，J10Hz),8.13(1H,s),8.72(1H,s)。通過將此物質溶於DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為二鹽酸鹽。MS與游離石鹹一樣。實施例31:7-漠-1-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-2(lH)-酮曱酸鹽(a)7-溴吡啶並[2,3-b]吡溱-2(lH)-酮將5-溴-2,3-吡咬二胺(465mg，2.473mmol)和乙醛酸(glyoxylicacid)—水合物(284mg，3.09mmol)在水(5ml)中的溶液在室溫下攪拌3小時，過濾得到的沉澱並用水(50ml)、MeOH(20ml)洗滌以及最後用乙醚(20ml)洗滌，接著在真空中乾燥，得到淺棕色固體形式的所需產物(368mg,66%)。MS(ES+)m/z226/228(MH+)。(b)7-溴-l-(2-丙烯-l-基)p比啶並[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮在室溫下，在氬氣中，將7-溴吡啶並[2，3-b]吡。秦J(lH)-酮(368mg,1.628mmol)懸浮在無水DMF(10ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用K2C03(741mg，5.372mmol)和烯丙基碘(331111,3.581mmol)處理。然後，攪拌2小時，接著加入水(IOOml)。然後，將該混合物用DCM(3x200ml)萃取。合併DCM萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到棕色固體，將該固體用二氧化矽柱色譜純化，用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到淺棕色固體形式的所需化合物(278mg，64%)。MS(ES+)m/z266/268OVfflT)。(c)(7-溴_2-氧代吡啶並p,S-b]吡嗪-ipH)^基)乙醛(以水合物的形式)將7-溴-1-(2-丙烯-l-基)吡梵並[2，3-b]吡。秦畫2(lH)-酮(278mg，1.045醒ol)溶於1,4-二嚅烷(10ml)和水(10ml)中。加入高碘酸鈉(559mg,2.613mmol),接著加入四氧化鋨(0.22ml,4%水溶液)。混合物在室溫下攪拌1小時，力口入水(40ml),接著將該混合物再攪拌1小時。將反應濃縮至約50ml，接著用20。/。MeOH/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到(7-溴-2-氧代吡啶並[2,3-b]吡溱-ipH)-基)乙醛(大部分以水合物的形式存在)，其為不純的棕色油狀物(423mg，107%)。MS(ES+)m/z268/270(MlT)286/288(水合物lT)。(d){1-[2-(6-溴-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基]-4-哌梵基}(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(7-溴-2-氧代吡啶並P3-b]吡嗪-lpH)-基)乙醛(為醛和醛的水合物的混合物)(299mg，1.116mmol)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶—7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(389mg,1.116讓ol)在氯仿(15ml)和MeOH(1ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(709mg，3.348mmol)。該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用在DCM中的20%MeOH(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色諳純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到不純的黃色泡沫(298mg,44%)。MS(ES+)m/z601/603(MH^)。o)標題化合物向{1-[2-(6-溴-3-氧代吡啶並[2,3七]吡嗪-4(3印-基)乙基]-4-哌啶基}(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(900mg，1.67mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(5ml),接著將該反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發，用飽和NaHCO3水溶液(50ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，然後通過MDAP純化，得到直接作為甲酸鹽形式的標題化合物(595mg,81%)。MS(ES+)m/z501簡(MJf)。'H麗R(400MHz)S(CDC13)1.59-1.72(2H,m),1.92-2.08(2H,m),2.22-2.43(2H，m),2.32-2.42(lH,m),2.73(2H，t)，3.01-3.08(2H，m)，3.99(2H,s),4.28-4.36(m,6H),6.84(1H，s)，8.10(2H,s),8.51(1H,s),8.66(1H，s)。實施例32:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮二曱酸鹽(a)N-(3,5-二氟苯基)-3,3-二(曱氧基)丙醯胺在氬氣中，將3，5-二氟苯胺(5g,38.8mmol)、曱基-3-曱氧基丙烯酸酯(4.6ml，42.7mmol)和曱醇鈉溶液(25%的MeOH溶液，12ml)在曱苯(50ml)中的溶液在70°C下攪拌3小時。加入更多的曱醇鈉溶液(25%的MeOH溶液，6ml)，接著將反應攪拌過夜。然後，再加入更多的曱醇鈉溶液(25%的MeOH溶液，12ml)和曱基-3-曱氧基丙烯酸酯(5ml，46.4mmo1)，接著將反應在70。C下加熱5小時。加入MeOH並將曱苯的體積減少至約10ml。殘餘物用氯化銨飽和溶液、固體氯化銨和5NHC1酸化至pH7。水相用乙酸乙酯(2x500ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物用矽膠色譜分離，用0-100%乙酸乙酯-40-60。C石油醚洗脫，得到不純的所需化合物(12g,126%)。5HDMSO(400MHz)2.64(2H，d),3.27(6H,s),4.78(2H,t)，6"0(1H,m),7.30(2H，m)，10.4(1H,s)。(b)5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮通過將冷卻的H2S04(70ml)加入到冷卻的水(30ml)中，並保證溫度保持在10-2(TC之間，製得70%的H2SO"容液。然後，將該酸緩慢加入至水中，以保持溫度在10至20。C之間。經1小時，將精細粉碎的N-(3，5-二氟苯基)-3,3-二(甲氧基)丙醯胺(12g,49mmol)加入到該冷卻的溶液中，然後在5。C下攪拌1.5小時。小心地加入冰-水混合物(100ml)，接著加入水(400ml)。將混合物攪拌0.5小時，然後濾出形成的固體，並在40。C下在真空烘箱中乾燥過周未。該固體仍然為溼的，因此將其在含P205的乾燥器中乾燥，得到不純的所需化合物(12g，136%)。MS(ES+)m/z182(1VfflO。(c)5,7-二氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮在氬氣中，在0。C下，將5，7-二氟-2(lH)-喹啉酮(640mg,3.54mmol)在DMF(15ml)中的懸浮液用氮化鈉(600/。，在礦物油中，312mg,7.Smmol)處理，然後將其升溫至室溫。在室溫下0.5小時後，加入烯丙基碘(0.72ml，7.8mmol)。0.5小時後，加入氫化鈉(600/。，在礦物油中，200mg,5mmol)和烯丙基珙(0.35ml，3.8mmo1)。加入水(15ml),含水層用DCM(3x50ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，殘餘物用矽膠色譜分離，用0-4%MeOH-DCM洗脫，得到350mg的所需化合物(45%)。MS(ES+)m/z222(MH")。(d)(5,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛在3頸燒瓶中，將5，7-二氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(1.65g;7.46mmol)溶於的DCM(80ml)中，並冷卻至-78。C。然後，將其在03中攪拌1.5小時，接著向反應中鼓入氬氣以除去任何過量的03，然後反應用DMS(2ml;29.84mmol)終止。然後，將反應溫熱至室溫，並攪拌過夜。除去溶劑，得到不純的產物(2.1g)。(e)(l-[2-(5，7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(5，7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(2.1g;9.4mmol)和4-哌咬基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(2.82g;14.1mmol)溶於氯仿和MeOH的1:1混合物(60ml:60ml)中，並在室溫下攪拌1小時。然後，將其用NaBH(OAc)3(8.92g;42.3mmol)處理，並再攪拌1小時。加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(470mg;2.35mmo1)，接著將反應在相同的條件下攪拌20分鐘，然後用NaBH(OAc)3(1.98g;9.4mmol)處理，並攪拌25分鐘。然後，加入更多的4-哌啶基氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(470mg;2.35mmol)，接著將反應攪拌20分鐘。然後，將更多的NaBH(OAc)3(500mg;2.38mmol)加入到反應中，並在室溫下攪拌過夜。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-15。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(2g;52%)。MS(ES+)m/z408(MH+)。(f)1-[2-(4-氨基-1-哌咬基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹淋酮將{1-[2-(5,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2g;4.9mmol)溶於氯仿(20ml)中，並加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(20ml)，將此在室溫下攪拌l小時。然後，將該鹽溶於MeOH中，並除去所有溶劑。將殘餘物再溶解在MeOH中，並與amberlyst離子交換樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止，濾出該樹脂並除去溶劑。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-20。/。2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(970mg;65%)。MS(ES+)m/z308(MH"")。(g)標題化合物將1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹啉酮(150mg;0.49mmol)和2,3-二氬[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(80mg;0.49mmol)溶於氯仿和MeOH的5:1混合物(5ml:lml)中，並在室溫下攪拌1小時。然後，反應用NaBH(OAc)3(310mg;1.47mmol)處理，並在相同的條件下再攪拌2小時。然後，從反應中除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-20%2MNH3:MeOH/DCM梯度洗脫。將含有所需產物的餾分濃縮，得到標題化合物的游離鹼(200mg;89%)，然而此被證明是不純的，因此再進行MDAP純化，得到直接為二曱酸鹽形式的標題化合物(30mg;14%)。MS(ES+)m/z457(Mtf)。5HMeOD(400MHz)l'74(m，2H),2.17(d,2H),2.37(m,2H)，2.83(t,2H),3.19(m,1H),3.25-3.40(m，2H)，4.21(d，2H)，4.35(m,2H)，4.38(m，2H),4.49(t，2H),6,66(d,1H),6.96-7.02(m，2H),7.29(d，1H)，8.05(d，1H)，8.13(s，1H)，8.28(bs,2H)。實施例33:l-(2-(4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5,7-二氟-2(1印-喹啉酮二曱酸鹽標題化合物通過實施例32(g)的一般方法製備，使用l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-5,7-二氟-2(lH)-喹啉酮和6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c〗噠口秦-3-曱醛，得到直接為二曱酸鹽形式的所需產物(34mg;15%)。SHMeOD(400MHz)1.75(m,2H)，2.19(d，2H)，2.45(t，2H),2.90(t,2H),3.19(m,1H),3.25-3.4(m,2H),4.36(s,2H),4.45-4.52(m,4H),4.59(m,2H)，6.67(d,1H),7.00(m,1H)，7.25(s，1H),7.30(d，1H),8.05(d,1H),8.28(bs,2H)。MS(ES+)m/z458(KfflT)。實施例34:6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻溱-3(4H)-酮二鹽酸鹽(a)7-氟-2(1H)-喹喔啉酮(和6-氟-2(lH)-喹喔啉酮)將4-氟-1,2-苯二胺(44.9g)和50%乙醛酸乙酯的甲苯溶液(74.53ml)在乙醇(1L)中的混合物加熱回流3.5小時，在冰浴中冷卻，收集得到的固體，並用乙醇洗滌兩次，在40。C下在真空中乾燥，得到固體(51.4g;88%),該固體為7-氟-2(lH)-喹喔啉酮和6-氟J(lH)-喹喔啉酮的l:2混合物。MS(+ve離子電噴霧)m/zl65(MET)。(b)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-壹喔啉酮將7-氟-2(lH)-喹喔啉酮和6-氟-2(lH)-喹喔啉酮的1:2混合物(20g，0.122mol)在無水DMF(250ml)和無水碳酸鉀(50.5g,0.38mol)中用烯丙基碘(12.3ml,0.134mol)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至幹，加入水，接著將該混合物用DCM(3x)萃取，用水洗滌，幹1燥(硫酸鈉)並蒸發。將其進行矽膠色譜純化兩次，用0-40%乙酸乙酯-己烷洗脫。早的餾分得到7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(4.7g)[後面的餾分含有異構的6-氟-異構體(6.7g)]。MS(+ve離子電噴霧)m/z205(MET)。(c)7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基乙醛將7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(2.4g;11.77腿ol)在1，4-二S惡烷(140ml)和水(250ml)中的溶液用四氧化鋨(4。/。水溶液；14.5ml)和高碘酸鈉(11.9g)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌1.5小時。將其在矽膠上蒸發至幹，在300g矽膠柱上進行色譜純化，用1:1乙酸乙酯-己烷洗脫，然後用乙酸乙酯洗脫。早的餾分得到(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛，其用乙醚/DCM3:1研製，得到產物(1.56g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z207(MH+)。(d){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯將7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔淋基乙醛(2.48g,12mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(3.61g,18mmol)在MeOH(10ml)和氯仿(20ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7.6g,36mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入水和碳酸鈉溶液，接著將該混合物用DCM(3x)萃取，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，矽膠色譜分離，用0-10%MeOH-DCM洗脫，得到泡沫形式的產物(4.0g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z391(Mtf)。(e)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹喔啉酮二鹽酸鹽將{1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(4.0g)在無水MeOH(15ml)和無水DCM(30ml)中的溶液用4M氯化氫的1,4-二P惡烷溶液(30ml)處理，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至幹，不溶性產物在MeOH(50ml)中加熱，冷卻，過濾，用冷的MeOH洗滌，然後用乙醚洗滌，得到固體(3.05g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z291(MET)。①標題化合物將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻溱-6-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例7(d))(32mg，0.166mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時，然後在70。C下加熱過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.106g;0.5mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌5小時。加入更多的3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1,4]噻嗪-6-曱醛(4mg)，接著將該混合物在室溫下攪拌3小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg),接著將該混合物在室溫下攪拌72小時。加入水和碳酸鈉溶液，接著將該混合物用10。/。MeOH-DCM(3x)萃取，乾燥(石危酸鈉)，蒸發，矽膠色譜分離，用0-15。/。MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼。MS(+ve離子電噴霧)m/z469(ME^)。SH(CDC13)(400MHz)1.40-1.53(2H，m),1.92(2H,br.d)，2'20(2H,t)，2,55(1H，m),2.65-2.70(2H，m)，2.98(2H,m),3.49(2H,s),3.83(2H,s),4.30(2H,m)，6.98(1H,d),7.06(1H,m),7.12(1H,m)，7.58(1H,d),7.86(1H,m),8.20(1H,s)，8.30(1H,br.s)。通過將此物質溶於DCM/MeOH中，加入lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為二鹽酸鹽。MS與游離^5威一樣。實施例35:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-7-氟吡啶並[2，3七]吡嗪-2(1H)-酮鹽酸鹽(a)5-氟-3-硝基-2-p比啶胺將2-溴-5-氟-3-硝基吡啶(1.176g,5.321mmol)在2MNH3的MeOH溶液(20ml)中的溶液密封在高壓釜中，然後在75。C下加熱6小時，在90。C下再加熱18小時。然後，將反應混合物冷卻並蒸發，用飽和NaHC03水溶液(100ml)處理，然後用5。/。MeOH/DCM(3x200ml)萃取。乾燥合併的有機相，接著除去溶劑。殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需化合物(561mg,67%)。MS(ES+)m/zl58(MHO。(b)5-氟-2,3-吡啶二胺向5-氟-3-硝基-2-p比啶胺(561mg,3.573mmol)在乙醇(100ml)中的懸浮液中加入10%Pd/C(100mg),接著將該混合物在室溫下在1大氣壓的氫氣中攪拌5小時。然後，反應混合物通過硅藻土薄墊過濾，用EtOH(500ml)洗滌。將濾液蒸發，得到灰色固體形式的所需產物(435mg，96%)。MS(ES+)m/z128(MKT)。(c)7-氟吡啶並[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮和7-氟吡啶並[2,3-b]吡溱-3(4H)-酉同將5-氟-2，3-吡啶二胺(435mg，3.425mmol)和乙酪酸一水合物(410mg，4.453mmol)在水(30ml)中的溶液在室溫下攪拌18小時。然後，將反應濃縮至約5ml,過濾得到的沉澱並用乙酸乙酯研製，再過濾並用乙醚洗滌，接著在真空中乾燥，得到所需產物，其為稍微不純的棕色固體(306mg，54%)。MS(ES+)m/z166(MlT)。通過蒸發在研製中使用的有機物，獲得異構的7-氟吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮，其為不純的棕色固體。(d)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)外匕啶並[2，3-b]吡。秦-2(1H)-酮在室溫下，在氬氣中，將7-氟吡啶並[2,3-b]吡嗪-2(lH)-酮(306mg，1.855mmol)懸浮在無水DMF(10ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用K2C03(845mg,6.12mmol)和烯丙基換(223pl，2.41mmol)處理。然後，將其攪拌1小時，接著加入水(IOOml)。然後，混合物用DCM(2x200ml)和5%MeOH/DCM(100ml)萃取。合併的有機萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發，接著用二氧化矽柱色譜純化，用0-10%MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(177mg，47%)。MS(ES+)m/z206(MH+)。(e)O氟-2-氧代吡啶並[2,3七]吡嗪-1(2印-基)乙醛(為曱基半縮醛的形式)將7-氟-l-(2-丙烯-l-基)p比啶並[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮(163mg，0.795mmol)溶於1,4-二嚅烷(5ml)和水(5ml)中。加入高碘酸鈉(426mg,1.99mmo1),接著加入四氧化鋨(0.17ml，4%水溶液)。混合物在室溫下攪拌2小時，然後用水(20ml)處理，並用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，得到(7-氟-2-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)乙醛(大部分以曱基半縮醛的形式存在)，其為不純的棕色油狀物(193mg，117%)。MS(ES+)m/z207(MH")240(曱基半縮醛H+)。(f)(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基){1-[2-(6-氟-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-《3H)-基)乙基]-4-哌啶基》氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-l(2H)-基)乙醛(大部分以曱基半縮醛的形式存在)(193mg,大概0.795mmol)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(277mg,0.795mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物在室溫下在氬氣中攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(377mg,1.59mmo1)。將該反應攪拌1小時，接著加入更多的NaBH(OAc)3(377mg，1.59mmol)。將該反應攪拌1小時以上，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，反應用DCM(3x100ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物，其為不純的油狀物(195mg，45%)。MS(ES+)m/z541(Mg)。Cg)標題化合物向(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基){1-[2-(6-氟-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基)乙基]4-哌啶基〉氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(195mg,0.361mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(5ml)中的溶液中加入4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(5ml),接著將該反應在室溫下攪拌0.5小時，蒸發，接著用飽和NaHC03水溶液(30ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x100ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色語純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到黃色油狀物形式的標題化合物(58mg，37%)。MS(ES+)m/z441(JVfflO。'HNMR(250MHz)5(CDC13)1.32-1.65(2H，m),1.85-2.00(2H,m),2.10-2.30(2H,m),2.51-2.72(3H，m),2.85-3.05(2H，m)，3.81(2H，s),4.26-4.63(m:6H)，6.83(1H,s),7.62(1H,dd,J9，3Hz)，8.10(1H,s),8.46(1H，s)，S.51(1H，d,J2.5Hz)。通過將獲得的游離石成溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量1MHC1的乙醚溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此HCl鹽蒸發至幹，得到黃色固體(33mg)。實施例36:l-(2-(4-[(6，7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二草酸鹽(dioxalate)(a)4-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3(2H)-噠嗪酮和5-溴-2-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-3(2印-噠嗪酮向4-甲氧基千基醇(6.2ml，50mmol)在無水乙醚(120ml)中的溶液中滴加三溴化磷(2.07ml,22mmol)處理。將混合物加熱回流1小時，冷卻，用水洗滌兩次，乾燥，接著蒸除溶劑。將由此生成的4-曱氧基溴千加入到4-渙-l，2-二氫-3,6-噠。秦二酮(製備參見實施例6(a))(4g,21mmol)和碳酸鉀(8.28g，60mmol)在無水DMF(60ml)中的混合物中，接著在室溫下攪拌過夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次，用硫酸^:乾燥，蒸發至小體積。濾出一些固體，並用乙酸乙酯洗滌。將濾液蒸發至幹，殘餘物進行二氧化矽色譜純化，用20%乙酸乙面旨/己烷洗脫，然後用100%乙酸乙酯洗脫。這得到了極性較低的兩種所需產物(3.233g),極性較高的兩種所需產物(1.626g)，以及這些的混合物(1.351g)。總收率6.30g,70%。極性較低產物MS(+ve離子電噴霧)m/z431和433(MKT,15%)，121(100%)。極性較高產物MS(+ve離子電噴霧)m/z431和433(MH",15%),121(100%)。(b)(2E)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)—3-氧代-2,3-二氫-4-噠。秦基]-2-丙烯酸丁酯和(犯)-3-[1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1,6-二氬-4-歧。秦基]-2-丙烯酸丁酯將氬氣鼓入4-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3(2H)-噠嗪酮和5-溴-2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基)氧基)-3(2H)-噠溱酮(1.35g,3.14mmol)在無水1，4-二嚅烷(7.5ml)中的混合物中，持續20分鐘。然後，該溶液用二(三-叔丁基膦)合4巴(0)(32mg，0.0628mmol)、三(二亞千基丙S同)合二釔(O)(29mg,0.0314mmol)、二環已基曱胺(0.74ml，3.45mmol)和丙烯酸正丁酯(0.543ml，3.78mmol)處理，在氬氣中在室溫下攪拌1小時，並在95。C下過夜。混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配，分離，含水部分再用乙酸乙酯萃取。將合併的有機溶液乾燥，蒸發，殘餘物進行色譜純化，用15%乙酸乙酯/己烷洗脫，然後用35%乙酸乙酉旨/己烷洗脫。極性較低產物((2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氫-4-峻溱基]-2-丙烯酸丁西旨)(838mg,55%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z479(MH^70%)，121(100%)。極性較高產物((2E)-3-[l-([4-(曱氧基)苯基]曱基卜3-G[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1,6-二氫-4-噠嗪基]-2-丙烯酸丁酯)(580mg,39%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z479(顧+，70%),121(100%)。(c)6,7-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3(5H)-酮方法A(1)3-(2-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3，6-四氫-4-噠嗪基)丙酸丁酯將(2￡)-3-[2-{[4-(曱氧基)苯基]甲基}-6-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-3-氧代-2,3-二氫-4-噠。秦基]-2-丙烯酸丁酯(838mg)在乙醇(15ml)/l,4-二P惡烷(10ml)中的溶液用10。/。Pd/C(400mg)處理，並在1大氣壓的氫氣中和室溫下攪拌2小時。使用硅藻土濾出催化劑，濾液蒸發，並再溶解在1,4-二嚅烷中，將溶液蒸發至幹，得到無色油狀物形式的產物(0.56g,89%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z361(Mlf,60%),121(100%)。(2)5-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1,2-二氫-3,6-噠嗪二酮將3-(2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-4-噠嗪基)丙酸丁酯(0.56g，1.56mmol)溶於無水THF(30ml)中。將該:容液在氬氣中冷卻至-30°C，滴加1M氫化鋁鋰的THF溶液(1.8ml，1.8mmo1)，逐漸溫熱至(TC，並在水浴中攪拌30分鐘。加入2M鹽酸，直到pH值達到3為止，接著將該混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。含水層再用乙酸乙酯萃取，接著將合併的有機溶液乾燥並蒸發。殘餘物進行二氧化矽色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體形式的產物(300mg,67%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z291(MlT，30%)，121(100%)。(3)4-(3-羥基丙基)-1，2-二氫-3，6-歧溱二酮將5-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1，2-二氫-3,6-噠嗪二酮(2.734g)用苯甲醚(10ml)和TFA(100ml)處理，接著在40°C下攪拌過夜。將溶液冷卻，蒸發至幹，並在高真空中保持30分鐘。將殘餘物溶於MeOH(150ml)中，回流12小時，冷卻並蒸發。該殘餘物在高真空中保持1小時，在乙醚中研製，接著濾出固體。在真空中乾燥，得到固體形式的產物(1.48g，92%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z171(MtT,100%)。(4)標題化合物將4-(3-羥丙基)-1，2-二氬-3,6畫噠溱二酮(1.48g，8.7mmol)在THF(105ml)中的懸浮液在超聲波浴中保持5分鐘，然後在氬氣中在水浴中進行冷卻。加入三苯基膦(3.67g，14mmol),接著加入偶氮二羧酸二異丙酯(2.76ml,14mmol)。30分鐘後，蒸除溶劑，將殘餘物在高真空中保持過夜。二氧化矽色譜純化，首先用2.5%MeOH/DCM洗脫直到三苯基氧膦除去為止，然後用5。/。MeOH/DCM洗脫，得到灰白色固體形式的產物(1.049g,79%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z153(Mtf,100%)。方法B(5)3-(1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2，3，6-四氫-4-噠嗪基)丙酸丁酯將(2E)-3-[1-{[4-(曱氧基)苯基]甲基}-3-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-6-氧代-1，6-二氫-4-噠溱基]-2-丙烯酸丁酯(580mg)在乙醇(15ml)/l，4-二嚅烷(5ml)中的溶液用10。/。Pd/C(400mg)處理，並在1大氣壓的氫氣中和在室溫下攪拌2小時。使用硅藻土濾出催化劑，濾液蒸發，並再溶解在1,4-二^惡烷中，將溶液蒸發至幹，得到所述產物(0.43g，98%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z361(ME^,50%)，121(100%)。(6)4-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1，2-二氫-3，6-噠嗪二酮將3-(1-{[4-(甲氧基)苯基]曱基}-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-4-噠。秦基)丙酸丁酯(0.43g,1.19mmol)溶於無水THF(20ml)中。將該溶液在氬氣中冷卻至-30°C，滴加1M氫化鋁鋰的THF溶液(L4ml,1.4mmol)，將其逐漸溫熱至0°C，並在;水浴中攪拌30分鐘。加入2M鹽酸，直到pH值達到3為止，接著將該混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配。水相再用乙酸乙酯萃取，接著將合併的有機溶液乾燥並蒸發。得到的固體在乙酸乙酯中研製，過濾，用乙酸乙酯洗滌並在真空中乾燥，得到所述產物(241mg,70%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z291(MJT，10%)，121(100%)。(7)2-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-6,7-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3(5H)-酮將4-(3-羥基丙基)-1-{[4-(曱氧基)苯基]曱基}-1,2-二氫-3,6-噠嗪二酮(2.624g,9.1mmol)在THF(100ml)中的懸浮液在超聲波浴中保持15分鐘。在氬氣中加入三苯基膦(3.57g,13.6mmol),然後將反應混合物冷卻至-10。C並加入偶氮二羧酸二異丙酯(2.68ml，13.6mmol),接著將該混合物逐漸溫熱至室溫。l小時後，蒸除溶劑。二氧化矽色譜純化，首先用乙酸乙酯洗脫以除去副產物，然後用10%乙醇/乙酸乙酯洗脫，得到產物(2.55g),該產物含有少量三苯基氧膦(2.55g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z273(Mtf,50%),121(100%)。(8)標題化合物將2-([4-(甲氧基)苯基]甲基卜6，7-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]噠嗪-3(5H)-酉同(2.75g,10.1mmol)用苯曱醚(10ml)和TFA(100ml)處理，並在70。C下加熱24小時。將溶液冷卻並蒸發，接著將殘餘物溶於2.5。/。MeOH/DCM中。將此殘餘物施加至二氧化矽柱上，然後用這種溶劑混合物洗脫，接著用5%MeOH/DCM洗脫，得到灰白色固體形式的產物(1.36g,88%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z153(MET,100%)。(d)6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-基三氟曱磺酸酯在氬氣中，將6，7-二氫-2H-p比喃並[2，3-c]噠嗪-3(5H)-酮(152mg,1mmol)在DMF(2.5ml)中的溶液用水-冷卻，用氫化鈉(60mg，在油中的60%分散體，1.5mmol)處理，並攪拌1小時，接著將其溫熱至室溫。加入N-苯基-二(三氟曱^t醯亞胺)(505mg，lmmol)，並繼續攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌(兩次)，用硫酸鎂乾燥並蒸發。色譜純化，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體形式的產物(228mg,80%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z285(MPf,100%)。(e)3-乙烯基-6,二氫-5H-吡喃並P,:3-c]噠。秦將氬氣鼓入6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠。秦-3-基三氟曱磺酸酯(228mg，0.8mmol)在1,2-二曱氧基乙烷中(6.5ml)的溶液中，持續15分鐘。加入四(三苯基膦)合釔(O)(50mg，0.0475mmol),接著將該溶液在氬氣中攪拌20分鐘。然後，混合物用碳酸鉀(lllmg,0.8mmo1)、水(1.9ml)和三乙烯基環硼氧烷(triethenylboroxin)吡啶絡合物(180mg，0.75mmol)處理。在80。C下攪拌2小時後，將該混合物冷卻，並在DCM和飽和碳酸氬鈉水溶液之間進行分配。分離各層，接著將含水層用20。/。MeOH/DCM萃取兩次。合併的有機溶液用硫酸鎂乾燥，蒸發，殘餘物進行二氧化矽色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到白色固體形式的產物(100mg,77%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z163(MH+,100%)。(f)6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛將3-乙烯基-6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠。秦(100mg,0.617mmol)在1,4-二哺烷(5.5ml)/水(Uml)中的溶液在冰/水中冷卻，並用高碘酸鈉(306mg,1.43mmol)和4%的四氧化鋨水溶液(0.55ml)處理。將混合物溫熱至室溫後1小時，以及總共攪拌4.75小時後，蒸除溶劑。加入1,4-二嚅烷並蒸發，加入數毫升的DCM,接著將該混合物簡短地保持在超聲波浴中。將整個混合物施加至二氧化矽柱上並用乙酸乙酯洗脫，得到產物(55mg,54%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z165(Mff,100%)。Cg)標題化合物將l-P-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和6，7-二氬-5H-吡喃並[2,3-c〗噠漆-3-甲醛(30mg,0.183匪ol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氬化鈉(0.106g;0.5mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的6,7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪-3-甲醛(IOmg),接著在室溫下將該混合物攪拌2小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(53mg),接著將該混合物在室溫下攪拌18小時。加入水和石友酸鈉溶液，接著將該混合物用10%MeOH-DCM(3x)萃取，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，矽膠色譜分離，用0-20%MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(25mg)。MS(+ve離子電噴霧)m/z439(MH+)。SH(CDCI3)(400MHz)1唇1.52(2H,m)，1.92(2H,br.d),2.10(2H,m),2.20(2H,t)，2.65(1H，m),2.70(2H,m)，2.85(2H,m),3.01(2H，d),4.02(2H,s),4.33(2H，m)，4.42(2H,m)，7.06(1H,m),7.12(1H，m),7.28(1H,s),7.86(1H,m),8.22(1H,s)。所述在氯仿/DCM中的游離4^用過量的草酸(20mg)在乙醚(2ml)中的溶液處理，接著將溶液蒸發至幹。加入乙醚，收集淺黃色固體並用乙醚洗滌，得到標題化合物(31mg)。實施例37:4-(2-{4-[(2,3-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-6-(曱氧基)p比啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(a){1-[2-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯將(2-溴乙基)氨基曱酸苯基曱基酯(12.9g,50mmol)(由(2-溴乙基)氨基甲酸苯基曱基酯和氯曱酸苯基曱基酯根據A丄Brouwer和R.M丄Liskamp,Jow7a/o/Ogam'cC/zem^/^(2005),(3),487-495的方法製備)、4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(lOg，50mmol)、碳酸鉀(6.9g，50mmo1)、乙腈(IOOml)和DMF(30ml)的混合物在4(TC下加熱2.5天。從無機殘餘物中潷析掉溶劑並蒸發。將殘餘物在乙酸乙酯和稀鹽水之間進行分配。將有機萃取液乾燥(MgS04)，蒸發，得到白色固體(17.6g，93%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:378(MH+)。(b)[1-(2-氨基乙基)-4-哌咬基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將{1-[2-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(8.2g，21.8mmol)在乙醇(500ml)中的溶液經10%鈀/碳(在水中的50%分散體，4.0g)氫化過夜。將混合物過濾，蒸發，與氯仿一起共沸蒸餾，得到標題中間體(5.4g，100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:244(Mlf)。(c)[1-(2-{[6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基甲酸1，1—二曱基乙基酯將2-氯-6-(曱氧基)-3-硝基吡啶(1.9g，10mmol)、[l-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(2.43g,10mmol)和碳酸鉀(1.4g,lOmmol)在乙腈(35ml)和DMF(10ml)中的混合物在40。C下加熱30分鐘。將混合物過濾，用乙腈洗滌，蒸發。將殘餘物溶於最小體積的DCM(15ml)中，並用水(lml)洗滌。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，然後其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色固體(3.1g,78%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:396(MH")。(d)[1-(2-{[3-氨基-6-(曱氧基)-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸U-二曱基乙基酯將[1-(2-{[6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸U-二甲基乙基酯(3.0g,7.6mmol)在乙醇(500ml)中的溶液經10%釔/碳(在水中的50%分散體，1.5g)氫化2小時。將混合物過濾，蒸發，與氯仿一起共沸蒸餾，得到紫色油狀物(2.8g,100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:366(NfflT)。(e)N-[2-({2-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-6-(曱氧基)-3_吡啶基]甘氨酸乙酯將[l-(2-{[3-氨基-6-(曱氧基)-2-吡啶基]氨基}乙基)-4-哌啶基]氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(2.8g,7.6mmo1)、溴乙酸乙酯(0.85ml，1.3g,7.6mmo1)和碳酸鉀(2g,15.2mmol)在乙腈(40ml)和DMF(20ml)中的混合物在氬氣中攪拌過夜。將混合物過濾，用乙腈洗滌，蒸發。將殘餘物溶於最小體積的DCM(20ml)中，並用水(20ml)洗滌。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，然後其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到棕色油狀物(1.3g,38%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:452(MET)。(f)(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將N-[2-({2-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}氨基)_6-(曱氧基)—3-吡啶基]甘氨酸乙酯(1.2g,2.7mmol)在甲苯(400ml)中的溶液在氬氣中加熱回流24小時。將此溶液在室溫下用二氧化錳(2.0g，23mmol)處理。7小時後，將混合物過濾，用熱曱苯洗滌，然後蒸發，得到褐色油狀物。二氧化矽色譜純化，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色固體(470mg,43%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:404(MH+)。(g)4-[2-(4_氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[Hb]吡嗪-:30H)-酮將(1-{2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(470mg，1.2mmol)在DCM/三氟乙酸(10ml/10ml)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後蒸發至幹。將殘餘物用乙醚研製，然後得到的固體在真空中乾燥。將固體溶於DCM/MeOH(20ml/20ml)中，接著用MP-碳酸鹽樹月旨(每克2.3mmol的碳酸鹽，3g，約8mmol)處理。1.5小時後，將混合物過濾，或者用小體積的DCM和MeOH洗滌。將合併的濾液蒸發，得到黃色油狀物(含有樹脂中的顆粒狀材料)。將此殘餘物用20%MeOH的DCM溶液(20ml)處理，過濾，蒸發，得到黃色油狀物(350mg，100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:304(MH+)。(h)標題化合物將4-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(150mg，0.494mmoles)和2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(82mg,0.496mmoles)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(1ml)中的溶液在室溫下攪拌5分鐘。加入三乙醯氧基硼氬化鈉(316mg，1.49mmoles)，接著將該混合物在氬氣中攪拌18小時，用飽和NaHC03水溶液(5ml)和10:1DCM:MeOH(10ml)處理。分離各層，接著將水層用10:1DCM:MeOH(5ml)洗滌。合併有機萃取液，用鹽水洗滌，通過疏水性砂芯，蒸發得到橙色膠。在20g二氧化矽柱上純化，用0Q/。-30。/。DCM/MeOH梯度洗脫，得到無色膠形式的標題化合物的游離鹼(128mg，57%)。MS(ES+)m/z453OfflT)。'HNMR5(CDC13)1.44(2H，m),1.90(2H,m),2.18(2H,m),2.58(1H,m)，2.74(2H,m),3.04(2H，m),3.81(2H,s),4.03(3H，s),4.27(2H,m)，4.32(2H，m)，4.58(2H,t，J-7.2Hz),6.73(1H,d,J=8.4Hz)，6.82(1H，s),8.01(1H,d,J=8.4Hz)，8.09(1H，s)，8.15(lH，s)。該游離鹼(128mg，0.283mmoles)在氯仿(3.5ml)中的溶液用1MHC1的乙醚溶液(lml)和無水乙醚(4ml)處理。離心後，潷析掉溶劑，將固體乾燥，得到乳膏狀固體形式的標題化合物(154mg)。實施例38:l-(2-H-[(2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7_氟-2(1印-喹喔啉酮二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage115(a){5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯將(5-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-4-{[(三氟曱基)磺醯基]氧基}-2-他啶基)曱基乙酸酯(合成，參見WO2004058144,實施例60(d))(10g，23mmol)溶於乙腈(400ml)和三乙胺(65ml)中，接著加入硤化銅(1)(0.44g,2.3mmol)。將混合物脫氣並放置在氬氣套中。加入三曱基矽烷基乙炔(10ml，69mmo1)和二(三苯基膦)二氯化把(II)(0.645g，0.9mmo1)，接著將該混合物加熱到45。C,持續18小時。然後，將混合物冷卻，接著過濾。將濾液蒸發至幹，接著將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離有機層並乾燥(硫酸鈉)。石圭月交色"^普純化，用20-75%乙酸乙酯的40-60。C石油醚溶液梯度洗脫，得到油狀物(8.4g，96%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z384(Mtf)。(b){5-羥基-4-[(三曱基矽烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯，三氟乙酸ii、JUL將在DCM中(70ml)的{5-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基)-4-[(三曱基矽烷基)乙炔基]-2-吡啶基}曱基乙酸酯(8.45g,22mmol)用三氟乙酸(9.4ml)和三乙基矽烷(3.33ml)處理，接著在環境溫度下攪拌18小時。將混合物蒸發至千，矽膠色譜分離，用2-8%MeOH的DCM溶液梯度洗脫。得到油狀物(IOg,100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z264(MH")。(c)呋喃並p^-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯將{5-羥基-4-[(三曱基矽烷基)乙炔基]-2_吡啶基}曱基乙酸酯三氟乙酸鹽(10g,22mmol)溶於吡啶(200ml)中，並用碘化銅(I)(5.2g,27mmol)處理，然後加熱回流18小時。將混合物冷卻，蒸發至幹，接著將殘餘物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將此混合物通過硅藻土過濾以除去銅殘餘物。從濾液中分離有機層，乾燥，矽膠色譜分離，用10-60%乙酸乙酯的40-6(TC石油醚溶液梯度洗脫。得到呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯(1.15g,27%)和極性較低的油狀物形式的產物[2-(三曱基矽烷基)呋喃並[2,3-c]吡咬-5-基]乙酸曱酯(1.3g,23%)MS(+ve離子電噴霧)m/z192(MlT)和MS(+ve離子電噴霧)m/z264(MH+)。(d)呋喃並[2,3^]吡啶-5_基曱醇將呋喃並[2，3-c]吡啶-5-基曱基乙酸酯(1.15g)在1,4-二嚅烷(30ml)和水(10ml)中的溶液用2M氪氧化鈉(12ml)處理，然後在環境溫度下攪拌18小時。然後，混合物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分離有機餾分，乾燥，然後蒸發至幹。得到油狀物(0.63g，70%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z150(MH+)。(e)2,3-二氫呋喃並[2，3-c]吡啶-5-基曱醇將呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基曱醇(1.29g，8.7mmol)溶於乙醇(50ml)中，接著在室溫下、1大氣壓在10%鈀/碳糊狀物中氫化18小時。混合物通過硅藻土過濾，濾液蒸發至幹，得到(1.31g，100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z152(MH^。(f)2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-5-曱醛將2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基甲醇(1.31g，8.7mmol)溶於DCM(100ml)中，用二氧化錳(IV)(6g，69mmol)處理，接著加熱回流18小時。通過硅藻土過濾，濾液蒸發至幹，得到油狀物(0.9g,70%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z150(MH十)。(g)標題化合物將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和2，3-二氪呋喃並[2,3-0]吡啶-5-曱醛(30mg,0.20mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg;0.52mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入碳酸氪鈉水溶液以使其鹼化，水相用10%MeOH-DCM萃取若干次。將有機餾分乾燥，然後蒸發。矽膠色譜純化，用0-20%MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(50mg,71%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z424(1VfflT)。SH(CDC13)(250MHz)1.49(2H,m)，1.93(2H,br.d)，2.19(2H,t)，2.59(1H,m)，2.67(2H，t)，2.98(2H,br.d),3.22(2H,t),3.87(2H,s),4.31(2H,t)，4.61(2H,t),7.08(1H,m),7.13(1H,m),7.21(1H,s),7.86(1H,dd),8.07(1H,s),8.22(1H，s)該在氯仿/DCM中的游離石威用0.4M氯化氫的1,4-二哺烷溶液(0.6ml)處理，接著蒸發至幹，得到二鹽酸鹽。實施例39:l-(2-(4-[(2,3-二氫呋喃並[2，3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l，4f惡嗪-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(35mg,0.20mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg;0.52mmo)，接著將該混合物在室溫下攪拌7-8小時。加入碳酸氫鈉水溶液以使其石威化，水相用10%MeOH-DCM萃取若干次。將有機餾分乾燥，然後蒸發。矽膠色譜純化，用0-20%MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(68mg,91%)。5H(CDC13)(250MHz)1.49(2H,m),1.92(2H,br.d),2.19(2H,t),2.55(1H,m),2.69(2H,t)，2.99(2H,br.d),3.83(2H,s),4.31(2H,t),4.63(2H,s),6.95(1H，d),7.08(1H,m),7.14(1H,m),7.20(1H,d)，7.85(1H,dd),8.22(1H,s)MS(+ve離子電噴霧)m/z453(Mtf)。該在氯仿/DCM中的游離鹼用0.4M氯化氫的1,4-二p惡烷溶液(0.75ml)處理，接著蒸發至幹，得到二鹽酸鹽。實施例40:1-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]氧疏雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹喔啉酮二鹽酸鹽(a)2-[(3,6-二氯-4-噠嗪基)硫基]乙醇3，4,6-三氯噠。秦(25g)在四氫呋喃(200ml)和三乙胺(19ml)中的溶液在0。C下(冰浴冷卻)用2-巰基乙醇(8.33ml)處理超過5分鐘。添加完畢後，將混合物在室溫下攪拌72小時。將混合物與;灰酸氫鈉水溶液和DCM—起進4亍攪拌，接著收集固體，用水、乙醚和戊烷洗滌，在真空中乾燥，得到產物(22.9g)。將合併的含水餾分和有機餾分蒸發至一半體積，得到另外的固體，將該固體如同上述進行洗滌和乾燥(5.0g)。總共得到固體(27.9g;91%),通過NMR鑑定，其含有一些溴-類似物(5-10%)。(b)3-氯-6,7-二氫[1,4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪將2-[(3,6-二氯-4-噠嗪基)硫基]乙醇(13g)(之前在50。C在真空中進行乾燥)在無水1，4-二嚅烷(250ml)中的溶液用氫化鋰分批處理，接著在105-110。C下加熱24小時。將反應混合物冷卻，-接著用水-水終止。將溶液用5M鹽酸將pH值調節到10-11,接著蒸發。加入水，接著將該混合物用DCM萃取4x，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，矽膠色譜分離，用0-100%乙酸乙酉旨-己烷洗脫，得到白色固體(1.61g)(含有約10%的溴代物質)。MS(+ve離子電噴霧)m/z189/91(ClMH");233/5(BrMHT)。5H(CDCb，400MHz)3.23(2H，m),4.67(2H,m),7.26(1H,s)(對於主要氯-化合物)。(c)3-乙烯基-6，7-二氫[1,4]氧硫雜環己二烯並[2J-c]噠溱將3-氯-6,7-二氫[l,4]氧硫雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪(1.0g)在二曱氧基乙烷(2ml)中的溶液在氬氣中進行脫氣，然後加入四(三苯基膦)合鈀(O)(I"mg)、碳酸鉀(0.695g)、三乙烯基環硼氧烷吡啶絡合物(0.8g)和水(3.7ml)。將混合物在105。C下加熱過夜。加入更多的三乙烯基環硼氧烷吡啶絡合物(O.4g)和四(三苯基膦)合釔(O)(30mg),接著繼續加熱24小時。將混合物冷卻，用碳酸氬鈉水溶液處理，用DCM(4x)萃取，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，矽膠色譜分離(70g)，用0-100%乙酸乙酯-己烷洗脫，得到固體(0.56g)(通過LC-MS測定其純度為87%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z181(MH")。(d)6，7-二氛[l,4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛將3-乙烯基-6,7-二氫[l，4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪(320mg)在1，4-二,惡烷/水(20ml/5ml)中的溶液用四氧化鋨水溶液(4%w/v，2ml)和高碘酸鈉(1.0g)處理，最初在水浴中攪拌，然後將其溫熱至室溫。2.5小時後，將所述混合物蒸發至幹，並溶於1,4-二嚅烷和氯仿中。加入矽膠，接著將該混合物蒸發至幹，加入到二氧化矽柱(50g)上，並進行色譜分離，用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到白色固體(116mg，36%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z183(Mlf)。(e)標題化合物將1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-1)][1,4]嚅溱-6-甲醛(35mg，0.20mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg;0.52mmol),接著將該混合物在室溫下攪拌7-8小時。加入更多的三乙醯氧基硼氫化鈉(100mg)，並繼續攪拌過夜。再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(100mg),8小時後，接著再加入50mg三乙醯氧基硼氬化鈉以及更多的醛(5mg)。再次繼續攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，水相用10%MeOH-DCM萃取若干次。將有機餾分乾燥，然後蒸發。矽膠色譜純化，用0-20%MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(25mg，33%)。SH(CDC13)(250MHz)1.54(2H,m),1.99(2H,br.d)，2.28(2H，t)，2.66(1H,m),2.72(2H,t),3.05(2H,br.d),3.21(2H,m),4.02(2H，s),4.37(2H,t),4.67(2H,m),7.07(1H,m),7.21(1H，dd),7.36(1H,s),7.85(1H,dd)，8.22(1H,s)。MS(+ve離子電噴霧)m/z457(Mf)。該在氯仿/DCM中的游離鹼用0.4M氯化氫的1,4-二^惡烷溶液(0.25ml)處理，接著蒸發至幹，得到二鹽酸鹽。實施例41:l-(2-((3R,4S)-4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基卜3-羥基-1-哌咬基}乙基)-7-氟-1,5_二氮雜萘-2(1印-酮鹽酸鹽(a)((3R,4S)-1-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-3-羥基-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛曱基半縮醛(200mg，0.8396mmol)和[(3R,4S)-3-羥基-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO2004058144,實施例5(c),順式-(3-羥基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯對映異構體i)(182mg，1當量)在氯仿(IOml)力口MeOH(0.5ml)中在氬氣中攪拌2小時。一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉(534mg，3當量)，接著將該混合物在室溫下攪拌過夜，然後通過加入飽和碳酸氬鈉水溶液(20ml)終止，並用20%v:vMeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到粗產物，將該粗產物用二氧化矽柱色譜純化，用0-20%(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫。合併適宜的餾分並在減壓下蒸發，得到灰白色泡沫形式的標題化合物(247mg)。MS(ES+)m/z407(MH+)。(b)l-(2-[(3R,4S)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽將((3R，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-3-羥基-4-哌啶基}氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(240mg,0.5卯5mmol)溶於DCM(10ml)中，接著該溶液用4M氯化氫的1,4-二喁烷溶液(2ml)處理。觀察到冒泡並形成沉澱。2小時後，在減壓下除去溶劑，殘餘物在減壓下乾燥過夜，得到灰白色固體形式的1-{2-[(3R,4S)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(220mg)。MS(ES+)m/z307(MH^)。(c)標題化合物將l-(2-[(3R,4S)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(100mg，0.2637醒ol)在9:1v:v氯仿:MeOH(5ml)中在室溫下在氬氣中進行攪拌，接著加入三乙胺(129in1,3.5當量)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後加入2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二蹄並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(44mg,0.264mmol)，接著將該混合物在室溫下攪拌1小時，接著一次性加入用三乙醯氧基硼氫化鈉(168mg)。然後，將混合物在室溫下攪拌過周未。然後，加入飽和碳酸氪鈉水溶液(2ml)，有機相用DCM稀釋以使得總體積約20ml。使用疏水性砂芯分離有機相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合併的DCM萃取液在減壓下蒸發，用MDAP純化，得到標題化合物的游離鹼，為灰白色泡沫(66mg)。'HNMR5(400MHz,CDC13):8,44(1H，d,J2Hz),8.34(1H,s)，8.11(1H，s),7.91(1H,d，J10Hz)，7.54(1H，dd，J8Hz，2Hz),6.89-6.86(2H,m),4.53-4.44(1H，m),4.36-4,20(5H,m)，4.12(1H，s),4.08(2H，s),3,32-3.28(lH,m)，3.03-2.99(2H,m),2.80-2.71(2H,m),2.39(1H,d,J11Hz)，2.32-2.25(lH,m),1.95-1.84(2H,m)。MS(ES+)m/z456(MH+)。通過將此物質溶於DCM中，加入1當量的lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。MS與游離鹼一樣。實施例42:l-(2-{(3R,4S)-4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-羥基-l-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮鹽酸鹽(a)((3R,4S)-3-羥基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯將[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙醛曱基半縮醛(200mg，0.7992mmol)和[(3R，4S)-3-羥基-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO2004058144,實施例5(c),順式-(3-羥基-哌啶-4-基)-氨基曱酸叔丁酯對映異構體1)(173mg，1當量)在氯仿(IOml)力。MeOH(0.5ml)中在氬氣中攪拌2小時。一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉(508mg，3當量)，接著將該混合物在室溫下攪拌過周未，然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)終止，並用20%v:vMeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂千燥，過濾，在減壓下蒸發，得到粗產物，將該粗產物用二氧化矽柱色語純化，用0-20%(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫。合併適宜的餾分，在減壓下蒸發，得到((3R,4S)-3-羥基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(263mg),為灰白色泡沫。MS(ES+)m/z419(固+)。(b)1-{2-[C3R，化M-氨基J-羥基-l-哌啶基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽將(。R，48)-3-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-ipH)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(258mg，0.6165mmol)溶於DCM(10ml)中，接著將該溶液用4M氯化氫的1，4-二"惡烷溶液(2ml)處理。觀察到冒泡並形成沉澱。2小時後，在減壓下除去溶劑，殘餘物在減壓下乾燥過夜，得到淺粉色固體形式的標題化合物(223mg)。MS(ES+)m/z319(MH+)。(c)標題化合物將i-{2-[(3R,4S)-4-氨基-3-羥基-1-哌啶基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(100mg,0.2556mmol)在9:1v:v氯仿:MeOH(5ml)中在室溫下在氬氣中攪拌，接著加入三乙胺(125uL，3.5當量)。將混合物在室溫下攪拌IO分鐘，然後加入2，3-二氳[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d)),接著將該混合物在室溫下攪拌1小時，接著一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉(163mg)。然後，將混合物在室溫下攪拌過周未。然後，加入飽和碳酸氬鈉水溶液(3ml)，有機相用DCM稀釋以使得總體積約為20ml。使用疏水性砂芯分離有機相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合併的DCM萃取液在減壓下蒸發，用MDAP純化，得到標題化合物的游離鹼，為灰白色泡沫(45mg)。'HNMR5(CDC13,400畫z)8.71(1H，s),8.294(1H,d,J2Hz)，8.10(1H，s),7.87(1H,d,J腿z)，7.21(1H,d,J2Hz)，6.85(1H,s),6.75(1H，d,J10Hz),4.58-4.46(2H，m)，4.39-4.28(4H，m)，4.08(1H，s)，4.02(2H,s),4.00(3H,s),3.33-3.29(lH，m)，3.00-2.90(2H,m)，2.83陽2.70(2H,m),2.42(1H,d，J11Hz),2.35-2.28(lH，m)，1.92-1.81(2H,m)。MS(ES+)m/z468(MH")。通過將此物質溶於DCM中，加入1當量的lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。MS與游離鹼一樣。實施例43:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6,7-二氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(a)6,7-二氟-2(lH)-喹喔啉酮將4,5-二氟-1,2-苯二胺(0.60g)和50%乙醛酸乙酯的甲苯溶液(0.87ml)在乙醇(25m)中的混合物加熱回流2小時，然後冷卻。冷凍過夜後，收集得到的固體，用冰冷的乙醇洗滌，在真空中乾燥，得到固體(0.57g;75%)。MS(+ve離子電噴霧)m/zl83(MHT)。(b)6,7-二氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹喔啉酮將6,7-二氟-2(1H)-喹喔啉酮(0.57g;3.13mmol)在含有無水碳酸鉀(1.3g;9.4mmol)的無水DMF(10ml)中的溶液用烯丙基碘(0.31ml;3.45mmol)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌2小時。蒸除溶劑，加入水，接著將該混合物用DCM(3x)萃取。將萃取液乾燥並蒸發，殘餘物進行矽膠色譜分洗脫，得到產物(0.44g,63%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z223(Mff)。(c)6,7-二氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛將6，7-二氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(0.44g;1.98mmol)在1,4-二嚅烷(25ml)和水(50ml)中的溶液用四氧化鋨(4°/。水溶液；2.49ml)和高碘酸鈉(1.95g)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌2.75小時。蒸除1，4-二P惡烷，含水殘餘物用DCM/MeOH萃取若干次。將萃取液乾燥並蒸發，殘餘物矽膠柱層析純化，用50-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到醛和相應的曱基半縮醛的混合物(約1:1，0.38g,80%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z225(MlT),239(M.CH3+來自半縮醛)。(d)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)U-[2-(6,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將6,7-二氟-2-氧代-lpH)-喹喔啉基)乙醛/曱基半縮醛混合物(約1:1,0.19g;0.79mmol)和(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(0.2g,0.8mmol)在無水MeOH(0.2ml)和氯仿(5ml)中的溶液在室溫下攪拌1.5小時。加入三乙醯氧基硼氬化鈉(0.5g，2.37mmo1)，接著將該混合物攪拌7小時。加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。水相用DCM萃取幾次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色譜純化，用0-10%MeOH/乙酸乙酯洗脫，得到產物(0.26g，59%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z558(Mf)。(e)標題化合物將(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(6,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(0.26g，0.46mmol)在DCM(5ml)和MeOH(3ml)中的溶液用4M氯化氬的1，4-二^惡烷溶液(5ml)處理，在室溫下攪拌2.5小時，並蒸發至幹(最後在50。C下在真空中乾燥)，得到標題化合物(0.256g，105%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z458(MH+)。將小部分(6-7mg)的二鹽酸鹽用碳酸氪鈉水溶液處理，接著用DCM萃取三次。將萃取液乾燥並蒸發，得到該游離鹼的小樣品。SH(CDC13)(250MHz)1.43(2H,m),1.90(2H，br.d),2.18(2H,td),,2.55(1H，m),2.65(2H，t),2.94(2H,br.d),3.79(2H,s),4.30(4H,m),6.82(1H,s)。7.29(1H,m)，7.68(1H,dd),8.10(1H,s),8.25(1H,s)。實施例44A:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(a)4-[(6,7-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯將4-氨基-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(合成參見WO2004/058144，實施例99(e))(14.4g粗產物，相當於llg,47mmol)和6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠。秦-3-曱醛(製備參見實施例6(e))(6.46g,39mmol)在DCM(200ml)和MeOH(10ml)中的混合物在室溫下攪拌4小時，然後在冰中冷卻，同時經15分鐘加入三乙醯氧基硼氫化鈉(12.4g)。再攪拌2小時後，將混合物用碳酸氫鈉水溶液處理以中和。水相用DCM萃取，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色譜(750g)純化，用0-10%MeOH/DCM洗脫，得到產物(ll.lg,62%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z385(MH+)。(b)4-((6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基M[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯將碳酸氫鈉(7.34g)緩慢加入到4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠噪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(lUg,29醒ol)在MeOH(200ml)中的溶液中，接著將該混合物在冰浴中冷卻，接著分批加入焦碳酸二叔丁酯(6.98g,32mmo1)。將混合物在室溫下攪拌約3天，然後過濾並蒸發。二氧化矽色譜純化(500g),用0-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體形式的產物(11.89g,85%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z485(NfflO。(c)(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)-4-哌啶基氨基甲酸i,i-二曱基乙基酯將在乙醇(90ml)中的4-((6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基){[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(11.89g，25mmol)與10%鈀/碳(含水糊狀物，2g)—起氫化21小時。將混合物過濾並蒸發，得到白色固體(8.5g,97%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z351(MHT)。(d)(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)(l-[2-(7-氟-2-氧代-ipH)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯將(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)-4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.68g,1.94mmol)和7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛(製備參見實施例34(c))(0.4g,1.94mmol)在無水MeOH(0.5ml)和氯仿(10ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.23g,5.82mmol)，接著將該混合物攪拌2.5小時。加入碳酸氫鈉水溶液以使其;鹹化，接著分離相。水相用DCM萃取若干次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色譜(50g)純化，用0-20。/。MeOH/乙酸乙酯洗脫，得到產物(0.37g，350/0)。MS(+ve離子電噴霧)m/z541(Mtf)。(e)標題化合物將(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(0.37g,0.68mmol)在DCM(7ml)和MeOH(5ml)中的溶液用4M氯化氫的1,4-二喏烷溶液(7ml)處理，在室溫下攪拌1小時，並蒸發至幹(最後在5(TC下在真空中乾燥)，得到淺黃色固體形式的標題化合物(0.35g，100%)。將一部分該鹽(IOmg)用NaHC03水溶液處理，並用10%MeOH/DCM萃取，接著分離有機層，乾燥，蒸發，得到游離鹼。SH(CDC13)(250MHz)1.44(2H,m),1.91(2H,br.d)，2.18(2H,t)，2.54(1H，m),2.65(2H,t)，2.96(2H,br.d),4.00(2H,s),4.30(2H,t)，4.35(2H，m),4.50(2H,m),7.03(1H,s),7.09(2H,m),7.86(1H,dd),8.22(1H，s)。小的雜質信號也S3.90(t)，6.66(s)。MS(+ve離子電噴霧)m/z441(MH+)。實施例44B:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠p秦-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮苯曱酸鹽將溶於曱醇:異丙醇乙腈(0.2:0.2:1.2)中的1-(2-{4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並p，3-c]噠嗪-:3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽與過量異丙胺一起通過HPLC(ChiralPakIA5u，21x250mm柱，20ml/分鐘，用80:20:0.1-乙腈:異丙醇:異丙胺洗脫，330mg，50mg注射，uv檢測在254納米)進一步純化，得到標題化合物的游離鹼(177mg)。該游離44在MeOH中調漿，加入1.0當量的苯甲酸，得到完全的溶液。濃縮成半固體，加入曱基叔丁酯並再濃縮(5x)，在45。C下乾燥該黃色固體，得到所述的苯曱酸鹽(226mg)。SH(CD3OD)(400MHz)1.57(2H,m)，2.05(2H,m),2.25(2H，m),2.78(2H,m),2.95(1H,m),3.19(2H，m)，4.22(2H,s),4.45(4H,m),4.59(2H,m),7.20(1H,m),7.26(1H，s),7.42(3H,m),7.52(1H,m),7.91(1H，m)，8.00(2H,m),8.18(1H,s)。實施例44C:1-(2-{4-[(6，7-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-化達嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌咬基}乙基)-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮富馬酸鹽方法1將1當量的0.5M富馬酸的MeOH溶液(5.9ml)加入到1-(2-{4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮(1.30g,2.95mmol)的DCM溶液中，接著蒸發，得到灰白色固體形式的標題化合物的富馬酸鹽(l.55g)。方法2(a)N-(4-氟-2-硝基苯基)甘氨酸曱酯將2，5-二氟硝基苯(54.6g,343mmo1)、甘氨酸甲酯鹽酸鹽(47.3g,374mmol)和三乙胺(l14.5ml，818mmol)在THF(1500ml)中的混合物在65。C(內部溫度)下加熱三個晚上以上。加入額外的甘氨酸甲酯鹽酸鹽(30g)和三乙胺(20ml)，接著再繼續加熱2晚。將混合物冷卻，過濾並蒸發至幹。殘餘物用5M鹽酸處理，濾出橙色固體，用水(總計2L)充分洗滌，在真空中乾燥，得到所述產物(58.5g)。然後，將該產物用乙酸乙酯(600ml總計)萃取，過濾並蒸發。殘餘物用水(1L)調漿，過濾，乾燥，得到產物(40g，51%)。MS(+ve離子電噴霧)229(MH0(b)7-氟-3,4-二氫-2(lH)-喹喔啉酮將在水(2000ml)中的N-(4-氟-2-硝基苯基)甘氨酸曱酯(40g,175mmol)加熱至90°C。分批加入連二亞硫酸鈉(sodiumdithonite)(243.8g，1401mmol)。得到的混合物在IOO'C下加熱2小時，然後將其冷卻。濾出固體，用水洗滌並乾燥，得到所述產物(13.75，47%)。所述液體通過蒸發濃縮至700ml，得到其它沉澱，將該沉澱如前所述過濾，洗滌並乾燥，得到更多的產物(1.90g:總收率15.65g，54%)。MS(+ve離子電噴霧)167(MH")。(c)7-氟-2(1H)-喹喔啉酮將7-氟-3，4-二氫-2(lH)-壹喔啉酮(15.65g,92.88匪ol)在二氯曱烷/甲醇(1:1，600ml)中的溶液與二氧化錳(78.25g)—起在室溫下攪拌1.5小時。混合物通過硅藻土過濾，用10。/。曱醇/二氯曱烷(lL)洗滌幾次，濾液蒸發，得到所述產物(7.27g)。殘餘過濾固體用二曱基曱醯胺在60-70。C下萃取若干次，接著過濾並蒸發萃取液，得到更多的產物(6.66g)，總收率為13.93g(91.5%)。MS(+ve離子電噴霧)165(MEO。(d)7-氟-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹喔啉酮將7-氟-2(lH)-p奎喔啉酮(3.84g,23讓ol)、烯丙基碘(2.39ml,25.5mmol)和碳酸鉀(9.56g,69.3mmol)在二曱基曱醯胺(60ml)中的混合物在室溫下攪拌3小時，然後蒸發。將殘餘物溶於二氯曱烷/水中，接著分離相。水相用二氯曱烷(3x)萃取，接著將有機餾分乾燥並蒸發。粗產物進行200g二氧化矽色譜純化，用0-50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所述產物(3.29g，70%)。MS(+ve離子電噴霧)205(Mf)。(e)7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛將7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-2(1H)-喹喔啉酮(7.9g,38.7mmol)和高碘酸鈉(38.15g,178.3mmol))在2-丁醇(500ml)和水(920ml)中的溶液用四氧化鋨(4%水溶液；10ml)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌24小時。將它蒸發至幹，接著將殘餘物溶於水中並用二氯甲烷/四氫呋喃萃取。將有機萃取液乾燥，在室溫下在真空中蒸發，得到所述醛(7.82g，80%,通過LCMS測定的純度為82%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z207(MET)。或者，該氧化反應可以通過臭氧分解在3:1DCM/MeOH中進行，接著用甲硫醚處理，生成醛和半縮醛的混合物，該混合物可以用於下一步。(f){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將7-氟-2-氧代-l(2H)-p奎喔啉基乙醛(9.56g,46.4mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(10.2g,51mmol)在曱醇(200ml)和氯仿(400ml)中的溶液與3A分子篩一起在室溫下攪拌2小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(30g，140mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌4小時。加入其它份的三乙醯氧基硼氫化鈉(15g)，並繼續攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。通過加入2M氫氧化鈉，將水相的pH值達到8，然後用10%曱醇/二氯曱烷萃取四次。將有機餾分乾燥，然後蒸發。粗產物進行矽膠色譜分離(lKg),用50-70%乙酸乙酉旨/己烷洗脫，得到所述產物(6.25g)。不純的物質(6.7g)與另一1.08g來自類似製備的不純物質一起再次進行二氧化矽(600g)色譜純化，如同上述洗脫，再次得到產物(3.65g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z391(MPT)。使用1,2-二氣乙烷作為溶劑，並在與三乙醯氧基硼氫化鈉反應期間保持溫度低於5。C，這樣可以防止形成環還原產物。(g)l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽將(l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(8.72g，22.36mmol)在曱醇(90ml)和二氯曱烷(150ml)中的溶液用4M氯化氫的1,4-二^惡烷溶液(150ml)處理(以緩慢的物流形式加入，觀察到一定的溫升和快速析出沉澱)，並在室溫下攪拌2.5小時。將混合物蒸發至幹，殘餘物用乙醚研製。濾出固體，用乙醚洗滌，乾燥，得到灰色-綠色固體形式的胺鹽(8.06g,99%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z291(MH")。可以使用TFA的DCM溶液代替HC1，得到三氟乙酸鹽，其可以用於下一步。(h)標題化合物將1-[2-(4-氨基-l-p底咬基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(8.06g,22.2mmo1)、6,7-二氳[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(4,08g，24.45mmol)和三乙胺(8.03ml,55.5mmol)在無水氯仿(250ml)和無水曱醇(200ml)中混合，並在回流下與3A分子篩一起加熱6-7小時。冷卻後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(18.9g，89.1mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入另外份的三乙醯氧基硼氫化鈉(10g)，在6小時後，4^著加入三乙醯氧基硼氬化鈉(5g)。再攪拌2小時後，加入碳酸氫鈉水溶液以使反應鹼化。分離相，水相用10%曱醇/二氯曱烷萃取若干次。將有機餾分乾燥並蒸發，粗產物二氧化矽色譜純化(500g)，用0-20%曱醇/二氯曱烷洗脫，得到所述產物游離鹼(以約10和20%曱醇洗脫兩組餾分，5.98g，61%)。可以使用TFA鹽代替HC1鹽，二曱基乙醯胺/異丙醇作為溶劑代替氯仿/曱醇，在加入所述硼氫化物後，加入另外當量的TFA。將富馬酸(1.58g，1當量)在曱醇(約40ml)中的溶液加入到在二氯曱烷/曱醇(約200ml)中的所述游離鹼中。蒸除溶劑，得到灰白色固體形式的富馬酸鹽(7.41g)。加熱下，將小部分富馬酸鹽溶於最小量的甲醇中。將所述溶液過濾，緩慢地在室溫下蒸發，得到灰白色的精細晶體。還可以用乙醇結晶，得到晶體富馬酸鹽(熔點230-232°C)。將粗(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)(l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔淋基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯游離鹼(266.6g,純度在77%-99%範圍內)通過製備型手性HPLC,使用ChiralpakAD(20微米，101.6mmx250mm)化學上純化到99.5%純度，使用50:50:0.1乙腈曱醇:異丙胺作為流動相。合併所需的餾分溶液，接著在高真空中在50-55。C濃縮至最小攪拌體積，直到產物結晶為止，得到稠白色漿液。冷卻至環境溫度後，過濾收集所述產物，接著用曱醇淋洗。在50-55°C/<5mmHg乾燥至恆重後，總共獲得215.5g純的游離鹼。通過差示掃描量熱法(在TA儀Q100型差示掃描量熱儀上進行)，測得起始融點為187.84°C。將樣品放置並在AlDSC盤中進行稱量。使用由出售者提供的手動壓機將該鋁盤密封。將樣品以15。C/分鐘的速度從35。C升溫至300°C。實施例44D:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮鹽酸鹽將30mg的1-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮富馬酸鹽在0.25ml曱醇中調漿，並加入3滴異丙胺，接著加入0.25ml異丙醇和l.Oml乙腈，接著將該混合物加熱到60。C以溶解樣品，然後冷卻至30°C。將混合物在ChiralpakIA柱(5um，21x250mm)上用80:20:0.1乙腈:異丙醇:異丙胺洗脫，將主要餾分濃縮，得到白色固體(20mg)。將此白色固體溶於熱曱醇(5ml)中，並加入1當量6NHC1水溶液。將所述混合物濃縮，並在5(TC下在高真空中乾燥，得到單鹽酸鹽(22mg)。實施例44E:1-(2-{4-[(6,7-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹喔啉酮檸檬酸鹽將丙酮(7.0ml)加入到晶體(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯游離鹼(152,90mg，0.3471mmoles)中。將所述漿液加熱至50。C，持續1小時，接著冷卻至室溫。在室溫下，向該漿液中加入檸檬酸(3.0M水溶液，1.0當量)。加入酸，生成稠漿液，其與丙酮(3.0ml)的第二等分試樣混合。然後，將該漿液加熱到50°C,持續12小時，緩慢地冷卻至23。C(冷卻速率0.rC/分鐘)，並在23。C下攪拌6小時。將該漿液進一步冷卻至5。C(冷卻速率0.1。C/分鐘)，並在5。C下保持攪拌12小時。將所述漿液過濾，用丙分鐘。獲得的晶體檸檬酸鹽的重量為187.3mg。實施例44F:l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠。秦-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮L-酒石酸鹽將異丙醇(500iaL)加入到晶體(6,7-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2!1)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯游離鹼(20.40mg,0.0463mmoles)中。將所述漿液加熱至40°C,持續1小時，接著冷卻至室溫。在室溫下，向該漿液中加入L-酒石酸(1.0M曱醇溶液，2.0當量)。然後，將該漿液加熱到4(TC,持續5小時，緩慢冷卻至23。C(冷卻速率0.1。C/分鐘)，並在23。C下攪拌5小時。將該漿液進一步冷卻至5。C(冷卻速率O.rC/分鐘)，並在5'C下保持攪拌48小時。通過過濾該漿液的等分試樣(75pL),獲得該L-酒石酸鹽的樣品。實施例45:6-([(l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]甲基}-2&吡啶並[3,2七][1,4]嚅嗪-3(4印-酮將4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-1]吡嗪-3(4印-酮(50mg，0.1648mmoles)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l,4F惡。秦-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(29,4mg,0.1648mmoles)在無水DCM(5ml)和無水MeOH(0.5ml)中的溶液在室溫下攪拌5分鐘。在氬氣中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(104.7mg,0.494mmoles)，接著將該混合物攪拌24小時。反應用飽和NaHC03水溶液(2ml)和9:1DCM:MeOH(5ml)處理。分離各層，水層用9:1DCM:MeOH(10ml)和5:1DCM:MeOH(2x20ml)洗滌。合併有機萃取液，通過疏水性砂芯，蒸發得到橙色膠。在10g二氧化矽柱上純化，用80:20DCM:MeOH洗脫，得到黃色膠形式的產物(39.8mg,52%)。MS(ES+)m/z466(MH")。H薩R5(CDC13,400MHz)1.49(2H,m),1.93(2H,m),2.18(2H,m)，2.59(1H,m),2.77(2H,m),3.10(2H,m)，3.85(2H,s),4.03(3H,s)，4.58(4H，m),6.71(1H,d，J8.4Hz),6.94(1H，d,J8Hz),7,18(1H，d,J8Hz)，8.00(1H,d,J8.4Hz)，8.12(1H，s)。實施例46A:4-(2-{4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠溱-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)吡啶並[2,3七]吡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽將4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)他啶並[2,3_13〗吡溱-3(4印-酮(50mg，0.1648mmoles)和6，7-二氬[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠。秦-3-曱醛(30.1mg,0.181mmoles)在無水DCM(5ml)和無水MeOH(0.5ml)中的溶液在室溫下攪拌5分鐘。在氬氣中，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(115mg,0.543mmoles)，4妻著將該混合物攪拌24小時。加入另外的6，7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠。秦-3-甲醛(15mg,0.09mmoles)和三乙醯氧基硼氫化鈉(50mg，0.236mmoles)，並將反應攪拌5小時，用飽和NaHC03水溶液(2ml)和9:1DCM:MeOH(5ml)處理。分離各層，水層用9:1DCM:MeOH(10ml)和5:1DCM:MeOH(2x20ml)洗滌。合併有機萃取液，通過疏水性砂、芯，蒸發，得到橙色膠。在20g二氧化矽柱上純化，用20:1-10:1DCM:MeOH梯度洗脫，得到淺黃色膠形式的標題化合物的游離鹼(26.1mg,35%)。MS(ES+)m/z454(MEO。'HNMR5(CDC13)1.42(2H,m),1.92(2H,m)，2.19(2H，m),2.55(1H,m),2.75(2H,m),3.06(2H,m),4.00(2H,s),4.03(3H,s)，4.37(2H,m)，4.51(2H,m),4.58(2H,m)，6.73(1H，d，J8.4Hz),7.03(1H,s),8.01(1H，d,J8.4Hz),8.15(1H，s)。該游離鹼(26.1mg,0.058mmoles)在氯仿(2ml)中的溶液用1MHC1的乙醚溶液(lml)和無水乙醚(lml)處理，蒸發，得到淡綠色泡沫形式的二鹽酸鹽，MS與該游離石威一樣。實施例46B:4-(2-(4-[(6,7-二氳[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠n秦-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)吡啶並[2，3-13]吡嗪-3(4H)-酮富馬酸鹽將1當量的富馬酸加入到4-(2-{4-[(6，7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並卩,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮的溶液中，接著蒸發，得到標題化合物。實施例47:1-(2-{4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠。秦-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(a)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮向l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(0.363g,1mmol)在無水MeOH(5ml)中的溶液中加入25wt.。/。甲醇鈉的MeOH溶液(0.87ml,4mmo1)。加熱回流過夜後，加入另外部分的甲醇鈉溶液(0.22ml)，並繼續加熱24小時。加入氯化銨水溶液96滴，接著將該混合物蒸發至幹。殘餘物用10。/。MeOH/DCM萃取若干次，萃取液過濾並蒸發。殘餘物進行二氧化矽色語純化，用0-20%(2M氨/MeOH)/DCM洗脫，得到所述產物(0.20g,66%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z303(MH^)。(b)標題化合物將1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(甲氧基)-2(lH)-喹喔啉酮(200mg;0.66mmol)和6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠。秦-3-曱醛(116mg,0.70mmol)在MeOH(8ml)和氯仿(8ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將反應冷卻，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.54g;2.55mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的醛(20mg)和三乙醯氧基硼氫化鈉(100mg),並在7小時後重複此過程。將所述混合物攪拌3天，然後加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。水相用10%MeOH-DCM萃取三次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。矽膠色譜純化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(155mg，52%)。5H(CDC13)(250MHz)1.45(2H,m),1.92(2H,br.d,部分被水遮住),2.21(2H,t),2.56(1H，m),2.68(2H,t)，2.99(2H，br.d),3.93(3H,s),楊(2H，s),4.35(4H,m),4.52(2H,m)，6.88(1H,m)，6.93(1H，dd)，7.03(1H,s),7.78(1H,d),8.12(1H,s)。MS(+ve離子電噴霧)m/z453(Mlf)。該在氯仿/DCM/MeOH中的游離鹼用0.4M氯化氫的1,4-二喵烷溶液(1.7ml)處理，接著蒸發至幹，得到二鹽酸鹽形式的標題化合物。將1當量的苯曱酸加入到1-(2-{4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-2(lH)-喹喔啉酮的溶液中，接著蒸發，得到所述苯曱酸鹽。實施例48:1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮富馬酸鹽將1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和2,3-二氬[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-b]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2003/087098,實施例20(e))(33mg,0.197mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氪化鈉(O.llg;0.52mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌7小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg)，接著將該混合物再攪拌5天，再加入更多部分的三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg)。加入石灰酸氫鈉水溶液以使其鹼化，水相用10。/。MeOH/DCM萃取若干次。將有機餾分乾燥，然後蒸發。矽膠色譜純化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(20mg，27%)。5H(CDC13)(250MHz)1.42(2H，m),1.90(2H,br.d),2.18(2H,t),2.52(1H,m),2.66(2H,t)，2.98(2H，br.d),3,73(2H,s),4.25(2H,m),4.31(2H,t),4.41(2H,m)，7.08(1H,td)，7.13(1H,dd),7.21(1H，d),7.86(1H,dd),8.22(1H,s)。MS(+ve離子電噴霧)m/z440(MH4)。該在DCM中的游離鹼用1當量的0.5M富馬酸(O.lml)處理，接著蒸發至千。所述固體用醚和MeOH研製，乾燥，得到標題化合物。實施例49:l-(2-(4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6，7-二氟-2(lH)-喹喔啉酮三氟乙酸鹽(a)(l-[2-(6，7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}(6，7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-基曱基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯將(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)-4-哌啶基氨基甲酸1,l-二曱基乙基酯(0.31g，0,89mmol)和6,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙醛/曱基半縮醛混合物(約1:1,0.2g，0.89mmol)在無水MeOH(0.25ml)和氯仿(5ml)中的溶液在室溫下攪拌2小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.57g，2.67mmol)，接著將該混合物攪拌6小時。加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。水相用DCM萃取若干次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色譜純化，用0-20。/。MeOH/乙酸乙酯洗脫，得到所述產物(0.17g,34%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z559(Mlf)。(b)標題化合物將{1-[2-(6,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(0.17g,0.305mmol)在DCM(0.65ml)中的溶液用三氟乙酸(0.43ml,5.78mmol)處理，在室溫下攪拌l小時，並蒸發。殘餘物用乙醚研製，在50。C下在真空中乾燥，得到標題化合物(0.149g)。SH(CD3OD)(250MHz)2.04(2H,m)，2.49(2H，br.d)，3.15(2H，t)，3.55(2H，m)，3.60(1H,m)，4.02(2H，br.d),4.46(4H,m)，4.59(2H，m),4.676(2H,t)，7.24(1H,s),7.69(1H,dd),7.83(1H,dd),8.23(1H,s)。MS(+ve離子電噴霧)m/z459(MH+)。實施例50.'7-氯-6-U(《(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-p比咯烷基}曱基)氨基]曱基}-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]哺嗪-:3(4H)-酮formulaseeoriginaldocumentpage137將1-{2-[(3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基卜7-氟-2(lH)-喹啉酮(IOOmg;0.33mmol)和7-氯-3-氧代-3，4-二氪-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]嗜。秦-6-曱醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c))(70mg，0.33mmol)在甲醇(2ml)、二氯曱烷(4ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(130mg;0.6mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應蒸發並矽膠色譜分離，用0-10%曱醇-DCM-1%NH4OH洗脫，得到固體形式的標題化合物(80mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm2.38-2.48(m,1H),2.58-2.67(m,2H),2.73(dd,J=l1.75,6.44Hz,1H),2.76-2.88(m,2H)，2.90-2.99(m，2H)，3.12(dd，J=10.36,5.56Hz,1H),3.31(dt,J=3.28,1.64Hz,2H)，3.35(s,3H),3.85-3.95(m:2H),4.36(td,J=6.06,3.28Hz，1H),4.43(ddd,J=8.21,6.06，5.94Hz,2H),4.66(s，2H),6.59(d,J=9.60Hz,1H),7.08(td,J=8.46，2.27Hz,1H),7.36(s,1H):7.39(dd，J=11.49,2.15Hz,1H)，7.72(dd,J=8.59，6.32Hz,1H),7.85-7.91(m,2H)。MS(+ve離子電噴霧)m/z502(M+H)+。向7-氯-6-([(((3S，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-他咯烷基}曱基)氨基]曱基卜2H-吡啶並[3，2-b][l，4]哺嗪-3(4H)-酮在MeOH中的溶液中加入1當量的苯曱酸，接著蒸發，得到該標題化合物的苯曱酸鹽。實施例51A:1-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-2(lH)-酮鹽酸鹽(a)7-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)吡啶並P,3-b]吡嗪-2(lH)-酮將7-氟-l-(2-丙烯-l-基)吡啶並[2,3-b]吡溱-2(lH)-酮(196mg，0.956mmol)在MeOH(5ml)中的溶液用曱醇鈉(25%w/v,在MeOH中，1.03ml，4.780mmol)處理並在室溫下攪拌1小時。該反應用在MeOH(15ml)中的更多的7-氟-l-(2-丙烯-l-基)p比啶並[2,3-b]吡。秦-2(lH)-酮(657mg,3.204mmol)和曱醇鈉(25。/。w/v，在MeOH中，3.45ml,16.02mmol)重複。此反應也攪拌l小時，然後將兩種反應混合物合併，並用水(100ml)處理。然後，將該混合物用DCM(3x100ml)萃取。合併的有機萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到黃色固體，其用二氧化矽柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到棕色固體形式的所需產物(846mg，94%)。MS(ES+)m/z218(MHO。(b)[7-(曱氧基)-l氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-ipH)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)將7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-l-基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-2(lH)-酮(846mg,3.900mmol)溶於1，4-二喝烷(20ml)和水(10ml)中。加入高碘酸鈉(2.09g，9.75mmol),接著加入四氧化鋨(0.83ml，4%水溶液)。將該混合物在室溫下攪拌4小時，然後用20%MeOH/DCM(3x200ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到[7-(曱氧基)-2-氧代吡啶並[2，3-b]吡。秦-l(2H)-基]乙醛(大部分以曱基半縮醛的形式存在],其為不純的棕色固體(969mg，113%)。MS(ES+)m/z220(MH")252(曱基半縮醛ff)。(c)(2，3-二氬[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡。秦-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將[7-(曱氧基)-2-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-l(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(969mg,3.51011111101)和(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(1.22g,3.510mmol)在氯仿(40ml)中的混合物攪拌1小時，接著加入NaBH(OAc)3(377mg，1.59mmo1)。將該反應攪拌1小時以上，接著加入飽和NaHC03水溶液(100ml)。然後，該反應用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脫，得到不純黃色泡沫形式的所需化合物(1.408g，73%)。MS(ES+)m/z553(NfflT)。(d)標題化合物向(2,3-二氬[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(1.408g，2.551mmol)在氯仿(20ml)和MeOH(5ml)中的溶液加入4MHC1的1,4-二^惡烷溶液(10ml)，接著該反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸發，用飽和NaHC03水溶液(50ml)處理。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3xl00ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/oMeOH/DCM梯度洗脫，得到黃色固體形式的標題化合物的游離鹼(266mg，23%)。MS(ES+)m/z453(MHT)。*H麗R(250MHz)5(CDC13)1.32-1.52(2H，m),1.82-1.98(2H,m),2,09-2.25(2H，m),2.42-2.2.61(lH,m),2.61-2.72(2H,t),2.85-3.01(2H，m)，3.78(2H,s),4.00(3H,s)，4.26-4.34(m,6H)，6.81(1H,s),7.21(1H，d,J2.5Hz),8.10(1H，s),8.34(1H,s),8.51(1H,d,J2.5Hz)。通過將獲得的游離石鹹溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例51B:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)吡啶並[2，3-b]吡溱-2(lH)-酮二甲酸鹽通過MDAP純化l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-2(lH)-酮，得到標題化合物。實施例52:6-(([((3R,4R)-4-羥基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基)曱基)JH-吡啶並[3,2-b][l,化塞嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(a)(2E)-3-(乙基氧基)-l丙烯醯氯在N2中，向冷卻至0。C的草醯氯(40ml，0.453mol)的溶液中通過滴液漏鬥加入乙基乙烯基醚(29ml，0.302mol),控制其加入速度以保持內部溫度在0。C。添加完畢後，將反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌18小時。反應混合物加熱至卯。C,持續90分鐘。然後在120。C下加熱1小時。通過真空蒸餾分離產物，得到22g黃色油狀物形式的產物(540/。)。'H麗R(400MHz,氯仿-力5ppml'37(t，J7.07Hz，3H),4.04(q,J7.07Hz，2H),5.48(d,J12.13Hz,1H)，7.77(d,J12.13Hz，1H)。(b)(2E)-!3-(乙基氧基)-N-[3-(曱氧基)苯基]-2_丙烯醯胺在N2中，在0。C，向間氨基苯甲醚(18.ml，0.163mol)在DCM(400ml)中的混合物中加入吡吱(15.8ml，0.196mol)。通過滴液漏鬥向此反應混合物中加入(2E)-3-(乙基氧基)-2-丙烯醯氯(22g,0.163mol)。溫熱至環境溫度後，該反應攪拌18小時，然後用飽和NaHC03(400ml)稀釋。粗產物依次用飽和NaHC03(2x400ml)、鹽水(lx250ml)和0.25MHCI(1x250ml)洗滌。有機層用硫酸鎂千燥，過濾，濃縮至棕色油狀物，其在靜置時固化，得到34g(94°/(0棕色固體形式的標題化合物。MS(ES+)m/z222(Mtf)。(c)7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮將(2E)-3-(乙基氧基)-N-[3-(曱氧基)苯基]-2-丙烯醯胺(25g;0.113mol)溶於濃H2S04中，並攪拌1小時。將反應混合物傾倒至冰上並過濾。粗產物用水洗滌，乾燥，得到褐色固體形式的標題化合物(12g;60%)。MS(ES+)m/z175.6(MEO。固R(400MHz,DMSO畫A)Sppm3.80(s,3H),6.30(d,J=9.35Hz,1H),6.77-6.83(m,2H)，7.55(d，J=8,34Hz,1H),7.81(d，J=9.35Hz,1H),lL63(s,1H)。(d)7-(曱氧基)-1-(2-丙埽-1-基)-2(1H)-喹啉酮在O'C下，在N2中，向7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酉同(5g，0.029mol)在DMF(70ml)中的溶液中加入NaH(60。/。，在油中的分散體；2.5g,0.063mol)並攪拌10分鐘，溫熱至環境溫度，並再攪拌30分鐘。向此反應混合物中加入烯丙基石輿(3.13ml,0.034mol)，並攪拌過夜。該反應用水(20ml)終止，並濃縮。柱色語(梯度-5%MeOH的DCM溶液)純化後，獲得產物4.2g(68%)。MS(ES+)m/z215.8(MH")。(e)[7_(曱氧基)-2-氧代-ipH)-喹啉基]乙醛在N2中，向攪拌下的7-(曱氧基)_1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(4.14g，0.019mol)在1,4-二"惡烷(80ml)和水(40ml)中的溶液中加入高碘酸鈉(9.5g;0.044mol)和四氧化鋨(10ml，4。/。水溶液)，並攪拌過夜。將所述反應濃縮，並在20%MeOH/DCM(300ml)和水(200ml)中進行分配。將有機層用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。柱色譜(純乙酸乙酯)後，獲得綠色固體形式的標題化合物產物g(71%)。MS(ES+)m/z217.8(Mtf)。(f){[(3S,4R)-4-羥基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯向攪拌下的(3R,4R)-3-羥基-4-[(U(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)曱基]-l-吡咯烷羧酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見W02006002047,製備例2《c)(±)-順式-3-羥基-4-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-吡咯烷羧酸l，l-二曱基乙基酯E2異構體)(2g,5.7mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入三氟乙酸(50ml)，並攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並在高真空中放置3小時。向溶於100ml10:1CHCl3:MeOH中的TFA鹽中加入MP-碳酸鹽樹脂(8g;22.8mmol)並攪拌過夜。反應混合物過濾並濃縮，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物(1.4g;100%)。MS(ES+)m/z251.3(MH+)。(g)[((3R,4R)-4-羥基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-34匕咯烷基)甲基]氨基曱酸苯基曱基酯將([(3S,4R)-4-羥基-3-敗咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基甲基酯(300mg，1.20mmol)和[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(260mg,1.12mmol)在含有一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(lml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌1小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(762mg,3.6mmol),並攪拌過夜。將反應混合物濃縮，柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物(337mg,62%)。MS(ES+)m/z452.3(Mlf)。(h)1-(2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(甲氧基)-2(lH)-口奎啉酮向[((3R，4R)-4-羥基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯垸基)甲基]氨基曱酸苯基曱基酯(337mg,0.746mmol)的溶液中加入20%Pd(OH)2/C，脫氣並在1大氣壓H2中放置18小時。所述反應混合物通過硅藻土過濾並濃縮，獲得黃色油狀物形式的標題化合物(235mg，100%)。MS(ES+)m/z318.3(MKO。W標題化合物將1-{2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(118mg,0.372mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-葉匕啶並[3,2-b][l,4]噻嗪-6-曱醛(合成參見W02004058144,實施例7(d))(77mg，0.398mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(241mg，1.09mmo1)，並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，純化，柱色譜(卯:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(148mg,82%)。MS(ES+)m/z496.5(Mtf)。H麗R(400MHz,CD3OD)Sppm3.45-3.56(m,3H),3.74(s,4H)，4.00(s,5H),4.24(dd，J5.68,2.15Hz,1H),4.39(s,3H),4.66(s，1H),4.73-4.82(m,3H):6.58(d,J9.35Hz，1H),7.01(dd,J8.59,2.02Hz,1H),7.08(d,J1.77Hz,1H)，7.16(d,J7.83Hz,1H),7.69(d,J8,59Hz,1H),7.84(d,J7.83Hz,1H),7.92(d,J=9.35Hz,1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入149pi的4NHCl/l，4-二哺烷，製得所述二鹽酸鹽。實施例53:6-(([((3R,4R)-4-羥基-l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基)-3-吡咯烷基)甲基]氨基)甲基)JH-吡啶並[3，2-b][l，4]哺嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽將l-(2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7_(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(111mg,0.350mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l,4r惡口秦-6-曱醛(合成參見WO2003087098'實施例31(e))(68mg;0.385mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(233mg，1.05mmo1),並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，純化，柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH4OH)後，獲得淺黃色油狀物形式的游離鹼(97mg，58%)。MS(ES+)m/z496.5(Mrf")。'H僱R(400MHz,CD3OD)5ppm3.49(dd，J10.99，1.64Hz,3H)，3.69-3.81(m，4H),3.96-4.02(m,4H),4.23(dd,J5.56,2.02Hz,1H),4.34(s,3H),4.66(s，1H),4.71(s,2H),.4.73-4.82(m,3H),6.59(d,J8.84Hz,1H)，7.00(d,J8.59Hz,1H),7.07(s，1H),7'14(d，J8.08Hz,1H)，7'39(d，J8.08Hz，1H),7.68(d,J8.59Hz，1H),7.90(d,J9.60Hz，1H)。通過向該游離i鹹的溶液中加入102uL的4NHCl/l,4-二嗝烷，製得所述~酉艾o實施例54:6-(([((3R，4R)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}-3-他咯烷基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶並[3,2-b][l，4r惡嗪-3(4H)-酮富馬酸鹽(a)[((3R，4R)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-他咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯向[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(0.500g,2.29mmol)在1:1(MeOH/CHCl3)(40ml)中的溶液中加入([(3S，4R)-4-羥基吡咯烷-3-基]曱基)氨基曱酸苯基甲基酯(0.658g,2.29mmol)和三乙胺(0.351ml，2.52mmo1)。將得到的溶液在環境溫度下攪拌1小時。加入Na(OAc)3BH(1.46g,6.87mmo1),接著將該溶液在室溫下再攪拌18小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用，得到無色油狀物(0.760g，73%)。LCMS:m/z453(M+H)+。(b)1-{2-[(3R，4R)-3-(氨基曱基)-4畫羥基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮向[((3R,4R)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.76g,1.68mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入10%鈀/碳(0.20g)，接著將得到的溶液在Parr搖動器上在20PSIH2下進行1小時。觀察到沒有反應。然後，將該溶液在Parr搖動器上在50PSIH2下進行反應。該溶液通過Celite⑧墊過濾，並在減壓下濃縮(0.408g，76%)。LCMS:m/z319.2(M+H)+。Cc)標題化合物向1-{2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(甲氧基)-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.140g,0.44mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4廣惡喚-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(0.078g，0.44mmol)和硫酸鈉(0.100g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。然後，加入Na(OAc)3BH(0.28g，1.32mmol)，接著將該溶液在室溫下再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。將該物質進一步用HPLC(CH3CN/H20w1。/。TFA)純化，得到三氟乙酸鹽形式的標題化合物(0.066g)。通過用在MeOH中的過量聚合物負載的碳酸鹽樹脂處理3小時，獲得該游離4^。LCMS:m/z481(M+H)+。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.70-2.79(m，1H),3.04-3.12(m，3H)，3.14-3.24(m，3H),3.26(d,J=5.05Hz，1H)，3.37(s,5H),4.02-4.07(m,3H)，4.27(d,J=2.27Hz,2H)，4.46-4.57(m，2H),4.60-4.68(m，1H),4.70(d，J=1.26Hz，2H),6.63(d,J=9.60Hz,1H),6.68(s,3H),7.09(d，J=8.08Hz,1H),7.37(d，J=8.08Hz,1H),7.46(d，J=2,27Hz，1H)，7.87(d，J=9.60Hz,1H)，8.3l(d，J=2.27Hz,1H)。通過將6-({[((3R，4R)-4-羥基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}甲基)-2&吡啶並[3，2七][1,4]哺嗪-3(4H)-酮用1當量富馬酸的MeOH溶液處理，製得灰白色固體形式的富馬酸鹽(0.026g，10%)。實施例55:6-(([((3R，4R)-4-羥基-l-口-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-21^比啶並[3,2-1)][1,4]噻嗪-3(4H)-酉同富馬酸鹽頁向1-p-[(3R，4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮(0.140g，0.44mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]噻溱-6-曱醛(合成，參見WO2004058144,實施例7(d))(0.085g，0.44mmol)和硫酸鈉(0.100g),接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。力口入Na(OAc)3BH(0.28g,1.32mmol)，接著將該反應再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。將該物質用HPLC(CH3CN/H20w1。/。TFA)純化，得到三氟乙酸鹽形式的標題化合物(0.090g)。通過用在MeOH中的過量聚合物負載的碳酸鹽樹脂處理3小時，然後濾出矽膠並將溶液濃縮，獲得所述游離鹼。LCMS:m/z497(M+H)+。'H畫R(400MHz,CDC13)58.49(s,IH)，7.90(d，J=9.2Hz,IH),7.45(d，J=7.8Hz,IH)，7.22(dd，J=9.2Hz,1H)，7.10(s，lH)，6.81(d,J=7.8Hz，IH)，3.95(dJ=14.4Hz,IH)，3.85(s，3H),3.77(d,J=14.3Hz,IH),3.59(m，IH),3.3l(s，2H),3.21(dd,J=10.34Hz,IH)，3.14(t，J=7.7Hz,2H),2.95(d,J=l1.1Hz,IH),2.63(m，2H),2.39(m,IH)，2.10(m，IH),2.07(m，IH),2.04(m，IH),1.94(m,IH),1.46(m,IH)。通過用1當量的富馬酸處理6-(([((3R,4R)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}曱基)-2&吡啶並[3，2-b][l,4]噻"秦-3(4H)-酮，得到灰白色固體形式的富馬酸鹽(0.035g,13%)。實施例56:l-(2-((3S,4R)-4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-幾基-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮鹽酸鹽(a){(38，411)-1-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-3-羥基-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛曱基半縮醛(200mg,0.8396mmol)和[(3S，4R)-3-羥基-4-哌啶基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004058144,實施例5(c),順式-(3-羥基-哌啶-4-基)-氨基曱酸叔丁酯對映異構體2)(182mg,1當量)在氯仿(10ml)加MeOH(0.5ml)中在氬氣中攪拌2小時。一次性加入三乙醯氧基硼氪化鈉(534mg，3當量)，接著將該混合物在室溫下攪拌過周末，然後通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)終止。使用疏水性砂芯分離有機相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到粗產物，將該粗產物用二氧化矽柱色i普純化，用0-20%(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫。合併適宜的餾分並在減壓下蒸除，得到褐色泡沫形式的((3S，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-3-羥基-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯(310mg)。MS(ES+)m/z407(Mtf)。(b)l-(2-[(3S，4R)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮二鹽酸鹽將((3S，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-3-羥基-4-哌啶基}氨基曱酸U-二曱基乙基酯(310mg，0.7627mmol)溶於DCM(lml)中，所述溶液用4M氯化氫的1，4-二哺烷溶液(1ml)處理。觀察到冒泡並形成沉澱。2小時後，在減壓下除去溶劑，殘餘物在減壓下乾燥過夜，得到灰白色固體形式的l-(2-[(3S,4R)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮二鹽酸鹽(253mg)。MS(ES+)m/z307(Mff)。(C)標題化合物將l-《2-[(3S，4R)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮二鹽酸鹽(247mg，0.6513mmol)在9:1v:v氯仿:MeOH(10ml)中在室溫下在氬氣中進行攪拌，並加入三乙胺(318jxl，3.5當量)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後加入2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(108mg,合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d)),接著將該混合物在室溫下攪拌2小時，接著一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉(414mg)。然後，將混合物在室溫下攪拌過^^。然後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml),有才幾相用DCM稀釋以使得總體積約100ml。使用疏水性砂芯分離有機相，水相用DCM(2x50ml)萃取。合併的DCM萃取液在減壓下蒸發，用MDAP純化，得到標題化合物的游離鹼，為白色泡沫(130mg)。NMRS(400MHz，CDC13):8.44(1H,d，J2Hz)，8.34(1H,s),8.11(1H，s)，7.91(1H,d,J10Hz)，7.54(1H,dd,J8Hz,2Hz)，6.89-6.86(2H,m),4.53-4.44(lH，m),4.36-4.20(5H，m)，4.12(1H，s),4.08(2H，s)，3.32匿3.28(1H，m)，3.03-2.99(2H,m),2.80-2.71(2H,m),2.39(1H,d,J1lHz),2.32-2.25(lH，m),1.95-1.84(2H,m)。MS(ES+)m/z456(MHT)。通過將此物質溶於DCM中，加入1當量的lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。MS與游離鹼一樣。實施例57:10-(2"4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟-2,3-二氫[M]二氧雜環己二烯並P，3-h]喹啉-9(10H)-酮鹽酸鹽(a)5-氟-3-硝基-l，2-苯二酚將在四氫呋喃(150ml)中的硼酸(20.45g，330.7mmol)和過氧化氫(350/0，36.8ml)用濃硫酸(15ml)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入在四氫呋喃(45ml)中的l-(5-氟-2-羥基-3-硝基苯基)乙酮(15g，75.4mmo1)，接著將反應在75。C下加熱48小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並用DCM(3x500ml)萃取。合併的有機相用硫酸鎂乾燥，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，使用20%-80%EtOAc:40-60石油醚梯度洗脫，得到所需化合物(6.55g，50%),所需產物和l-(5-氟-2-羥基-3-硝基苯基)乙酮的5:1混合物(4g),並回收1-(5-氟-2-羥基-3-硝基苯基)乙酮(1.5g)。'H麗R(250MHz)5(DMSO)6.91-6.97(m,1H)，7.17-7.22(m，1H),10.5(bs，2H)。(b)7-氟-5-硝基-2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯將5-氟-3-硝基-l，2-苯二酚(6.55g，37.9mmo1)、無水碳酸鉀(21g,151.6mmol)和1，2-二溴乙烷(8.2ml)在DMF(70ml)中的混合物在8(TC下在氬氣中加熱5小時。將反應冷卻至室溫，加入水(200ml),接著將水相用乙酸乙酯萃取(3x200ml)。有機物用鹽水洗滌，乾燥，過濾，蒸發，得到所需化合物(6.96g,93%)。畫R(250MHz)S(CDC13)4.38(m，4H)，6.88(m，1H),7.25(m1H)。(c)7-氟-2,3-二氫-l,4-苯並二氧雜環己二烯-5-胺在室溫下，將在MeOH(500ml)中的7-氟-5-硝基-2，3-二氫-l,4-苯並二氧雜環己二烯(6.96g，35mmol)和5%Pd/C(4g)在氫氣存在下在大氣壓下攪拌過夜。濾出催化劑，除去溶劑，將殘餘物溶於MeOH(100ml)中，加入更多的5。/。Pd/C(糊狀物，3g)，接著將混合物在氫氣存在下(45psi)在室溫下攪拌過夜。濾出催化劑，除去溶劑；殘餘物用DCM(20ml)處理，濾出固體，將化合物的DCM溶液加載到二氧化矽(用石油醚預溼)，並使用10%-50%EtOAc:40-60石油醚梯度洗脫進行純化，得到所需化合物(3g,51%)。MS(ES+)m/z170(Mtf)。(d)6-氟-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉將濃硫酸(25ml)、硼酸(2.22g，35.6mmol)、硫酸鐵(II)七水合物(831mg，2.99mmol)和3-硝基苯磺酸鈉鹽(7.25g,32.2mmol)在用冰浴冷卻的燒瓶中進行攪拌；加入丙三醇(8.4ml，23mmol)和7-氟-2，3-二氫-l，4-苯並二氧雜環己二烯-5-胺(3.9g，23mmol),接著加入水(25ml)。將所述反應在140。C下加熱3小時，然後冷卻至室溫。將混合物傾倒至水-水(100ml)上並過濾。用6N氫氧化鈉(130ml)將濾液鹼化至pH8，然後與乙酸乙酯(300ml)—起攪拌0.5小時。然後，混合物通過硅藻土過濾，接著分離相。水層用乙酸乙酯(3x300ml)萃取，合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到粗產物，將該粗產物溶於乙酸乙酯中，並通過二氧化矽墊過濾純化，得到淺綠色固體形式的化合物(2.78g,60%)。MS(ES+)m/z206(MH+)。(e)6-氟-10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-lO-鏃碘化物在氬氣中，將在曱苯(50ml)中的6-氟-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉(2.78g,13.6mmol)和烯丙基碘(2.5ml,27.2mmol)在90。C下進行加熱，然後在120。C下加熱5小時。將反應冷卻至室溫，溪析溶劑，固體在真空烘箱中在40。C乾燥過夜，得到所需產物(4g，80%)。MS(ES+)m/z246(NfflO。(f)7-氟-10-(2-丙烯-l-基)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(願)-酮將6-氟-10-(2-丙烯-1-基)-2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-10-輸碘化物(4g;10.7mmol)、KOH(2.6g;47.1mmol)和K3[Fe(CN)6](7g;21.4mmol)在50°/。1，4-二嘌烷水溶液(100ml)中在室溫下進行攪拌，然後在45。C下攪拌過夜。加入水(100ml),水層用15。/。MeOH/DCM萃取。有機物用MgS04乾燥，接著除去溶劑。殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-4%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需產物(0.62g;22%)。MS(ES+)m/z261(MH^。(g)(7-氟-9-氧代-2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)將7-氟-10-(2-丙烯-1-基)-2,3-二氬[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮(0.62g,2.4mmol)溶於DCM(20ml)中，並冷卻至-78。C。然後，將此混合物在鼓入03的情況下攪拌25分鐘，接著加入DMS(0.79ml;5.5mmol)，然後將反應溫熱至室溫。一旦在室溫下，將此物質再攪拌30分鐘。然後，除去溶劑，得到所需產物(0.75g，>100%)。MS(ES+)264(MH+)。(h)(2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3《]吡啶-7-基曱基){1-[2-(7-氟-9-氧代-2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]-4-哌啶基〉氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯將(7-氟-9-氧代-2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙醛(375mg，1.4mmol)和(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(489mg，1.4mmol)在氯仿(10ml)和MeOH(2ml)中的溶液在室溫下攪拌0.5小時。然後，混合物用NaBH(OAc)3(594mg，2.8mmol)處理，在室溫下攪拌1小時。然後，除去溶劑，殘餘物在飽和碳酸氫鈉溶液和10%MeOH/DCM之間進行分配。分離相，水層用10%MeOH/DCM(2x100ml)萃取。合併的有機物用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脫，得到330mg所需化合物。MS(ES+)m/z597(Mf)。(i)標題化合物向(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)U-[2-(7-氟-9-氧代-2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-10(9H)-基)乙基]-4-哌啶基〉氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(330mg)在氯仿(6ml)中的溶液中加入4NHC1的1，4-二嚅烷溶液(6ml)，接著將所述反應在室溫下攪拌30分鐘。然後，加入曱苯(10ml),將溶液蒸發，溶於MeOH中，並用AmberlystA21鹼性樹脂處理30分鐘。濾出所述樹脂，接著除去溶劑；殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-30%MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離石鹹(200mg,73%)。5HCD3OD(250MHz)1.57(m,2H)，2.04(d，2H)，2.30(m，2H),2.81(m,3H)3.15(d,2H)，3.96(s，2H),4.30畫4.41(m，8H)，4.73(m，2H)，6.51(d，1H),6.67(d，1H),6.99(s,1H)，7.93(d，1H),8.06(s，1H)。MS(ES+)m/z497(MET)。通過將該游離鹼溶解在MeOH中，並將其用1當量4MHC1的1,4-二喵烷溶液處理，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此HC1鹽蒸發至幹，得到灰白色固體。LCMS與游離鹼一樣。實施例58:7-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-1H-吡啶並[2,3-b][1,4]瘞。秦-2(3印-酮富馬酸鹽將1—[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟J(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和2-氧代-2,3-二氫-lH-吡啶並[2,3-b][l,4]噻嗪-7-曱醛(合成參見WO2004/058144，實施例48(e))(85%純度，44mg，0.197mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氬化鈉(O.llg;0.52mmol)，接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg)，接著將該混合物再攪拌4天，再加入兩個更多部分的三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg和0.22g)。加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，水相用10。/QMeOH/DCM萃取若干次。將有機餾分乾燥，然後蒸發。矽膠色譜純化，用0-20。/oMeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離石威(16mg，21%)。5H(CDC13)(250MHz)1.40(2H,m)，1.90(2H,br.d),2.18(2H，t),2.52(1H，m),2.68(2H,t),2.98(2H,br.d),3.57(2H,s),3.80(2H,s),4.31(2H，t)，7.07(2H，m),7.15(1H，d),7.87(1H,dd)，8.13(1H，d)，8.23(1H,s)。MS(+ve離子電噴霧)m/z440(MH^)。該在DCM中的游離鹼用0.5M富馬酸(0.07ml，1當量)處理，接著蒸發至幹。所述固體用乙醚研製並乾燥，得到所述富馬酸鹽。實施例59:7-氟-1-[2-(4-{[(7-氧代-1,5,6，7-四氫-1，8-二氮雜萘-2-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)乙基]-2(1H)-喹喔啉酮富馬酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage153將1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(60mg;0.166mmol)和7-氧代-1,5，6,7-四氫-[l,8]-二氮雜萘-2-曱醛(合成參見WO2003/087098，實施例307(f))(35mg，0.197mmol)在MeOH(3ml)、氯仿(3ml)和三乙胺(0.06ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。加入氯仿(2ml)和MeOH(2ml)，將混合物冷卻，並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.l1g;0.52mmol)，接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(O.llg)，接著將該混合物再次攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液以使其鹼化，水相用10。/。MeOH/DCM萃取若干次。將有機餾分乾燥，然後蒸發。矽膠色譜純化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(23mg，31%)。5H(CDC13)(250MHz)L46(2H,m),l'95(推測2H,m,主要被水遮住),2.19(2H,t),2.56(1H,m)，2.66(4H,m)，2.97(4H,m),3.84(2H,s),4.31(2H，t),6.94(1H,d),7.07(1H,td),7.14(1H，dd),7,43(1H,d),7.86(1H，dd),8.03(1H，br.s)，8.22(1H,s)。MS(+ve離子電噴霧)m/z451(Mf)。該在DCM中的游離鹼用0.5M富馬酸(0.1ml，1當量)處理，接著蒸發至幹。所述固體用乙醚研製，溶於MeOH中，蒸發並乾燥，得到所述富馬酸鹽。實施例60:6-氯-4-(2-{4-[(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3《]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-1，2，4_苯並三嗪-3(4印-酮1-氧化物鹽酸鹽(a)N-(5-氯-2-硝基苯基)脲formulaseeoriginaldocumentpage153經0.5小時，向三光氣(3.613g，12.175mmol)在曱苯(15ml)中的溶液中加入5-氯-2-硝基苯胺(2.100g，12.175mmol)在曱苯(15ml)中的溶液，然後將該反應在80°C下加熱24小時。然後，將該反應冷卻並小心地傾倒至氨水溶液中。將此混合物攪拌1小時，過濾，用水(IOOml)、MeOH(50ml)和乙酸乙酯(50ml)洗滌，得到黃色固體形式的所需產物(1.558g,60%)。(b)6-氯-l，2，4-苯並三。秦-3(4H)-酮1-氧化物將N-(5-氯-2-硝基苯基)脲(1.558g,7.230mmol)在NaOH水溶液(4.34gNaOH在15ml水中)中的懸浮液加熱回流0.5小時，接著冷卻並用水(100ml)處理。然後，將混合物再次加熱到回流，並將該熱混合物通過布氏漏鬥過濾。然後，將濾液用濃HC1酸化，過濾得到的固體，用水(20ml)洗滌，並在真空中乾燥，得到所需產物(700mg，49%)。MS(ES+)m/z198/200(MH+)。(c)6-氯-4-(2-丙烯-l-基)-l,2,4-苯並三嗪-3(4H)-酮1-氧化物在氬氣中，在室溫下，將6-氯-l,2，4-苯並三嗪-3(4H)-S同1-氧化物(700mg,3.544mmol)懸浮在無水DMF(20ml)中，接著將該攪拌下的懸浮液用K2C03(1.614mg，11.695mmol)和烯丙基碘(0.43ml，4.607mmol)處理。然後，將其在室溫下攪拌2小時，接著進一步加入烯丙基碘(0.86ml，9.214mmo1),然後將該反應在60。C加熱1小時，接著加入水(100ml)。然後，該混合物用DCM(3x200ml)萃取。合併的有機萃取液用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到黃色固體，其用二氧化矽柱色譜純化，用0-5%MeOH的DCM溶液梯度洗脫，得到淺椋色固體形式的所需產物(472mg,56%)。MS(ES+)m/z238/240(MH+)。(d)(6-氯-l-氧化(oxido)-3-氧代-l，2,4-苯並三嗪-4(3H)-基)乙醛將6-氯-4-(2-丙烯-l-基)-l，2,4-苯並三嗪-3(4H)-酉同1-氧化物(104mg，0.438mmol)溶於1,4-二"惡烷(4ml)和水(2ml)中。加入高碘酸鈉(234mg,1.096mmol),接著加入四氧化鋨(0.09ml，4。/。水溶液)。將該混合物在室溫下攪拌6小時，然後用20%MeOH/DCM(3x100ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到(6-氯-1-氧化-3-氧代-l,2,4-苯並三口秦-4(3印-基)乙醛，為不純的黃色油狀物(S9mg，85%)。MS(ES+)m/z240/242(MET)。(e){1-[2-(6-氯-1-氧化-3-氧代-1,2,4-苯並三嗪-4(3印-基)乙基]-4-哌啶基K2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(6-氯-l-氧化-3-氧代-l,2，4-苯並三嗪-4(3H)-基)乙醛(89mg,0.372mmol)和(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(117mg,0.334mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(212mg,1.002mmol)。將該反應攪拌l小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(50ml)。然後，該反應用10%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脫，得到黃色油狀物形式的所需化合物(81mg,42%)。MS(ES+)m/z573/574(MH+)。(f)標題化合物向{1-[2-(6-氯-1-氧化-3-氧代-1,2，4-苯並三嗪-4(3H)-基)乙基]-4-哌啶基〉(2，3-二氳[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(81mg，0.141mmol)在氯仿(lml)和MeOH(1ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二哺烷溶液(1ml)，並將該反應在室溫下攪拌0.5小時，接著蒸除，用飽和NaHC03水溶液(50ml)處理。然後，該反應用20。/。MeOH的DCM溶液(3xl00ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到黃色泡沫形式的標題化合物的游離鹼(60mg，卯％)。MS(ES+)m/z473/475(MH+)。'H麗R(250MHz)5(CDC13)1.38-1,51(2H，m)，1.85-1.99(2H，m)，2.12-2.26(2H，m),2.52-2.82(3H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.81(2H，s)，4.27-4.38(m,6H),6.81(1H,s)，7.28(1H,d,JlOHz)，7'58(1H,s)，8.08(1H,s),8.27(1H,d,J10.5Hz)。通過將獲得的游離石鹹溶解在1:1DCM:MeOH中，加入1當量4MHC1的1，4-二,烷溶液，可以將此化合物轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例61:6-(([((3S，4S)-4-羥基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-21^吡啶並[3，2-1)][1,4]噻嗪-3(411)-酮二鹽酸鹽(a)([(3R,4S)-4-羥基-3-吡咯烷基]甲基}氨基曱酸苯基曱基酯向攪拌下的(3S,4S)-3-羥基-4-[(([(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)曱基]-1-吡咯烷羧酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2006002047,製備例24(c)、(±)-順式-3-羥基-4-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-吡咯烷羧酸1,1-二曱基乙基酯El異構體)(1g,2.85mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入三氟乙酸(50ml)，並攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並在高真空中放置3小時。向該溶於DCM(50ml)中的TFA鹽中加入MP-碳酸鹽樹脂(4g;11.4mmol)，並攪拌過夜。反應混合物過濾並濃縮，得到淺黃色油狀物形式的標題化合物(840mg，100%)。MS(ES+)m/z251.3(MH^。(b)[((3S,4S)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基甲酸苯基曱基酯將{[(3R,4S)-4-羥基-3-吡咯坑基]甲基}氨基曱酸苯基曱基酯(840mg，3.35mmol)和[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(663mg,3.05mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(10ml)和無水MeOH(2ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌1小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.03g,9.12mmol)並攪拌過夜。將反應混合物濃縮，柱色譜(卯:10:1DCM:MeOH:NH4OH)後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物(lg,71%)。MS(ES+)m/z452.8(Mtf)。(c)l-{2-[(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4畫羥基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-2(1H)-喹啉酮向[((3S，4S)-4-羥基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基甲酸苯基曱基酯(lg,2.21mmol)的溶液中加入20%Pd(OH)2/C，脫氣並在1大氣壓的H2中放置2小時。所述反應混合物通過硅藻土過濾並濃縮，獲得黃色油狀物形式的標題化合物(622mg,89%)。MS(ES+)m/z318.3(MH+)。(d)標題化合物將1-卩-[C3S,々s)-:3-(氨基曱基M-羥基-i-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(146mg，0.460mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻。秦-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例7(d))(98mg,0.506mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(306mg，1.38mmol),並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色語(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(91mg，40%)。MS(ES+)m/z496.4(MH+)。*HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm3.43-3.55(m，3H),3.58(s,2H),3.68(s,3H)，3.73(s，3H),4.00(s，4H)，4.38(s，2H),4.65(s,1H),4.76(t，J5.94Hz，3H)，6.59(d,J9.35Hz,1H),7.02(dd，J8.59，2.02Hz，1H)，7.07(s,1H)，7.16(d，J7.83Hz，1H)，7.70(d，J8.59Hz,1H)，7.85(d，J7.83Hz,1H)，7.92(d，J9.35Hz，IH)。通過向該游離鹼的溶液中加入92jil的4NHCl/l，4-二哺烷，製得所述二鹽酸鹽。實施例62:7-氯-6-(U((3S,4S)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基}曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l，4]嚅嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽將l-{2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-1-吡咯烷基]乙基}-7畫(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(68mg，0.214mmol)和7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡咬並[3，2-b][l，4]哺溱-6-曱醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c))(50mg，0.236mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(143mg,0.643mmol)，並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(96mg,87%)。MS(ES+)m/z514(MH^)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm3.40(dd,J12.63,6.06Hz,2H),3.57(dd,J12.38,6.57Hz,2H)，3.68(s,1H)，3.75(t，J5.43Hz,3H),4.00(s，4H乂4.47(s，2H)，4.68(s,1H),4.73-4.82(m，5H),6.61(d，J9.35Hz,1H),7.01(dd,J8.72,1.89Hz,1H)，7.08(d,J1.52Hz，1H)，7.54(s,1H),7.69(d，J8.84Hz,1H)，7.91(d,J9.35Hz，1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入93pi的4NHCl/l,4-二嚅烷，製得所述二鹽酸鹽。實施例63:3-([(((3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}甲基)氨基]曱基LSH-噠嗪並口,^b][l,，塞嗪A(7H)-酉同將l-(2-[(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-2(1印-喹啉酮(IOOmg;0.33mmol)和6-氧代-6，7-二氫-5H-噠。秦並[3，4-b][l，4]噻,-3-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例58)(65mg,0.33mmol)在甲醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(210mg;1.0mmol),接著將該混合物在室溫下攪拌4小時。將反應蒸發並進行矽膠色語分離，用0-10。/。曱醇-DCM-l。/。NH4OH洗脫，得到42mg油狀物形式的標題化合物，其在靜置時固化為灰白色粉末。'H畫R(400MHz,CD3OD)Sppm2.39-2.50(m,1H)，2.68-2.80(m,3H),2.86-2.99(m，4H),3.13(dd,J=10.5,5.6Hz,1H),3.49(dd，J=14.1,7.1Hz,2H),3.73-3.81(m,2H),4.35-4.49(m，3H),6.60(d，J=9.49Hz，1H),7.07-7.10(m,2H)，7.43(d，J=11.9Hz，1H)，7.76(dd，J=8.6，6.3Hz,1H),7.89(d，J=9.5Hz,1H)。MS(+ve離子電噴霧)m/z485(M+H)+。實施例64:l-[2-((3S，4S)-3-([(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹啉酮二鹽酸鹽將l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基卜7-氟-2(lH)-會啉酮(60mg;0.2mmol)和2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(32mg，0.2mmol)在曱醇(1ml)、DCM(3ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(85mg;0.4mmol)，接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應蒸發，並進行矽膠色譜分離，用0-10。/。甲醇-DCM-P/。NH4OH洗脫，得到油狀物。該油狀物用1MHC1的Et20溶液處理，得到鹽酸鹽形式的標題化合物(50mg)。'H薩R(400MHz,CD3OD)Sppm2.35-2.45(m,1H)，2'57(t，J=8.84Hz,1H),2.62-2.70(m，2H),2.76-2,86(m,2H),2.96(dd,J=9.09,7.83Hz，1H),3.14(dd,J=10.36，5.56Hz,1H)，3.33(dt,J=3.28,1.64Hz，1H)，3.73-3.81(m,2H),4.31(dd，J=5.05，2.78Hz,2H),4.35-4,46(m,5H),6.61(d,J=9.35Hz,1H),6.97(s，1H),7.10(td,J=8.53，2.40Hz,1H),7.42(dd,J=11.37,2.27Hz,1H)，7.75(dd,J=8.59，6.32Hz，1H)，7.90(d,J=9.35Hz,1H),7.92(s，1H)，8.00(s，1H)。MS(+ve離子電噴霧)m/z455(M+H)+。實施例65:3_[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-會喔啉基)乙基]-4-哌咬基}氨基)曱基]-5H-噠嗪並[3,4-b][l,4]噻。秦-6(7H)-酮富馬酸鹽將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽(90mg;0.25mmol)和6-氧代-6，7-二氬-5H-噠,並[3，4-b][l,4]噻溱-3-曱醛(合成參見WO2004/058144,實施例58(d))(48mg,0.25mmol)在MeOH(5ml)、氯仿(5ml)和三乙胺(0.09ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將其冷卻，加入三乙醯氧基硼氬化鈉(0.166g;0.78mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌8小時。進一步加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.166g)，並繼續攪拌過夜。加入碳酸氫鈉水溶液以使其石威化，水相用10。/。MeOH-DCM萃取若干次。將有機熘分乾燥，然後蒸發。矽膠色譜純化，用0-20。/。MeOH-DCM洗脫，得到標題化合物的游離鹼(61mg，52%)。5H(CDC13)(250MHz)1.41(2H,m)，1.90(2H,br.d),2.18(2H，t)，2.57(1H,m),2.68(2H,t),2.97(2H，br.d),3.65(2H,s),4.09(2H,s)，4.31(2H，t)，7.08(3H,m),7.20(1H,d)，7.86(1H,dd)，8.23(1H,s)MS(+ve離子電噴霧)m/z470(MH^)。該在氯仿中的游離鹼用1當量的0.5M富馬酸的MeOH溶液處理，接著蒸發至幹，得到所述富馬酸鹽。實施例66:l-(2-((3S，4R)-4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-羥基-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1印-酉同鹽酸鹽(a)((3S,4R)-3-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}_4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯將[7-(曱氧基)_2_氧代-1,5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙醛甲基半縮醛(200mg)和[(3S,4R)-3-羥基-4-哌啶基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO2004058144,實施例5(c)，順式-(3-羥基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯對映異構體2)(182mg)在氯仿(10ml)加MeOH(0.5ml)中在氬氣中攪拌2小時。一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉(534mg),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜，然後通過加入飽和碳酸氬鈉水溶液(2ml)終止。使用疏水性砂芯分離有機相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合併有機萃取液，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到粗產物，將該粗產物用二氧化矽柱色譜純化，用0-20。/。(2M氨的MeOH溶液)的DCM溶液洗脫。合併適宜的餾分並在減壓下蒸發，得到灰白色泡沫形式的標題化合物(226mg)。MS(ES+)m/z419(MHT)。(b)l-P-[(3S^RM-氨基-3-羥基-l-哌啶基]乙基)々-(曱氧基)-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽將((3S,4R)-3-羥基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(223mg)溶於DCM(2ml)中，接著將所述溶液用4M氯化氫的1，4-二嚅烷溶液(2ml)處理。觀察到冒泡並形成沉澱。2小時後，在減壓下除去溶劑，殘餘物在減壓下乾燥過夜，得到淺黃色固體形式的標題化合物(209mg)。MS(ES+)m/z319(MH+)。(c)標題化合物在室溫下在氬氣中，將l-(2-[(3S,4R)-4-氨基-3-羥基-l-哌啶基]乙基〉-7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮二鹽酸鹽(209mg)在9:1v:v氯仿:MeOH(5ml)中進行攪拌，接著加入三乙胺(250pl)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後加入2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-甲醛(88mg，合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))，接著將該混合物在室溫下攪拌4小時，接著一次性加入三乙醯氧基硼氫化鈉(360mg)處理。然後，將混合物在室溫下攪拌過夜。然後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)，有機相用DCM稀釋以使得總體積約50ml。使用疏水性砂芯分離有機相，水相用DCM(2x10ml)萃取。合併的有機萃取液在減壓下蒸發，用MDAP純化，得到無色膠形式的標題化合物的游離鹼(30mg)。NMRS(400MHz，CDC13):8.71(1H,s),8.29(1H,d,J2Hz),8.即H，s),7.87(1H,d,J10Hz),7.21(1H,d，J2Hz),6.85(1H，s),6.75(1H，d，J10Hz)，4.58-4.46(2H，m),4.39-4.28(4H,m)，4.08(1H,s),4.02(2H,s)，4.00(3H,s)，3.33-3.29(lH,m)，3.00-2.90(2H，m)，2.83-2.70(2H，m)，2.42(1H，d，J11Hz),2.35-2.28(lH,m),1.92-1.81(2H,m)。MS(ES+)m/z468(MH+)。通過將此物質溶於DCM中，加入1當量的lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。MS與游離石鹹一樣。實施例67:l-[2-((3S，4S)-3-([(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮富馬酸鹽(a)[((3S，4S)-4-羥基-H2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基卜3-p比咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯向[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(0.654g,3.0mmol)在1:1(MeOH/CHCl3)(50ml)中的溶液中加入{[(3R,4S)-4-羥基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯(0.750g,3.0mmol)和Na2S04(0.100g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(1.91g，9.0mmol)，接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物(0.897g，66%)。LCMS:m/z453(M+H)+。(b)1-{2-[(3S,4S)隱3-(氨基曱基)-4-羥基-1-吡咯烷基]乙基}-7畫(曱氧基)-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮向[((3S,4S)-4-羥基-l-{2-[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.90g，1.99mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入催化10%釔/碳(0.20g)，接著將得到的溶液在Parr搖動器上在50PSI下用H2氫化。該溶液通過Celite⑧墊過濾，並在減壓下濃縮，得到所述產物(0.571g，90%)。LCMS:m/z319(M+H)+。Cc)標題化合物向l-{2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.114g，0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(0.059g，0.358mmol)和硫酸鈉(0.100g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.228g,1.07mmol)，接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。通過用1當量的富馬酸處理，製得富馬酸鹽形式的標題化合物，其為灰白色固體(0.048g，23%)。LCMS:m/z468(M+H)+。NMR(400MHz,CD3OD)5ppm2.64-2.73(m,1H),3.04-3.14(m,6H),3.24(ddd,J=18.44，12.51，5.94Hz，2H),3.33(dt，JK3.28,1.64Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.19(s,2H),4.31-4.36(m,2H)，4.36-4.41(m，2H)，4.51-4.62(m，3H),6.64-6.68(m,3H),6.98(s，1H),7.47(d，J=2.27Hz，1H),7.84(d，J=9.60Hz,1H):7.93(s,1H),8.30(d，J=2.27Hz,1H)。實施例68:6-(([((3S，4S)-4-羥基-l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}甲基)-211-吡啶並[3，2-13][1，4]喁嗪-3(4H)-酮富馬酸鹽向l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基)-7-(曱氧基H,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.114g，0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4r惡。秦-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e)(0.064g，0.358mmol)和硫酸鈉(0.10g),接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.228g，1.07mmol)，接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。通過用1當量的富馬酸處理，製得富馬酸鹽形式的標題化合物，其為灰白色固體(0.038g，18%)。LCMS:m/z481(M+H)+。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm2.68-2.78(m，1H),2.96-3.06(m,3H),3.06-3.16(m,3H),3.23(dd,M2.51,5.18Hz,1H)，3.33沐J=3.28，1.64Hz,3H),4.01-4.07(m，3H),4.26(d,J=1.77Hz,2H),4.45畫4.57(m,2H),4.59-4，67(m,1H),4.69(d,J=1.26Hz,2H),6.62(d，J=9.60Hz,1H)，6.66(s,2H)，7.09(d,J=8.08Hz，1H)，7.36(d，J=8.08Hz,1H),7.46(d,J=2.27Hz,1H)，7.86(d,J=9.60Hz,1H),8.29(d，J=2.27Hz,1H)。實施例69:6-(U((3S,4S)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-3_吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶並[3,2-b][l,刮噻嗪-3(4H)-酮富馬酸鹽向1-{2-[(38,48)-3-(氨基曱基)-4-羥基-1-處咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.114g,0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3，4-二氬-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]噻。秦-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例7(d))(0.070g，0.358mmol)和硫酸鈉(0.100g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(0Ac)3BH(0.228g,1.07mmol)，接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。通過用1當量的富馬酸處理，製得富馬酸鹽形式的標題化合物，其為灰白色固體(0.053g，24%)。LCMS:m/z497(M+H)+。麗R(400MHz，CD3OD)5ppm2.70-2.79(m，1H)，2.96陽3.07(m,3H)，3.07-3.17(m，3H),3.24(dd，J=12.63，5.05Hz，1H)，3.33(dt，J=3.28，1.64Hz，3H),3.37(m，1H),3.51-3.59(m，2H),4.01-4.07(m，3H)，4.27-4.35(m,2H),4.45-4.57(m,2H)，4.58-4.69(m，1H)，6.59(d，J=9.60Hz，1H),6.66(s,2H)，7.12(d，J=7.83Hz，1H),7.46(d,J=2.02Hz,1H),7'80(d，J=7.83Hz，1H)，7'87(dJ=9.60Hz，1H)，8.30(d,J=2.53Hz,1H)。實施例70:l-[2-((3S,4S)-3-([(6,7-二氬[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪—3_基曱基)氨基]甲基}_4_羥基-1_吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮富馬酸鹽向l-{2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘—2(1H)-酮(0.U4g，0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-曱醛(0.060g，0.358mmol)和硫酸鈉(0.100g),接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.228g,1.07mmol),接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。LCMS:m/z469(M+H)+。'H層R(400MHz,CD3OD)5ppm2.41(d，J=7.83Hz，1H),2.61(t,J=8,72Hz，1H),2.66-2.74(m,2H),2.81-2.90(m,3H),2.92-2.98(m，1H)，3.13(dd，J=10.36,5.56Hz,1H),3.96(d，J=2.53Hz,2H)，4.06(s，3H),4.38(td，J=6.00，3.16Hz,1H),4.43-4.52(m,4H)，4.54-4.6l(m，2H),6.74(d,J=9.60Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.52(d,J=2.27Hz,1H)，7.92(d，J=9.60Hz,1H)，8.30(d,J=2.27Hz:IH)。通過用1當量的富馬酸處理，製得富馬酸鹽形式的標題化合物，其為灰白色固體(0.018g，8%)。實施例71:7-氯-6-(([((3S，4S)-4-羥基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]嚅溱-3(4H)-酮富馬酸鹽向l-(2-[(3S，4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.114g，0.358mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]P惡溱-6-曱醛(合成參見WO2003064421，實施例15(c))(0.076g，0.358mmol)和硫酸鈉(0.100g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.228g,1.07mmo1),接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。通過用1當量的富馬酸處理，製得富馬酸鹽形式的標題化合物，其為灰白色固體(0.078g，34%)。LCMS:m/z515(M+H)+。'H固R(400MHz,DMSO-^)Sppm2.23-2.34(m,1H),2.63-2.7l(m，2H),2.71-2.80(m,2H),2.85(dd，J=11.75，7.20Hz,1H)，2.90-2.95(m,1H),3.08(dd,J=10.11，5.81Hz,1H)，3.81-3.91(m，3H)，3.98(s，4H)，4.20(td,J=6.13，3.66Hz,1H),4.31-4.4l(m,2H),4.68(s，3H)，6.56(s,3H),6.64(d，J=9.85Hz,1H)，7.40(d,J=2.27Hz，1H),7.56(s，1H),7.85(d，J=9.85Hz,1H),8.28(d，J=2.53Hz，1H)。實施例72:6-({[((3S)-l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基}曱基)-211-吡啶並[3，2七][1,4]哺嗪-3(411)-酮(a)[((3S)-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基甲酸苯基甲基酯向[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(0.500g，2.29mmol)在1:4(MeOH/CH2Cl2)(40ml)中的溶液中加入[(3R)-3-p比咯烷基-曱基]氨基甲酸苯基曱基酯(合成參見WO2006002047,製備例23(b))(0.536g，2.29mmol)和三乙胺(0.351ml，2.52mmo1),接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌1小時。加入Na(OAc)3BH(1.46g,6.87mmo1),接著將該溶液再攪拌18小時。將反應混合物濃縮到矽膠上並進行矽膠柱層析純化，用,得到無色油狀物(0.333g,33%)。LCMS:m/z437(M+H)+。(b)l-(2-[(3S)-3-(氨基甲基)-l-吡咯烷基]乙基}-7-(甲氧基)-l,5-二氮雜萘-2(1H)-酮向[((3S)-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)-3-吡咯烷基)甲基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.33g，0.761mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入催化10%鈀/碳(0.20g)，接著將得到的溶液在Parr搖動器上在50PSI下用H2氫化。該溶液通過Celite⑧墊過濾，並在減壓下濃縮，得到無色油狀物(0.100g,43%)。LCMS:m/z303(M+H)+。(c)標題化合物向l-(2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷基]乙基卜7-(曱氧基)-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.050g,0.165mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(15ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]哺嗪-6-甲醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(0.029g,0.165mmol)和硫酸鈉(0.05g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.105g,0.496mmol),接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。該油狀物用HPLC(CH3CN/H20)純化，得到白色固體形式的標題化合物(0.0065g，9°/。)。LCMS:m/z465(M+H)+。'H麗R(400MHz,CD3OD)Sppm1.53(dd,J=13.01，6.19Hz,1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.40-2.52(m,2H)，2.63(d，J=7.07Hz，2H)，2.72-2.8l(m，3H),2.82-2.86(m,1H),2.87-2.95(m,1H)，3.74-3.82(m，2H),4.05(s，3H)，4.49(t,J=7.45Hz,2H)，4.65(s,2H),6.76(d,J=9.85Hz，1H),6.98(d，J=8.08Hz,1H),7.28(d，J=8.08Hz，1H),7.50(d，J=2.27Hz,1H)，7.93(d,JN9.60Hz，1H),8.30(dJ=2.53Hz,1H)。實施例73:6-(([((3S，4S)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基卜:3-吡咯烷基)曱基]氨基》曱基)-2H-吡啶並[3;b][l^r惡嗪J(^H)-酮鹽酸鹽將l-{2-[(3S，4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-1-吡咯烷基]乙基}-7畫(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(116mg，0.365mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4f惡。秦-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(72mg，0.402mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(243mg，l.lmmol)，並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(91mg,40%)。MS(ES+)m/z480.3(MET)。!H應R(400MHz,CD3OD)5ppm2.72(d,J5.05Hz,1H),2.99(d，J17.68Hz，3H),3.06-3.14(m,1H),3.14-3.20(m，1H),3.22-3.30(m,1H)，3.33(s,4H)，3.38(s，1H),3.96(s,3H),4.23-4.33(m,2H)，4.41-4.5l(m，1H)，4.55(s,1H)，4.63-4.73(m,3H)，6.34(d，J9.35Hz,1H)，6.96-7.05(m,2H)，7.1l(d，J7.83Hz,1H),7.39(d,J7,83Hz,1H),7.65(d,J8.59Hz,1H),7.80(d，J9.35Hz,1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入43pi(1當量)的4NHCl/l，4-二"惡烷，製得所述標題化合物的鹽酸鹽。實施例74:l-[2-((3S,4SKH[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮鹽酸鹽將l-{2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-1-吡咯烷基]乙基}-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(94mg，0.296mmol)和2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(54mg，0.326mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氬化鈉(197mg,0.884mmol)並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色謙(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(62mg,45%)。MS(ES+)m/z467.5(MlT)。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.62-2.72(m,1H),2.87(dd,J9.60,7.58Hz，1H),2.94-3.00(m，3H),3.02-3.06(m,2H)，3.23(d，J5.56Hz，2H),3.33(dt,J3.28，1.64Hz,1H)，3.94-4.00(m,3H),4.19(s,2H)，4.31-4.41(m,5H),4.50-4.60(m,3H),6.37(d,J9.35Hz，1H),6.94-7.03(m,3H)，7.60(d，J8.84Hz,1H),7.75(d，J9.35Hz,1H),7.92(s,1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入33uL(l當量)的4NHCl/l，4-二嗜、烷，製得所述標題化合物的鹽酸鹽。實施例75:l-[2-((3S,4S)-3-{[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]曱基卜4-羥基-l-吡咯烷基)乙基]-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮formulaseeoriginaldocumentpage170將l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮(118mg，0.372mmol)和6，7-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-甲醛(68mg，0.409mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(lml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氳化鈉(247mg，1.12mmo1),並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色鐠(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(35mg，20%)。MS(ES+)m/z468.3(MI^)。&NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.65(d，J5.05Hz，1H)，3,07(s，1H),3.12-3.20(m，3H)，3.20-3.29(m,4H),3.97(s，3H)，4.3l(d，J2.02Hz,2H)，4.48(d,J4.04Hz,2H)，4.53(s,1H)，4.59(s，5H),6.40(d，J9.35Hz,1H),6.96-7.06(m,2H),7.21(s,1H),7.62(d，J8.59Hz,1H),7.78(d,J9.35Hz，1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入19nl(1當量)的4NHCl/l,4-二嚅烷，製得所述標題化合物的鹽酸鹽。實施例76:6-{[({(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基)曱基)氨基]曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]噻嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage170將l-(2-[(3S，4S)-3-(氨基曱基M-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟_2(1印-喹啉酮(IOOmg;0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]噻嗪-6-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例7(d)(64mg，0.33mmol)在曱醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.13g;0.6mmol),接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應蒸發並矽膠色譜分離，用0-10%曱醇-DCM-1%NH4OH洗脫，得到油狀物。該油狀物用1MHC1的Et20溶液處理，得到二鹽酸鹽形式的標題化合物(60mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm2.37誦2.46(m，1H)，2.59(t，J=8.72Hz，1H),2.63-2.71(m,2H),2.77-2.89(m,2H)，2.93-3.00(m，1H),3.15(dd，J=10.48,5.43Hz，1H),3.33(dt,J=3.28，1.64Hz,3H),3.52(s,2H)，3.77-3.85(m，2H)，4.37(td，J=5.94,3.28Hz,1H),4.42-4.48(m，2H)6.62(d，J=9.60Hz,1H),7.03(dJ=7.83Hz，1H),7.10(td，J=8.46,2.27Hz，1H)，7.42(dd，J=11.62,2.27Hz,1H),7.69(d,J=7.58Hz，1H)，7.75(dd，J=8.72,6.19Hz，1H)，7.90(d，J=9.35Hz,111)。MS(+ve離子電噴霧)m/z484(M+H)+。向6-([(((3S，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]甲基}-2&吡啶並[3,2七][1,4]噻嗪-3(4印-酮的溶液中加入1當量的苯曱酸，接著蒸發，得到所述苯曱酸鹽。實施例77:6-([(((3S，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基}-2&吡啶並[3，2-1)][1,4]嚅。秦-3(4印-酮二鹽酸鹽(a)l-(2-[(3S，4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮按照實施例78(a)-(b)的製備，使用7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(0.205g,1mmol)和([(3R，4S)-4-羥基-3-吡咯烷基]曱基〉氨基曱酸苯基曱基酯。(b)6-U(((3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基)JH-吡啶並[3，2-b][l,4]喝嗪-3(4H)-酉同將H2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基卜7-氟-2(lH)-喹啉酮(IOOmg;0.33mmol)和3-氧代-3，4-二氬-211-吡11定並[3，2-1)][1,4]喁溱-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(60mg,0.33mmol)在曱醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氮化鈉(0.13g;0.6mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應蒸發並進行矽膠色譜分離，用0-20%甲醇-DCM-2。/。NH4OH洗脫，得到油狀物。該油狀物用1MHC1的Et20溶液處理，得到二鹽酸鹽形式的標題化合物(73mg)。'H僱R(400MHz,CD3OD)5ppm2.36-2'46(m，1H)，2.58(t,J=8.84Hz，1H),2.62-2.71(m，2H),2.78畫2.84(m，1H)，2.85-2.88(m，1H)，2.98(dd,J=9.09，7.83Hz,1H),3.15(dd,J=10.36,5.56Hz,1H),3.33(dt,J=3.28,1.64Hz,3H)，3.73-3.8l(m,2H),4.36(td，J=6.06,3.28Hz，1H),4.42-4.47(m，2H)，4.64(s,2H)，6.62(d，J=9.60Hz,1H)，6.98(d，J=8.08Hz，1H),7.10(td，J=8.46，2.27Hz,1H),7.27(d，J=8.08Hz，1H)，7.42(dd,J=11.49,2.15Hz，1H),7.75(dd,J=8.59，6.32Hz,1H)，7.卯(d,J=9.60Hz，1H)。MS(+ve離子電噴霧)m/z468(M+H)+。實施例78:6-U(((3R,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-p比咯烷基)甲基)氨基]甲基)-2H-吡啶並[3，2-b][l，4]哺嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽H力O(a)(((3R，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯將7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基乙醛(0.205g，111111101)和{[(38,411-4-羥基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基甲基酯(合成參見實施例52(f)或WO2006002047,製備例24(d)(±)-{[順式-4-羥基-3-吡咯烷基]曱基)氨基曱酸苯基曱基酯E2異構體)(0.25g，1mmol)在曱醇(lml)和氯仿(3ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.636g;3mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用DCM(3x)萃取，乾燥(Na2S04),蒸發，矽膠色語分離，用0-10。/o曱醇-DCM-l。/。NH4OH洗脫，得到泡沫形式的產物(0.3g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z440(M+H)+。(b)H2-[(3R，4R)-3-(氨基甲基)-4-輕基-l-吡咯烷基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮將(((3R，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基〉甲基)氨基曱酸苯基曱基酯(0.3g)在無水曱醇(15ml)中的溶液用10%Pd/C(0.08g)處理，並在15psi中在室溫下搖動2小時。通過Celite⑧過濾除去該Pd催化劑。濾液蒸發至幹，得到油狀物(0.2g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z305(M+H)十。Cc)標題化合物將l-(2-[(3R，4R)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(90mg;0.3mmol)和3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]嚅嗪-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(53mg，0.3mmol)在曱醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.127g;0.6mmol)，接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應蒸發並進行矽膠色i普分離，用0-15。/。曱醇-DCM-l。/。NH4OH洗脫，得到油狀物。該油狀物用1MHC1的Et20溶液處理，得到二鹽酸鹽形式的標題化合物(36mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.38-2.46(m，1H)，2.58(t，J=8.84Hz,1H),2.63-2.71(m,2H)，2.79-2.84(m,1H),2.86-2.91(m,1H)，2.98(dd,J=8.97,7.96Hz，1H),3.15(dd,J=10.48,5.43Hz，1H)，3.33(dt,JK3.28,1.64Hz，5H),3.78(d,J=1.52Hz,2H)，4.36(td,J=6.06，3.28Hz,1H)，4.43-4.48(m,2H),4.65(s,2H),6.62(d,J=9.35Hz,1H),6.98(d，J=8.08Hz,1H),7.11(td,J=8,46，2.27Hz,1H),7.27(d,J=8.08Hz,1H)，7.42(dd，J=l1.49，2.15Hz,1H),7.76(dd,J=8.59，6.32Hz，1H),7.91(d,J=9.60Hz，1H)。MS(+ve離子電噴霧)m/z468(M+H)+。實施例79:6-《[(((3R,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基}-211-吡啶並[3，2七][1，4]噻嗪-3(4印-酮二鹽酸鹽將l-(2-[(3R,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-2(1印-喹啉酮(90mg;0.3mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]噻嗪-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例7(d)(60mg，0.3mmol)在曱醇(2ml)，DCM(4ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.127g;0.6mmol)，接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應蒸發並進行矽膠色譜分離，用0-15。/o曱醇-DCM-l。/oNH40H洗脫，得到油狀物。該油狀物用1MHC1的Et20溶液處理，得到二鹽酸鹽形式的標題化合物(40mg)。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm3.37(none,21H)，2.38-2.47(m，1H),2.59(t,J=8.84Hz，1H)，2.63-2.71(m,2H)，2.77-2.87(m，2H),2.88-2.91(m，1H):2.97(dd，J=9.09,7.83Hz，1H),3.15(dd,J=10.36，5.56Hz,1H),3.33(dt,J=3.28,1.64Hz，3H)，3.52(s,2H)，3.77-3.85(m，2H)，4.34陽4.40(m，1H)，4.42-4.49(m,2H)，6.62(d,J=9.35Hz,1H)，7.03(d,J=7.83Hz，1H),7.10(td，J=8.46,2.27Hz,1H)，7.42(dd，J=ll,49，2.15Hz,1H)，7.69(d,J=7.83Hz，1H),7.75(dd,J=8.59,6.32Hz,1H)，7.90(d，J=9.35Hz，1H)。MS(+ve離子電噴霧)m/z484(M+H)+。實施例80:6-([(K3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]_4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]甲基}-211-吡啶並[3，2七][1，4]嚅嗪-3(411)-酮鹽酸鹽(a)(K3S,4SH-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯將([(3R,4S)-4-羥基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯(1.17g;4.560mmol)和(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(為曱基半縮醛的形式))(855mg,4.17mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(lml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌1小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.76g;12.44mmol)並攪拌過夜。將反應混合物濃縮，柱色譜(90:10DCM:MeOH)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物(1.69mg，87%)。MS(ES+)m/z442.4(MH")。(b)l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮向(K3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-羥基-3-口比咯烷基}曱基)氨基甲酸苯基曱基酯(1.7g;3.85mmol)的溶液中加入10%Pd/C,脫氣並在1大氣壓H2中放置18小時。所述反應混合物通過硅藻土過濾並濃縮，獲得黃色油狀物形式的標題化合物(1.3g;100%)。MS(ES+)m/z307.3(MH+)。(c)標題化合物將1-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮(108mg;0.353醒ol)和3畫氧代畫3,4畫二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]嚅嗪-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(69mg;0.388mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(235mg;1.06mmo1),並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(80mg;48%)。MS(ES+)m/z470.5(MH+)。'HNMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.69(d,J6.06Hz,1H),2.84(d，J7.07Hz,1H)，2.88-2.95(m,2H)，2,99-3.09(m,1H),3.12(dd,J9.60，4.80Hz，1H),3.19-3.29(m，1H),3.68(s，2H)，4.24-4.3l(m，2H),4.32-4.42(m,1H),4.47-4.55(m,1H),4.57-4.68(m，1H),4.71(d,J1.77Hz,2H),6.72(d,J9.85Hz,1H)，7.1l(d，J7.83Hz,1H)，7.39(d，J8.08Hz,1H),7.89-8.00(m,2H),8.52(d，J2.02Hz,1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入43(1當量)的4NHCl/l,4-二哺烷，製得所述標題化合物的鹽酸鹽。實施例81:6-([(((3S，4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]—4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基}-2H-吡啶並[:3,2-b][l，4]噻嗪-3(4！1)-酮鹽酸鹽將1-{2-[ps,化)-:3-(氨基曱基M-羥基-i-吡咯烷基]乙基)-7-氟-i,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(130mg，0.423mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][1，4]p塞溱-6-曱醛(合成，參見WO2004058144,實施例7(d)(90mg，0.465mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(282mg，1.27mmol),並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(95mg,46%)。MS(ES+)m/z485.5(KfflT)。&NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.61-2.70(m,1H),2.72-2.82(m，3H),2.84-2.89(m,2H),2.94-3,06(m,2H)，3.17-3.26(m,1H)，3.57(s，2H)，3.68(s，2H)，4.29(d,J9.85Hz，2H),4.36(認,J14.65,5.81,5.56Hz,1H)，4.51(ddd，J7.52,4.04,3.85Hz，1H),4.54-4.65(m,1H)，6'68(d，J9.85Hz,1H)，7.11-7.17(m,1H)，7.80-7.86(m,1H),7.91-7.98(m，2H)，8.52(d,J2.27Hz,1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入49uL(1當量)的4NHCl/l,4-二^惡烷，製得所述標題化合物的鹽酸鹽。實施例82:7-氯-6-([G(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]_4-輕基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基〉-2H-吡啶並[3，2-b][l^r惡嗪-3C4H)-酮鹽酸鹽將H2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(118mg,0.386mmol)和7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]嚅。秦-6-甲醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c))(90mg，0.425mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(5ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氬化鈉(257mg，1.16mmo1)，並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色語(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(83mg;43%)。MS(ES+)m/z503.3(MHT)。'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm2.69-2.78(m,3H)，2.86(dd，J10.74,6.19Hz,1H),2.91-3.00(m,1H)，3.01-3.12(m,2H),3.23(dd，J9.22,3.66Hz，1H),3.68(s，2H),4.29-4.39(m,3H),4.56(td，J6.63,2.40Hz，1H),4.64(ddd，J14.78，8.72,6.32Hz,1H),4.71-4.75(m，2H),6.63(d,J9.60Hz,1H),7.54(s,1H),7.87(d,J9.60Hz，1H),7.95(dd,JN10.48,2.15Hz,1H),8.51(d,J2.27Hz,1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入41uL(l當量)的4NHCl/l，4-二喁烷，製得所述標題化合物的鹽酸鹽。實施例83:l-[2-((3S，4S)-3-([(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1印-酮鹽酸鹽將l-(2-[(3S,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基)-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(110mg，0.359mmol)和2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3畫c]吡啶-7-甲醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(65mg;0.395mmol)在含一角匙固體碳酸鈉的無水DCM(ml)和無水MeOH(1ml)中混合。將反應混合物在氮氣中攪拌18小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(239mg，1.08mmol)，並攪拌1小時。將反應混合物濃縮，柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)純化後，獲得淺黃色油狀物形式的標題化合物的游離鹼(46mg，28%)。MS(ES+)m/z456.4(Mtf)。'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm2.54(d，J5.81Hz,1H),2.78(dd,J9.477.20Hz，1H),2.82-2.91(m，5H)，3.09(d,J5.56Hz，2H)，3.33(dt，J=3.28，1.64Hz,1H),4.03-4.12(m，2H)，4.33(dd,J5.31,2.53Hz,2H)，4.37-4.41(m，2H)，4.44-4,5l(m，3H)，6.78(d，J9.60Hz，1H),6.97(s，1H)，7.87-7.92(m，2H),7.96(dd,J10.61,2.02Hz,1H)，8.5l(d，J2.27Hz,1H)。通過向該游離鹼的溶液中加入25uL(1當量)的4NHCl/l，4-二嚅烷，製得所述標題化合物的鹽酸鹽。實施例84:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-5-氟-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮苯曱酸鹽和實施例85:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-5-(曱氧基)-2(1H)-喹啉酮苯曱酸鹽(a)7-氟-5-(甲氧基)-l-(2-丙烯-l-基)J(lH)-喹啉酮和5-氟-7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮(1:1混合物)將5,7-二氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(350mg，1.58mmol)溶於無水MeOH(7ml)中。緩慢加入曱醇鈉(85mg，1.58mmo1),接著將該反應在氬氣中加熱到回流過^t。加入更多的甲醇鈉(42.5mg，0.79mmol)，然後3小時後，加入更多曱醇鈉(63.8mg,1,18mmol)。反應在回流下4覺拌過夜，然後加入更多甲醇鈉(85mg，1.58mmo1),接著將反應在回流下攪拌過夜。除去MeOH，殘餘物在水和乙酸乙酯之間進行分配。有機物乾燥(硫酸鈉)，蒸發，得到淺黃色油狀物，將該淺黃色油狀物矽膠色譜分離，用0-50%乙酸乙酯-40-60°C石油醚洗脫，得到240mg兩種異構體的混合物(62%)。MS(ES+)m/z222(MH+)。(b)[7-氟-5-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙酪和[5_氟-7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-會啉基]乙醛(l:l混合物)在3頸燒瓶中，將7-氟-5-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮和5-氟_7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(l:l混合物)(240mg;1.03mmol)溶於DCM(8ml)中，並冷卻至-78。C。然後，將其在03中攪拌20分鐘，然後該反應用DMS(0.29ml;4.12mmol)終止。然後，將反應溫熱至室溫。除去溶劑，得到不純的產物(304mg)。MS(ES+)m/z236(NffiT)。(c)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[5-氟-7-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯和(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[7-氟-5-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(1:1混合物)在室溫下在氬氣中，將[7-氟-5-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙醛和[5-氟-7-(甲氧基)—2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(l:l混合物)(304mg;1.29mmol)和(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(848mg，2.431mmol)(450mg;1.29mmol)溶於氯仿和MeOH(25ml:5ml)的5:1混合物中，並攪拌1小時。然後，將其用NaBH(OAc)3(820mg;3.87mmol)處理並再攪拌1小時。然後，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脫。將含有所需產物的餾分濃縮(300mg;41%)。MS(ES+)m/z569(Mf)。(d)標題化合物將(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-(2-[5-氟-7-(曱氧基)_2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)(l-(2-[7-氟-5-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(l:l混合物)(300mg，0.53mmol)溶於氯仿(5ml)中，接著加入4MHC1的1,4-二^惡烷溶液(1ml)。該反應在氬氣中在室溫下攪拌1小時。將生成的固體溶於MeOH中，接著除去溶劑。將固體再溶解在MeOH中，並與Amberlyst樹脂一起攪拌，直到達到中性pH值為止。將該樹脂過濾並除去溶劑，得到220mg粗物質，將該粗物質用色譜純化，得到82mg標題化合物游離鹼的1:1混合物。MS(ES+)m/z469(MH^。此物質通過製備型HPLC分離，通過在ChiralpakAS-H柱上單個注射，以20.0ml/分鐘的流速，用MeOH(0.1%異丙胺)洗脫，在254nm處UV檢測，得到標題化合物的游離鹼l-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(39mg,>99.8%純度)和1-(2-{4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-5-(曱氧基)-2(1H)-喹啉酮(32mg，>99.8%純度)。1-(2-{4-[(2,3-二氳[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟_7-(甲氧基)-2(1印-喹啉酮'H函R(400MHz)S(CD3OD)1.65(1H,m)，2.10(2H，d),2.25(2H,t),2.73(2H，t)，2.98(m,m),3.19(2H，d)，3.96(3H,s),4.1(2H，s),4.33(2H，m),4.39(2H，m),4.49(2H,t)，6.54(1H,d),6.78(1H,m),6.90(1H,s),7.00(1H,s),7.39(2H，m),7.46(1H,m)，7.99(3H，m),8.11(IH,s)。1-(2-{4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-5-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮畫R(400MHz)S(CD3OD)1.65(2H,m)，2.10(2H,d)，2.24(2H,t),2.72(2H,t)，2.99(1H,m)，3.18(2H，d)，3.99(3H，s),4.11(2H,s)，4.33(2H,m)，4.39(2H,m),4.44(2H，m),6.55(1H，d),6.75(1H，m),7.00(2H,m),7.40(2H，m),7.46(1H,m)，7.99(2H，m)，8.12(1H，s),8.20(1H，d)。通過用1當量的苯曱酸處理，這些化合物轉化為該標題化合物，單苯曱酸鹽。實施例86:5-氯-3-(2-{4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-1,3-苯並噻唑-2(3H)-酮二鹽酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage181(a)5-氯-3-(2-丙烯-l-基)-l，3-苯並噻唑-2(3H)-酮將5陽氯-l,3-苯並蓬唑-2(3H)-酮(1.85g，10mmol)溶於DMF(50ml)中，並用碳酸鉀(1.66g,12mmol)和烯丙基碘(Uml,12mmol)處理，然後在100。C下加熱18小時。然後，在真空下除去溶劑，在水(100ml)和乙酸乙酯(2x100ml)之間進行分配。有機層用飽和鹽水洗滌，分離並乾燥。矽膠色譜純化，用10-50%乙酸乙酯/40-60石油醚梯度洗脫，得到油狀物形式的標題化合物，其在靜置時結晶(2.14g，95%)。MS(ES+)m/z226和228(Mf，分別為100和30%)。(b)(5-氯-2-氧代-1，3-苯並噻唑-3(2H)-基)乙醛將5-氯-3-(2-丙烯-l-基)-l，3-苯並噻唑-2(3H)-酮(0.43g，1.9mmol)(0.43g，1.9mmoles)溶於1，4-二嚅烷(20ml)中，並加入水(22ml)。加入高碘酸鈉(0.94g,4.4mmo1),接著加入4%四氧化鋨水溶液(2.1ml)，並在室溫下攪拌30分鐘，此時形成深色沉澱。加入水(20ml)，加入更多的高碘酸鈉(1.9g，8.9mmo1),接著將該混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮至小體積，並在水(50ml)和DCM(2x50ml)之間進行分配。將有機物分離並乾燥。矽膠色譜純化，用25-100%乙酸乙酯/40-60石油醚梯度洗脫，得到(0.21g,48%)標題化合物。MS(ES+)m/z226和228(M-H，分別為100和35%)。(c)標題化合物將(5-氯-2-氧代-l,3-苯並噻唑-3(2H)-基)乙醛(0.10g,0.44mmol)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.154g,0.44mmoles)(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))溶於氯仿(10ml)和MeOH(1.5ml)中，並用乙酸(8滴)和(聚苯乙烯基甲基)三曱基銨氰基硼氫化物(Novabiochem)(4.1mmol/g，0.87g)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌60小時。將反應過濾並蒸發至幹。矽膠色譜純化，用0-12%MeOH/DCM梯度洗脫，得到油狀物形式的{1-[2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯並噻唑-3(2H)-基)乙基]-4-哌啶基}(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l,l-二甲基乙基酯(0.25g,100%)。MS(ES+)m/z561和563(Mf)。將其溶於DCM(10ml)中，並在室溫下用三氟乙酸(3ml)處理18小時，然後蒸發至幹。殘餘物在10%碳酸鉀水溶液(30ml)和10%MeOH的DCM溶液(3x30ml)之間進行分配。將有機物乾燥，過濾並蒸發至幹。矽膠色鐠純化，用0-10。/。2M氨的MeOH溶液/DCM梯度洗脫，得到油狀物形式的標題化合物的游離鹼(0.138g，67%)。'HNMR5(CDC13)1.29-1.45(2H,m)，1.73(2H，s)，1.80-1.93(2H，m)，2.05-2.18(2H,m)，2.42隱2.55(1H，m)，2.66(2H,t，J6.5Hz),2.85畫2.96(2H,m),3.75(2H,s),3.99(2H,t,J6.5Hz),4.22匿4.35(4H，m)，6.82(1H,s)，7.07-7.13(2H,m),7.33(1H,d,J4.8Hz)，8.10(1H,s)。MS(ES+)m/z461和463(MKT,分別為30和10%)。將其溶於MeOH中並用過量的1MHC1的乙醚溶液處理。該溶液蒸發至幹，得到標題化合物，為白色固體形式的二鹽酸鹽。實施例87:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-6-氟[l,3]噻唑並[5,4-b]吡啶-2(lH)-酮二鹽酸鹽(a)2-氯-5-氟-3-硝基吡啶由5-氟-3-竭基-2(lH)-p比啶酮(1.0g,6.3mmoles)通過Sugimoto等T^ra/^JrawVetera(1999)，40,7477-7478的一4殳方法，製得棕色油狀物形式的標題化合物(0.7g，62%),其靜置時結晶。'H畫R5(CDC13)7.99-8.05(lH，m)，8.55(1H，d,J2.8Hz)。(b)6-氟[l，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-2(lH)-酮將2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(0.7g，3.9mmoles)懸浮在THF(20ml)中，並用水(0.43ml)、三乙胺(2.3ml)和硫磺(sulphurflakes)(0.63g)處理。將此混合物放在Bergoff高壓容器中用一氧化碳加壓至1500kPa(15巴)，然後加熱到90。C，持續18小時。將反應冷卻並排出過量一氧化碳，將所述溶液/懸浮液蒸發至幹，接著殘餘物在DCM和水之間進行分配。將有機相干燥，過濾並蒸發至幹。矽膠色語純化，用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，接著進一步色i普純化，用0-100%乙酸乙酯/40-60石油醚梯度洗脫，得到標題化合物(0.05g，7.4%)。MS(ES+)m/z171(MW,100%)。(c)6誦氟-l-(2-丙烯-l-基)[l，3]噻唑並[5,4-b〗吡啶-2(lH)-西同將6-氟[l,3]噻唑並[5,4-b]吡啶-2(lH)-酮(0.045g,0.31mmol)溶於DMF(3ml)中，並用碳酸鉀(0.043g,0.31mmol)和烯丙基碘(0.03ml,0.33mmol)處理，然後在IO(TC下加熱18小時。然後，在真空下除去溶劑，殘餘物在水和乙酸乙酯之間進行分配。有機層用飽和鹽水洗滌，分離並乾燥。矽膠色譜純化，用10-50%乙酸乙酯/40-60石油醚梯度洗脫，得到油狀物形式的標題化合物(0.046g,83%)。MS(ES+)m/z211(Mf，100%)。(d)(6-氟-2-氧代[1,3]噻唑並[5，4-b]吡啶-1(2H)-基)乙醛將6-氟-l-(2-丙烯-l-基)[l，3]噻唑並[5，4-b]吡啶-2(lH)-酮(0.046g，0.22mmoles)溶於DCM(8ml)和MeOH(1ml)中，接著將所述溶液冷卻至-70。C。將含有臭氧的氧氣混合物鼓入該溶液中20分鐘，得到淺綠色溶液。然後，將氬氣鼓入溶液5分鐘，然後加入二曱硫醚(0.064ml，0.87mmole)。將所述混合物溫熱至室溫，然後蒸發至幹，得到粗產物，其在沒有進一步純化的情況下就使用。MS(ES+)m/z245(MH+,MeOH半縮醛，100%)。(e)標題化合物將(6-氟-2-氧代[l，3]噻唑並[5,4-b]吡啶-l(2H)-基)乙醛(0.046g,0.22mmole)和(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基甲酸U-二甲基乙基酯(0.069g，0.2mmole)(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))溶於氯仿(5ml)和MeOH(1ml)中，並用乙酸(IO滴)和(聚苯乙烯基曱基)三甲基銨氰基硼氫化物(Novabiochem)(4.1mmol/g，0.39g)處理，接著將該混合物在室溫下攪拌60小時。將反應過濾並蒸發至幹，得到l，l-二曱基乙基(2,3-二氬[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-01吡啶-7-基曱基){1-[2-(6-氟-2-氧代[l,3]噻唑並[5,4-b]吡啶-l(2H)-基)乙基]-4-哌啶基K將此溶於DCM(3ml)中，並在室溫下用三氟乙酸(lml)處理4小時，然後蒸發至幹。將殘餘物溶於MeOH中，與聚合物負載的碳酸鹽樹脂一起攪拌，然後過濾並蒸發。殘餘物進行矽膠色譜純化，用0-12%2M氨的MeOH溶液/DCM梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(0.05g，51%)。麗R5(CDC13)1.29-1.45(2H，m)，1.73(2H，s)，1.80-L93(2H,m),2.05-2.18(2H,m)，2.42-2.55(lH，m),2.66(2H，t,J6.5Hz),2.80-2.92(2H,m)，3.75(2H,s)，3.99(2H,t,J6.5Hz)，4.22畫4.35(4H,m),6.80(1H,s),7.16(1H,dd，J2.5和9Hz),8.10(1H，s),8.18(1H,dd,J1和2.5Hz)。MS(ES+)m/z446(Mf,100%)。將此溶於MeOH中並用過量的4MHC1的1,4-二嚅烷溶液處理。將所述溶液蒸發至幹，得到標題化合物，為灰白色固體形式的二鹽酸鹽。實施例88:6-([(((3S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基〉甲基)氨基]曱基}JH-p比啶並[3,2_b][1,4f惡嗪-3(4H)-酉同(a)(7-氟_2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛將7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(5.0g，0.025mmol)在3:1CH2Cl2:MeOH(500ml)中的溶液冷卻至-70。C，並將03鼓入溶液中20分鐘。加入二曱硫醚(19ml，0.25mol)，接著反應在-70。C下攪拌90分鐘，然後溫熱至室溫過夜。在減壓下除去溶劑，得到稠橙色油狀物。通過矽膠柱層析純化(1%-100%己烷乙酸乙酯梯度)，得到暗黃色固體(4.2g,82%)。MS(ES)m/z206[M+H]+。(b)(((3S)-l-口-(7-氟J-氧代-l(211)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯向(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(1.17g,5.71mmol)和[(3R)-3-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯基曱基酯(可按類似於WO2006002047中的製備例23(b)的3R異構體，由(R)-3-(氨基曱基)-l-N-Boc-吡咯烷製得)(1.34g,5.71mmol)在1:1CH2Cl2:MeOH(80ml)中的溶液中加入8當量的Na2S04(6.5g,46mmol)，接著將所述反應在環境溫度下攪拌18小時。所述中間體亞胺用三乙醯氧基硼氫化鈉(3.63g,17.0mmol)處理，並再攪拌16小時。在減壓下除去溶劑；殘餘物在乙酸乙酯和飽和NaHC03水溶液之間進行分配，接著有機層用Na2S04乾燥。通過矽膠柱層析純化(1%-20%曱醇:二氯甲烷梯度)，得到淡琥珀色油狀物(820mg,34%)。MS(ES)m/z424[M+H]+。(c)l-^-[(3S);(氨基甲基)-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-2(1印-喹啉酮向((pS)-l-卩-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯(820mg，1.94mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入5%鈀/碳(200mg，50%重量含水)。該混合物在15psi下氫化2.5小時，通過Celite墊過濾，接著濃縮，得到澄清油狀物，其顏色變深並在靜置時固化(555mg,99%)。MS(ES)m/z290[M+H]+。(d)6-([(((3S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基)曱基)氨基]曱基}-2H-吡啶並[3，2-b][1,4](4H)-酮向l-(2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-吡咯烷基]乙基}-7-氟-2(lH)-喹啉酮(87mg，0.30mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l，4;T惡口秦-6-甲醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(54mg，0.302mmol)的溶液中加入Na2S04(355mg,2.50mmol),接著將該反應在環境溫度下攪拌18小時。所述中間體亞胺用三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg，0.75mmol)處理，並再攪拌16小時。在減壓下除去溶劑；殘餘物在二氯曱烷和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配，%-20%曱醇:二氯曱烷梯度)，得到無定形灰白色固體形式的標題化合物(69mg,51%)。'H畫R(400Mz,CDC13)S7'65(d，J=9,5Hz，lH)，7.56-7.53(m，1H)，7.21(dJ=8.1Hz,1H),7.16(dd,J=9.6Hz，J=2.2Hz，1H)，6.99-6.95(m，lH),6.92，(d，J=8.1Hz,IH)，6.71(d,J=9.5Hz),4.65(s,2H)，4.46-4.37(m，2H),3.83(s,2H)，2.95(表觀t，IH)，2.80(t,J=7.63Hz,2H)，2.73(t，J=6.91Hz,2H)，2.67(d，J=6.92Hz，1H),2.58-2.54(m,1H),2.48-2.07(m.1H),2.07畫2.00(m，lH),1.58-1.28(m,IH)。MS(ES)m/z452[M+H]+。實施例89:6-(([((2S)-4-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-2-嗎啉基)曱基]氨基)甲基)-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]噻嗪-3(4H)-酮鹽酸(a)外消旋2-{[(2R,S)-4-(苯基曱基)-2-嗎啉基]曱基}-冚-異吲哚-1,3(2印-二酮向4-千基-2-(氯曱基)嗎啉(2.0g，8.86mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(1.96g，10.6mmol)，接著將該混合物在165°C下加熱4小時。冷卻後，將反應混合物倒入到水(20ml)中，將所述產物萃取到CHCl3(3x)中，合併的有機層用少量水、鹽水洗滌，接著乾燥(Na2S04)。蒸除溶劑，得到淺褐色固體，其直接用於下一步中。LC/MS(ES)m/e337(M+H)+。(b)外消旋{[(2R,S)-4-(苯基甲基)-2-嗎啉基]曱基}胺將粗2-([(2R,S)-4-(苯基曱基)-2-嗎啉基]曱基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮(8.8mmol)懸浮在無水乙醇(15ml)中，接著用肼一水合物(0.75ml，15.4mmol)處理。反應混合物加熱回流，在此期間，反應溶液轉變為黃色並變得均勻，接著析出白色固體。2小時後，將反應冷卻至室溫，用CHCl3稀釋，接著濾出固體。將濾液蒸發，殘餘物溶於CHC13中並用少量水、鹽水洗滌，接著乾燥(Na2S04)。蒸除溶劑，得到黃色油狀物(1.69g)，其直接在下一步中使用。LC/MS(ES)m/e207(M+H)+。(c)外消旋{[pR,S)-4-(苯基曱基)-2-嗎啉基]曱基}氨基曱酸1，1-二甲基乙基酯在(TC下，向粗([(2R，S)-4-(苯基甲基)-2-嗎啉基]曱基)胺(1.69g,8.2mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入焦碳酸二叔丁酯(1.88g，8.6mmol)。除去冷卻浴，將反應在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑，得到的油狀物在矽膠上純化，用CHCl3-MeOH-NH40H(96:4:l)洗脫，得到白色固體形式的標題化合物(1.94g，71%,3步)。LC/MS(ES)m/e307(M+H)+。(d){[(28)-4-(苯基曱基)-2_嗎啉基]曱基}氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯和{[pR)4-(苯基曱基)-2-嗎啉基]曱基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯將U(2R，S)-4-(苯基甲基)-2-嗎啉基]曱基)氨基曱酸I，l-二曱基乙基酯(IOg)通過手性製備型HPLC(ChiralcelOD77mmx240mm柱，95:5己烷乙醇，280ml/分鐘流速，0.5g每次注射，UV⑥254nm)拆分，得到無色油狀物形式的([(2S)-4-(苯基甲基)-2-嗎啉基]曱基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(4.9g，99%ee,保留時間=4.194分鐘，[a]D二-14.6。)和無色油狀物形式的([(2R)-4-(苯基甲基)-2-嗎啉基]曱基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(4.9g，>98%ee，保留時間=3.477分鐘，[a]D=+14.6°)。(e)[(2R)-2-嗎啉基曱基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯向([(2S)-4-(苯基甲基)-2-嗎啉基]甲基)氨基曱酸1，1-二甲基乙基酯(4.9g，16mmol)在乙醇(160ml)中的溶液中加入10%Pd/C(1,5g)。所述懸浮液使用Parr振動裝置在50psi下氫化8小時。反應通過celite⑧墊過濾，接著將該墊用曱醇洗滌幾次。將所述濾液濃縮，得到無色固體形式的標題化合物(3.35g,97%),其沒有進一步純化LC/MS(ESm/e217(M+H)+。所述標題化合物的絕對立體化學通過振動圓二色性(VCD)進行確定。(f)[((2S)-4-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基卜2-嗎啉基)曱基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯向[7-(曱氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2巧-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(0.500g,2.29mmol)在1:1(MeOH/CHCl3)(25ml)中的溶液中加入[(2R)-2-嗎啉基-曱基]氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(0.500g,2.29mmol)和Na2S04(0.100g),接著得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(1.46g,6.87mmol)，接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，得到淺黃色油狀物(0.460g，48%)。LCMS:m/z419(]VfflO。(g)1-(2-[(2S)-2-(氨基曱基)-4-嗎啉基]乙基)-7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(1H)-酮向[((2S)-4-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)-2-嗎啉基)曱基]氨基甲酸1,l-二曱基乙基酯(0.46g，1.10mmol)在CH2C12(10ml)中的溶液中加入HC1的1,4-二嚅烷溶液(1.10ml，4.40mmol),接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌16小時。減壓濃縮後，通過用過量MP碳酸鹽處理，製得黃色油狀物形式的所述游離鹼(0.300g,85%)。LCMS:m/z319(M+H)+。(h)標題化合物向1-{2_[(2S)-2-(氨基曱基)_4-嗎啉基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(1印-酮(0.100g，0.314mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]噻。秦-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例7(d)(0.061g,0.314mmol)和硫酸鈉(0.100g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.200g，0.942mmol),接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。通過用INHC1的乙醚溶液(l當量)處理，得到單-HCl鹽的標題化合物(0.094g，56%)，其為灰白色固體。LCMS:m/z497(M+H)+。'H麗R(400MHz，CD3OD)Sppml'26(t，J=7.07Hz,1H)，1.98-2.04(m，2H)，2.28(td,J-11.37,3.28Hz，1H)，2.61-2.72(m,4H),2.92(dd,J=18.82，11.24Hz,2H),3.52(s,2H),3.58-3.69(m，2H)，3.75-3.83(m，2H),3.83-3.91(m，1H),4.04(s,3H),4.12(q,J=7.16Hz,1H),4.50(t，J=7.20Hz，2H),6.75(d，J=9.60Hz，1H)，7.01(d,J=7.83Hz,1H),7.50(d,J=2.27Hz，1H),7.68(d，JN7.83Hz,1H)，7.92(d,J=9.85Hz,1H),8.29(d，J=2.27Hz，1H)。實施例90:7-氯-6-(([((2S)-4-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-2-嗎啉基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l^r惡嗪-30H)-酮鹽酸鹽向l-卩-[pS)-l(氨基曱基)-4-嗎啉基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮(0.100g，0.314mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1，4]嘌嗪-6-曱醛(合成參見WO2003064421，實施例15(c))(0.067g,0.314mmol)和碌u酸鈉(O.100g),接著將得到的溶液在室溫下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.200g，0.942mmol)，接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上,並進行矽膠柱層析純化，用洗脫，得到無色油狀物。通過用1NHCl的乙醚溶液(l當量)處理，得到單-HC1鹽的標題化合物(0.095g，54%)，其為灰白色固體。LCMS:m/z515(M+H)+。NMR(400MHz,CD3OD)Sppm2.02(t,J=10.61Hz,1H),2.28(td，J=11.37，3.28Hz，1H),2.64-2.74(m，4H),2.88-2.98(m，2H)，3.62(td，J=11.37，2.27Hz,1H)，3.67(td，J=4.99,2.65Hz,1H)，3.84畫3.92(m,3H),4'04(s，3H),4.43-4.53(m,2H)，4.67(s,2H),6.74(d，J=9.60Hz，1H),7.35(s,1H)，7.48(d,J=2.27Hz,1H)，7.90(d,J=9.60Hz，1H),8.27(d，J=2.27Hz,1H)。實施例91:l-[2-((2S)-2-《[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]甲基M-嗎啉基)乙基]-7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-西同向1-{2-[(28)-2-(氨基曱基)-4-嗎啉基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮(0.100g，0.314mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-甲醛(合成參見WO2004/058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(0.052g，0.314mmol)和硫酸鈉(0.100g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.200g，0.942mmol)，接著將該溶液再攪拌2小時。反應混合物濃縮到矽膠上，並進行色譜純化，得到無色油狀物，將該油狀物進一步用HPLC(CH3CN/H20)純化，得到白色粉末形式的標題化合物(0.049g,33%)。LCMS:m/z468(M+H)+。'H麗R(400MHz,CD3OD)5ppm1.98-2.06(m,1H)，2.28(td,J=11.31,3.16Hz,1H),2.61-2.72(m，4H),2.92(dd，J=17.68,11.12Hz，2H)，3.58-3.67(m,2H),3.70-3.80(m，2H),3.89(ddd,J=9.98,1.52,1.39Hz,1H),4.05(s，3H)，4.30-4.40(m,4H)，4.51(td,J=7.07,1.52Hz,2H),6.75(d,J=9.60Hz，1H)，6.96(s,1H),7.52(d，J=2.27Hz，1H)，7.93(d，J=9.85Hz,1H)，8'01(s，1H),8.30(d,J=2.53Hz,1H)。實施例92:7-氯-6-(([((3S)-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶並[3,2-b][l,4;r惡嗪-3(4H)-酮(a)(3S)-3-[(([(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)曱基]-l-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯在(TC下，向(3S)-3-(氨基甲基)-l-哌啶羧酸1,l-二曱基乙基酯(2.0g，9.33mmol)在DCM(12ml)中的溶液中加入三乙胺(1.7ml，12.1mmol),接著加入N-(苄氧羰基氧基)琥珀醯亞胺(2.56g，10.3mmo1)。幾分鐘後，除去冷卻浴，將反應在室溫下攪拌2小時。反應用乙酸乙酯稀釋，用水(2x)、1NHC1、飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2S04)並濃縮。產物在矽膠上進行純化，用10。/。乙酸乙酯-DCM洗脫，得到3.48g含有少量N-(節氧羰基氧基)琥珀醯亞胺的物質，其直接在下一步中使用。LC/MS(ES)m/e349(M+H)+。(b)[(3R)-3-哌啶基曱基]氨基曱酸苯基曱基酯將(3S)-3-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-哌咬羧酸l，l-二曱基乙基酯(9.3mmol)溶於DCM(25ml)中，並用4MHC1的1，4-二哺烷溶液(24ml，96mmol)處理。將反應在室溫下攪拌3小時，此時LC/MS表明所有起始物料都已經消耗完畢。該反應在真空中進行濃縮，得到稠膠。將此稠膠溶於水中，並用乙酸乙酯萃取。分離水相併用固體Na2C03處理，使其pH值達到10。然後，將所述產物萃取到CHCl3(3x)中，將合併的有機相干燥(Na2S04)，濃縮，得到橙色油狀物形式的所需產物(2.3g,100%,兩步)。LC/MS(ES)m/e249(M+H)+。(c)[((3S)-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-旅咬基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯向[7-(甲氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基]乙酪(為曱基半縮醛的形式)(0.250g,1.15mmol)在1:1(MeOH/CHCl3)(25ml)中的溶液中加入[(3R)-3-哌啶基-曱基]氨基曱酸苯基甲基酯(0.210g，0.90mmol)和Na2S04(0.100g)，接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.57g，2.7mmo1)，接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽月交上，並進行矽膠柱層析純化，得到無色油狀物(0.207g,51%)。LCMS:m/z451(M+H)+。(d)H2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基卜7-(曱氧基H,5-二氮雜萘-2(1H)-酮向[((3S)-1-{2-[7-(甲氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.21g,0.44mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入10%鈀/碳(0.20g)，接著將所述溶液在Parr搖動器上在50PSI下進行氫化。該溶液通過Celite⑧墊過濾，並在減壓下濃縮，得到所需產物(0.149g,100%)LCMS:m/z317.3(MH+)。(e)標題化合物向1-{2-[(38)_3-(氨基甲基)-1-哌啶基]乙基}-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮(0.149g，0.472mmol)在1:1(MeOH/CH2Cl2)(25ml)中的溶液中加入7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][1,4]嗜嗪-6-甲醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c))(0.100g，0.472mmol)和石克酸鈉(0.100g),接著將得到的溶液在環境溫度下攪拌18小時。加入Na(OAc)3BH(0.300g,1.42mmol)，接著將該溶液再攪拌2小時。將反應混合物濃縮到矽膠上，並進行矽膠柱層析純化，用，得到無色油狀物，然後進一步用HPLC(CH3CN/H20)純化，得到白色粉末形式的標題化合物(0.041g,17%)。LCMS:m/z513(M+H)+。'H麗R(400MHz,CD3OD)5ppm1.04(t,J=6.95Hz,1H)，1.57-1.68(m,1H),L73-1.78(m,J=10.01,3.46,3.46，3.28Hz,1H),1.80-1.91(m，3H)，2.12-2.23(m，1H)，2.56(d，J=6.06Hz,2H),2.65-2.76(m,2H)，2.97(s，1H)，3.10-3.16(m，1H),3.85-3.93(m，2H),4.05(s,3H),4.48畫4.56(m,2H),4.69(s，2H),6.79(d，J=9.60Hz，1H)，7.41(s，1H),7.54(d,J=2.27Hz,1H),7.93(d,J=9.60Hz,1H),8.30(d，J=2.27Hz,1H)。實施例93:7-氯-6-U(((3S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-哌啶基}甲基)氨基]曱基}-211-吡啶並[3,2-13][1,4]喵嗪-3(4印-酮二鹽酸鹽(a)l-{2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基》-7-氟-2(m)-喹啉酮將(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(0.205g,1讓ol)和[(3R)-3-哌咬基甲基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.275g,1mmol)在曱醇(lml)和DCM(3ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.424g;2mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用DCM(3x)萃取，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，矽膠色語分離，用0-10。/。曱醇-DCM-l。/。NH3.H2O洗脫，得到泡沫形式的產物(0.2g)。在無水甲醇(15ml)中的泡沫(0.2g)用10%Pd/C(0.08g)處理並在15psi中在室溫下搖動2小時。通過Celite⑧過濾除去Pd催化劑。濾液蒸發至幹，得到油狀物(0.18g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z304(M+H)+。(b)7-氯-6-([(((3S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-3-哌啶基〉曱基)氨基]甲基)-2H-吡啶並[3，2-b][l,4;r惡嗪-3(4H)-酮將l-{2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基〉-7-氟-2(lH)-喹啉酮(90mg;0.3mmol)和7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]嚅溱-6-曱醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c))(64mg，0.3mmol)在曱醇(2ml)、DCM(4ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.127g;0.6mmol)，接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。將反應蒸發並進行矽膠色譜分離，用0-15。/o曱醇-DCM-1。/。NH40H洗脫，得到油狀物。該油狀物用1MHC1的Et20溶液處理，得到二鹽酸鹽形式的標題化合物(14mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5ppm1.07(s,1H),1.59-1.69(m,1H)，1.71-1.83(m，2H),1.83-1.94(m,2H)，2.15-2.23(m,1H)，2.56-2.61(m，2H)，2.63-2.75(m,3H),2.97(s,1H),3.13-3.20(m，1H),3.90(s,2H),4.49(td,J=14.217.71Hz，2H)，6.67(d，J=9，60Hz,1H),7.11(td,J=8.46，2.27Hz,1H)，7.38-7.50(m,2H),7.75(dd，J=8.72，6.19Hz,1H),7.91(d,J=9.60Hz,1H)。MS(+ve離子電噴霧)m/z500(M+H)+。實施例94:5-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-3-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮鹽酸鹽(a)6-氯-3J肖基-2-p比口定胺向冰冷卻的2,6-二氯-3-硝基吡啶(55.65g，288mmol)在EtOH(500ml)中的溶液中加入碳酸鈉(76.32g，720mmo1)，接著加入氨水(35%，21ml)。然後，將所述反應溫熱至室溫，在室溫下攪拌l小時，然後在5(TC下攪拌1小時，最後在9(TC下攪拌1小時。加入另外20ml的氨水並繼續在90°C下再加熱1小時。加入另外50ml的氨水並繼續在90。C下再加熱1小時。將反應冷卻至室溫，固體過濾，用水(500ml)洗滌並在真空中乾燥，得到黃色固體形式的標題化合物(37.25g，75%)。!HNMR(250MHz)S(CDC13)6.94(2H,d，J=8.5Hz),8'38(2H,d,J=8.5Hz)。(b)6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-硝基-2-他啶胺將4-甲氧基苄基醇(4.8g,34.7mmol)加入到在曱苯(100ml)中的鈉(0.8g，34.7mmol)中。大部分鈉溶解後，加入6-氯-3-竭基-2-口比啶胺(5g,28.9mmol)，接著將反應在120。C下加熱4小時。仍然存在一些起始物料，在獨立燒瓶(使用0.6g鈉在30ml曱苯和4g的4-曱氧基苄基醇中)中製備更多4-曱氧基千基醇的陰離子，並在室溫下加入到反應中。然後，所述反應在室溫下攪拌5小時，然後加入水(250ml)，接著將體積減少到200ml。然後，加入乙醚，水相萃取(3x500ml)。將合併的有機相干燥(MgS04),過濾，然後蒸發。然後，殘餘物進行矽膠色譜分離，用DCM洗脫，得到4.8g標題化合物(60%)。畫R(250MHz)S(DMSO)3.75(3H,s),5.31(2H,s)，6.14(1H,d)，6.94(2H,m)，7.44(2H,m),8.20(2H,bs)，8.25(1H,s)。(C)6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-2,3-吡啶二胺在室溫下，向6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(4.8§，17.5mmol)和鋅(llg，175mmol)在甲醇(200ml)中的懸浮液中滴加乙酸(5ml)。0.5小時後，所述反應通過硅藻土過濾，然後蒸除溶劑。殘餘物在水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)之間進行分配，分離相，水相用乙酸乙酯(5x500ml)萃取。將合併的有機相干燥，過濾，蒸發，得到3.9g黑色固體形式的標題化合物(91%)。MS(ES+)m/z246(NfflO。醒R(250MHz)5(DMSO)3.74(3H，s),4.12(2H,bs),5.03(2H,s),5.35(2H,bs)，5.81(1H,d),6.73(1H，d)，6.89(2H,m),7.32(2H，m)。(d)N-P-氨基-6-(([4_(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙酯在氬氣中，在室溫下，向在DMF(200ml)中的6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)-2，3-吡啶二胺(3.9g,15.9mmol)中加入碳酸鉀(4.8g，35mmol),然後加入溴乙酸乙酯(1.77ml，15.9mmo1)。所述反應在室溫下攪拌2.5小時，然後除去溶劑，殘餘物在高真空中乾燥1小時。殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-5。/。曱醇-DCM洗脫，得到5g標題化合物(95%)。MS(ES+)m/z332(MH")。(e)6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基)氧基)p比啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮將N-[2-氨基-6-(U4-(曱氧基)苯基]曱基)氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙酯(5g,15.1mmol)溶於曱苯(500ml)中，加熱回流2.5天，將所述反應冷卻至室溫，並加入二氧化錳(2.4g，27.5mmo1)。在室溫下攪拌5小時後，加入0.8g二氧化錳，接著將所述反應在室溫下攪拌過夜。反應通過硅藻土過濾，所述硅藻土用足夠量的20。/。曱醇/DCM洗滌。除去溶劑，所述固體用乙醚研製，過濾，接著用更多的乙醚洗滌，得到黑色固體形式的標題化合物(2.1g，50%)。'H僱R(250MHz)S(DMSO)3.75(3H,s)，5.35(2H，s)，6.77(1H，d),6.93(2H，m),7.50(2H，m)，8.03(1H,s),8.08(1H,d)，12,9(1H，bs)。(f)6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-3-基三氟曱磺酸酯在氬氣中，將6-({[4-(甲氧基)苯基]曱基}氧基戶比啶並[2,3-13]他嗪-3(4印-酮(lg，3.5mmol)在DMF(100ml)中的溶液冷卻至0°C，並用氫化鈉(60%，在礦物油中，180mg,4.2mmol)處理。所述反應在室溫下攪拌0.5小時，接著加入N-苯基-二(三氟曱磺醯亞胺)(l,l,l-三氟-N-苯基-N-[(三氟曱基)磺醯基]甲磺醯胺)(1.54g,4.2mmo1)。該反應在室溫下攪拌1小時，然後加入水並在35。C下蒸除溶劑。殘餘物用水處理並用DCM萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，進行矽膠柱層析純化，用DCM洗脫，得到1.54g標題化合物(100%)。麗R(400MHz)5(CDC13)3.83(3H,s),5.58(2H，s)，6.94(2H,m),7.31(1H,d),7.46(2H,m)，8.33(1H,d)，8.71(1H，s)。(g"-溴-6-((W-(曱氧基)苯基]曱基〉氧基)吡啶並P，3-b]吡嗪在氬氣中，將6-({[4-(曱氧基)苯基]甲基}氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-3-基三氟曱磺酸酯(1.39g,3.35mmol)溶於無水曱苯(100ml)中，接著加入四丁基溴化銨(2.16g,6.7mmol)。該反應在85。C下加熱4小時；加入1.08g四丁基溴化銨，接著將反應在90。C下再加熱6小時；加入0.54g溴化物，接著將該反應加熱3小時。將所述反應冷卻至室溫，蒸除曱苯，殘餘物在水(200ml)和乙醚(400ml)之間進行分配。分離各層，接著將水層用乙醚(2x300ml)萃取。合併有機相併用水(300ml)洗滌，然後乾燥，蒸發，得到標題化合物(1.19g，100%)。'HNMR(250MHz)5(CDC13)3.83(3H，s),5.56(2H，s),6.94(2H,m)，7.27(1H，在溶劑峰下)，7.45(2H,m),8.57(1H,d),8.79(1H，s)。(h)3-(曱氧基)-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)他啶並P，3-b]吡嗪在室溫下，在氬氣中，將3-溴-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)吡啶並[2,3-b]吡溱(1.19g,3.44mmol)懸浮在甲醇中,接著加入曱醇鈉溶液(25%曱醇溶液，1.1ml)。20分鐘後，所有固體溶解，將反應在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，殘餘物在乙酸乙酯(250ml)和10%MeOH/DCM(200ml)之間進行分配。水相用10%MeOH/DCM(2x100ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，進行矽膠柱層析純化，用DCM洗脫，得到0.6g標題化合物(59。/。)。'HNMR(400MHz)5(CDC13)3.83(3H，s)，4.19(3H，s)，5.54(2H,s),6.94(2H，m)，7.04(1H，d)，7.44(2H,m)，8.19(1H,d),8.39(1H,s)。(i)3-(甲氧基戶比啶並[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮將3-(曱氧基)-6-({[4-(曱氧基)苯基]曱基}氧基)吡啶並[2,3-1)]吡嗪(0.6g,2mmol)溶於乙腈(IOOml)中，然後加入溶於水(50ml)中的硝酸鈰(IV)銨(1.09g，2mmol)。該反應在室溫下攪拌0.5小時，然後加入20%MeOH/DCM和水。分離各層，接著將水層用20%MeOH/DCM萃取兩次以上。合併的有積^相干燥，過濾，蒸發，粗產物通過用乙醚研製進行純化，得到標題化合物(0.3g,85%)。MS(ES+)m/z178(MH^。(1)3-(曱氧基)-5-(2-丙烯-l-基)p比啶並[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酉同在氬氣中，在室溫下，將3-(甲氧基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-6(5H)-酮(0.3g,1.7mmol)懸浮在DMF(10ml)中，然後其用碳酸鉀(0.47g，3.4mmol)和烯丙基石典(0.19ml，2.04mmol)處理。在室溫下1小時後，反應完全。加入水(50ml),接著加入10%MeOH/DCM(100ml)。分離各層，含水層用10%MeOH/DCM(2x100ml)萃取兩次以上。將合併的有機相干燥(MgS04)，過濾，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-5。/。曱醇-DCM洗脫，得到176mg純產物和190mg較不純的產物。MS(ES+)m/z218(MHO。(m)[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶並[2,3-1)]吡嗪-5(60-基]乙醛在室溫下，將3-(甲氧基)-5-(2-丙烯-l-基)p比啶並[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酉同(176mg，0.81mmol)溶於1，4-二哺烷(10ml)和水(5ml)中，然後用高碘酸鈉(433mg，3.09mmol)和四氧化鋨4。/。水溶液(0.17ml)處理。反應在室溫下攪拌3小時，然後蒸除l,4-二喁烷，水相用20。/。MeOH/DCM(3x50ml)萃取。合併的有機相干燥(MgS04),然後加入曱苯，蒸除溶劑，得到185mg標題化合物(100%)。'H雨R(250畫z)S(CDC13)3.97(3H,s),5.24(2H,s),6.83(1H,d)，7.93(1H，d),8.15(1H，s),9.71(1H，s)。(n)(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(H2-[3-(甲氧基)-6-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在氬氣中，將[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙醛(185mg0.84mmol)和(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二甲基乙基S旨(合成參見WO2004/058144,實施例99(h)(283mg，0.84mmol)在氯仿(10ml)和曱醇(1.5ml)中的懸浮液在室溫下攪拌1小時，接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(515mg，2.52mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。將碳酸氫鈉飽和溶液(20ml)加入到該反應中，水相用10%MeOH/DCM(3x50ml)萃取。合併的有機相干燥(MgS04)，過濾，蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-10。/。曱醇-DCM洗脫，得到252mg標題化合物(60%)。MS(ES+)m/z553(MH+)。(o)標題化合物將(2，3-二氬[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(1-{2-[3-(甲氧基)-6-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(250mg，0.45mmol)溶於氯仿(5ml)中，然後用4NHC1的1,4-二嚅烷溶液(5ml)處理。1.5小時後，反應完全。加入曱苯並除去所有溶劑。將殘餘物溶於MeOH中，並用AmberlystA21樹脂處理，直到pH為鹼性為止。將該樹脂過濾，除去甲醇，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-10。/。2MNH3的曱醇溶液-DCM洗脫，得到141mg游離鹼形式的標題化合物(70%)。NMR(250MHz)S(CDC13)1.40(2H,m),1.88(2H,d),2.01(1H,bs),2.17(2H，m)，2.50(1H,m)，2.70(2H，m),3.03(2H,d),3.78(2H,s)，4.07(3H,s)，4.30(4H,m)，4.58(2H，m),6.75(1H,d),6.82(1H,s),7.83(1H,d),8.09(1H,s)，8.10(1H，s)。MS(ES+)m/z453(Mf)。通過將此物質溶於二氯曱烷/曱醇中，加入1當量的4MHC1/1,4-二嚅烷，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。將殘餘物溶於最小量的曱醇，加入乙醚以析出沉澱。然後，潷析溶劑，固體在真空中經P205乾燥劑進行乾燥。實施例95:5-(2-(4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-3-(甲氧基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-6(5H)-酮富馬酸鹽(a)(6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)(l-(2-[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯在氬氣中，將[3-(甲氧基)-6-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙醛(240mg，大概191mg的醛)和(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠口秦-3-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(305mg)在氯仿(10ml)和曱醇(1.5ml)中的懸浮液在室溫下攪拌l小時，接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(553mg)。反應在室溫下攪拌過夜。將碳酸氫鈉飽和溶液(20ml)加入到反應中，水層用10%MeOH/DCM(3x50ml)萃取。合併的有機相干燥(MgS04),蒸發，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-10。/。曱醇-DCM洗脫，得到358mg標題化合物(60%)。MS(ES+)m/z554(MH+)。(b)標題化合物將(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)(1-{2-[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(358mg,0.65mmol)溶於DCM(5ml)中，然後加入三氟乙酸(5ml)。l小時後，除去所有溶劑，將殘餘物溶於MeOH中，接著用AmberlystA21樹脂處理，直到pH為鹼性為止。將該樹脂過濾，除去曱醇，殘餘物進行矽膠柱層析純化，用0-10%2MNH3的曱醇溶液-DCM洗脫，得到207mg游離鹼形式的標題化合物(70%)。!H畫R(250MHz)5(CDC13)1'38(2H，m),L89(3H,d),2.16(2H，m),2.50(1H，m)，2,70(2H，m)，3.03(2H,d),3.99(2H，s),4.07(3H，s),4J7(2H,m)，4.50-4.60(4H，m)，6'75(1H,d)，7.04(1H,s)，7.83(1H，d),8.11(IH,s)。MS(ES+)m/z454(MH+)。通過將此物質溶於曱醇中，加入l當量的0.5M富馬酸溶液，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為富馬酸鹽。實施例96:l-(2-(4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-1，5-二氮雜萘-2(lH)-酮5-氧化物鹽酸鹽(a)7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮5-氧化物將7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮(1.280g,7.798mmol)和間-氯過氧苯曱酸(2.123g，約1.2當量，基於75%的mCPBA含量)在氯仿(60ml)中在回流下攪拌過夜。加入另外的mCPBA(0.420g)，接著將該混合物在回流下再攪拌6小時。混合物用DCM稀釋至總體積約100ml，接著抽濾。收集的固體用DCM(2x20ml)洗滌，空氣乾燥，得到褐色固體形式的7-氟-l,5-二氮雜萘-2(1H)-酮5-氧化物(1,045g,含有約12%起始物料)。MS(ES+)m/z181(MHT)。(b)7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮5-氧化物在氬氣中，將粗7-氟-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮5-氧化物(0.995g，5.524mmol)和碳酸鉀在無水DMF(20ml)中攪拌，接著加入烯丙基碘(1.5ml，約3當量)。混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，殘餘物在DCM(IOOml)和水(50ml)之間進行分配。使用疏水性砂芯分離有機相，水相用DCM(2x50ml)萃取。合併的有機萃取液在無水硫酸鈉中乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到棕色膠形式的粗產物。將該粗產物用矽膠柱層析純化，用在DCM中的0-10%甲醇洗脫。合併適宜的餾分，在減壓下蒸發，得到褐色無定形固體形式的7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮5-氧化物(0.341g)。MS(ES+)m/z221(MH+)。(c)(7-氟-5_氧化-2-氧代-l,5-二氮雜萘-ipH)-基)乙醛(為曱基半縮醛的形式)將7-氟-1-(2-丙烯-l-基)-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮5-氧化物(340mg，1.544mmol)在1,4-二哺烷(16ml)中攪拌，加入水(8ml),接著加入高碘酸鈉(990mg,2.3當量)和四氧化鋨(lml,4%水溶液)。所述混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸除溶劑(水浴溫度30。C)至體積約10ml,接著殘餘物用20%曱醇的DCM溶液(v:v,3x50ml)萃取。合併的有機萃取液在無水硫酸鈉中乾燥，過濾，在減壓下蒸發，得到基本上為它的曱基半縮醛形式的7-氟-5-氧化-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛，其為褐色泡沫(327mg)。LCMS表明主要峰為所述的醛水合物(32%)和所述的曱基半縮醛(64%)。MS(ES+)m/z241(MH+對於醛水合物)，m/z255(MH+對於甲基半縮醛)。(d){1-[2-(7-氟-5-氧化-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將(7-氟-5-氧化-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醒(為曱基半縮醛的形式)(327mg,1.286mmol)和4-哌啶基氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(283mg,1.1當量)在氯仿曱醇(9:1v:v)(5ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(481mg,2當量)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(5ml)。然後反應用DCM(80ml)稀釋，有才幾相4吏用疏水性砂芯分離。水相用DCM(2x50ml)萃取，合併的有機萃取液乾燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色諳純化，使用0-20%(2MNH3的MeOH溶液)/DCM梯度洗脫，得到褐色泡沫形式的所需化合物(345mg，66%)。MS(ES十)m/z術(NfflO。(e)l-[2-(4-氨基-l-哌咬基)乙基]-7-氟-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酉同5-氧化物二2鹽酸鹽將{1-[2-(7-氟-5-氧化-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(335mg，0.824mmol)溶於DCM(3ml)中，接著加入4MHC1的1,4-二嗜烷溶液(0.830ml，約4當量)。加入另外10mlDCM以分散固體，然後加入另外0.830ml的4MHC1的1,4-二喝烷溶液。所述混合物在室溫下保持30分鐘，然後在減壓下除去溶劑，得到白色固體形式的標題化合物(315mg)。MS(ES+)m/z307(MH+)。Cf)標題化合物將1-[2-(4-氨基-1-哌咬基)乙基]-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1印-酮5-氧化物二鹽酸鹽(100mg，0.264mmol)在氯仿(2ml)加曱醇(O.lml)中攪拌，接著加入三乙胺(0.130ml)。在室溫下攪拌IO分鐘後，加入3,4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡吱-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例126(e》(44mg，l當量)，接著將該混合物在室溫下再攪拌3小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(168mg,3當量)。再過3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(lml),有機相用DCM稀釋以使得總體積約50ml。使用疏水性砂芯分離有機相，水相用DCM(2x20ml)萃取。合併的DCM萃取液在減壓下蒸發，用MDAP純化，得到標題化合物的游離鹼，為褐色無定形固體C39mg;)。MS(ES+)m/z456(MH+)。通過將此物質溶於DCM中，加入l當量的lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。MS與游離鹼一樣。實施例97:7-氟-l-(2-(4-[([l，3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮5-氧化物鹽酸鹽o將1-[2-(4-氨基-l-哌咬基)乙基]-7-氟-l，5-二氮雜萘-2(lH)-酮5-氧化物二鹽酸鹽(91mg)在9:1v:v氯仿:曱醇(3ml)中攪拌並加入三乙胺(O.l17ml)。在室溫下攪拌5分鐘後，加入[l,3]氧硫雜環戊烯並[5，4-c]吡啶-6-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例61)(40mg，1當量)，接著將該混合物在室溫下再攪拌3小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(152mg，3當量)。再過l小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(lml)，有機相用DCM稀釋以使得總體積約20ml。使用疏水性砂芯分離有機相，在減壓下蒸發，用MDAP純化，得到白色泡沫形式的標題化合物的游離鹼(56mg)。MS(ES+)m/z458(MH")。通過將此物質溶於DCM中，加入1當量的lMHCl/乙醚，然後蒸發至幹，可以將該物質轉化為鹽酸鹽。MS與游離鹼一樣。表l:實施例98-101由(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛、[(3R-3-吡咯烷基曱基]氨基甲酸苯基曱基S旨(可以按類似於WO2006002047製備例23(b)中所述製備)和指定的醛通過實施例72的一般方法製備。tableseeoriginaldocumentpage203tableseeoriginaldocumentpage204表2:實施例102-112由指定的起始物質通過實施例50的一般方法製備。tableseeoriginaldocumentpage204tableseeoriginaldocumentpage205tableseeoriginaldocumentpage206tableseeoriginaldocumentpage207(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(為曱基半縮醛的形式)單-HClMS(ES+)m/z469(MH+)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(合成參見WO2004058144,實施例5(c),順式-(3-羥基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯對映異構體1)3-氧代-3,4-二氫-2H-他啶並[3,2-13][1,4]哺。秦-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))製備例1夕卜3-氮雜雙環[3丄0]己-6-基氨基曱酸苯基曱基酯的合成夕卜3-氮雜雙環[3丄0]己-6-基氨基甲酸苯基曱基酯由已知的外-6-[二(苯基曱基)氨基]-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-3-羧酸l,l-二曱基乙基酯(合成參見DeMeijere，A.;Williams,C.M.;Kourdioukov,A.;Sviridov,S，V.;Chaplinski，V,;Kordes,M,;Savchenko,A,I.;Stratmann，C,;Noltemeyer,M.Chemistry-AEuropeanJournal(2002),8(16),3789-3801)合成，通過下列三步。(1)用Pd(OH)2催化劑氫化，得到夕卜6-氨基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸u-二甲基乙基酯，(2)夕卜6-氨基-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-3-羧酸l，l-二曱基乙基酯的伯胺用氯甲酸千基酯保護，得到外-6-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-3-羧酸l,l-二曱基乙基酯，然後(3)外-6-({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-3-羧酸l，l-二曱基乙基酯用HC1/DCM脫保護，得到標題化合物。表3:實施例113-118由[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪^pH)-基]乙醛(合成參見下面的實施例126(e))和指定的起始物質通過實施例50的一般方法製備。tableseeoriginaldocumentpage209117二-HClMS(ES+)m/z480氨基曱酸苯基曱基酯3陽氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][1，4]哺唪-6-曱醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))118二-HClMS(ES+)m/z514/516(MH+)氨基曱酸苯基曱基酯7-氯-3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][1,4]喝。秦-6-甲醛(合成參見WO2003064421,實施例15(c))實施例116A:4-[2-((3S,4S)-3-([(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]。比啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-l-吡咯烷基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡溱-3(4H)-酮二鹽酸鹽(a)[((3S,4S)-4-羥基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-他咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基甲基酯將6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(0.348g，包括一些半縮醛)(製備參見實施例U6(e))和([pR，化)4-羥基-^p比咯烷基]曱基〉氨基甲酸苯基曱基酯(0.395g)(製備參見實施例61(a))在曱醇(2ml)和氯仿(6ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.671g),接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用DCM(3x)萃取，乾燥p克酸鈉)，蒸發，矽膠色i普分離，用0-10%曱醇-氯仿1。/。NH40H洗脫，得到所述產物。該反應用0.220g醛、0.395g胺和0.414g硼氫化物重複，合併批料(1.0g,85%)。LCMS:m/z454(MH+)。(b)4-(2-[(3S,4S)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-吡咯烷基]乙基}-6-(曱氧基戶比啶並[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酉同將[((3S,4S)-4-羥基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基卜3-吡咯烷基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(1.0g,2.2mmol)在曱醇中的溶液用10%Pd/C(0.44g)處理，並在15psi下在室溫下搖動2小時。通過Celite⑧過濾Pd，將濾液濃縮。將殘餘物再溶解在DCM(20ml)和曱醇(5ml)中，用二氧化錳(IV)(561mg,6.6mmol)處理，接著在室溫下攪拌2小時。過濾固體，濾液濃縮，得到產物(0.6g，85%)。LCMS:m/z320(MH+)。(c)標題化合物將4-{2-[(3S，4S)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-p比咯烷基]乙基}-6-(曱氧基戶比啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(70mg;0.22mmol)和2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(36mg，0.22mmol)在甲醇(1ml)、DCM(5ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.093g;0.44mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌1小時。蒸除溶劑並進行矽膠色鐠分離，用0-20%曱醇-DCM-2%NH4OH洗脫，得到油狀物。'HNMR(400MHz,METHANOL-c/4)Sppm2,30-2.41(m,1H)，2.55(t,J=8.97Hz,1H),2.60-2.68(m,2H),2.83-2.93(m,2H)，2.95-3.02(m,2H)，3.19(dd,J=10.61,5.56Hz,1H)，3.71-3.80(m，2H),4.08(s,3H),4.29-4.40(m,5H),4.57-4.65(m，2H)，6.81-6.86(m,1H)，6.95(s,1H),8.00(s,1H)，8.06-8.10(m,2H)LCMS:m/z469(MH")。該油狀物用1MHC1(2當量)處理，得到二鹽酸鹽形式的標題化合物(25mg，21%)。實施例116B:4-[2-((3S,4S)-3-{[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酉同苯曱酸鹽通過將該游離鹼溶解在MeOH中，並加入l當量的苯曱酸，製得所述苯甲酸鹽。蒸除溶劑，回收苯甲酸鹽。表4:實施例11屮120由5,7-二氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛(由(2-氨基-3，5-二氟苯基)胺通過實施例34(a)-(c)的一般方法製得)和指定的起始物料通過實施例43(d)-(e)的一般方法製備。tableseeoriginaldocumentpage212實施例121:4-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)-1,2,4-苯並三嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽(a)6-(曱氧基)-4-(2-丙烯-1-基)-1,2,4-苯並三嗪-3(4H)-酮向6-氯-4-(2-丙烯-l-基)-l，2，4-苯並三嗪-3(4H)-酮l-氧化物(製備參見實施例60(c))(420mg,1.77mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入甲醇鈉溶液(25%w/v,8.84mmol,1.9ml),然後將所述反應在室溫下攪拌2小時。然後，所述反應用水(100ml)處理，並用DCM(2x100ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-5%MeOH/DCM梯度洗脫，接著用乙醚(50ml)研製，得到黃色泡沫形式的所需化合物(205mg,53%)。MS(ES+)m/z218(MH+)。(b)[6-(甲氧基)-3-氧代-1,2，4-苯並三嗪-4(3印-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)將6-(曱氧基)-4-(2-丙烯-l-基)-l，2，4-苯並三嗪-3(4H)-酮(75mg，0.346mmol)溶於1,4-二嚅烷(5ml)和水(2ml)中。加入高石典酸鈉(185mg,0.865mmol)，接著加入四氧化鋨(O.lml,4%水溶液)。將所述混合物在室溫下攪拌4小時,.在真空中蒸除1,4-二嚅烷，然後剩餘的水相用20%MeOH/DCM(3x200ml)萃取。將有機萃取液合併，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到(6-[6-(曱氧基)-3-氧代-l，2，4-苯並三嗪-4(3H)-基]乙醛(大部分以曱基半縮醛的形式存在)，其為不純的黃色油狀物(89mg,117%)。MS(ES+)m/z220MH+),252(曱基半縮醛H+)。(c)(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代-1,2，4-苯並三嗪-4(3印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將[6-(曱氧基)-3-氧代-1,2,4-苯並三嗪-4(3H)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(89mg，0.346mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(69mg,0.346mmol)在氯仿(5ml)和MeOH(0.5ml)中的混合物攪拌2小時，接著加入NaBH(OAc)3(220mg,1.038mmol)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入飽和NaHC03水溶液(20ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x100ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-5%MeOH/DCM梯度洗脫，得到所需化合物(48mg，34%)。MS(ES+)m/z404(MH+)。(d)4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)-l，2，4-苯並三嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽向(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代-l，2,4-苯並三嗪-4(3H)-基]乙基)-4-哌。定基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(48mg,0.119mmol)在氯仿(2ml)中的溶液中加入4MHC1的1，4-二嚅烷溶液(2ml)。所述反應在室溫下攪拌1小時，接著蒸發，並用乙酸乙酯研製，得到黃色油狀物形式的所需化合物，其在沒有進一步純化的情況下就使用(42mg,94%)。MS(ES+)m/z304(MH+)。(e)標題化合物將4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)-l,2，4-苯並三嗪-30H)-酮二鹽酸鹽(42mg,0.112mmol)在氯仿(2ml)和MeOH(0.1ml)中的混合物用三乙胺(50ji1，0.358mmol)處理，並攪拌0.25小時，接著加入2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(18mg，0.112mmo1)。將該反應攪拌0.5小時，接著加入NaBH(OAc)3(71mg，0.336mmol)。將該反應攪拌l小時，接著加入飽和NaHCO3水溶液(10ml)。然後，該反應用20%MeOH的DCM溶液(3x200ml)萃取。將合併的有機相干燥，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(26mg,51。MS(ES+)m/z453(MH+)。'H畫R(400MHz)5(CDC13)1.55-1.63(2H,m)，1.99匿2.02(2H，m)，2.27-2.32(2H,m)，2.67-2.72(3H,m),3.02-3.11(2H,m),3.87(2H,m),4.02(3H，s),4.27-4.36(6H，m),6.86(2H,brs)，7.00(1H,dd，J9,2Hz)，8.09(1H,s),8.29(1H,dJ9Hz)。通過將獲得的游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，並加入1當量4MHC1的1,4-二哺烷溶液，可以將標題化合物的游離鹼轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例122:l-(2-《4-[(2，3-二氫呋喃並[2，3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽將l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮(製備參見實施例47(a))(50mg;0.17mmol)和2,3-二氬呋喃並[2,3-c]吡啶-5-曱醛(製備參見實施例38(f))(27mg,0.18mmol)在曱醇(2ml)和氯仿(2ml)中的溶液與3A分子篩一起加熱回流過夜。將所述混合物冷卻並加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.18g;0.85mmol),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入更多的醛(30mg)和乙醯氧基硼氫化物(0.180g),接著將該混合物在室溫下攪拌過夜。再加入醛(5.4mg)和乙醯氧基硼氫化物(36mg和6mg)。將所述混合物再次攪拌過夜，然後加入碳酸氫鈉水溶液進行中和，並分離各相。水相用10%曱醇-二氯曱烷萃取四次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。矽膠色譜純化，用0-20%甲醇-二氯甲烷洗脫，得到標題化合物的游離鹼(56mg，76%)。SH(CDC13)(400MHz)1.50(2H,m),1.96(2H,br.d,部分被水遮住),2.20(2H,t),2.57(1H,m),2.67(2H，t),3.01(2H，br.d)，3.22(2H,t)，3.86(2H,s)，3.93(3H，s),4.35(2H,t)，4.61(2H，t),6.88(1H，d)，6.92(1H,dd),7.20(1H，s),7.78(1H,d)，8.07(1H，s)，8.12(1H,s)。MS(+ve離子電噴霧)m/z436(MH+)。在二氯甲烷中的游離石成用0.4M氯化氫的1，4-二嚅烷溶液(0.70ml)處理，得到二鹽酸鹽(43mg)。實施例123:2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-lH-嘧啶並[5，4-b][l,4f惡嗪-7(6H)-酮鹽酸鹽向4-氯-2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-lH-嘧啶並[5,4-b][l,4;r惡。秦-7(6H)-酮(製備參見實施例124(j))(67mg,0.13mmol)在曱醇(3ml)中的溶液中加入NaHC03(40mg)，接著加入10%4巴/碳催化劑(30mg)。得到的混合物在室溫下在1atm的氫氣(氣球)中攪拌24小時。反應混合物通過尼龍過濾器過濾，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(IOmg，16%)。MS(ES+)m/z453(MET)。'HNMR(400MHz,CDC13)S1.58(2H,m)，1.88-2.09(2H，m),2.28(2H,m),2.60-2.72(3H，m),3.17(2H,m)，3.92(2H，s)，4.41(2H，t),4.72(2H，s)，6.63(lH，d,J10Hz)，6.97(1H,m)，7.2(1H，dd，J10.5,2Hz),7.50(1H，dd,J10.5Hz，2Hz)，7.68(1H,d,J10Hz)，7.9(lH，s)。通過將所述游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，並加入1當量4MHC1的1，4-二^惡烷溶液，可以將標題化合物的游離鹼轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例124:4-氯-2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-11^-嘧啶並[5，4七][1,4]"惡嗪-7(6印-酮鹽酸鹽(a){[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]氧基}丙二酸二甲基酯向重氮丙二酸二甲酯(4g,25mmol),根據Peace,Carman,Wulfman,5:，Ae^,658-661，(1971)製備，在DCM(10ml)中的溶液中加入乙醇酸乙酯(1.2ml,12.8mmol)，接著加入乙酸銠(II)二聚體(2g，20%mol)。所述反應混合物在室溫下攪拌24小時。得到的懸浮液通過Celite⑧墊過濾，在真空中除去溶劑。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-60%EtOAc/己烷梯度洗脫，得到油狀物形式的所需產物(3g,97%)。MS(ES+)m/z235(Mtf)。(b)(H-羥基-6-氧代-2-[(E)-2_苯基乙烯基]-1，6-二氫-5-嘧啶基}氧基)乙酸在室溫下，向{[2-(乙基氧基)-2-氧代乙基]氧基}丙二酸二曱基酯(3g，12.8mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(propenimidamide)(1.87g，12.8mmol)(製備參見實施例3(g》，接著加入NaOMe(8.3g，38.4mmol;25%曱醇溶液)。得到的混合物在室溫下攪拌24小時。在真空中除去溶劑，得到的固體沒有純化就用於下一步中。MS(ES+)m/z288(MH^。(c)((4,6-二氯-t[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基)氧基)乙酸曱基酯向粗((4-羥基-6-氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-l,6-二氫-5-嘧啶基)氧基)乙酸(12.8mmol)中加入P0C13(8ml，76.9mmol),接著加入N，N-二曱基苯胺(1.7ml，12.8mmol)。得到的混合物在12(TC下在密封管中加熱3小時。將得到的混合物冷卻至0。C，並用冷曱醇終止。在真空中除去溶劑，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-30%EtOAc/己烷梯度洗脫，得到固體形式的所需產物(1.3g,30%,2步)。MS(ES+)m/z340CMHT)。(d)2-({4-氨基-6-氯_2-[^)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}氧基)乙醯胺向({4,6-二氯J-[(E)-2-苯基乙烯基]-5_嘧啶基}氧基)乙酸曱基酯(1.1g，3.24mmol)在1，4-二哺烷(10ml)中的溶液中加入濃NH4OH(2ml，20當量)。得到的混合物在65。C下加熱4小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸除溶劑，殘餘物用.10%曱醇的DCM溶液(3x300ml)萃取。將有機萃取液合併，在無水MgS04中乾燥，過濾並濃縮，得到固體，將該固體用矽膠柱層析純化，用0-10%曱醇的DCM溶液梯度洗脫，得到固體形式的所需產物(0.6g,61%)。MS(ES+)m/z305(MH")。還獲得0.3g的4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6H-嘧啶並[5,4-b][l,4r惡嗪-7(8H)-酮。&)({4-氨基-6-氯-2-陽)-2-苯基乙烯基]_5-嘧啶基}氧基)乙酸乙酯將氯化氫氣體鼓入到2-((4-氨基-6-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基〉氧基)乙醯胺(0.6g，1.97mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。得到的混合物在100。C下加熱3小時。混合物在減壓下蒸發，得到固體形式的所需產物(0.55g,84%)，其沒有純化就使用。MS(ES+)m/z3340VIH+)。(f)4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6H-嘧啶並[5，4-b][l,4]嚅嗪-7(8H)-酮向({4-氨基-6-氯-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}氧基)乙酸乙酯(0.55§，1.65mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入固體K2C03(0.46g，3.3mmol),接著將得到的混合物在75。C下加熱1小時。在減壓下蒸除溶劑，殘餘物用10%甲醇的DCM溶液(3x100ml)萃取。將有機萃取液合併，在無水MgS04中乾燥，過濾並在減壓下蒸發，得到固體，將該固體用矽膠柱層析純化，用0-10%甲醇的DCM溶液梯度洗脫，得到固體形式的所需產物(0.47g，99%)。MS(ES+)m/z288(MH^)。(g)4-氯-7-氧代-6,7-二氫-m-嘧啶並[5,4-b][l,4;r惡嗪-2-曱醛向4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6H-嘧啶並[5，4-b][l，4]P惡。秦-7(8H)-酮(0.45g，1.16mmol)在1，4-二哺烷中(25ml)和水(10ml)的溶液中加入NaI04(1.26g,4.4mmol)以及催化量的Os04(0.36ml，4wt。/。水溶液)。得到的混合物在室溫下攪拌5小時。在減壓下蒸除溶劑，殘餘物用10%甲醇的DCM溶液(3x50ml)萃取。將有機萃取液合併，在無水MgS04中乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到固體，將該固體用矽膠柱層析純化，用0-10%甲醇的DCM溶液梯度洗脫，得到淺黃色固體形式的所需產物(0.28g,84%)。MS(ES+)m/z214(MHT)。iH麗R(400MHz,CDC13)55.03(2H,s),8.9(1H，bs),9.9(1H,s)。(h){1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯將(7-氟-2-氧代-l(2H)-p奎啉基)乙醛(0.50g，241mmol)(製備參見實施例88(a))與4-哌啶基氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯(0,48g，2.41mmol)在1:1MeOH/DCM(20ml)中混合。加入過量Na2S04作為乾燥劑，接著將所述溶液在環境溫度下攪拌16小時。加入NaBH(OAc)3(1.53g，7.23mmol),接著將該反應再攪拌2小時。所述溶液在真空中濃縮到矽膠上，接著將粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(卯:10:l)梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(0.678g，72%)。LCMS:m/z3卯.4(Mff)。(i)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹啉酮鹽酸鹽向{1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.67g,1.74mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入4MHCl的1,4-二嚅烷溶液(2.18ml，8.71mmo1)，接著將所述溶液在環境溫度下攪拌16小時。溶液在真空中濃縮，得到灰白色固體形式的所需產物(0.55g;98%)。LCMS:m/z2卯.0(Mf)。(D標題化合物向1-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)喹啉酮鹽酸鹽(0.40g,0.12mmol)在DCM(5ml)和曱醇(2ml)中的溶液中加入4-氯-7_氧代-6，7-二氬-11^-嘧啶並[5,4-b][l,4]P惡嗪-2-甲醛(0.026g，0.12mmo1)，接著加入NaHC03(0.1g,1.2mmol)和作為乾燥劑的無水Na2S04。得到的混合物在室溫下攪拌24小時，接著加入NaBH(OAc)3(80mg，0.36mmol)。將反應攪拌l小時。濃縮反應混合物，殘餘物用20%MeOH的DCM溶液(3x20ml)萃取。合併的有機相干燥(MgS04)，蒸發，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-20%MeOH/DCM梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(24mg，40%)。MS(ES+)m/z487(MHT)。麗R(400MHz,CDC13)51.58(2H,m),1.88-2.09(2H,m)，2.28(2H,m)，2.60-2.72(3H,m),3.17(2H,m)，3.92(2H，s)，4.41(2H,t),4.72(2H,s)，6.63(lH,d，J10Hz)，6.97(1H，m),7.2(1H,dd，J10.5,2Hz)，7.50(1H，dd,J10.5Hz,2Hz),7.68(1H,d,J10Hz)。通過將所述游離石威溶解在1:1DCM:MeOH中，並加入1當量4MHC1的1，4-二嚅烷溶液，可以將標題化合物的游離鹼轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例125:2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基卜4—哌啶基)氨基]甲基卜5，6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(1H)-酮鹽酸鹽(a)2-[二(甲氧基)曱基]-4-氯-5,8-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酉同向4-氯-7-氧代-5,6,7，8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-曱醛(製備參見實施例126(k))(1.43g,6.78mmol)在MeOH中的溶液中加入p-TsOH.H2O(0.13g，0.68mmol)。所述糹容液加熱回流2.5小時，然後將其冷卻至環境溫度。所述溶液在真空中濃縮，得到所需產物，其在沒有進一步純化的情況下就使用。LCMS:m/z257.9(Mlf)。(b)2-[二(甲氧基)甲基]-5,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮向溶於MeOH中的粗2-[二(曱氧基)甲基]-4-氯-5,8-二氫吡啶並p,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(大概6.78mmol)中加入10%Pd/C(0.15g)。所述溶液在H2(氣球)的大氣壓下攪拌過夜。然後，濾出該Pd/C，接著將溶液在真空中濃縮。該粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(卯:10:l)梯度洗脫，得到白色固體形式的所需產物(0.873g,58%,兩步)。LCMS:m/z223.9(MH+)。(c)7-氧代-5，6,7,8-四氫吡啶並[2，3-《嘧啶-2-曱醛向2-[二(甲氧基)曱基]-5，8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酉同(0.873g,3.91mmol)在1:1壓0/丙酮(10ml)中的溶液中加入p-TsOH.H20(0.074g，0.391mmol)，接著加入另外的p-TsOH.H20(0.20g)，並將該反應加熱至80°C，持續3天。起始物料消失後，將所述溶液在真空中濃縮，得到所需產物(1.023g)。LCMS:m/z178.0(NfflT)。(d)標題化合物向4—[2_(4_氨基-1_哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)耽啶並[2,3七]吡嗪-3(4印-酉同鹽酸鹽(製備參見實施例126(m))(0.600g，1.98mmol)在1:1MeOH/DCM中的溶液中加入7-氧代-5,6，7，8-四氫吡"定並[2，3-d]嘧咬-2-曱醛(0.350g,1.98mmol)、NaHC03(0.831g,9.90mmol)和過量Na2S04。該溶液在環境溫度下攪拌過夜，接著加入NaBH(OAc)3(1.68g,7.92mmol)。得到的溶液再攪拌1小時，然後在真空中濃縮到矽膠上，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脫，接著使用10%MeOH/DCM然後DCM/DCM-MeOH-NH4OH(卯:l:O.l)進一步純化，得到所需產物的游離鹼(0.396g，43%)。LCMS:m/z465.2(MEO。薩R(400MHz,CDC13)S1.42-1.53(m，2H)，1.90(d,J=10.86Hz，2H)，2.18(t,J=10.61Hz,2H),2.52-2.60(m,1H),2.66畫2.77(m，5H),2.93(t，J=7.71Hz，2H),3.07(d，J=l1.62Hz，2H)，3.98(s,2H)，4.00-4.03(m，3H),4.52-4.62(m,2H),6.70(d，J=8.84Hz,1H)，7.99(d，J=8.59Hz,1H),8.12(s，1H),8.34(s,1H)。通過加入1當量的1MHC1的乙醚溶液，可以將標題化合物的游離石鹹轉化為HC1鹽。實施例126:4-氯-2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-13]吡嗪-4(3印-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基》-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮鹽酸鹽(a)N-p》二(曱氧基)乙基]-6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶胺將2-氯-6-(曱氧基)-3-硝基吡啶(10g，53mmol)、氨基乙醛二曱縮醛(aminoacetaldehysedimethylacetal)(5.6g，6.2ml,53mmol)和碳酸4甲(7.4g，53mmol)在乙腈(IOOml)和DMF(10ml)中的混合物在40。C下加熱30分鐘。該混合物過濾並用DCM和鹽水萃取。將有機萃取液加入到二氧化矽柱中，然後其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色固體(12.4g,90%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:258(Mlf)。(b)N2-[2，2-二(曱氧基)乙基]-6-(曱氧基)-2,3-吡啶二胺將N-[2,2-二(曱氧基)乙基]-6-(曱氧基)-3-硝基-2-吡啶胺(2.5g,10mmol)在曱醇中的溶液在10。/。鈀/碳(0.9g)中在50psi下氫化0.5小時。將混合物過濾，蒸發，與氯仿一起共沸蒸餾，得到深色油狀物(2.2g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:228(Mlf)。(c)N-[2-([2，2-二(曱氧基)乙基]氨基}-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙酯將N2-[2,2-二(曱氧基)乙基]-6-(甲氧基)-2，3-吡啶二胺(2.2g，10mmol)、溴乙酸乙酯(l.lml，1.65g，10mmol)和碳酸鉀(2.1g,20mmol)在乙腈(50ml)和DMF(5ml)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，接著蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並用水和鹽水洗滌。將有機萃取液濃縮並加入到二氧化矽柱中，然後其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到產物(2.5g,82%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:314(Mtf)。(d)4-[2,2-二(曱氧基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮將N-[2-([H二(曱氧基)乙基]氨基》-6-(曱氧基)-3-吡啶基]甘氨酸乙酯(1g，3.2mmol)和碳酸鉀(1.3g,9.6mmol)在DMF(64ml，0.05m)中的混合物在105-110。C下加熱2小時。將所述混合物冷卻至室溫，力口入Mn02(0.8g,llmmol)，接著將反應攪拌18小時。所述反應過濾，濃縮，接著將殘餘物溶於乙酸乙酯中，並用水洗滌。將有機萃取液濃縮，並加入到二氧化矽柱中，然後其用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到所需化合物(0.78g,78%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:266(Mtf)。(e)[6-(曱氧基"-氧代吡啶並P，:3-b]p比嗪-《3H)-基]乙醛在室溫下，將三氟乙酸。ml)加入到在水C3ml)中的4-[2>二(甲氧基)乙基]—6-(曱氧基)p比啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮(0.9g，3.4mmol)中，並攪拌2小時。將所述反應混合物濃縮，殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-10%MeOH/DCM/1%NH40H梯度洗脫，得到醛和半縮醛混合物形式的產物(0.6g,80%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z:220(Mlf)。(f)3-乙基1,1-二曱基1，1，3-丙烷三羧酸酯向丙二酸二甲酯(2.5g，18.9mmol)在無水THF(20ml)中的溶液中加入NaH(0.038g,0.95mmol，60%，在礦物油中)。將反應在環境溫度下攪拌15分鐘。在分離燒瓶中，將丙烯酸乙酯(1.02ml,9.45mmol)溶於無水THF(1ml)中，然後將其經30分鐘滴加到所述丙二酸二曱酯溶液中。該反應在環境溫度下攪拌過夜，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc中，用飽和NH4C1溶液和鹽水洗滌。將有機相用Na2S04乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到所需產物(1.68g,77%)。'H僱R(400MHz,CDC13)S1.24(t，J=7.07Hz,3H)，2.20(q，J=7.24Hz，2H),2.37(t，J=7.33Hz,2H)，3.47(t,J=7.33Hz,1H),3.70-3.75(m,6H)，4.12(q,J=7.24Hz,2H)。(g)(2E)-3-苯基-2-丙烯脒將肉桂腈(cinnamonitrile)(25.0g,194mmol)溶於EtOH中。該溶液冷卻至0°C，將HC1氣體鼓入該溶液中30分鐘。將該溶液在環境溫度下攪拌1小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOH(100ml)中，冷卻至0。C,通過滴液漏鬥滴加NH3/MeOH的溶液(7M，69ml,484mmol)。一旦加入，將溶液溫熱至環境溫度並攪拌過夜，接著將得到的NH4C1濾出。所述溶液在真空中濃縮，得到的產物在沒有進一步純化的情況下就使用(28.6g粗產物)。LCMS:m/z147.4(MH+)。(h)3-{4-羥基-6-氧代-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-1,6-二氫-5-嘧啶基}丙酸乙酯將3-乙基1,1-二甲基1，1,3-丙烷三羧酸酯(1.65g，7.11mmol)和(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(1.04g,7.11匪ol)中EtOH(36ml)混合。加入三乙胺(1.98ml，14.2mmo1)，所述溶液加熱回流3小時，基於LCMS表明沒有變化。將所述;容液冷卻至室溫並用NaOMe的MeOH溶液(l.Oml,5.33mmol,25-30%w/w溶液)處理，4妾著將溶液回流3小時。加入另外兩部分的NaOMe的MeOH溶液(2xl.0ml),接著將該溶液回流過夜。隨後，析出黃色沉澱，然後過濾。用1NHCl將母液酸化至pH2，接著將該溶液在真空中濃縮。得到的物質與該黃色固體合併，並在沒有進一步純化的情況下就使用。LCMS:m/z315.2(MlT)。(i)3-H，6-二氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯將粗3-(4-羥基-6-氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-l,6-二氫-5-嘧啶基}丙酸乙酯(7.1mmol)溶於POCl3(25ml)中，接著將N，N-二曱基苯胺(0.862g，0.9ml，7.1mmol)緩慢加入到該溶液中。然後，所述反應加熱回流2小時。冷卻至環境溫度後，將得到的溶液小心地並且緩慢地加入到水水中以摔滅過量的P0C13。所述混合物用EtOAc(3x)萃取，並在真空中濃縮。然後，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(0.48g，19%,兩步)。LCMS:m/z351.4(MH+)。(J)4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酉同向3-{4,6-二氯-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯(0.42g,1.19mmol)在1,4-二哺烷(5ml)中的溶液中加入濃NH4OH(3.5ml)。所述反應在75。C下在密封管中加熱過夜。將所述溶液在真空中濃縮，用水稀釋，接著用EtOAc/DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，接著在真空中濃縮。然後，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，得到所需化合物(0.072g，21%)。LCMS:m/z286.2(Mtf)。還獲得3-(4-氨基-6-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙醯胺(0.175g)。LCMS:m/z303.3(Mtf)。將3-(4-氨基-6-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基)丙醯胺(0.175g,0.58mmol)溶於EtOH中，並將HC1氣體鼓入所述溶液直到飽和為止。所述溶液加熱回流2小時，冷卻至環境溫度並在真空中濃縮。將殘餘物溶於水中，用K2C03溶液中和至pH9，並用EtOAc(3x)萃取。將有機層合併，用Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到白色固體形式的3-{4-氨基-6-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嗜咬基}丙酸乙酯。LCMS:m/z332.2(MHT)。然後，將此產)中，用K2C03(0.16g,1.16mmol)處理，並在75。C下加熱30分鐘。將所述溶液冷卻，用水稀釋並用Et20(3x)萃取。將有機層用Na2S04乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。然後，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，用DCM/(DCM:MeOH:NH4OH)90:10:1洗脫，得到另外0.11g的所需化合物。LCMS:m/z286.2(MH^。(k)4-氯-7-氧代-5，6,7，8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶J-甲醛將4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.18g,0.64mmol)溶於1,4-二P惡烷/水的2:1溶液(6ml)中，並冷卻至0°C。加入NaI04(0.314g,1.47mmol)和催化量Os04(1ml，4%水溶液)，然後將所述溶液在環境溫度下攪拌過夜。將所述反應溶液在真空中濃縮，用水稀釋，接著用10。/。MeOH/DCM(4x)萃取。將有機層合併，用Na2S04乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。然後，所述粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脫，得到所需化合物(0.05g,44%)。LCMS:m/z212.0(MKT)。(1)(1-{2-[6-(曱氧基)-L氧代吡啶並卩3-b]吡嗪4pH)-基]乙基}4-哌啶基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(0.250g,1.14mmol)與4-哌咬基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.229g，1.14mmol)在1:1的MeOH/DCM溶液中混合。加入過量Na2S04作為千燥劑，接著將所述溶液在環境溫度下攪拌過夜。加入NaBH(OAc)3(0.724g,3.42mmo1),接著將該反應再攪拌2小時。所述溶液在真空中濃縮到矽膠上，接著將粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脫，得到所需產物(0.271g,59%)。LCMS:m/z404.6(Mtf)。(m)4-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2，3七]吡嗪-3(4印-酉同向(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，l-二曱基乙基酯(0.27g，0.67mmol)在DCM中的溶液中加入HC1的1，4-二噹烷溶液(1.68ml，6.7mmo1，4M溶液)。所述反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。反應溶液在真空中濃縮，得到所述鹽酸鹽。將所述鹽酸鹽溶於l:lMeOH/DCM中。然後，將此溶液用MP碳酸鹽樹脂(10當量；ArgonautTechnologiesInc)處理，並攪拌1小時。將該樹脂過濾，溶液在真空中濃縮，得到灰白色固體形式的游離鹼(0.22g,定量)。LCMS:m/z304.3(MH^。(n)標題化合物向4-[2-(4_氨基-1-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-13]吡嗪-3(4印-酮(0.064g,0.213mmol)在1:1MeOH/DCM中的溶液中加入4-氯-7-氧代-5，6,7，8-四氫吡啶並[2，3-司嘧咬-2-曱醛(0.045g，0.213mmol)和過量Na2S04。該溶液在環境溫度下攪拌過夜，接著加入NaBH(OAc)3(0.135g,0.639mmol)。得到的溶液再攪拌2小時，在真空中濃縮到矽膠上，所述粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脫，得到標題化合物的游離石威(0.062g,58%)。LCMS:m/z499.6(MlT)。、HNMR(400MHz,CDC13)S1.48-1.59(m，2H),L96(d,J=15.92Hz,2H)，2.28(s,2H),2.58-2.69(m,1H)，2.73匿2.84(m，5H),3.03-3.15(m,4H)，4.01-4.06(m，4H)，4.54-4.65(m,2H),6.66-6.76(m,1H),7.96-8.05(m,1H)，8.09-8.15(m，1H)。通過將所述游離石威溶解在1:1DCM:MeOH中，並加入1當量1MHC1的乙醚溶液，可以將一部分標題化合物的游離鹼(27mg)轉化為HC1鹽。然後，將此HC1鹽蒸發至幹(得到25mg)。實施例127:4-甲基-2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3七]吡溱-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基卜5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮鹽酸鹽(a)3-H-羥基七-氧代J-[(E)-l苯基乙烯基]-1,6-二氫_5-嘧咬基}丙酸曱酯將3-乙基1,1-二曱基1，1,3-丙烷三羧酸酯(23.8g;103mmol)和(2E)-3-笨基-2-丙烯脒(10.0g;68.4mmol)在MeOH(400ml)中混合，用NaOMe的MeOH溶液(31.0g;143mmol)處理，接著將所述溶液在室溫下攪拌2天。所述溶液轉為暗色，接著濾出深綠色固體。所述溶液在真空中濃縮，用水稀釋，用6NHCl酸化至pH2，接著濾出得到的黃色沉澱。含水母液用EtOAc萃取。在萃取期間，生成更多的黃色沉澱並收集。將合併的黃色固體在真空中乾燥，並在沒有進一步純化的情況下就使用(12.1g,59%)。LCMS:m/z301.0(MH+)。(b)3-{4,6-二氯-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸曱酯將3-(4-羥基-6-氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-l，6-二氫-5-嘧啶基)丙酸曱酯溶於P0C13(75ml)中，用N，N-二曱基苯胺(4.85g，40mmol)處理，並加熱回流2小時。冷卻至環境溫度後，將得到的溶液小心地並且緩慢地加入到冰水中以猝滅過量的POCl3。所述混合物用EtOAc(2x)萃取，用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(3.04g,23%)。LCMS:m/z337.2(MH")。(c)4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氫吡啶並[2,3-化密啶-7(6印-酮向3-{4,6-二氯-2-[@)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸曱酯(3.04g,9.02mmol)在1，4-二p惡烷(100ml)中的溶液中加入濃NH4OH(20ml)。所述反應在60。C下在密封管中加熱16小時。將所述溶液在真空中濃縮，用水稀釋，接著用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，接著濃縮。所述粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脫，得到黃色固體(1.69g),其由4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(LCMS:m/z285.9(MH^"》和3-H-氨基-6-氯-2-[(E)畫2-苯基乙烯基]-5_嘧啶基}丙酸甲酯組成(LCMS:m/z3n.9(JvfflT))。向溶於DMF(20ml)中的混合產物(1.69g)中加入K2C03(0.74g;5.3mmol)，接著將所述溶液在70。C下加熱30分鐘。將所述溶液在真空中濃縮並用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脫，得到灰白色固體形式的所需產物(0.92g，36%，兩步)。LCMS:m/z285.9(Mtf)。(d)4-曱基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮將4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酉同(0.434g,2.05mmol)溶於DMF(5ml)中，並將其加到微波管瓶中。加入MeB(OH)2(0.273g,4.56讓ol)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.107g,0.152mmol)和K2C03(1.05g，7.61mmol),接著將該管瓶封端。該反應在140°C下在微波中加熱10分鐘。將所述反應濃縮到矽膠上並用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脫，得到灰白色固體形式的所需產物(0.431g，74%)。LCMS:m/z265.9(Mf)。(e)4-曱基-7-氧代-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-曱醛將4-曱基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.43g,1.63mmol)溶於DCM(20ml)中，接著將該溶液冷卻至-78。C。向溶液中鼓入臭氧氣體，直到它變為深藍色為止。在-78。C下再攪拌IO分鐘後，一次性加入曱硫醚(l.Oml)。將該溶液溫熱至環境溫度過夜。所述溶液濃縮到矽膠上並用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(卯:10:1)梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(0.178g，49%)。LCMS:m/z191.9(MET)。(f)標題化合物向4-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽(0.097g,0.287mmol)在1:1MeOH/DCM(16ml)中的溶液中加入4-曱基-7-氧代-5,6，7，8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-曱醛(0.064g，0.287mmol)、NaHC03(0.12g，1.44mmol)和過量Na2S04。該溶液在環境溫度下攪拌16小時，接著加入NaBH(OAc)3(0.182g,0.861mmol)。得到的溶液再攪拌2小時，然後濃縮到矽膠上，所述粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脫，得到淺黃色油薄膜形式的所需產物的游離鹼(0.072g,53%)。LCMS:m/z479.2(MHO。NMR(400MHz,CDC13)5ppm1.41-1.51(m,2H)，1.91(d,J=l1.12Hz,2H)，2.20(t,JN10.61Hz,2H)，2.45(s，3H),2.49匿2.59(m,1H),2.68-2.79(m,4H)，2.93(t,J=7.71Hz，2H),3.06(d，J=11.62Hz，2H)，3.92(s,2H),4.04(s,3H)，4.54-4.63(m，2H),6.72(d,J=8.59Hz，1H),8.0l(d，J=8.59Hz,1H),8.14(s，1H)。通過將所述游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中，並加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將標題化合物的游離鹼轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例128:4-(甲氧基)-2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3七]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基)-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮鹽酸鹽(a)4-(曱氧基)-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氫吡啶並[2,3<|嘧啶-7(6印-酮向4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.45g，1.58mmol)在MeOH(10ml)中的懸浮液中加入NaOMe(0.094g，1.74mmol)。反應混合物加熱回流3小時，此時再加入0.10gNaOMe並繼續進行回流。經9小時，將此重複兩次以上。所有起始物料消失後(LCMS),反應濃縮到矽膠上並用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脫，得到灰白色固體形式的所需產物(0.404g，91%)。LCMS:m/z282.2(MH")。(b)4-(甲氧基)-7-氧代-5,6,7,8-四氫吡啶並[2,3-(1]嘧啶-2-甲醛將4-(曱氧基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮(0.40g,1.44mmol)溶於DCM(20ml)中。將該溶液冷卻至-78°C,並向該溶液中鼓入03，直到它變為深藍色為止。該溶液在-78。C下再攪拌IO分鐘，然後一次性加入曱^5克醚(1.0ml)。經2天，將該溶液溫熱至環境溫度。所述溶液濃縮到矽膠上並用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(0.216g,72%)。LCMS:m/z207.6(MHT)。(c)標題化合物向4-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽(0.105g，0.309mmol)在1:1MeOH/DCM(16ml)中的溶液中加入4-(曱氧基)-7-氧代-5，6,7,8-四氫吡啶並[2，3-d]嘧咬-2-曱醛(0.074g，0.309mmol)、NaHC03(0.13g,1.55mmol)和過量Na2S04。該溶液在環境溫度下攪拌16小時，接著加入NaBH(OAc)3(0.196g，0.927mmol)。得到的溶液再攪拌2小時，然後在真空中濃縮到矽膠上，所述粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:l)梯度洗脫，得到淺黃色油薄膜形式的所需產物的游離鹼(0.114g，75%)。LCMS:m/z495.3(MH+)。HNMR(400MHz,CDC13)51.41-1.51(m，2H)，1.85-1.96(m,2H)，2.19(t,J=10.61Hz,2H)，2.55(ddd，J=14.21,10.29,4.04Hz,2H),2'65(t，J=7.58Hz，2H)，2.71-2.78(m，2H),2.83(t,J=7.71Hz,2H)，3.06(d，J=11.62Hz,2H),3.84-3.90(m,2H),3.98-4.0l(m，3H),4.01-4.04(m,3H)，4.54-4.62(m，2H),6.72(d,J=8.59Hz,1H)，8.01(d,J=8.59Hz,1H)，8.14(s,1H)8.73(s,1H)。通過將所述游離鹼溶解在1:1DCM:MeOH中並加入1當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將標題化合物的游離鹼轉化為HC1鹽。然後，將此鹽酸鹽蒸發至幹。實施例129:7-氟-2-氧代-l-[2-(4-([(3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2七][1,4]哺嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)乙基]-1,2-二氫-4-喹啉曱腈二鹽酸鹽N(a)1-{2-[4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}-7-氟-2-氧代-l，2-二氫-4-喹啉基三氟曱磺酸酯將7-氟-2-氧代-l-(2-氧代乙基)-l，2-二氫-4-喹啉基三氟甲磺酸酯(製備參見實施例130(e))(4,9g，12.5mmol)和4-哌啶基氨基曱酸l，l-二甲基乙基酯(2.5g,12.5mmol)在二氯曱烷(50ml)和曱醇(50ml)中的溶液與3A分子篩一起攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(8.0g，37.6mmo1)，接著將該混合物攪拌5天，然後加入碳酸鈉溶液，接著將該混合物用二氯甲烷萃取。將有機物分離，乾燥並濃縮。殘餘物進行矽膠色譜分離，用1:1乙酸乙S旨/二氯曱烷洗脫，得到標題化合物(0.59g，12%)。LCMSm/z538[MH+]。(b){1-[2-(4-氰基-7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯向1-{2-[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}-7_氟-2-氧代-1，2-二氫-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(0.17g,0.32mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入氰化鋅(0.036g,0.3mmo1)、三(二亞千基丙酮)合二鈀(0.022g,0.024mmol)和U，-二(二苯基膦)二茂鐵(0.056g,0.1mmol)，並用氬氣脫氣。將混合物在90。C下加熱18小時。將溶液冷卻，然後在乙酸乙酯和鹽水之間分離。將有機物乾燥，濃縮，然後殘餘物與在一半規模上進行的來自類似實驗的粗產物混合。將該合併的物質進行二氧化矽色鐠(IOgSPE用乙酸乙西旨/甲醇0-3%梯度洗脫)純化，標題化合物(0.113g，46%),為棕色油狀物，其後固化。LCMSm/z415[MH+]。(c)1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2-氧代-1,2-二氫-4-喹啉曱腈鹽酸補_niL。將{1-[2-(4-氰基-7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.113g，0.27匪ol)溶於含有4MHC1的1,4-二嚅烷溶液中，並攪拌2小時。蒸除溶劑，得到標題化合物。LCMSm/z315[MH+]。(d)標題化合物向1-[2-(4-氨基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2-氧代-1，2-二氫-4-喹啉曱腈鹽酸鹽(0.062g，0.16mmol)和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]哺。秦-6-甲醛(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(0.028g,0.16mmol)在1:1氯仿/曱醇(6ml)中的溶液中加入乙酸鈉(0.10g，12mmol)、乙酸(0.5ml)和3A分子篩，接著將該混合物攪拌1小時。加入聚合物負載的氰基硼氫化物(0.10g)，接著將該混合物攪拌18小時，然後過濾，所述固體用二氯曱烷洗滌。將有機物用碳酸鈉溶液洗滌，乾燥並濃縮。二氧化矽色譜(10gSPE用二氯曱烷/曱醇0-15%梯度洗脫)純化，得到所述產物，將該產物溶於二氯曱烷中並用處理4MHC1的1,4-二哺烷溶液。分離沉澱並用乙醚洗滌，然後乾燥，得到標題化合物(0.048g,55%)。LCMSm/z477[MH^。游離鹼nmr:5H(CDC13)(250MHz)1'55(2H,m)，1.9(2H,m),2.25(2H，m)，2.6(3H,m),3.05(2H,m),3.85(2H，s)，4.4(2H，t,J二7Hz)，4.65(2H，s)，4.8(2H，v.br),6.9(1H,d,J=8Hz),7.07(1H，s)，7.15(1H，m),7.2(1H，d,J=8Hz),7.3(1H，m),7.9(1H，dd，J=9,6Hz)。實施例130:1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氫-4-喹啉曱腈三氟乙酸鹽formulaseeoriginaldocumentpage232(a)7-氟-1-(2-丙烯-1.基)-2H-3,1-苯並哺。秦-2,4(1H)-二酮在0。C下，經15分鐘，向7-氟-2H-3，l-苯並P惡。秦-2，4(lH)-二酮(5.01g，27.7mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入氬化鈉(l.l1g,27.7mmo1,60%，在石蠟中)。加入烯丙基捵(2.6ml，27.7mmo1),接著將所述溶液攪拌2小時，然後傾倒至在水(200ml)中的冰(100g)上。收集沉澱，用水洗滌，然後用己烷洗滌，在4(TC下在真空中乾燥，得到灰白色固體形式的標題化合物(4.53g，74%)。LCMSm/z222[MH^。(b)7-氟-4-羥基_2-氧代—1—O丙烯-1-基)-1,2-二氫J-喹啉羧酸乙基酯經5分鐘，向丙二酸二曱酯(2.84g,17.7mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入氫化鈉(0.71g，17.7mmo1,60%,在石蠟中)，接著將所述溶液攪拌0.5小時，直到停止冒泡為止。將7-氟-l-(2-丙烯-l-基)-2H-3,l-苯並p惡。秦-2，4(1H)-二酮(3.92g，17.7mmol)—次性加入到所述溶液中，並將所述溶液在環境溫度下攪拌1小時，然後加熱到105°C，持續18小時。將溶液冷卻，濃縮，然後得到的殘餘物在乙酸乙酯和水之間分離。含水層用2N鹽酸酸化，然後用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液乾燥，濃縮，得到棕褐色固體形式的標題化合物(4.63g，90%)。LCMSm/z292[MH+]。(c)7-氟-4-羥基-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮將7-氟-4-羥基-2-氧代-1-(2-丙烯-1-基)-1,2-二氫-3-喹啉羧酸乙基酯(4.46g,15.3mmol)懸浮在2N氫氧化鈉溶液(70ml)中，並加熱回流4小時。冷卻後，使用2N鹽酸將pH值調節到pH6，接著將得到的沉澱過濾，用水洗滌並在真空中乾燥，得到灰白色固體形式的標題化合物(2.73g，81%)。LCMSm/z220[MH+]。(d)7-氟-2-氧代-1-O丙烯-1-基)-1,2-二氫-4-喹啉基三氟曱磺酸酯向7-氟-4-羥基-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(2.57g，11.7mmol)在二氯曱烷(50ml)中的懸浮液中加入三乙胺(1.8ml，12.9mmol),接著將該混合物冷卻至0。C。經15分鐘，加入三氟曱磺醯酸酐(2.18ml,12.9mrno1)，接著將該混合物攪拌18小時，將溫度經1小時溫熱至室溫。所述溶液用鹽水洗滌，然後用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥並濃縮至深色油狀物。色語(50g二氧化矽SPE,用2:1二氯曱烷/己烷洗脫)純化，得到澄清油狀物形式的標題化合物，其固化成白色固體(2.31g,56%)。LCMSm/z352[NfflT]。(e)7-氟-2-氧代-1-(2-氧代乙基)-1，2-二氫-4-喹啉基三氟曱磺酸酯在(TC下，向7-氟-2-氧代-l-(2-丙烯-l-基)-l，2-二氬-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(5.6g，16mmol)在1,4-二哺烷(150ml)和水(30ml)中的溶液中加入高硪酸鈉(7.96g,37.3mmo1),接著加入四氧化鋨(14.3ml,4%水溶液)。將所述混合物溫熱至環境溫度，然後攪拌5小時。所述溶液在水和二氯曱烷之間進行分離並分離有機物，乾燥並濃縮，得到粗產物(6.03g，含有溶劑)，其在沒有進一步純化的情況下立刻用於下一步中。LCMSm/z372[MH++H20]。(f)1-{2-[4-((2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基){[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]乙基}-7-氟-2-氧代-1,2-二氫-4-喹啉基三氟曱磺酸酯將所述粗7-氟-2-氧代-l-(2-氧代乙基)-l,2-二氫-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(5.6g，15.9mmol,大概100%，由之前的步驟)溶於THF(50ml)中，力口入(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(合成參見WO2004/058144,實施例99(h))(5.60g，15.9mmo1)，衝妄著加入闢u酸鈉(15g)。2小時後，經1小時，分:^比加入三乙醯氧基硼氫化鈉(12.3g,58mmol),接著將所述溶液攪拌18小時。所述溶液用乙酸乙酯稀釋並用碳酸氫鈉溶液洗滌，乾燥並濃縮。色語(70g二氧化矽SPE,用乙酸乙酯洗脫)，得到被雜質汙染的產物(4.88g)。進一步色譜(70g二氧化矽SPE用2:1乙酸乙酉旨/己烷-乙酸乙酯-乙酸乙酯/10°/0曱醇梯度洗脫)純化，得到澄清油狀物形式的標題化合物(2.81g,26%)。LCMSm/z687[MH十]。(g)(l-[2-(4-氰基-7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基K2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將1-{2-[4-((2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基){[(l，l-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-l-哌啶基]乙基}-7-氟-2-氧代-l，2-二氫-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(0.131g,0.19畫ol)、氰化鋅(0.027g，0.23mmo1)、三(二亞千基丙酮)合二鈀(0.017g,0.019mmol)和l，l，-二(二苯基膦)二茂鐵(0.042g,0.076mmol)在DMF(3ml)中的溶液用氬氣脫氣，然後在卯。C下加熱18小時。將混合物冷卻，然後在乙酸乙酯和鹽水之間分離。將有機物分離，乾燥並濃縮。色鐠(10g二氧化矽SPE用乙酸乙酯/甲醇0-3%梯度洗脫)，得到黃色油狀物形式的標題化合物(0.062g，58%)。LCMSm/z564[MPf]。(h)標題化合物將{1-[2-(4-氰基-7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}(2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二歸並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(0.061g，0.11mmol)溶於三氟乙酸(3ml)中，並攪拌15分鐘，然後濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯中，加入乙醚，其造成析出沉澱。將所述沉澱過濾，得到灰色固體形式的三氟乙酸鹽(0.034g,54%)。LCMSm/z464[Mlf]。5H(DMS0d6)(400MHz)1.79(2H，br)，2.33(2H，br),2.90-3.90(7H,brm)，4.2(2H，s),4.33(2H，m),4.4(2H,m),4.57(2H,brs),7.11(1H,s),7.38(1H，m)，7.5(1H,s),7.68(1H，d,J=10Hz)，7.93(1H,m),8.21(1H,s),9.3(2H，br),9.6(1H，br)。實施例131:1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-氟-4-曱基-2(lH)-喹啉酮二鹽酸鹽(a)(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(l-[2-(7-氟-4-曱基—2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌咬基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯向1-{2-[4-((2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基){[(U-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-l-哌啶基]乙基}-7-氟-2-氧代-l,2-二氫-4-喹啉基三氟曱磺酸酯(製備參見實施例130(f)(0.155g，0.23mmol)在1,4-二嚅烷(2ml)中的溶液中加入曱基硼酸(0.05g，0.92mmol)、四(三苯基膦)合釔(O)(0.051g,0.004mmol)和三石粦酸酯三《甲(potassiumtriphosphatetribasic)(0.155g，0.73mmol)。所述混合物用氬氣脫氣，然後在9(TC下加熱18小時。將混合物冷卻，然後在乙酸乙酯和水之間分離。將有機物分離，乾燥並濃縮。色鐠(IOg二氧化矽SPE用乙酸乙酯洗脫)，得到澄清油狀物形式的標題化合物(0.062g，50%)。LCMSm/z553[MH^。o)標題化合物將(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)(l-[2-(7-氟-4-曱基-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]_4-哌啶基}氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(0.061g，0.11mmol)溶於含有4MHC1的1，4-二哺烷溶液中，並攪拌1小時，然後濃縮。所述固體用乙醚洗滌，接著潷析乙醚。將固體乾燥，得到乳膏狀固體形式的標題化合物(0.032g，82%)。LCMSm/z453[MH+]。5H(DMSOd6)(400MHz)2.33(2H，m)，2.2-2.45(2H,m),2.49(3H,s)，3.15(2H,m)，3.35(3H,m),3.5(1H，m)，3.7(1H，m),3.78(2H，d,J=llHz)，4.3(2H,m),4.5(2H,m)，4.65(2H，t,J=7Hz)，6.55(1H,s)，7.2(1H,m),7.5(1H，s)，7.75(1H,dd，J=12,2Hz),7,9(1H,dd，J=9,6Hz),8.4(1H，s),10.0(2H,br),11.0(1H,br)。實施例132:l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-4-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮二鹽酸鹽(a)7-氟-4-(曱氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹啉酮在0。C下，向7-氟-4-羥基-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(製備參見實施例130(c))(1.0g，4.56mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入氫化鈉(0.20g,5.0mmo1，60%,在石蠟中)。向得到的溶液中加入碘甲烷(0.3ml，4.8mmol)，接著在0。C下繼續攪拌1小時，然後在環境溫度下攪拌18小時。將混合物蒸發，接著將殘餘物在二氯曱烷和水之間進行分離。將有機物分離，乾燥並濃縮。二氧化矽色譜(50gSPE,用二氯甲烷洗脫)純化，得到標題化合物(0.386g，36%)LCMSm/z234[MH^]。(b)[7-氟-4-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛將7-氟-4-(甲氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮(0.386g，1.66mmol)、高碘酸鈉(0.83g，3.7mmol)和四氧化鋨(1.7ml，4%水溶液)在含水(3ml)的1,4-二^惡烷(15ml)中的溶液攪拌5小時。將混合物在二氯曱烷和水之間進行分離。有機物分離，乾燥，濃縮，得到標題化合物(0.364g,93%)。(c)(H2-[7-氟-4-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基甲酸l,l-二曱基乙基酯將[7—氟-4-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙醛(0.364g，1.55mmol)和4-哌啶基氨基甲酸1，1-二曱基乙基酯(0.31g,1.55mmol)在二氯曱烷(5ml)和甲醇(5ml)中的溶液攪拌0.5小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.0g，4.7mmol)，接著將該混合物攪拌5天，然後加入碳酸鈉溶液，接著將該混合物用二氯曱烷萃取。將有機物分離，乾燥並濃縮。殘餘物進行色譜分離(20g二氧化矽SPE，用二氯曱烷/曱醇0-2°/。梯度洗脫)，得到標題化合物(0.407g，63%)。LCMSm/z420[MH+]。(d)l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-4-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮將(1-{2-[7-氟-4-(曱氧基)-2-氧代_1(2印-喹啉基]乙基}-4-哌啶基)氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(0.40g，0.95mmol)在4MHC1的1,4-二嚅烷溶液(15ml)中攪拌5小時，然後濃縮。得到的固體在乙酸乙酯和碳酸鈉溶液之間進行分配，接著將含水層用乙酸乙酯萃取。將有機物乾燥，濃縮，得到油狀物，其含有非常不純的產物。水層通過LC/MS分析表明，產物主要存在於含水餾分中。將該含水餾分濃縮，得到的固體用含有甲醇(10%)的二氯曱烷洗滌，蒸發，接著用含有曱醇(10%)的二氯曱烷再洗滌一次。將該溶液濃縮，得到標題化合物(0.114g,37%)。LCMSm/z320[MH^]。(e)l-(2-H-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-4-(甲氧基)-2(1印-喹啉酮二鹽酸鹽將1—[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-4-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮(0.057g，0.18mmol)和2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-(;]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(0.027g，0.16mmol)在1:1二氯曱烷/曱醇(4ml)中的溶液與3A分子篩一起攪拌2小時，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.115g，0.54mmol),接著將該混合物攪拌過夜。所述溶液用二氯甲烷稀釋並用碳酸鈉溶液洗滌。所述含水層用二氯甲烷/甲醇(10%)萃取，將合併的有機物乾燥並濃縮。二氧化矽色譜(20gSPE二氯曱烷/甲醇0-20%梯度洗脫)純化，得到標題化合物的游離鹼(0.022g)，通過將其溶於二氯甲烷中，並加入4NHC1的1,4-二哺烷溶液，可以將其轉化為標題二鹽酸鹽。將醚加入到所述溶液中並收集沉澱(0.022g,23%)。LCMSm/z469[MET]。游離鹼nmr:SH(CDC13)(400MHz)1.55(2H,m),2.0(3H,m)，2.25(2H，m)，2.6(3H，m),3'05(2H,m),3'8(2H，s)，3.95(3H,s)，4.35(6H,m)，5.95(1H，s)，6.8(1H，s),6.9(1H,m)，7.15(1H，m)，7'95(1H,m)，8.1(1H,s)。實施例133:2-({[((38)-1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3七]吡嗪-4(3印-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}甲基)-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮二鹽酸鹽H(a)[((3S)-l-(2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸苯基甲基酯將[6—(甲氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(製備參見實施例126(e))(0.30g，1.36mmol)與[(3R)-3-哌啶基曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(製備參見實施例92(b))(0.337g，1.36mmol)在1:1MeOH/DCM溶液(30ml)中混合。加入過量Na2S04作為乾燥劑，接著將所述溶液在環境溫度下攪拌16小時。加入NaBH(OAc)3(0.86g,4.08mmol)，接著將該反應再攪拌2小時。得到的溶液在真空中濃縮到矽膠上，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脫，得到灰白色固體形式的所需產物(0.37g,61%)。LCMS:m/z452.1(NffiT)。(b)4-(2-[(3S)-3-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基卜6-(曱氧基)外匕啶並[2,3-b]p比口秦-3(4H)-酮向[((3S)-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基)-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸苯基曱基酯(0.37g,0.83mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入10%Pd/C(0.10g)。所述溶液在Pair裝置上在50PSI下氫化3小時。濾出Pd/C催化劑，加入Mn02(0.22g，2.48mmol)，接著將所述溶液在環境溫度下攪拌16小時。濾出Mn02,粗物質(淺黃色油)在沒有進一步純化的情況下就使用(0.26g，97%,兩步)。LCMS:m/z318.1(MH+)。(c)標題化合物向4-口-pS"-(氨基曱基)-l-哌啶基]乙基}_6-(曱氧基)吡啶並[2，3七]吡喚-3(4H)-酮(0.072g，0.23mmol)在1:1MeOH/DCM(20ml)中的溶液中加入7-氧代-5,6，7,8-四氫吡啶並[2,3-(1]嘧啶-2-曱醛(製備參見實施例lM(c))(O.O4g,0.23mmol)和過量Na2S04。該溶液在環境溫度下攪拌16小時，接著加入NaBH(OAc)3(1.68g，7.92mmol)。得到的溶液再攪拌2小時。通過LCMS分析表明僅有50%產品，因此加入額外部分的7-氧代-5,6,7,8-四氫吡啶並[2，3-d]嘧咬-2-曱醛(0.04g,0.23mmo1)，接著將反應再攪拌16小時。然後，所述溶液在真空中濃縮到矽膠上，所述粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM/DCM-MeOH-NH4OH(90:10:1)梯度洗脫，得到黃色油薄膜形式的所需產物的游離鹼(0.034g，32%)。LCMS:m/z479.2(MH+)。&聖R(400MHz,CDC13)51.57-1.69(m，2H),1.73-1.82(m,1H)，1.95(dJ=8.59Hz,2H),2.18(td,J=10.99,3.03Hz,1H)，2.51-2.63(m,2H),2.67-2.75(m:4H),2.81-2.92(m，1H),2.92-3.01(m，2H),3.21隱3.32(m,1H),3.88-4.00(m,2H)，4.00畫4.05(m，3H)，4.57-4.68(m,2H),6.73(d,J=8.59Hz，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.23(s,1H)，8.36(s,1H)。通過將所述游離^5鹹溶解在1:1DCM:MeOH中，並加入2當量4MHC1的1,4-二嚅烷溶液，可以將標題化合物的游離鹼轉化為二-HCl鹽。然後，將此二鹽酸鹽蒸發至幹。實施例134:順式-7-氯-6-([(((3RS,5RS)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-5-羥基-3-哌啶基)曱基)氨基]曱基)-2H-l，4-苯並P惡嗪-3(4H)-酮二鹽酸(a)順式-(3RS,5RS)-5-羥基-3-哌啶羧酸向在水(40ml)中的5-羥基-3-吡啶羧酸曱酯(1.5g;10mmol)中加入NaOH水溶液(5ml，6N溶液，30mmol)和銠(750mg,5%wt,基於氧化鋁)。反應在Parr裝置上在45psiH2下氬化36小時。氫氣用N2置換，接著將所述溶液通過Celite⑧墊過濾以除去催化劑。然後，將所述溶液在減壓下濃縮，得到鈉鹽形式的所需化合物(1.5g，90%),其在沒有進一步純化的情況下就用於下一反應中。MS(ES+)m/z146(MH")。(b)順式-(3RS，5RS)-5-羥基-l-([(苯基曱基)氧基]羰基)-3-哌啶羧酸向在0.5NNaOH(100ml)中的順式-(3RS,5RS)-5-羥基-3-哌咬羧酸鈉鹽(5.2g;31.0mmol)中加入氯曱酸千基酯(7.0ml;50.Ommo1),接著將反應在室溫下在N2中攪拌14小時。反應用乙醚(2x50ml)萃取，用6NHCl(pH=2)酸化，並用EtOAc(4x100ml)萃取。合併的有機萃取液用Na2S04乾燥，除去溶劑，得到所需化合物(6.2g;72%)。MS(ES+)m/z280(MlT)。(c)順式-(3RS,5RS)-5-{[(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基}-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-3-哌啶羧酸向在CHC13中的順式-(3RS,5RS)-5-羥基-l-([(苯基曱基)氧基]羰基卜3-哌啶羧酸(0.78g;2.8mmol)中加入Et3N(2.0ml;15mmol)和叔丁基二曱基氯矽烷(1.06g;7.0mmol)。將反應在室溫下在N2中攪拌14小時。該反應用200mlCHC13稀釋，並用飽和NaHC03水溶液、0.1NHC1水溶液、飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌。有機層用Na2S04乾燥，除去溶劑，得到無色油狀物形式的所需化合物(0.80g;73%)。MS(ES+)m/z394(MH+)。(d)順式-(3RS,5RS)-3-{[(l,l-二曱基乙基)(二甲基)曱矽烷基]氧基}-5-(羥基曱基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯向在THF(20ml)中的順式-(3RS,5RS)-5-([(l,l-二甲基乙基)(二甲基)曱矽烷基]氧基}-1-{[(苯基曱基)氧基]羰基}-3-哌咬羧酸(0.80g;2.0mmol)中力口入INBH3.THF的THF溶液(6.0ml;6.0mmol)，接著將反應在室溫下在N2中攪拌6小時。通過加入MeOH,猝滅過量硼烷，接著將反應攪拌2小時。反應在EtOAc(150ml)和水(25ml)之間進行分配，分離各層，用鹽水洗滌有機層並用Na2S04乾燥。除去溶劑，粗殘餘物是用矽膠色譜純化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脫，得到無色油狀物形式的所需化合物(550mg;73%)。MS(ES+)m/z380(MJf)。(e)順式-(3RS,5RS)-3-{[(l，l-二曱基乙基)(二甲基)甲矽烷基]氧基)-5-[(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯向在THF(25ml)中的順式-(3RS，5RS)-3-([(l，l-二曱基乙基)(二曱基)甲矽烷基]氧基}-5-(羥基曱基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(550mg;1.4mmol)中加入鄰苯二甲醯亞胺(250mg;1.7mmo1)、三苯基膦(450mg;1.7mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(300mg;1.7mmo1)。將反應在室溫下在N2中攪拌16小時。反應在EtOAc(150ml)和水(50ml)之間進行分配，分離各層，用鹽水洗滌有機層，用Na2S04乾燥。除去溶劑，粗殘餘物是用矽膠色i普純化，使用10%-100%EtOAc/己烷梯度洗脫，得到黃色油狀物形式的所需化合物(690mg;93%)。MS(ES+)m/z509(MH+)。(f)順式-(3RS,5RS)-3-(氨基曱基)-5-{[(l,1-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基}-1-哌啶羧酸苯基甲基酯向在EtOH(20ml)中的順式-(3RS,5RS)-3-([(l,l-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基卜5-[(l，3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(660mg;1.3mmol)中加入無水肼(0.2ml;6.5mmol)。將反應在室溫下在氮氣中攪拌14小時，接著將反應通過Celite⑧墊過濾。濾液在EtOAc(150ml)和水(50ml)之間進行分配，分離各層，用鹽水洗滌有^/l層，用Na2S04乾燥。除去溶劑，得到淺黃色油狀物形式的所需化合物(450mg;92%),其在沒有進一步純化的情況下就使用。MS(ES+)m/z379(MH^。(g)順式-(3RS，5RS)-3-{[(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基}-5-[({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-哌啶羧酸苯基曱基酯向在DCM(25ml)中的順式-(3RS，5RS)-3-(氨基曱基)-5-{[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基卜l-哌啶羧酸苯基甲基酯(450mg;1.2mmoi)中加入Et3N(0.33ml;2.4mmol)和焦碳酸二叔丁酯(315mg;1.4mmol)。將所述反應在室溫下在N2中攪拌6小時，然後在EtOAc(150ml)和水(50ml)之間進行分配，分離各層，用鹽水洗滌有機層，用Na2S04乾燥。除去溶劑，殘餘物用矽膠色語純化，使用5。/。-50。/。EtOAc/己烷梯度洗脫，得到無色油狀物形式的所需化合物(550mg;96%)。MS(ES+)m/z479(MH^。(h)順式-[((3115，5118)-5-{[(1，1-二曱基乙基)(二曱基)甲矽烷基]氧基}-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯向在EtOH(50ml)中的順式-(3RS,5RS)-3-U(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基}-5-[({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(550mg;1.1mmol)中加入Pd/C(150mg;10%)。反應在Parr裝置上在40psiH2下氫化1.5小時。氫氣用N2置換，接著將所述溶液通過Celite墊過濾以除去催化劑，所述催化劑用額外的EtOH(50ml)洗滌。然後在減壓下濃縮濾液，得到淺黃色油狀物形式的所需化合物(390mg;100%),其在沒有進一步純化的情況下就使用。(i)順式-(((3RS，5RS)-5-([(l，l-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基}-1-[2-(7-氟_2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯向在MeOH(2ml)和CHC13(8ml)中的順式-[((3RS，5RS)-5-([(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基}-3-哌啶基)曱基]氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯(350mg;1.0mmol)加入(7-氟-2-氧代-l(2H)-p奎啉基)乙醛(製備參見實施例2(d)(200mg;1.0mmol)，接著將所述反應在室溫下在N2中攪拌8小時。加入Na(OAc)3BH(530mg;2.5mmol)，接著將所述反應在室溫下在氮氣中再攪拌14小時。除去溶劑，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10%MeOH/DCM梯度洗脫，得到無色油狀物形式的所需化合物(415mg;78%)。MS(ES+)m/z534(Mf)。G)順式-l-《2-[(3RS,5RS)-3-(氨基曱基)-5-羥基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-2(1H)-p奎啉酮-鹽酸鹽向在DCM(9ml)和MeOH(1ml)中的順式-(((3RS，5RS)-5-([(l,l-二曱基乙基)(二曱基)甲矽烷基]氧基}-1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸1,l-二曱基乙基酯(410mg;0.78mmol)加入4NHCl的1,4-二"惡烷溶液(1ml;4.0mmol),接著將所述反應在室溫下在氮氣中攪拌2小時。所述反應在減壓下濃縮，得到黃色固體形式的所需化合物(270mg;100%),其在沒有進一步純化的情況下就用於下一步反應中。MS(ES+)m/z320(Mtf)。(k)標題化合物向順式-l-(2-[(3RS，5RS)-3-(氨基曱基)-5-羥基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-壹啉酮-鹽酸鹽(90mg，0.25mmol)在CHC13(10ml)和MeOH(1ml)中的溶液中加入7-氯-3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]P惡嗪-6-曱醛(合成參見WO2003064421，實施例15(c))(56mg;0.25mmol)和Et3N(0.2ml;1.5mmol)。所述反應在室溫下在N2中攪拌16小時，接著加入NaBH4(12mg;0.32mmol)。所述反應攪拌1小時，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠色鐠純化，使用0-10%MeOH/DCM(1%麗40印梯度洗脫，得到標題化合物的游離鹼(35mg;27%)。MS(ES+)m/z516，518(MET)。SHCDC13(400MHz)1.89-2.2(m，5H),2.25-2.74(m，4H)，2.80-3.33(m,3H):4.0-4.45(m,4H),4.58(s，2H)，4.60-4.75(m，2H)，6.47(d，1H，J=8.6)，7.10(m，IH)，7.16(d，1H，J=9.6Hz),7.28(s,1H)，7.54(dd,IH,J=8.6，6.2Hz)，7.61(d，IH,J=9.6Hz)。通過將獲得的游離;鹹溶解在10%MeOH/DCM中，並加入1MHC1的乙醚溶液，可以將標題化合物的游離石威轉化為二-HCl鹽。然後，將此二鹽酸鹽蒸發至千。實施例135:6-({[((3S,4R)-4-羥基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]。比嗪-4(3印-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-ZH-吡啶並卩》b][l,化塞嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽(a)3，6-二氫-l(2H)-吡啶羧酸l，l-二曱基乙基酯在裝有攪拌棒的1L圓底燒瓶中加入在1,4-二嚅烷(300ml)中的1,2，3，6-四氫吡啶(20g;0.241mmol)。向此溶液中加入三乙胺(0.289mmol;40ml),並冷卻至0。C。向此冷卻的溶液中分批加入焦碳酸二叔丁酯(0.265mmol;58g)。將反應混合物濃縮，得到43g(99。/。)產物MS(ES+)m/z127(減^又丁基)。(b)2-(苯基曱基)六氫異哺唑並[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸l，l-二曱基乙基酯和2-(苯基曱基)六氫異哺唑並[5,4-c]吡啶-6(2H)-羧酸l，l-二甲基乙基酯在裝有攪拌棒的1L圓底燒瓶中加入在甲苯(300ml)和異丙醇(100ml)中的3,6-二氫-l(2H)-吡啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(25g;0.136mmol)。向此溶液中加入三乙胺(0.204mmol;28ml)、N-節基羥胺鹽酸鹽(0.204mmol;32.7g)和多聚曱醛(paraformaldehyde)(0.682mol;20.5g)，並加熱到85°C。3天後,柱色譜((10%MeCN:40%DCM:50。/。己烷；12.8g(43。/。))後，獲得黃色油狀物形式的區域異構體和(順式)-對映異構體的混合物MS(ES+)m/z319.2(MtT)。(c)3-(氨基甲基)-4-羥基-l-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯和4-(氨基曱基)_3_羥基_1_哌啶羧酸1,1—二曱基乙基酯向2-(苯基甲基)六氫異喁唑並[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸1-二曱基乙基酯和2-(苯基曱基)六氫異嚅唑並[5，4-c]吡啶-6(2H)-羧酸1，1-二曱基乙基酯(12.8g;0.04mol)在EtOH(100ml)中的混合物中加入20%Pd(OH)2/C(2g)。將混合物在環境溫度下在55psi下氬化。粗產物通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，獲得混合物形式的產物，為黃色油狀物(8.8g;96%)。MS(ES+)m/z231.3(MlT)。(d)4-羥基-3-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基酯和3-羥基-4-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯向3-(氨基曱基)-4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二曱基乙基酯和4-(氨基曱基)-3-羥基-l-哌卩定羧酸1,l-二曱基乙基酯(8.8g;0.038mol)在二氯曱烷中的混合物中加入三乙胺(0.046mol;6.4ml)和N-卡氧羰基氧基-琥珀醯亞胺(0.035mol;8.8g)並保持過夜。反應混合物在減壓下濃縮，並通過柱色譜純化(50%乙酸乙酯/己烷)，獲得區域異構混合物形式的產物(Ug;79%)。區域異構混合物通過製備型HPLC(ChiralpakAD20u101.6x250mm柱；100%MeCN含0.1Q/o異丙胺；400ml/分鐘)拆分，得到白色固體形式的4-羥基-3-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯和3-羥基-4-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)曱基]-1-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯。該區域異構體的結構通過NOE(核歐沃豪斯效應)確認。MS(ES+)m/z365.5(MlT)。(e)(3S,4R)-4-羥基-3-[(([(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)曱基]-l-哌啶羧酸1，l-二曱基乙基酯(E2)和(3R，4S)-4-羥基-3-[(U(苯基曱基)氧基]羰基》氨基)甲基]-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(El)將4-羥基-3-[({[(苯基曱基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-哌咬羧酸l，l-二甲基乙基酯通過超臨界流體色譜法(SFC)，使用ChiralpakAD-H30x250mm柱(20。/。異丙醇在CO2中；70ml/分鐘；30°C;uv220nm)拆分，獲得El(第一個洗脫異構體98%ee)和E2(第二個洗脫異構體；94%ee)對映異構體，白色固體形式的假定(3S，4R)-4-羥基-3-[(U(苯基甲基)氧基]羰基)氨基)曱基]-l-哌啶羧酸U-二曱基乙基酯(E2)和假定(3R，4S)-4-羥基-3-[(U(苯基甲基)氧基]羰基》氨基)甲基]-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(El)。E2異構體'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.37(s,9H)，1.40-1.51(m,2H)，1.56(d，J=15.41Hz，2H)，2.90-3.02(m,2H),3.06-3.15(m，1H),3.59(s，2H)，3.80(s,1H),4.65(s，1H)，5.02(s，2H),7.21(t,J=5.43Hz,1H)，7.29-7.40(m,5H)。MS(ES+)m/z365.5(MH十)。旋光度d=-7.8°(曱醇，C4.00,2(TC)。El異構體NMR(400MHz,DMSO-^)8ppm1.37(s,9H)，1.41-1.5l(m，1H),1.54(s,2H),2.90-3.01(m,2H),3.04-3.14(m，1H),3.57(d,J=17.18Hz,1H)，3.80(s,1H)，4.64(d,J=2.27Hz,1H)，5.02(s，2H),7.21(t，J=5.43Hz，1H),7.29-7.39(m，5H)。MS(ES+)m/z365.5(MH^。旋光度d=+7.5°(曱醇，C4.00,20°C)。(f){[(3R,4R)-4-羥基-3-哌啶基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯向含有(3S，4R)-4-羥基-3-[(([(苯基曱基)氧基]羰基〉氨基)曱基]-l-哌啶羧酸1，l-二曱基乙基酯(E2)(500mg;1.37mmol)燒瓶中加入20ml的TFA/DCM(50%)。反應混合物攪拌1小時，然後濃縮。將粗產物溶於氯仿中，用500mg的MP-碳酸鹽樹脂(2.9mmol/g)處理，並攪拌過夜。過濾和濃縮後，獲得游離鹼形式的產物(370mg;100%)。MS(ES+)m/z265.4(Mlt)。(g)[((3S,4R)-4-羥基-1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)甲基]氨基曱酸苯基甲基酯向[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(製備參見實施例126(e)(0.278g;1,27mmol)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(3ml)中的混合物中加入([(3R，4R)-4-羥基-3-哌啶基]甲基》氨基曱酸苯基曱基酯(0.37g;1.4mmol)和一角匙的無水硫酸鈉。該反應攪拌過夜。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氬化鈉(2.54mmol;0.538g)處理，並攪拌2小時。柱色譜(90:10:0.5:DCM:MeOH:NH4OH)後，獲得淺黃色油狀物形式的產物，得到234mg(40%)產物。MS(ES+)m/z468.3(MH+)。(h)4-(2-[(3S,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基}-6-(曱氧基)-l，4-二氫吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(2H)-酮向[((3S,4R)-4-羥基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基甲酸苯基曱基酯(234mg;0.502mmol)在EtOH中的溶液中加入20%Pd(OH)2/C(100mg)。所述混合物在環境溫度下在1atm的H2下氬化過夜。粗產物通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌並在減壓下濃縮，獲得所述產物(170mg;100%)MS(ES+)m/z336(MH")。(i)4-(2-[(3S，4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基卜6-(曱氧基)p比啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮向4-(2-[(3S,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-1-哌啶基]乙基}-6-(曱氧基)-1，4-二氫吡啶並[2，3-b]吡嗪-3(2H)-酮(170mg;0.508mmol)在DCM:MeOH10:1中的溶液中加入Mn02(156mg;1.52mmol)。反應混合物在環境溫度下在N2中攪拌2天，過濾，濃縮，獲得所述產物(142mg;84%)。'H畫R(400MHz,MeOD)Sppm1.26-1.36(m,1H),1.68-1.79(m，2H)，1.86-1.98(m,2H),2.00-2.1l(m,1H),2.54(d,J=7.33Hz,2H),2'75(td，J=12.57，5.94Hz,2H),2.87-2.98(m，2H)，3.13(dd，J=12.88,6.82Hz，1H),3.37(s，1H),3.90-3.98(m,J=4.04,3.66,3.47,3.47Hz,1H)，4.04-4.09(m,3H)，4.53-4.59(m,1H),4.61-4,68(m,1H)，6.77-6.86(m,1H),8.03-8.12(m，2H)。(j)標題化合物向[4-(2-[(3S，4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基卜6-(曱氧基)吡啶並[2，3-b]吡溱-3(4H)-酮(0.073g;0.22醒ol)在DCM(10ml)和MeOH(3ml)中的混合物中加入3-氧代-3，4-二氫-211-吡啶並[3，2七][1，4]噻嗪-6-曱醛(參見WO2004058144,實施例7(d))(0.047g;0.242mmol)和硫酸鈉。將反應攪拌3天。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.44mmol;93mg)處理,並攪拌過夜。柱色語(95:5:l:DCM:MeOH:NH40H)後，得到24mg(21%)游離鹼形式的產物。所述二-HCl鹽通過加入4NHCl/l，4-二5惡烷(0.023ml)製備，得到黃色固體形式的標題化合物(32.7mg)。〗HNMR(400MHz，MeOD)Sppm1.67-1.78(m,2H)，1.86陽1.97(m,J=6.51,6.16,6.16，3.16Hz，1H),2.47(d,J=9.35Hz,1H)，2.53(dd,J=12.00,6.44Hz,1H)，2.66(s,2H)，2.75(dd,J=12.00,6.69Hz,2H)，2.81(t,J=6.95Hz,2H),3.37(s,2H)，3.51-3.54(m，2H),3.74(s,2H),3.89-3.95(m,1H),4.03國4.07(m，3H)，4.63(td,J=12.44，5.94Hz,2H)，6.81(d，J=8.59Hz,1H)，7.01(d,J=7.83Hz，1H)，7.68(d,J=7.83Hz，1H)，8.07(d,J=8.59Hz,1H),8.09(s,1H)。MS(ES+)m/z512.5(MH^)。實施例136:6-(([((3S，4R)-4-羥基-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡噪4(3H)-基]乙基}-3_哌啶基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶並[3,2-b][M;r惡嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽向[4-(2-[(3S,4R)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基卜6-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡。秦-3(4H)-酮(製備參見實施例135(i);0.072g;0.22mmol)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(3ml)中的混合物中加入3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3,2七][1,4]嚅喚-6-曱醛3(合成參見WO2003087098,實施例31(e))(0.042g;0.238mmol)和一角匙的無水硫酸鈉。所述反應在N2中攪拌18小時。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.44mmol;93mg)處理，並攪拌2小時。柱色i普(95:5:1:DCM:MeOH:麗40H)後，得到24mg(22%)標題化合物的游離鹼，為淺黃色油。所述二-HCl鹽通過加入4NHCl/l,4-二哺烷(0.024ml)製備，得到黃色固體形式的標題化合物。'HNMR(400MHz,MeOD)5ppm1.67-1.78(m,2H),1.91(td，J=6.25,3.16Hz，1H)，2.47(d,J=9.60Hz,1H),2.53(dd,J=12.00，6.44Hz,1H),2'68(s，2H),2.75(dd，J=12.00,6.69Hz，1H),2.81(t，J=6.95Hz，2H)，3.37(s，2H)，3.71(s，2H),3.92(d，J=4.29Hz,1H),4.03-4.08(m，3H)，4.59-4.66(m，4H),6.81(d,J=8.59Hz,1H),6.96(d,J=8.08Hz,1H),7.26(d,J=7.83Hz,1H),8.06-8.1l(m,2H)。MS(ES+)m/z496.5(MHT)。實施例137:4-[2-((3S，4R)-3-([(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]口比啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡。秦-3(4H)-酮二鹽酸鹽向[4-(2-[(3S,4R)-3-(氨基甲基)-4-羥基-1-哌啶基]乙基}-6-(曱氧基)他啶並[2,3-b]吡噢-3(4H)-酮(製備參見實施例135(i);0.157g;0.471mmol)在無水DCM(20ml)和無水MeOH(4ml)中的混合物中加入2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咬-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(0.042g;0.471mmol)和活化的4A分子篩。所述反應在N2中攪拌18小時。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.942mmol;199mg)處理並攪拌2小時。柱色譜(90:10:0.5:DCM:MeOH:NH4OH)後，得到24mg(ll。/。)標題化合物的游離鹼，為淺黃色油狀物。所述二-HCl鹽通過加入INHCl/乙醚(0,098ml)製備，得到淺棕色固體形式的標題化合物。'HNMR(400MHz，MeOD)5ppm2.05-2.16(m，2H)，2.64(d，J=6.06Hz,1H),3.35-3.44(m,5H),3.74(t，J=5.94Hz，2H),3.82(d，J=l1.62Hz，1H),4.00(d,J=10.36Hz，1H),4.08-4.18(m，4H)，4.22(s，1H)，4.52-4.61(m,4H)，4.63-4.71(m,3H)，6.89(d,J=8.59Hz,1H),7.79-7.85(m，1H),8.12-8.21(m,2H)，8.56-8.64(m,1H)。MS(ES+)m/z492.8(MH十)。實施例138:l-[2-((3S，4R)-3-([(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹啉酮二鹽酸鹽(a)(^S^R)-l-P-0氟-l氧代-ipH)-喹啉基)乙基]_4-羥基-3_哌啶基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯向([(3R,4R)-4-羥基-3-哌啶基]曱基)氨基甲酸苯基甲基酯(製備參見實施例135(f);0.72g;2.72mmol)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(2ml)中的混合物中加入(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛(製備參見實施例88(a))(0.559g;2.72mmol)和活化的4A分子篩。所述反應在N2中攪拌18小時。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(2.72mmol;577mg)處理，並攪拌2小時。柱色i普(90:10:DCM:MeOH)後，得到306mg(25。/。)游離鹼形式的產物，為淺黃色油狀物。MS(ES+)m/z454.3(NfflT)。(b)H2-[(3S，4R)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮向(((3S,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基)曱基)氨基曱酸苯基曱基酯(前面製得)(306mg;0.675mmol)在EtOH(50ml)中的溶液中加入20°/。Pd(OH)2/C(70mg)。所述混合物在環境溫度下在1atm的H2下氫化3小時。粗產物通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌並在減壓下濃縮，獲得淺黃色油狀物形式的所述產物(210mg;95%)。MS(ES+)m/z320.3(MW)。(c)l-[2-((3S，4R)-3-{[(2，3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-。]吡啶-7-基甲基)氨基]曱基卜4-羥基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮向l-(2-[(3S,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基^7-氟-2(lH)-喹啉酮(0.210g;0.657mmol)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(2ml)中的混合物加入2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d));0.109g;0.657mmol)和4A分子篩。所述反應在N2中攪拌18小時。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.31mmol;278mg)處理，並攪拌2小時。柱色譜(95:5:1DCM:MeOH:NH40H)後，得到159mg(52%)標題化合物的游離鹼，為淺黃色油狀物。所述二-HCl鹽通過加入4NHCl/l，4-二哺烷(0.170ml)製備，得到白色固體形式的標題化合物。'H雨R(400MHz,MeOD)5ppm2.05-2,16(m,2H),2.59(d,JN6.32Hz，1H),3.22-3.30(m,2H)，3.35醫3.46(m，3H)，3.57-3.63(m,3H)，3.97-4.05(m,1H)，4.22(s,1H),4.49-4.56(m,5H),4.58-4.66(m,3H),6.70(d，J=9.35Hz，1H),7.18(td，J=8.46,2.27Hz，1H),7.57(dd,J=11.12,2.02Hz,1H),7.66(s，1H)，7.83(dd，J=8.72,6.19Hz，1H)，8.00(d,J=9.60Hz，1H)，8.52(s，1H)。MS(ES+)m/z469.3(MET)。實施例139:6-([(((3S,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基}甲基)氨基]甲基}-2&吡啶並[3,2七][1,4]哺嗪-3(4印-酮二鹽酸鹽向l-{2-[(3S,4R)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基》-7-氟-2(lH)-全啉酮(製備參見實施例138(b);0.066g;0.207mmol)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(2ml)中的混合物中加入3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l，4;T惡口秦-6-甲醛3(合成參見WO2003087098,實施例31(e)(0.037g;0.207mmol)和4A分子篩，所述反應在N2中攪拌18小時。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.414mmol;88mg)處理，並攪拌2小時。柱色譜(95:5:1DCM:MeOH:NH4OH)後，得到24mg(24°/。)標題化合物的游離鹼，為淺黃色油狀物。所述二-HCl鹽通過加入4NHCl/l，4-二哺烷(0.025ml)製備，得到灰白色固體形式的標題化合物。畫R(400MHz，MeOD)Sppm1.77(d，J=7.58Hz,1H)，1.82(s,1H)，2.29(d，J=3.03Hz，2H)，2.74(s,1H)，2.88(d，J=6.57Hz，4H)，2.98(s,1H)，3.11-3.20(m,2H)，3.93-4.02(m,1H)，4.44(s,1H),4.60-4.69(m，1H)，4.72(s,3H),6.66(d，J=9.35Hz,1H)，7.10匿7.16(m,3H),7.39-7.47(m,3H),7.78(dd，J二8.59，6.32Hz，1H)，7.93(s,1H)。MS(ES+)m/z482.1(Mff)。實施例140:l-[2-((3R，4S)-3-([(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹啉酮二鹽酸鹽(a)([(3S,4S)-4-羥基-3-哌啶基]曱基)氨基甲酸苯基曱基酯向含有(3R，4S)-4-羥基-3-[(([(苯基曱基)氧基]羰基)氨基)甲基]-l-哌啶羧酸l,l-二曱基乙基酯(製備參見實施例135(e))(1g;2,74mmol)的燒瓶中加入100ml的TFA/DCM(50%)。反應混合物攪拌1小時，然後濃縮。通過加入6NNaOH,使得粗產物成為鹼性，並萃取到10%MeOH/DCM(2x50ml)中。所述有機餾分用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，獲得澄清油狀物形式的產物(607mg;84%)。MS(ES+)m/z265.4(MlT)。(b)({(3R,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-羥基_3-哌啶基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯向([(3S,4S)-4-羥基-3-哌啶基]甲基》氨基曱酸苯基曱基酯(0.607g;2.29mmol)在無水DCM(20ml)和無水MeOH(4ml)中的混合物中加入(7-氟-2-氧代-l(2H)-壹啉基)乙醛(製備參見實施例88(a))(0.471g;.2.29mmol)和活化的4A分子篩，所述反應在N2中攪拌18小時。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(4.48mmol;971mg)處理，並攪拌2小時。柱色譜(95:5:0.5DCM:MeOH:NH40H)後，獲得淺黃色油狀物形式的5"mg(50%)產物。MS(ES+)m/z454.3(NffiT)。(c)l-(2-[(3R，4S)-3-(氨基甲基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮將(((3IMS)-1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸苯基曱基酯(525mg;1.16mmol)在EtOH(100ml)中的溶液加入20%Pd(OH)2/C(100mg)。所述混合物在環境溫度下在1atm的H2下氫化2小時。粗產物通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌並在減壓下濃縮，獲得淺黃色油狀物形式的所述產物(356mg;96%)。MS(ES+)m/z320.3(NfflT)。(d)標題化合物向H2-[(3R，4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(0.104g;0.326mmol)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(2ml)中的混合物中加入2，3-二氬[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(0.054g;0.326mmol)和4A分子篩。所述反應在N2中攪拌18小時。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.326mmol;72mg)處理，並攪拌2小時。柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)後，得到27mg(18%)標題化合物的游離鹼，為淺黃色油狀物。所述二-HCl鹽通過加入lNHCl/乙醚(0.113ml)製備，得到灰白色固體形式的標題化合物。'HNMR(400MHz,MeOD)5ppm2.1l(s，2H),2.59(s,1H),3.60(s,3H),3.69(s，2H)，3.99(s,1H),4.21(s,2H),4.50(s，6H)，4.60(s,3H),6.70(d,J=9,35Hz,1H)，7.18(td,J=8.46,2.27Hz,1H)，7.52-7.63(m,3H),7.83(dd,J=8.59,6.32Hz,1H)，8.0l(d，J=9.60Hz，1H)，8.46(s,1H)。MS(ES+)m/z469.3(MH^)。實施例141A:6-([(((3R,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基}曱基)氨基]曱基}-2!1-吡啶並[3,2七][1,4]嚅嗪-3(4印-酮二鹽酸鹽向l-(2-[(3R,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基}-7-氟-2(1印-喹啉酮(製備參見實施例140(c))(0.106g;0.332mmol)在無水DCM(10ml)和無水MeOH(2ml)中的混合物中加入3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]嚅嗪-6-曱醛(0.059g;0.332mmol)和4A分子篩。所述反應在N2中攪拌18小時。所述粗中間體用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.332mmol;70mg)處理，並攪拌2小時。柱色譜(90:10:1DCM:MeOH:NH40H)後，得到87mg(54%)標題化合物的游離^5鹹，為淺黃色油狀物。所述二-HCl鹽通過加入lNHCl/乙醚(0.361ml)製備，得到灰白色固體形式的標題化合物。'HNMR(400MHz,MeOD)5ppm2.09(s,1H)，2.16(s,1H),2.60(s,1H),3.19(s,1H)，3.34(s,10H),3.60(s，2H)，3.97(s，1H)，4.20(s，1H),4.35(s,2H),4.73(s,2H),4.80(s，1H),6.76(d,J=9.35Hz,1H)，7.12-7.21(m,2H),7.40(d，J=8.08Hz,1H)，7.59(dd，J=11.37，2.02Hz，1H),7.83(dd，J=8.72，6.19Hz,1H),8.01(d,J=9.60Hz，1H)。MS(ES+)m/z482.2(MH^。實施例141B:6-U(((3R,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基}曱基)氨基]曱基}JH-吡啶並[3,2_b][1，4]嚅嗪-3(4H)-酮三氟乙酸補l-(2-[(3R,4S)-3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌啶基]乙基)-7-氟-2(lH)-喹啉酮(製備參見實施例140(c))和3-氧代-3，4-二氫-2H-吡啶並[3,2-b][l，4]哺嗪-6-曱醛如實施例141A中一般所述反應的產物，用HPLC純化，用乙腈-水-TFA洗脫，接著蒸除溶劑，得到所述標題三氟乙酸鹽。表5:除非另有說明，實施例142-253、255-256和259-281由指定的起始物質通過實施例121(c)-(e)的一般方法(對於叔丁氧羰基保護的中心單元)或通過實施例61(b)-(d)的一般方法(對於千氧羰基保護的中心單元)製得。tableseeoriginaldocumentpage255tableseeoriginaldocumentpage256tableseeoriginaldocumentpage257tableseeoriginaldocumentpage258tableseeoriginaldocumentpage259tableseeoriginaldocumentpage260tableseeoriginaldocumentpage261tableseeoriginaldocumentpage262tableseeoriginaldocumentpage263tableseeoriginaldocumentpage264tableseeoriginaldocumentpage2652,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(W02004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d》179單-HClMS(ES+)m/z469(MH+)[3-(甲氧基)-6-氧代p比啶並[2,3-b]p比嗪-5(6印-基]乙醛(實施例126(e))[(3R,4S)-3-羥基-4-哌啶基]氨基曱酸U-二曱基乙基酯(W02004058144,實施例5(c),順式-(3-輕基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯對映異構體1)2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-曱醛(W02004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d》180單-HClMS(ES+)m/z457(MH+)》°(3,7-二氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙醛(可通過3_氟苯胺與n-BuLi反應，然後與乙基-2-氟-3-(曱氧基)-2-丙蹄酸酯反應，得到(2Z)-2-氟-N-(3-氟苯基)-3-(曱氧基)-2-丙烯醯胺獲得。然後，這用700/oH2S04處理，得到3,7-二氟J(lH)-喹啉酮。這用氫化鈉處理，然後用烯丙基碘處理，得到3,7-二氟-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹啉酮，然後將其用Os04/NaI04處理)。(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)4-哌口定基氨基甲酸l，l-二曱基乙基酯tableseeoriginaldocumentpage267tableseeoriginaldocumentpage268啶羧酸曱酯用[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙醛(實施例126(e))還原性烷基化，得到4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶羧酸曱酯。用NaBH4還原酯單元，得到產物。185A和B二-HCl(A)和苯曱酸鹽(B)MS(ES+)m/z469(MH+)/0_\,OH〉~(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙醛(實施例88(a》4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-4-哌啶羧酸甲酯(實施例184)通過實施例184的一般方法偶合186游離鹼MS(ES+)m/z458(MH+)j。、「^""^h0O^^^F、NJ[7-(氟)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(實施例7(d))[(順式)-3-氟-4-哌啶基]氨基曱酸苯基曱基酯(對映異構體1,WO2003064421,實施例6(b))2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡咬-7-曱醛(W02004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))187單-苯曱酸鹽MS(ES+),丫N^/N丫0'OHN、N4j[3-(曱氧基)-6-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基]乙醛(實施例94(m))m/z470(MH+)[(3R,4S)-3-羥基-4-哌啶基]氨基曱酸U-二甲基乙基酯(W02004058144,實施例5(c),順式-(3-羥基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯對映異構體1)6，7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-曱醛(實施例6(e))188單-HClMS(ES+)m/z435(MH,(7誦曱基-2-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-1PH)-基)乙醛(可通過在10%Pd/C糊狀物存在下氫化6-氨基-5-硝基-曱基吡啶，得到5-曱基-2,3-吡啶二胺，然後其與乙醛酸一水合物反應，得到7-曱基吡啶並[2,3-b]吡溱-2(lH)-酮。將此用烯丙基石典在DMF中使用碳酸鉀作為鹼進行烷基化，得到的7-曱基-1-(2-丙烯-1-基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-2(111)-酮在臭氧存在下裂解，得到產物)4-哌啶基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯3,4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-曱醛(WO2004058144'實施例126(e))189單-HClMS(ES+)m/z437CMH+)0、,nO^^1》。(7-曱基-2-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-1(2印-基)乙醛(實施例188)4-哌啶基氨基曱酸l,l-二曱基乙基酯2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-cpH:^-7-曱醛(WO2004058M4,實施例2(c)或WO03/087098,實施例tableseeoriginaldocumentpage271tableseeoriginaldocumentpage272tableseeoriginaldocumentpage273tableseeoriginaldocumentpage274tableseeoriginaldocumentpage275tableseeoriginaldocumentpage276tableseeoriginaldocumentpage277tableseeoriginaldocumentpage278tableseeoriginaldocumentpage279tableseeoriginaldocumentpage280tableseeoriginaldocumentpage281tableseeoriginaldocumentpage282tableseeoriginaldocumentpage283tableseeoriginaldocumentpage284tableseeoriginaldocumentpage285tableseeoriginaldocumentpage286tableseeoriginaldocumentpage287tableseeoriginaldocumentpage288tableseeoriginaldocumentpage289tableseeoriginaldocumentpage290tableseeoriginaldocumentpage291tableseeoriginaldocumentpage292tableseeoriginaldocumentpage293tableseeoriginaldocumentpage294tableseeoriginaldocumentpage295tableseeoriginaldocumentpage296tableseeoriginaldocumentpage297tableseeoriginaldocumentpage298tableseeoriginaldocumentpage299tableseeoriginaldocumentpage300formulaseeoriginaldocumentpage301[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪曙4(3H)-基]乙醛(實施例126(e))([(3R，4S)-4-羥基-3-吡咯烷基]曱基}氨基曱酸苯基曱基酯6，7-二氫-5H-吡喃並[2，3-(1]嘧啶-2-甲醛(製備例D)製備例A:4-氯-6，7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-d]嘧啶-2-曱酪(a)3-乙基l，l-二曱基1,1，3-丙烷三羧酸酯向丙二酸二曱酯(2.5g，18.9mmol)在無水THF(20ml)中的溶液中加入NaH(0.038g，0.95mmol,60%，在礦物油中)。將反應在環境溫度下攪拌15分鐘。在分離燒瓶中，將丙烯酸乙酯溶於無水THF(1ml)中，然後經30分鐘將其滴加到所述丙二酸二曱酯溶液中。將該反應在環境溫度下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOAc(乙酸乙酯)中，用飽和NH4C1溶液和鹽水洗滌。將有機相用Na2S04乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到無色油狀物形式的所需產物(1.68g，77%)。'H畫R(400MHz，CDC13)51.24(t,JN7.07Hz,3H)，2.20(q,J=7.24Hz，2H),2.37(t，J=7.33Hz，2H)，3.47(t,J=7.33Hz，1H),3.70-3.75(m，6H),4.12(q,J=7.24Hz，2H)。(b)(2E)-3-苯基-2-丙烯脒將肉桂腈(25.0g,194mmol)溶於EtOH(乙醇)(200ml)中。該溶液冷卻至0°C,並將HC1氣體鼓入溶液中30分鐘。將該溶液在環境溫度下攪拌16小時，然後在真空中濃縮。將殘餘物溶於EtOH(100ml)中，冷卻至0。C，並通過滴液漏鬥滴加NH3/MeOH(7M，69ml,484mmol)的溶液。一旦加入，將溶液溫熱至環境溫度，接著將得到的NH4C1濾出。所述溶液在真空中濃縮，得到的白色固體在沒有進一步純化的情況下就使用(26g粗產物)。LCMS:m/z147.4(Mtf)。(c)3-H-羥基-6-氧代J-[(E)J-苯基乙烯基]-1,6-二氫-5-嘧啶基}丙酸乙酯將3-乙基l，l-二曱基1，1，3-丙烷三羧酸酯(1.65g，7.11mmol)和(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(1.04g,7.11mmol)在EtOH(36ml)中混合。加入三乙胺(1.98ml，14.2mmo1)，所述溶液加熱回流3小時，LCMS表明沒有變化。將所述溶液冷卻至室溫，並用NaOMe的MeOH溶液(l.Oml，5.33mmol，25-30%wt溶液)處理，接著將所述溶液再回流4小時。加入另外部分的NaOMe的MeOH溶液(1.0ml，5.33mmol,25。/。wt溶液)，接著將所述溶液回流16小時。隨後，生成黃色沉澱，將該黃色沉澱濾出，母液用1NHCl酸化至pH2，接著將所述溶液在真空中進行濃縮。將得到的物質與該黃色固體合併，在沒有進一步純化的情況下就使用。LCMS:m/z315.2(MH+)。("3-{4，6-二氯-2-[(￡)-2-苯基乙烯基]_5-嘧啶基}丙酸乙酯將粗3-(4-羥基-6-氧代-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-l，6-二氫-5-嘧啶基〉丙酸乙酯溶於P0C13(25ml)中,接著將N，N-二曱基苯胺(0.9ml，7.1mmol)緩慢加入到該溶液中。然後，所述反應加熱回流2小時。冷卻至環境溫度後，將得到的溶液小心地並且緩慢地加入到冰水中以猝滅過量的P0C13。將混合物用EtOAc(3x)萃取，用Na2S04乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。然後，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(0.48g,19%,兩步)。LCMS:m/z351.4(Mtf)。(e)3-(4,6-二氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基卜l-丙醇在-78。C下，向在THF(10ml)中的3-(4，6-二氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯(0.35g，1.04mmol)中加入1N氫化鋁鋰的THF溶液(2.0ml，2.0mmol)。所述反應在氮氣中攪拌1小時，接著溫熱至0。C。在0。C下2小時後，通過加入5ml甲醇和2ml水終止反應。反應在真空中濃縮，殘餘物在EtOAc和鹽水之間進行分配。水層用EtOAc(3x)萃取，用Na2S04乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到黃色固體形式的產物(275mg，86%)，其在沒有進一步純化的情況下就使用。LCMS:m/z309.0,311.0(MH+)。①4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6,7-二氫-5H-吡喃並[2，3-d]嘧啶向在DMF(4ml)中的3-{4,6-二氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基)-l-丙醇(275mg,0.89mmol)中加入K2C03(0.50g，3.6mmol)。將所述懸浮液溫熱至60。C,並在氮氣中攪拌16小時。將反應冷卻至室溫，濃縮以除去大部分DMF,接著將殘餘物在EtOAc和水之間進行分配。所述水層進一步用EtOAc(2x)萃取，用鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，過濾，並在真空中濃縮。然後，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需產物(0.21g，88%)。LCMS:m/z272.9OfflT)。(g)4-氯-6,7-二氫-5H-吡喃並[2，3-d]嘧啶-2-曱醛將4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6，7-二氫-5H-吡喃並[2,3-d]嘧啶(0.21g，0.79mmol)溶於1,4-二哺烷/水的2:1溶液(6ml)中，並冷卻至0°C。加入NaI04(0.50g，2.4mmol)和催化的OsO4(0.25ml，4%水溶液)，然後將所述溶液在環境溫度下攪拌2小時。用水(10ml)稀釋反應溶液，並用EtOAc(4x)萃取。將有機層合併，用Na2S04乾燥，過濾，接著在真空中濃縮。然後，所述粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用DCM-MeOH(90:10)洗脫，得到灰白色固體形式的所需化合物(0.055g,36%)。製備例B:順式-4-口-[(3RS,5SR)-3-(氨基甲基)-5-(甲氧基)-l-哌啶基]乙基}-6-(曱氧基)他啶並[2，3七]吡嗪-3(411)-酉同(a)順式-(3RS，5SR)-3-[(l,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]-5-羥基-1-哌啶羧酸苯基曱基酯在(TC下，向在10mlTHF中的順式-(3RS,5SR)-3-{[(1,1-二曱基乙基)(二曱基)曱矽烷基]氧基》-5-[(l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]-l-哌啶羧酸苯基曱基酉旨(製備參見實施例l:3《e))(0.92g,1.8mmol)中力口入IN四丁基氟化銨的THF溶液(4ml，4.0mmol)。將反應在氮氣中攪拌，同時經2小時溫熱至室溫。將反應在EtOAc和飽和NH4C1水溶液之間進行分配。分離有機相，用飽和NaHC03水溶液、鹽水洗滌，用Na2S04乾燥，接著在減壓下濃縮。粗殘餘物用矽膠色語純化，使用5-100%EtOAc/己烷梯度洗脫，得到無色油狀物形式的所需化合物(380mg;54%)。MS(ES+)m/z395.1(MH")。(b)順式-(3RS,5SR)-3-[(1，3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]-5-(曱氧基)-1-哌啶羧酸苯基曱基酯向在5mlCH2Cl2中的順式-(3RS,5SR)-3-[(l,3-二氧代-l，3-二氫-2H-異吲咮-2-基)曱基]-5-羥基-1-哌啶羧酸苯基曱基酯(380mg，0.96mmol)中力口入碘甲烷(lml,16.1mmol)和Ag20(1.15g,5.0mmo1)。將反應在室溫下在氮氣中攪拌48小時。反應混合物通過Celite⑧墊過濾，所述墊用25mlCH2C12洗滌，接著在減壓下濃縮。粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用10-100%EtOAc/己烷梯度洗脫，得到無色油狀物形式的所需化合物(210mg;53%)。MS(ES+)m/z409.3(MH+)。(c)順式-2-{[(31^,5811)-5-(曱氧基)-3-哌啶基]曱基}-舊-異吲哚-1,3(2印-二酮向在EtOH(20ml)中的順式-(3RS,5SR)-3-[(l，3-二氧代-l,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)曱基]-5-(曱氧基)-l-哌啶羧酸苯基曱基酯(210mg，0.51mmol)中加入304Pd/C(50mg;10%)。該反應在Parr裝置上在45psiH2下氫化3小時。氫氣用N2置換，接著將所述溶液通過Celite⑧墊過濾以除去催化劑，所述催化劑用額外的EtOH(50ml)洗滌。然後，在減壓下濃縮濾液，得到無色油狀物形式的所需化合物(125mg;90%)，其在沒有進一步純化的情況下就使用。MS(ES+)m/z274.9(MHT)。(d)2-[((3RS,5SR)-5-(甲氧基)-H2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基》-3-哌咬基)曱基]-lH-異吲哚-1,3(2H)-二酮向在MeOH(1ml)和CHC13(5ml)中的順式-2-{[(3RS,5SR)-5-(甲氧基)-3-哌啶基]曱基)-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮(125mg，0.43mmol)中加入[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3七]吡嗪-4(3印-基]乙醛(製備參見實施例U6(e))(100mg;0.50mmol),接著將該反應在室溫下在N2中攪拌4小時。加入Na(OAc)3BH(210mg;1.0mmol),接著將所述反應在室溫下在氮氣中再攪拌14小時。該反應在飽和NaHC03水溶液(5ml)和CH2C12(20ml)之間進行分配，水層進一步用CH2C12(20ml)萃取，接著將合併的有機層用Na2S04乾燥。除去溶劑，粗殘餘物用矽膠色譜純化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫，得到無色油狀物形式的所需化合物(110mg;55%)。MS(ES+)m/z478.2(MH+)。(e)順式-4-{2-[(3RS,5SR)-3-(氨基曱基)-5-(甲氧基)-1-哌啶基]乙基}-6-(甲氧基)p比啶並卩,3-b]吡溱-3(4H)-酮向在EtOH(5ml)中的2-[((3RS，5SR)-5-(曱氧基)-l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3七]吡嗪-4(3印-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]-111-異吲哚-1，3(211)-二酮(110mg,0.23mmol)中加入無水肼(0.5ml，15.0mmo1)。將所述反應溫熱至40°C，並在氮氣中攪拌24小時。該反應通過Celite⑧墊過濾，濾液在EtOAc(50ml)和水(10ml)之間進行分配。所述水層進一步用EtOAc(2x25ml)萃取，接著將合併的有機層用Na2S04乾燥。除去溶劑，得到褐色固體形式的所需化合物(62mg;77%)，其在沒有進一步純化的情況下就使用。MS(ES+)m/z348.0(Mg)。製備例C:[7-(曱氧基)-2-氧代-ipH)-喹喔啉基]乙醛(a)7-(曱氧基)-2(1H)-喹喔啉酮和6-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮將4-(曱氧基)-1，2-苯二胺(10g，72.5mmol)和乙醛酸乙酯(50%的曱苯溶液，15.2ml，74.2mmol)在乙醇(400ml)中的混合物加熱回流2小時，冷卻並冷凍過夜。濾出固體，用冰冷的乙醇洗滌，乾燥，得到7-(甲氧基)-2(111)-p奎喔啉酮和6-(曱氧基)-2(lH)-p奎喔啉酮的混合物(大約1:1比值，9.99g)。該液體濃縮，在冰中冷卻，得到第二批混合異構體(約2:1比值)，將其收集，如前所述進行洗滌並乾燥(l.llg)。(b)7-(曱氧基)-2-(2-丙烯-l-基氧基)喹喔啉(0-烯丙基l)和6-(曱氧基)-2-(2-丙烯-l-基氧基)喹喔啉(0-烯丙基2)將7-(曱氧基)-2(1H)-喹喔啉酮和6-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮的混合物(11.1g，63.1mmol)與烯丙基碘(6.25ml，69.6mmol)和碳酸鉀(26.2g,189.8mmol)—起在二曱基曱醯胺(200ml)中在室溫下攪拌2.5小時，然後蒸發。將殘餘物溶於二氯曱烷和水中，接著分離相。有機相用二氯曱烷萃取，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色語純化，用0-100%醚/石油醚洗脫，首先得到O-烯丙基異構體1(1.18g，9。/。)，接著得到0-烯丙基異構體2(1.99g，15%),最後得到兩種N-烯丙基異構體7-(甲氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮和6-(曱氧基)-l-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮的混合物(9.18g，67%)。(c)7-(甲氧基)-1-(2-丙烯-1-基)-2(1H)-喹喔啉酮將所述O-烯丙基異構體1(1.18g,5.45mmol)與四(三苯基膦)合釔(O)(120mg)—起在曱苯(25ml)中加熱回流3小時。殘餘物進行二氧化矽色譜純化，用50-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-p奎喔啉酮(1.03g，87%)。(d)標題化合物將7-(曱氧基)-1-(2-丙烯-l-基)-2(lH)-喹喔啉酮(1.03g，4.75mmol)和高碘酸鈉(4.68g，21.8mmol)在2-丁醇(20ml)和水(40ml)中的混合物用四氧化鋨(4%水溶液，l.lml)處理，接著將該混合物攪拌3.75小時。蒸除丁醇，殘餘物用水稀釋並用二氯甲烷萃取，然後用二氯甲烷/THF萃取。將萃取液幹306燥並蒸發，殘餘物進行二氧化矽色語純化，用50-100%乙酸乙@旨/己烷洗脫，得到所述醛(0.68g,66%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z219(Mtf),237([M+H20]H+),233(MCH3+):251([M+MeOH]H+)。製備例D:6,7-二氫-5H-吡喃並[2，3-d]嘧啶-2-曱醛(a)5-0羥基丙基)-2-[(E)J-苯基乙烯基]-4(lH)-嘧啶酮向在無水乙醚(20ml)中的5-戊內酯(2.0g;20mmol)中加入甲酸乙酯(l.6ml;21mmol)和氫化鈉(l.Og,，60%w:w,在油中的分散體，25mmol)。將反應在室溫下在氮氣中攪拌45分鐘。加入(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(2.92g;20mmol)在EtOH(25ml)中的溶液，然後，將所述混合物加熱到70°C並在此溫度下攪拌4小時。將所述反應冷卻至室溫，加入水(50ml)，接著將該混合物用EtOAc(2x200ml)萃取。合併的有機萃取液用Na2S04乾燥，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-10。/。MeOH/DCM梯度洗脫。將含有產物的餾分濃縮，得到所需化合物(2.3g,45%)。MS(ES+)m/z257(MPf)。(b)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6，7-二氫-5H-吡喃並[2,3-d]嘧啶向在THF(20ml)中的5-(3-羥基丙基)-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-4(lH)-嘧啶酮(1.0g;4.0mmol)中加入三苯膦(1.6g;6.0mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(l.Og;6.0mmol)。將反應在室溫下在氮氣中攪拌14小時。將所述反應在水(20ml)和EtOAc(100ml)之間進行分配，接著將水相進一步用EtOAc(2x50ml)萃取。合併的有機萃取液用Na2S04乾燥，除去溶劑，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用0-2.5%MeOH在DCM中梯度洗脫，得到所需化合物(0.81g;84%)。MS(ES+)m/z239(MEf")。(c)6,7-二氫-5H-吡喃並[2，3-d]嘧啶-2-甲醛將2-[(E)-2-苯基乙烯基]-6,7-二氫-5H-吡喃並[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.1mmol)溶於DCM(20ml)中，接著在-78。C下向反應中鼓入0315分鐘。然後，鼓入氮氣IO分鐘以除去過量的03，該反應用二曱疏醚(2.0ml，32.2mmol)終止。反應溫熱至室溫，並再攪拌14小時。然後，除去所有溶劑，得到所需化合物(0.28g;80%),其在沒有進一步純化的情況下就使用。MS(ES+)m/z165(MH+)。製備例E:2-氧代-2H-吡喃並[2，3-b]吡啶-7-曱醛(a)3-(羥基曱基)-6-曱基-2(lH)-p比啶酮將2-羥基-6-甲基p比咬-3-羧酸(2g,13mmol)溶於無水THF(80ml)中，接著將這種溶液冷卻至-7(TC。然後，經20分鐘，加入LiADHU(32ml，32mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，然後在70。C加熱1小日於。冷卻至0。C後，向反應混合物中加入H20(2ml)、10%NaOH(4ml)，最後加入H20(2ml)。所述反應混合物在室溫下攪拌1小時。加入Na2S04(6g)，接著將混合物再攪拌30分鐘，過濾並用MeOH洗滌。將所述濾液濃縮至幹，得到固體形式的所需產物Pg，100%)。LCMS(ES+)m/z140(Mtf)。(b)6-甲基-2-氧代-l,2-二氫-3-口比啶曱醛將3-(羥基曱基)-6-曱基-2(lH)-吡啶酮(2.0g，13mmol)溶於CH2C12(80ml)、THF(80ml)和MeOH(5ml)中，加入MnO"3.7g,43mmol)。將反應混合物在57。C下加熱18小時。該反應通過Cdite⑧墊過濾並濃縮，得到固體(1.8g，90%)。LCMS(ES+)m/z138(MH+)。(c)7-曱基-2H-吡喃並[2,3-b]吡啶-2-酮向在Ac20(3ml)中的6-曱基-2-氧代-1,2-二氫-3-吡啶曱醛(318mg,2.3mmol)中加入Et3N(1ml)。將反應在120。C下加熱18小時。反應濃縮，得到的物質溶於MeOH中並負載到矽膠上，接著蒸發。通過矽膠柱層析純化，使用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫(0-100。/。EtOAc),得到固體形式的所需產物(80mg,30%)。LCMS(ES+)m/z162(JVfflT)。(d)標題化合物在微波反應小瓶中，向7-甲基-2H-吡喃並[2，3-b]吡啶-2-酮(160mg，0.98mmol)在1,4-二-惡烷(12ml)中的溶液中加入Se02(328mg，3.0mmol)。將該反應管瓶封端，接著將該混合物在微波中在160°C下加熱90分鐘。該反應用DCM稀釋，通過Celite⑧墊過濾並濃縮。將得到的物質溶於DCM中並負載到矽膠塞上，接著蒸發。通過矽膠柱層析純化，使用DCM/MeOH梯度洗脫(0-100。/。MeOH)，得到淺黃色固體形式的所需產物(120mg，40%)。LCMS(ES+)m/z176OfflT)。製備例F:7-氧代-6,7-二氫-lH-嘧啶並[5,4-b][l,4f惡。秦-2-曱醛(a)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-4(lH)-嘧啶酮將NaH(0.38g,9.5mmo1,60%,石蠟油)緩慢加入到(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙酸乙S旨(通過羥基乙酸乙酯用3，4-二氫-2H-吡喃和TsOH處理製得)(1.0g，5.3mmol)和無水曱酸乙酯(3.9g，53mmol)的THF(20ml)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後在65。C下加熱45分鐘。該反應混合物濃縮至幹，得到淺黃色固體。將該固體加入到(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(0.78g，5.3mmol)的MeOH/EtOH(20ml/20ml)溶液中，接著將該混合物在80°C下加熱4小時。將得到的物質倒入到含有矽膠(3g)的DCM(10ml)中並蒸發。通過矽膠柱層析純化，使用MeOH/DCM梯度(0-10%)洗脫，得到淺黃色固體形式的所需產物(lg,63%)。LCMS:m/z299(MH^。(b)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-4-嘧啶基三氟曱磺酸酯向2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-4(lH)-嘧啶酮(2.04g，6.84mmol)在DCM(25ml)中的懸浮液中加入吡啶(1.22ml，15.05mmol)。冷卻至-78。C後，緩慢滴加三氟曱磺酸酐(1.38ml，8.2mmol)。將反應在-78。C下維持10分鐘，隨後冷卻浴用冰-水浴代替，接著將反應再攪拌0.5小時。將反應混合物倒入到水中，並將水相用DCM萃取。然後，有機相用水、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。該有機相用Na2S04乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到暗微紅色油狀物，其直接用於下一步中。LCMS:m/z431.0(NfflT)。(c)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-4-嘧啶胺在6(TC下，將粗2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-4-嘧啶基三氟甲磺酸酯(6.8mmol)與0.5M氨的1，4-二哺烷溶液(136ml)在加壓反應器中反應24小時。該反應在真空中濃縮，殘餘物溶於DCM中並用水、飽和NaHC03水溶液和鹽水洗滌。將有機相用Na2S04乾燥，過濾，接著濃縮。粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用MeOH/DCM梯度洗脫，得到褐色固體形式的所需產物(1.28g,63%,兩步)。LCMS:m/z298.0(MH^。(d)l氨基J-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶醇，鹽酸鹽將2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)-4-嘧啶胺(1.28g，4.3mmol)懸浮在MeOH(25ml)中，接著在50。C油浴中加熱直到充分溶解為止。向此溶液中加入4MHC1的1，4-二p惡烷溶液(0.11ml，0.43mmol)，接著將該反應在50。C下加熱1.5小時。在這時候，LCMS表明有小的進展，因此加入另夕卜1.1ml的4MHCl/l,4-二"惡烷並繼續加熱3小時。將反應冷卻至室溫，生成白色沉澱。在真空中除去溶劑，得到的褐色固體形式在高真空中乾燥過夜，得到1.08g(100%，HC1鹽的形式)。這種物質在沒有進一步純化的情況下就使用。LCMS:m/z214.0(MH+)。(e)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-lH-嘧啶並[5,4-b][l,4]哺嗪畫7(6H)-酮在室溫下，向4-氨基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶醇鹽酸鹽(250mg，1.0mmol)在無水乙醇(5ml)中的懸浮液中加入A又丁醇鉀(224mg，2.0mmo1)。攪拌5分鐘後，滴加溴乙酸乙酯(O.llml,l.Ommol)，並將反應攪拌18小時。蒸除溶劑，將殘餘物溶於10%MeOH-CHCl3和少量水中。分離各層，水相用10%MeOH-CHCl3(3x)萃取。將合併的有機萃取液濃縮，得到的固體用EtOAc研製。過濾收集白色固體，得到106mg(42%)。310LCMS:m/z254,0(MH^。(f)標題化合物向2-[(E)-2-苯基乙烯基]-lH-嘧啶並[5，4-b][l,4f惡嗪-7(6H)-酮(106mg，0.418mmol)在1,4-二嚅烷(12ml)和水(3ml)中的懸浮液中加入NaI04(357mg,1.67mmol)和Os04(0.1ml,4%wt水溶液)，並將該反應混合物在室溫下進行攪拌。2小時後，加入另外3ml的1，4-二哺烷和180mg的NaI04。總共7.5小時後，將該反應封端並貯存在水箱中過周末。溫熱至室溫後，加入另外的OsO4(0.1ml，4。/。wt水溶液)，接著將該反應再攪拌4小時。蒸除溶劑，得到白色固體，並將其溶於DCM和水中。水層用10%MeOH-DCM(6x)萃取。合併的有機萃取液用Na2S04乾燥，過濾，濃縮，得到淺褐色固體(92mg)，其不用進一步純化。LCMS:m/z180.0(MH+)。製備例G:7-氧代-5,6，7,8-四氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-曱醛(a)a-曱醯基戊二酸二乙酯鈉鹽由戊二酸二乙基酯和曱酸乙酯在金屬鈉存在下在乙醚中根據文獻(J.Bigs,P.Sykes,J.C7ze腦'ca/5bc/e/y(1959),1849-55)所述的方法製備。獲得固體(28g;45%)。LCMS(ES+)m/z238(MJT)。(b)3-{4-羥基-2_[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯將a-曱醯基戊二酸二乙酯鈉鹽(lg,4.2mmol)和實施例126(g)製得的(2E)-3-苯基-2-丙烯脒(0.61g，4.2mmol)在EtOH(20ml)和MeOH(10ml)中混合，並加熱回流12小時。除去溶劑，得到的固體用乙醚研製，接著過濾，得到黃色固體形式的所需產物(0.75g，56%)。含有另外產物的母液沒有分離。LCMS(ES+)m/z299(Mf)。(c)3-H-氯J-[(E)-l苯基乙烯基卜5-嘧啶基}丙酸乙酯將在P0C13(30ml)中的3-(4-羥基-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基〉丙酸乙酯(11.6g,38.9mmol)在120。C下加熱4小時。在真空中除去溶劑。然後，粗殘餘物用矽膠柱層析純化，使用EtOAc/己烷(30-50。/。)梯度洗脫，得到黃色固體形式的所需化合物(6.6g,53%)。LCMS(ES+)m/z317(Mf)。(d)2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮在室溫下，向320ml密封的燒瓶中加入3-(4-氯-2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5-嘧啶基}丙酸乙酯(6.6g，20.83mmol)和氨的MeOH溶液(59.5ml，417mmol，7M溶液)。將該燒瓶密封，接著該反應在110。C下加熱7小時。3小時後，析出固體。然後，該反應在室溫下攪拌過夜，接著再加熱5小時。將反應混合物通過布氏漏鬥過濾，接著將得到的固體用乙醇洗滌並乾燥。獲得固體(2g，36.3%)。LCMS(ES+)m/z252(MH^。(e)7-氧代-5，6,7,8-四氫吡啶並[2,3-(1]嘧啶-2-甲醛向圓底燒瓶中加入在DMF(10ml)和曱醇(10ml)中的2-[(E)-2-苯基乙烯基]-5，8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(600mg,2.39mmol)。在室溫下，將臭氧鼓入該溶液20分鐘，接著用氮氣流吹掃過量的臭氧。加入二曱硫醚(l.77ml，23.9mmol)，接著將該反應在室溫下攪拌24小時。蒸除溶劑，將得到的固體溶於20%MeOH-DCM中。粗產物加入到矽膠柱中並用0-20%MeOH-DCM洗脫。收集餾分，得到標題化合物(400mg，95%收率)。LCMS(ES+)m/z177(MP^)。NMR(400MHz，DMSO-^)52.6(t,2H),3.0(t,2H),8.7(s,lH)，9.8(s,lH)，10.27(brs,1H)。實施例254:(+/-)1-(2-{3-(氨基曱基)-4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮異構體1三鹽酸鹽(a)外消旋4-羥基-l-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸乙基酯(順式和反式的混合向4-氧代-1-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸乙基酯鹽酸鹽(56.2g，190mmol)在曱醇(11)中的溶液中加入三乙胺(31.8ml，230mmol)，接著將該混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後，在冰冷卻下，分批加入硼氫化鈉(24.0g，630mmol)，然後將該反應在室溫下攪拌4.5小時。加入5NHCl溶液(200ml)，4妾著將該混合物蒸發。所述含水殘餘物用碳酸氫鈉水溶液鹼化並用9:1二氯曱烷:曱醇混合物萃取數次。將萃取液乾燥，蒸發，得到順反異構體混合物形式的產物(44.3g，89%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z264(Mlf)。(b)外消旋4-羥基-1-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸向4-羥基-1-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸乙基酯(30g,114.4mmol)在THF/水(800ml/80ml)中的溶液中加入2N氫氧化鈉溶液(126ml)。所述反應混合物在室溫下攪拌5小時，然後用5N鹽酸溶液將pH值調節到7。將所述混合物減少至小體積。該殘餘物用10%曱醇/二氯曱烷萃取，濾出固體並用10%曱醇/二氯曱烷萃取數次。從該萃取液中分離出小體積的水相。將此水相蒸發至幹，殘餘物如同上述萃取。將所有有機萃取液蒸發，得到所述產物(25.8g，96%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z236(Mtf)。(c)外消旋4-羥基-1-(苯基曱基)-3-哌啶曱醯胺向4-羥基-1-(苯基曱基)-3-哌啶羧酸(12g)和三乙胺(3.53ml，25.5mmol)在N，N-二曱基曱醯胺(60ml)中的溶液中加入1-羥基-7-氮雜苯並三唑(3.48g，25.6mmol)和N-[3-(二曱氨基)丙基]-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(8.54g，56.2mmol)。攪拌5-10分鐘後，加入碳酸氫銨(15.3g,204mmol)。所述反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後，在減壓下除去溶劑，將殘餘物溶於碳酸氫鈉水溶液和二氯曱烷中。水相用9:1二氯曱烷:曱醇萃取。將有機層乾燥，接著蒸發。殘餘物矽膠色譜分離，用10-20%甲醇/二氯曱烷洗脫，得到所需化合物(4.15g，35%)。不純的餾分再次色譜純化，進一步得到產物(1.02g)。MS(+ve離子電噴霧)m/z235(MH"，80%),257(100%)。(d)外消旋3-(氨基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇向4-羥基-1-(苯基曱基)-3-哌啶曱醯胺(5.62g，23.9mmol)在THF(65ml)中的懸浮液中滴加硼烷-曱基硫醚絡合物(2M的THF溶液，26.4ml,52.8mmol)。在室溫下攪拌0.5小時後，所述反應混合物在80。C下加熱1.5小時。加入甲醇(16ml),並繼續加熱0.5小時。將混合物蒸發，殘餘物進行矽膠色譜分離，用10-30%(2M氨水/曱醇)/二氯甲烷洗脫，得到所述產物(2.67g，51%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z221(MH+)。(e)外消旋{[4-羥基-1-(苯基曱基)-3-哌啶基]甲基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將3-(氨基甲基)-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇(2.67g,12.1mmol)溶於二氯甲烷(100ml)中，然後，加入焦碳酸二叔丁酯(2.67g，12.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。所述反應混合物在室溫下攪拌4小時。蒸除溶劑，殘餘物進行矽膠色語分離，用0-20%(2M氨水/曱醇)/二氯曱烷洗脫，得到所述產物(3.12g，81%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z321(Mf),265(失去C4H8)。(f)外消旋{[4-羥基-3-噥啶基]曱基}氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯在氫氣中在室溫下，將{[4-羥基-1-(苯基曱基)-3-哌啶基]曱基}氨基甲酸1，1-二曱基乙基酯(3.7g,11.56mmol)在曱醇(70ml)中的溶液與20%氫氧化鈀/碳(潮溼，0.7g)—起攪拌過夜。通過硅藻土過濾後，蒸除曱醇，得到所需產物(2.65g，100%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z231(MHT)。(g)外消旋(U-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]4-羥基-3_哌啶基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯將外消旋{[4-羥基-3-哌咬基]曱基}氨基曱酸1，1-二曱基乙基酯(2.65g，11.56mmol)和7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基乙醛(製備參見實施例3《c》(2.39g，11.6mmol)在二氯曱烷(75ml)和曱醇(3.8ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(7.39g,34.67mmol),並繼續攪拌4小時。加入碳酸氬鈉水溶液以使其鹼化，接著分離相。水相用10%曱醇/二氯曱烷萃取兩次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色譜純化，用0-20%甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到該產物(3.32g，68%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z421(Mlf)。(h)外消旋({1-[2-(7_氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-氧代-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯經5分鐘，向外消旋({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基}曱基)氨基甲酸1，l-二曱基乙基酯(2.0g,4.76mmol)在無水二氯曱烷(120ml)中的溶液中分批加入Dess-Martin高碘烷(l，l,l-三(乙醯氧基)-l，l-二氫-1,2-苯並硤氧雜環戊烯-3-(lH)-酮，3.03g,7.12mmol)。該混合物攪拌1小時，然後加入10%亞為乾酸鈉水溶液(70ml)和^s友酸氫鈉水溶液(60ml)，並繼續攪拌0.5小時。分離相，接著水相用二氯甲烷萃取兩次。將有機餾分乾燥並蒸發，殘餘物進行二氧化矽色譜純化，用50-100%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產物(1.35g,68%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z441(MNa+)，459([M+H20]Na+)。(i)外消旋((4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯異構體1和2將外消旋{1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-氧代-3-哌啶基}甲基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯(1.35g，3.23mmol)和(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)胺(0.54g,3.23mmol,由2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱醇(合成參見WO2004002490，實施例6(b))通過與二苯基磷醯基疊氮化物和1，8二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯在甲苯中在0。C-室溫下反應，接著在5%鈀/碳糊狀物在200:1乙醇/乙酸中氫化得到315的疊氮化物而製備)在二氯曱烷(30ml)和曱醇(3ml)中的混合物與3A分子篩一起攪拌l小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.05g，9.69mmol)並在室溫下繼續攪拌。6小時後，加入更多的硼氫化物(0.20g)，過夜後，加入更多的胺(0.20g)和硼氫化物(0.80g)。再攪拌6小時後，加入碳酸氫鈉水溶液，並分離各相。水相用10%曱醇/二氯曱烷萃取兩次，接著將有機餾分乾燥並蒸發。二氧化矽色譜分離，用0-20%曱醇/二氯曱烷洗脫，首先得到主要產品(異構體l，1.12g,61%)，接著次要產物(異構體2，0.10g，5%的良好純度，加0.17g較低純度)。MS(+ve離子電噴霧)m/z569(MH+)。G)標題化合物向在二氯曱烷(2ml)和曱醇(lml)中的外消旋((4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸1,1-二甲基乙基酯異構體1(0.05g，0.09mmol)中滴加4M氯化氫的1，4-二哺烷溶液(2ml),接著將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後蒸發，得到標題化合物(50mg)。MS(+ve離子電噴霧)m/z469(Mtf)。實施例257:(+/-)1-(2-{3-(氨基曱基)-4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮異構體2三鹽酸鹽向在二氯曱烷(2ml)和曱醇(lml)中的外消旋((4-[(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯異構體2(約80%純度，0.05g,0.09mmol)中滴加4M氯化氫的1,4-二哺烷溶液(2ml)，接著將該混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後蒸發。殘餘物用碳酸氫鈉水溶液處理，並用10%曱醇/二氯甲烷萃取若干次。將萃取液乾燥，接著蒸發。產物用二氧化矽色譜純化，用0-30。/。(2M氨的曱醇溶液)/二氯曱烷洗脫，得到標題化合物的游離;鹹(29mg,62%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z469(MHT)。將在二氯曱烷中的標題化合物的游離鹼用0.4M氯化氫的1,4-二哺烷溶液(0.46ml)處理，蒸除溶劑，得到三鹽酸鹽(42mg)。實施例258:外消旋1-[2-(4-氨基-3-{[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]曱基H-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮三鹽酸鹽(a)1-[2-(3-{[(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]曱基)-4-羥基-l-哌啶基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮將外消旋(0-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基〉曱基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(製備參見實施例254(h))(1.3g,3.14mmol)用在二氯曱烷(30ml)中的三氟乙酸(12ml)在室溫下處理1.5小時。除去溶劑，用乙醚研製，並用在10%曱醇/二氯曱烷中的MP-碳酸鹽樹脂處理，除去溶劑後，得到l-(2-[3-(氨基曱基)-4-羥基-l-哌咬基]乙基卜7-氟-2(lH)-喹喔啉酮(1.31g,約77%純度)。將此物質與2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-曱醛(合成參見WO2004058144,實施例2(c)或WO03/087098,實施例19(d))(0.52g,3.14mmol)和3A分子篩在1:1氯仿/甲醇(80ml)中加熱回流過夜，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.28g，15mmo1)，接著將該混合物在室溫下攪拌8小時。用碳酸氫鈉水溶液鹼化，用10%甲醇/二氯曱烷萃取並二氧化矽色譜純化，用0-20%曱醇/二氯甲烷洗脫，然後用0-20Q/c)(2M氨水/曱醇)/二氯曱烷洗脫，得到所述產物(0.57g，37%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z470(MH^)。(b)(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)(U-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-氧代-3-哌啶基)曱基)氨基甲酸l，l-二曱基317乙基酯將l-[2-(3-([(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1印-喹喔啉酮(0.54g,1.15mmol)和焦碳酸二叔丁酯(0.27g，1.2mmol)在二氯曱烷(20ml)中在室溫下攪拌過夜。所述混合物用碳酸氫鈉水溶液洗滌，除去溶劑，殘餘物二氧化矽色譜純化，用0-10o/。曱醇/二氯曱烷洗脫，得到(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)({1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基〉甲基)氨基曱酸l，l-二曱基乙基酯的兩種異構體(總計0.527g，80%)。將此物質與Dess-Martin高碘烷(l，l，l-三(乙醯氧基)-l，l-二氫-l，2-苯並碘氧雜環戊烯-3-(lH)-酮，0.59g，1.39mmol)—起在二氯曱烷(25ml)中在室溫下攪拌2.25小時。所述混合物用亞硫酸鈉和碳酸氫鈉水溶液(每種15ml)處理0.5小時。分離各相，水相用二氯曱烷萃取，有機餾分蒸發，得到殘餘物，將該殘餘物二氧化矽色譜純化，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脫，其次用0-10%曱醇/乙酸乙酯洗脫，得到所述產物(90.23g，44%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z568(Mtf)。(c)(H-氨基-l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-3_哌啶基}曱基)(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯將(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3《]吡啶-7-基曱基)({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹喔啉基)乙基]-4-氧代-3-哌啶基}甲基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(0.23g,0.41mmol)和乙酸銨(0.31g，4.1mmol)在1:1二氯曱烷/甲醇(10ml)中的混合物攪拌4小時，接著加入三乙醯氧基硼氬化鈉(0.53g,2.5mmol)。繼續攪拌兩晚，在第一晚後再加入硼氬化物(如上)，接著過7小時後再加入另外一份硼氫化物。用碳酸氫鈉鹼化，用10%曱醇/二氯曱烷萃取，有機餾分蒸發並進行二氧化矽色譜純化，用0-20%(2M氨水/曱醇)/二氯曱烷洗脫，得到產物(0.11g,47%)。MS(+ve離子電噴霧)m/z569(MH"")。(d)標題化合物將(H-氨基-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-3-哌啶基〉曱基)(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯(0.10g，0.21mmol)用在二氯曱烷中的三氟乙酸通過部分(a)的一般方法處理。用MP-碳酸鹽樹脂處理並除去溶劑後，粗物質進行二氧化矽色譜純化，用0-20%(2M氨水/曱醇)/二氯曱烷洗脫，得到第二洗脫的化合物的游離鹼產物。將此物質進一步用自動HPLC純化，帶質譜檢測餾分收集(mass-directedfraction-collection)(監測的Mw為468)。洗脫液蒸發後，殘餘物用過量0.4M氯化氫的1,4-二嗝烷溶液和曱醇處理。蒸除溶劑，得到所述標題三鹽酸鹽(30mg)。MS(+ve離子電噴霧)m/z469(MlT)。表6:實施例282-307由指定的起始物質通過實施例121(c)-(e)的一般方法製備。實施例號測試形式結構起始物質(製備參見參考實施例)282游離鹼MS(ES+)m/z403(MH+)(2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙醛(可由1,5-二氮雜萘-2(1H)-西同(Reference:J.Chem.Soc.,212-214,1956)*,其首先用氳化鈉處理，然後用烯丙基碘處理，得到1-(2-丙烯-1-基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮,然後其用Os04/NaI04處理，得到標題化合物)。4-哌。定基氨基甲酸1,1-二曱基乙基酯l-苯並呋喃-2-甲醛(商購得到)283游離^威MS(ES+)m/z420(MH+)(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙醛(實施例2(d))4-哌咬基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯l-苯並呋喃-2-曱醛284游離鹼MS(ES+)m/z432(MH+)kA。l-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮可如實施例12中所述獲得(a-b)"l-苯並呋喃-2-曱醛(商購得到)285游離》鹹MS(ES+)m/z433(MH+)《"^COkA。[7-(曱氧基)-2陽氧代-1，5-二氮雜萘-1(2印-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(實施例ll(e))tableseeoriginaldocumentpage321tableseeoriginaldocumentpage322tableseeoriginaldocumentpage323tableseeoriginaldocumentpage324(MH+)4-哌。定基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯咪唑並[2,l-b][l,3]噻唑-6-曱醛(商購得到)304游離》成MS(ES+)m/z464(MH+)0'乂,N、、0'NN、O[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙醛(為曱基半縮醛的形式)(實施例ll(e))4-哌。g氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯並喁。秦-7-曱醛(商購得到)_305游離鹼MS(ES+)m/z461(MH+)o、N■01-[2-(4-氨基-l-哌啶基)乙基]-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮可如實施例12中所述獲得(a-b"2-氧代-1,2，3，4-四氫-7-喹啉曱醛(參考WO2006137485Alp.225,段295)_306游離^威MS(ES+)m/z462(MH+)、o,M、、NO[7-(甲氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基]乙醛(為曱基半縮眵的形式)(實施例ll(e))4-旅。定基氨基曱酸1,1-二曱基乙基酯2_氧代-1,2，3，4-四氫-"7-喹啉曱醛(商購得到)325tableseeoriginaldocumentpage326tableseeoriginaldocumentpage327tableseeoriginaldocumentpage328tableseeoriginaldocumentpage329生物學活性抗菌活性測試全細胞抗菌活性通過肉湯微稀釋法測定，使用ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)推薦的方法，文件M7-A7,"MethodsforDilutionSusceptibilityTestsforBacteriathatGrowAerobically"。在0.016-16mcg/mL的範圍內的一系列的兩倍稀釋液中測試化合物。評價化合物對選自下列的革蘭氏陽性生物體的活性金黃色葡萄球菌(Stop/^/ococczw月申炎《連3求菌(S^-eptococcwspwewmom'ae)，酉良腺4連3求菌(5V，tococcwsp"ge"es),糞腸球菌(五"敏ococcms^/^cato)和尿腸球菌另外，評價化合物對選自下列的革蘭氏陰性生物體的活性流感嗜血菌(7/iaemo^/n7w5/"y7wewzae),粘月莫炎莫4立氏菌(iWoraxe〃ac"to;T/za/^),大腸才幹菌C&c/zen:'c/H'i3co//),銅糹錄布支單刀包菌(屍i^W(i(9wowflWaen/g7'"ofl)，奇異變形菌(/Vo/ew5/w/ra6/to)，4曼月市軍團菌(丄eg/owe〃a/wewwo屍/n7a),月市炎衣原體(C7z/am_y"'Za/wewwom'ae),陰溝腸4幹菌(￡>^eraZacferc/oacae),產氣腸4幹菌(￡>zter。6cte^"mgew^),肺炎克雷伯氏菌(iT/eZw/e〃a戶e訓om.ae)、嗜麥芽糖寡養單月包菌(5fewo/ra//2omowasma/to//n'/Za)和月申炎才支原體(Afycop/cwma戶6M附om'ag)。該侵肺性軍團病菌(丄.p"eMmop&7a)隔離群對於肉湯微稀釋法使用改良的CLSI方法進行測試。對於此試3全，化合物以系列雙倍稀釋在0.03-32mcg/ml的濃度範圍內進行測試。在緩衝酵母肉湯中製得每一測試隔離群的接種物，並調節到相當於0.5McFarland標準品的密度。接種後，將該微量滴定板在37。C下培養72小時。對於肺炎衣原體(C.jW7eMwop/zz7a)隔離群，將儲備液解凍，並在CCM(衣原體培養基)中稀釋，得到含有1x104包合形成單位(inclusionformingunits)/ml(IFUs/ml)的接種物。將該接種物的100(il等分試樣加入到微量滴定板的所有孔中，所述微量滴定板含有生長至鋪滿的HEp-2(人上皮(咽部)細胞系)細胞。微量滴定板以1700g離心1小時，然後在35。C在5。/oC02中培養1小時。然後，將IO(H效升稀釋的測試化合物(在CCM/環己醯亞胺中2-倍稀釋系列製得)加入到該微量滴定板中。在35。C在5%C02中培養72小時後，該微量滴定板用鼠科單克隆螢光素-輒合的抗體(murinemonoclonalfluorescein-conjugatedantibody)(KallestadCat#532RocheBiomedicalProducts)根據廠家的教導進行染色。當染色時，IFUs生成蘋果綠，當以100x放大倍數觀察時，可看見相反的紅色的染色的HEp-2細胞。MIC定義為IFU看不見時的化合物的最小濃度。肺炎枝原體(Mpwewmom'ae)MIC使用Tanner和Wu[1992]所述的方法進行測定。改變此方法以使該挑戰接種物的近似滴定度為預定的，並在103-105cfu/ml的耐受性下將該試驗的目標設定為104cfu/ml。測量最小抑制濃度(MIC)作為抑制可見的生長的化合物的最小濃度。使用鏡像讀數器(mirrorreader)來輔助確定MIC端點。所列的本申請中所確定的每個實施例以至少一種示例性鹽形式進行測定。除非另有說明，所列實施例具有MICS2pg/ml的抗至少一種上面所列生物體菌抹，除實施例156、274和303(其具有MIC28嗎/ml)以及實施例"3(其具有MIC=16)ug/m)抗至少一種上面所列生物體的菌抹外，以及實施例272在^16(ig/ml時沒有表現出抗所列生物體的活性。對於上面所列的每一生物體的至少一種菌抹，至少一個實施例具有MIC|ug/ml。Tanner,A.C.和WU,C.C.1992.AdaptationofsensitivebrothmicrodilutiontechniquetoantimicrobialsusceptibilitytestingofJV^cop/oymaga〃/5ep/7.c廳.v4W朋D^ases,36,74-717.結核分枝桿菌QWvco6acgn'"mm6ercw/ay&)H37Rv抑制測試每一測試化合物的最小抑制濃度(MIC)的測定在96孔平底、聚苯乙烯微量滴定板中進行。在純DMSO中，從400pM開始，進行十次兩倍藥物稀釋。將5jal這些藥物溶液加入到95|ilMiddlebrook7H9培養基中(該板的列A-H，行I-IO)。異煙肼用作陽性對照，由160嗎mr'開始製備8次兩倍稀釋的異煙肼，將5|ul此對照曲線加入到95plMiddlebrook7H9中(Difco參考目錄271310)+ADC培養基(BectonDickinson參考目錄211887)(行11，列A-H)。將5|il純DMSO加入到行12中(生長和空白對照)。將所述接種物標準化至約lxl07cfii/ml,並在Middlebrook7H9+ADC培養基和0.025%吐溫80(SigmaP4780)中以1:100稀釋，得到H37Rv菌抹的最終接種物(ATCC25618)。將100pl此接種物加入到整個板中，但G-12和H-12孔(空白對照)除外。將所有板放在封閉箱中以避免周圍孔乾燥，並將它們在37。C下不搖動的情況下培養6天。通過將一片刃天青(resazurin)(用於牛奶測定的刃天青片劑；參考330884YVWRInternationalLtd)溶解在30ml無菌PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)中，製得刃天青溶液。將25此溶液加入到每孔中。48小時後，測量螢光(SpectramaxM5MolecularDevices,激發530nm，發射590nm)以測定MIC值。結核分枝桿菌(^fycoZ)flcteW"m^6grcM/os/s)H37Rv抑制測試的結果實施例2、4-13、15A、16-23、25-28、31、34-39、41、43、45、46A、49、51B、53、56、57、64、65、73、74、77、78、80、83、86-89、91、94-97、100、101、106、107、109、U0、114、U6、H9-122、129、131、134-136、138-141A、144、147-149、158、159、162、164A、165、170A、171、173、177、179、180、182、188-190、193-194、205、209、211、212、217-219、225、226、228、232、237、244、251、254、257、258、265、266、270、271、273、274、276、278和282-307在結核分枝桿菌H37Rv抑制試驗中進行測試。實施例2、4-13、15A、16-21、27、34、37-39、45、46A、51B、53、57、65、73、74、77、80、88、89、94、95、106、107、109、110、114、116、120、122、129、131、134-136、138、139、144、147-149、158、162、164A、165、170A、171、173、179、180、182、l卯、193、205、209、211、212、217-219、225、226、228、237、244、273、276、278、282-290、292-298、300、302、304-306表現出4.0|iig/ml或更低的MIC值。實施例4-6、8、10-13、15A、16、18、19、21、27、34、39、45、46A、65、73、77、80、88、89、94、95、106、107、109、110、114、116、122、129、135、136、139、144、147-149、162、164A、165、170A、171、173、179、182、190、205、209、211、212、217-219、228、237、244、273、276、278、283-286、290、292-298、300、304-306表現出1.7嗎/ml或更低的MIC值。權利要求1.式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物或N-氧化物其中Z1、Z2、Z3和Z4中的兩個獨立地是CR1c或N，且其餘的獨立地是CR1c；或或者Z3和Z4一起表示S，以及Z1和Z2之一是CR1c或N，且另一個獨立地是CR1c；R1a、R1b和R1c獨立地選自氫；滷素；氰基；(C1-6)烷基；(C1-6)烷硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；羧基；任選被(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基所取代的羥基；(C1-6)烷氧基-取代的(C1-6)烷基；羥基(C1-6)烷基；任選被1個或2個(C1-6)烷基、甲醯基、(C1-6)烷基羰基或(C1-6)烷基磺醯基N-取代的氨基；或氨基羰基，其中該氨基任選被(C1-4)烷基所取代；或R1a、R1b和R1c中的兩個在相鄰碳原子上可以一起形成亞乙二氧基基團；R2是氫或(C1-4)烷基，或R2與R6一起形成如下面所定義的Y；A是基團(i)其中R3如R1a、R1b和R1c所定義，或者R3是氧代基團或氨基甲基，且n是1或2；或A是基團(ii)W1、W2和W3是CR4R8；或W2和W3是CR4R8以及W1表示W3和N之間的化學鍵，X是O、CR4R8或NR6；一個R4如R1a、R1b和R1c所定義，且其餘的R4和R8是氫，或者一個R4和R8一起是氧代基團，且其餘的R4和R8是氫；R6是氫或(C1-6)烷基，或R6與R2一起形成Y；R7是氫；滷素；任選被(C1-6)烷基取代的羥基；或(C1-6)烷基；Y是CR4R8CH2；CH2CR4R8；(C＝O)；CR4R8；CR4R8(C＝O)；或(C＝O)CR4R8；或當X是CR4R8時，R8和R7一起表示化學鍵；U選自CO和CH2，以及R5是任選取代的雙環碳環或雜環體系(B)在每個環中含有至多四個雜原子，其中環(a)和(b)中的至少一個是芳香環；當其為芳香環的部分時，X1是C或N，或當其為非芳香環的部分時，X1是CR14；當其為芳香環或非芳香環的部分時，X2是N、NR13、O、S(O)x、CO或CR14，或當其為非芳香環的部分時，X2還可以是CR14R15；X3和X5獨立地是N或C；Y1是0-4個原子的連接基，當其為芳香環或非芳香環的部分時，其中各原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO和CR14，或當其為非芳香環的部分時，Y1還可以為CR14R15；Y2是2-6個原子的連接基，當其為芳香環或非芳香環的部分時，Y2的各原子獨立地選自N、NR13、O、S(O)x、CO、CR14，或當其為非芳香環的部分時，Y2還可以為CR14R15；R14和R15各自獨立地選自H；(C1-4)烷硫基；滷素；羧基(C1-4)烷基；(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；羥基；羥基(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；硝基；氰基；羧基；任選被(C1-4)烷基單-或二-取代的氨基或氨基羰基；或R14和R15可以一起表示氧代基團；R13各自獨立地是H；三氟甲基；任選被羥基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、滷素或三氟甲基取代的(C1-4)烷基；(C2-4)鏈烯基；(C1-4)烷氧基羰基；(C1-4)烷基羰基；(C1-6)烷基磺醯基；氨基羰基，其中該氨基任選被(C1-4)烷基單或二取代；x各自獨立地是0、1或2。2.權利要求1的化合物，其中每個R"、R"和Rk獨立地是氫、曱氧基、曱基、乙基、氰基或滷素。3.權利要求2的化合物，其中R"是甲氧基、氰基、氟、氯或溴，且R'b和R'e是氫。4.前述權利要求中任一項的化合物，其中R"是氫。5.前述權利要求中任一項的化合物，其中U是CH2。6.前述權利要求中任一項的化合物，其中ZZ是N,且Z1、ZS和Z"各自獨立地是CR、Z和ZS是N，且Z^口Z"蟲立地是CR";^和ZA—起是S，且Z^口Z"蟲立地是CRk;Z3和Z4—起是S，且Zi是CRk和z4是N;Z'和ZZ是N，且Z"和Z"蟲立地是CR1、7.權利要求6的化合物，其中RS選自6-取代的2H-吡啶並[3,2-b][l,4;r惡嗪-3(4H)-酮2,3-二氫-[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基[1，3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶_6-基3，4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基6-取代的2H-吡啶並[3，2-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮6-取代的7-氯-2H-吡啶並[3，2-b][l，4f惡嗪-3(4H)-酉同6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基6,7-二氫[l,4]氣硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶並[5,4-b][l,4f惡嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮。8.權利要求6或7的化合物，其中A是基團(ia),其中n是1,和R:是氬或羥基，或A是3-羥基吡咯烷-4-基曱基或4-羥基哌澱-3-基曱基。9.權利要求1-5中任一項的化合物，其中115是其中y3是CH2或0;和R'G獨立地選自氫、卣素、(C^)烷基和(d-6)烷氧基。10.權利要求1-5中任一項的化合物，其中RS選自6/7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠。秦-3-基6,7-二氫[l,4]氧硫雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶並[5，4-b][l,4]嚅嗪-7(6H)-酮2-取代的5,6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮。11.權利要求9或IO的化合物，其中Z'、Z2、Z3和Z4各自獨立地是CR、Z'是N,且Z2、^和Z"各自獨立地是CR'e;Z2是N，且Z1、Z3和Z4各自獨立地是CR^Z3是N,且Z1、Z2和Z4各自獨立地是CR";Z^口^是N,且ZZ和Z"蟲立地是CR";Z"和ZS是N,且21和24獨立地是011^ZS和Z"是N,且Zi和zS獨立地是CR、Z^口Z"—起是S，且Zi和Z^蟲立地是CR、Z3和Z4—起是S，且Z'是CR"和Z4是N;Z'和Z2是N,且Z3和Z4獨立地是CR1、12.權利要求9-11中任一項的化合物，其中A是基團(ia),其中n是l，且R3是氬或羥基，或A是3-羥基吡咯烷-4-基甲基或4-羥基哌啶-3-基甲基。13.權利要求1-5中任一項的化合物，其中A是4-羥基哌啶-3-基曱基。14.權利要求13的化合物，其中RS選自6-取代的2H-吡啶並[3，2-b][1,4]-惡。秦-3(4H)-酮2，3-二氫-[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基[1,3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶-6-基3,4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基6-取代的2H-吡咬並[3，2-b][，4]遙。秦-3(4H)-酮6-取代的7-氯-2H-吡啶並Ob][l,4]伊惡嗪J(4H)-西同6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基6,7-二氫[l,4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基2-取代的lH-嘧啶並[5，鬥-b][l,4;r惡。秦-7(6H)-酉同2-取代的5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮。15.權利要求13或14的化合物，其中Z'、Z2、z3和Z"各自獨立地是CR'e;Z"是N,且Z2、23和24各自獨立地是0^;Z'是N,且Z'、ZS和Z"各自獨立地是CR^ZS是N,且Z1、ZZ和Z"各自獨立地是CR1^Z"和ZS是N,且ZZ和Z"蟲立地是CR、ZS和^是N,且zi和zA獨立地是CRk;ZS和Z"是N,且zi和zM蟲立地是CR、^和ZA—起是S,且Z'和Z"獨立地是CR人^和ZA—起是S，且Z'是CR"和ZA是N;Z'和Z"是N，且ZS和Z"獨立地是CR1、16.化合物，其選自l-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)^(lH)-喹啉酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3《]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹啉酮1-(2-{4-[(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-5-氟J(lH)-喹啉酮7-氟-l-(2-(4-[([l，3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-2(1印-喹啉酮6-[(仏[2_(7—氟_2—氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基)氨基)曱基]-2H-吡啶並[3,2-b〗[l,4]嗝嗪-3(4H)-酮1-(2-{4-[(6,7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-;氟J(lH)-喹啉酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-01吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮雜萘J(lH)-酮1-(2-(4-[(3，4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酮1-(2-(4-[(3，4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮1-(2-(4-[(3,4-二氫-2H-吡喃並[2,3-c]吡啶-6-基曱基)氨基]-l-哌啶基》乙基)-7-氟-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酉同1-(2-{4-[(2，3-二氬[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-l，5-二氮雜萘J(lH)-酮1-(2-{4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,8-二氮雜萘-2(1H)-酮1-(2-{4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)_2-氧代-1,2-二氫-7-喹啉曱腈1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-2-氧代-l,2-二氫-7-喹啉甲腈1-(2-{4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酮1-(2-{4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3《]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-l，8-二氮雜萘-2(lH)-酉同6-([(l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l，4r惡嗪-3(4H)-酉同6-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基)乙基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-2H-吡啶並[3，2-b][l,4r惡嗪-3(4H)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮l-(2-(4-[(3,4-二氫-2H-吡喃並[2，3-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮1-(2-(4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6-氟-2(1H)-喹喔啉酮1-(2-{4-[(6,7-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1:)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-8-乙基-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(1印-酮10-(2-{4-[(2，3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮10麗(2-{4-[(6，7-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-h]喹啉-9(10H)-酉同5-(2-{4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈8-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氧代-7,8-二氫-1,8-二氮雜萘-2-甲腈5-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-1,5-二氮雜萘-3-甲腈5-(2-{4-[(6，7-二氫[l，4]氧硫雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6-氧代-5,6-二氫-l,5-二氮雜萘-3-甲腈7-溴-1-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2，3-0|吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)p比啶並[2，3-b]吡。秦-2(lH)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-01吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5/7-二氟-2(lH)-喹啉酮l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5,7-二氟-2(1印-喹啉酮6-[({1-[2_(7_氟-2_氧代-1pH)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)甲基]-211-吡啶並[3，2-b][1,4]噻。秦-3(4H)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟吡啶並P，:3-b〗吡嗪-2(1印-酮1-(2-{4-[(6/7-二氫-5H-吡喃並[2,3-c]噠嗪J-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮4-(2-(4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)p比啶並[2,3-b]吡嗪-3(^H)-酮l-(2-H-[(2,3-二氫呋喃並[2,3-c]吡啶-5-基甲基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮1-(2-{4-[(2，3-二氬吹喃並[2，3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔淋酮l-(2-(4-[(6,7-二氳[l,4]氧硫雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-;氟J(lH)-喹鬼啉酮l-(2-((3R，4S)-4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]—3-羥基-1-哌啶基}乙基)-7-氟-1,5-二氮雜萘-2(111)-酮l-(2-((3R,4S)-4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-3-羥基-1-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1H)-酉同1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6，7-二氟-2(舊)-喹喔啉酮6-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基)-4-哌啶基)氨基]曱基}-211-吡啶並j3，lb][l^]P惡嗪-3(々H)-酮4-(2-(4-[(6，7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6-(甲氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-西同1-(2-{4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(甲氧基)-2(1H)-喹喔啉酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3七]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1印-喹喔啉酮1-(2-{4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3《]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6，7-二氟J(lH)-喹喔啉酮7-氯-6-([(((3S,化)-l-[2-(7-氟-1氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4_羥基-3-吡咯烷基l曱基)氨基]甲基)-2H-吡啶並[3,2-b][l,4]嚅嗪-3(4H)-酮l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-(曱氧基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-2(lH)-酮6-(([((3R,4R)-4-羥基-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基卜3-p比咯烷基)曱基]氨基}甲基)-211-吡啶並[3,2-15][1,4]噻嗪-3(411)-酮6-(([((3R,4R)-4-羥基-l-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基)曱基)-2H-p比啶並[3J-b][l,q嚅溱-3(4H)-酉同6-(([((3R,4R)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基H-吡咯烷基)甲基]氨基)甲基)JH-吡啶並[3;b][M]嗝嗪-3(4H)-酮富馬酸鹽6-(U((3R,4R)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基〉-;3-吡咯烷基)曱基]氨基)曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l，化塞嗪-3(鬥H)-酉同l-(2-((3S,4R)-4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-3-羥基-1-哌啶基}乙基)-7_氟-1,5-二氮雜萘-^1H)-酉同10-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3畫c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟-2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-h]喹啉-9(10H)-酮7-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹喔啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-lH-吡啶並[2,3-b][l,4]噻嗪-2(3H)-酉同7-氟-1-[2-(4-{[(7-氧代-1,5，6，7-四氫-1,8-二氮雜萘-2-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)乙基]-2(lH)-喹喔啉酮6-氯—4-(2-{4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-1，2,4_苯並三。秦-3(4印-酮1-氧化物6-(([((3S,4S)-4-羥基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2印-喹啉基]乙基}-3-他咯烷基)曱基]氨基》曱基)-ZH-吡啶並[3,2-b][l,4]噻嗪-30H)-酉同7-氯-6-({[((3S，4S)-4-羥基-1-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-1(2H)-喹啉基]乙基卜3-p比咯烷基)曱基]氨基)曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]嗝嗪-3(4H)-酮3-([(K;3S^s)-i-p-(7-氟j-氧代-ipH)-喹啉基)乙基H-羥基-;3-吡咯烷基)曱基)氨基]甲基}-5H-噠嗪並[3,4_b][1，4]噻嗪-6(7H)-酮l-[2-((3S，4S)-3-{[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-7-氟-2(lH)-喹啉酮3-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹喔淋基)乙基]-4-哌啶基)氨基)曱基]-5H-噠嗪並[3，4-b][1,4]噻嗪-6(7H)-酮l-(2-{(3S,4R)-4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]—3-羥基-l-哌啶基)乙基)-7-(曱氧基)-l，5-二氮雜萘-2(m)-酉同l-[2-((3S,4S)-3-([(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-1,5-二氮雜萘-2(1印-酮6-({[((3S,4S)-4-羥基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基)甲基)-2H-吡啶並[3,2-b][l,4r惡嗪-3(4H)-酮富馬酸鹽6-(([((3S,4S)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-吡咯烷基)甲基]氨基)甲基)-2H-吡啶並[3;b][l，4]噻。秦-3(4H)-酮1-[2-((3S,4S)-3-([(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-l,5-二氮雜萘-2(lH)-酉同7-氯-6-({[((3S，4S)-4-羥基-H2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基}-3-p比咯烷基)曱基]氨基)曱基)-21^比啶並[3，2-1)][1，4]嚅嗪-3(4印-酮6-(([((3S)-l-(2-[7-(甲氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)-3-吡咯烷基)甲基]氨基)曱基)-2H-吡啶並[3,2-b][l,司嚅嗪-3(4H)-酮6-(([((3S,4S)-4-羥基-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l(2H)-喹啉基]乙基}-3-吡咯烷基)曱基]氨基)曱基)-2H-p比啶並[3,2-b][l,4]嗜嗪-3(4H)-酉同1-[2-((3S，4S)-3-([(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基》-4-羥基-l-p比咯烷基)乙基]-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮l-[2-((3S,4S)-3-U(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-l-p比咯烷基)乙基]-7-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮6-([(K3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基〉曱基)氨基]甲基)JH-吡啶並[3,2七][1,4]噻嗪-3(4印-酉同6-([(K3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基〉曱基)氨基]曱基}JH-吡啶並[3,2_b][1,4]嚅嗪-3(4H)-酮6-([(((3R，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基)JH-吡啶並[3，2-13][1，4]噹嗪-3(4印-酮6-{[({(3R，4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-他咯烷基〉曱基)氨基]甲基}-2:-吡啶並[3,2-1)][1,4]噻嗪-3(4印-酮6-{[({(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基)JH-吡啶並[3,2-b][l,4]嚅嗪-30H)-酉同6-{[({(3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基)-2H-吡啶並[3》b][l，司噻嗪-;30H)-酮7-氯-6-([(((3S,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基)乙基]-4-羥基-3-吡咯烷基}甲基)氨基]甲基卜ZH-吡啶並[3，2-b][l,4;r惡嗪-3(4H)-酉同1-[2-((3S,4S)-3-([(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基甲基)氨基〗曱基}-4_羥基—1—吡咯烷基)乙基]-7-氟-1,5-二氮雜萘J(lH)-酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[1，4]二氧雜環己二烯並[2,3-0)吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-5-氟-7-(曱氧基)-2(lH)-喹啉酮1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-5-(曱氧基)-2(出)-喹啉酮5-氯-3-(2-{4-[(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-l,3-苯並噻唑-2(3H)-酮1-(2-{4_[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-6-氟[1，3]噻唑並[5，4七]吡啶-2(1印-酮6-([(((:5S)-l-[l(7-氟-2-氧代-lpH)-喹啉基)乙基]-3-吡咯烷基}曱基)氨基]曱基}-2H-吡啶並[3,2-b][1，4]嚅嗪-3(4H)-酮6-({[((2S)-4-{2-[7-(甲氧基)-2-氧代-1,5-二氮雜萘-1(2印-基]乙基}-2-嗎啉基)曱基]氨基)甲基)^H-p比啶並[3,2-1)][1，4]噻嗪-3(4印-酮7-氯-6-({[((2S)-4-{2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l,5-二氮雜萘-l(2H)-基〗乙基)—2-嗎啉基)曱基]氨基)曱基)-2H-p比啶並[3，2-b][l，4;r惡嗪-3(4H)-酮l-[2-((2S)-2-([(2，3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-嗎啉基)乙基]-7-(曱氧基)-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮7-氯-6-(([((3S)-l-(2-[7-(曱氧基)-2-氧代-l，5-二氮雜萘-l(2H)-基]乙基)-3-哌啶基)曱基]氨基)曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]伊惡嗪-3(4H)-酮7-氯-6-{[({(")-1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-3-哌啶基}曱基)氨基]甲基—2H-吡啶並[3，2-b][l,4r惡嗪-3(4H)-酮5-(2-(4-[(2，3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]-l-哌啶基》乙基)-3-(曱氧基)p比啶並[2，3-b〗吡嗪-6(5H)-酮5-(2-(4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-3-(甲氧基)p比啶並[2，lb]吡嗪-6(5H)-酮富馬酸鹽l-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-了-氟-l,5-二氮雜萘J(lH)-酮5-氧化物7-氟-l-(2-(4-[([l,3]氧硫雜環戊烯並[5,4-c]吡啶-6-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-1,5-二氮雜萘-2(1印-酮5_氧化物4-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-6-(曱氧基)-1,2，4-苯並三溱-3(4印-酮1-(2-(4-[(2,3-二氫呋喃並[2，3-c]吡啶-5-基曱基)氨基]-l-哌啶基〉乙基)-7-(曱氧基)-2(lH)-喹喔啉酮2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2印-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-1H-嘧啶並[5，4-b][1,4]P惡嗪-7(6H)-酮4-氯-2-[({1-[2-(7-氟-2-氧代-1(2H)-喹啉基)乙基]-4-哌啶基}氨基)曱基]-1H-嘧啶並[5，4-b][1，4f惡嗪-7(6H)-酉同2-([(l-(2-[6-(曱氧基)-3-氧代p比啶並[2,3-b]p比嗪-4(3H)-基]乙基卜4-哌啶基)氨基]曱基卜5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(lH)-酮4-氯-2_{[(1-{2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]p比嗪-4(3H)-基]乙基}-4-哌啶基)氨基]曱基}-5，6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酮4-曱基-2-{[(1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2,3-b]吡嗪-4(3H)-基〗乙基}_4—哌啶基)氨基]曱基}_5,6-二氫吡啶並[2,3-化密啶-7(1印-酮4-(甲氧基)-2-{[(1-卩-[6-(曱氧基)-3-氧代口比啶並[2,3七]吡嗪-4(3印-基]乙基}—4-哌啶基)氨基]甲基)-5,6-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(1H)-酮7-氟-2-氧代-l-[2-(4-([(3-氧代-3,4-二氫-2H-吡啶並[3，2-b][l,4f惡嗪-6-基)曱基]氨基}-1-哌啶基)乙基]-1,2-二氫-4-喹啉曱腈1-(2-{4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-01吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2-氧代-1,2-二氫-4-喹啉曱腈1-(2-{4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-l氟4-曱基J(lH)-奮啉酮1-(2-(4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-4-(甲氧基)-2(lH)-喹啉酮2-(([((3S)-1-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b]吡嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-5，6-二氫吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(lH)-酉同順式-7-氯-6-([(((3RS,5RS)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-5-羥基-3-哌啶基}曱基)氨基]甲基)-2H-l,4-苯並哺嗪-3(4H)-酉同6-({[((3S,4R)-4-羥基-l-{2-[6-(曱氧基)-3-氧代p比啶並[2，3-b]p比嗪-4(3H)-基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶並[3，2-b][l,4]噻嗪-3(4H)-酮6-({[((3S,4R)-4-羥基-l-{2-[6-(甲氧基)-3-氧代吡啶並[2，3-b〗吡嗪-4(3H)-l3基]乙基}-3-哌啶基)曱基]氨基}曱基)-2H-吡啶並p;b][l,司嚅嗪-3(4印-酮4-[2-((3S,4R)-3-([(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基卜^羥基-l-哌啶基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並p,3-b]吡嗪-3(4H)-酉同l-[2-((3S,4R)-3-([(2,3-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹啉酮6-([(((3S,4R)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基}曱基)氨基]曱基}-SH-吡啶並[3》b][l，4r惡嗪-3(々H)-酮l-[2-((3R，4S)-3-([(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基卜4_羥基-l-哌咬基)乙基H-氟J(lH)-喹啉酮6-([(((3R,4S)-l-[2-(7-氟-2-氧代-l(2H)-喹啉基)乙基]-4-羥基-3-哌啶基}曱基)氨基]曱基}-之H-吡啶並[3,2_b][1,4]哺嗪-3(4H)-酮(+/-)1-(2-{3-(氨基曱基)-4-[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮異構體1(+/-)1-(2-{3-(氨基曱基)-4-[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]吡啶-7-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮異構體2外消旋1-[2-(4-氨基-3-{[(2,3-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]甲基}-1-哌啶基)乙基]-7-氟-2(1H)-喹喔啉酮；或表1-7的i"壬一化合物的游離》威；或任一上述化合物的可藥用鹽。17.l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮或其可藥用鹽。18.1-(2-{4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基)乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮二鹽酸鹽；1-(2-{4-[(6,7-二氫[1,4]二氧雜環己二烯並[2,3-0]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)々-氟J(lH)-喹喔啉酮苯曱酸鹽；1-(2-{4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮富馬酸鹽；l-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-1-哌啶基}乙基)_7-氟-^1H)-喹喔啉酮鹽酸鹽1-(2-(4-[(6,7-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟-2(lH)-喹喔啉酮檸檬酸鹽；或1-(2-{4-[(6，7-二氫[l，4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]噠嗪-3-基曱基)氨基]-l-哌啶基}乙基)-7-氟J(lH)-喹喔啉酮L-酒石酸鹽。19.4-[2-((3S,4S)-3-([(2，3-二氬[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮或其可藥用鹽。20.4-[2-((3S,4S)-3-{[(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2，3-c]吡啶-7-基曱基)氨基]曱基}-4-羥基-1-吡咯烷基)乙基]-6-(甲氧基)吡啶並[2,3-bp比嗪-3(4H)-酮二鹽酸鹽；或4-[2-((3S，4S)-3-([(2,3-二氫[l,4]二氧雜環己二烯並[2,3-c]吡啶-7-基甲基)氨基]曱基}-4-羥基-l-吡咯烷基)乙基]-6-(曱氧基)吡啶並[2，3-b]吡嗪-3(4H)-酮笨曱酸鹽。21.治療哺乳動物的細菌感染的方法，該方法包括向有此治療需要的哺乳動物給藥有效量的權利要求1的化合物。22.權利要求1的化合物在製備用於治療哺乳動物的細菌感染的藥物中的用途。23.藥物組合物，其包含權利要求1的化合物和可藥用載體。全文摘要雙環含氮化合物以及它們用作抗菌劑的用途。文檔編號C07D491/04GK101516889SQ200780034963公開日2009年8月26日申請日期2007年7月18日優先權日2006年7月20日發明者喬斯·M·菲安多羅曼,伊斯雷爾·彭德雷克,史蒂文·達布斯,尼爾·D·皮爾遜,張立華,戴維·T·戴維斯,戴維·巴羅斯,朱利亞·卡斯楚皮切爾,傑拉爾德·布魯克斯,格雷厄姆·E·瓊斯,羅伯特·A·戴恩斯,艾倫·J·亨尼西,艾拉裡亞·喬達諾,莫德斯託·J·雷繆南布蘭科,蒂莫西·J·邁爾斯,詹姆斯·B·霍夫曼,賈森·A·羅西,路易斯·巴利爾申請人:葛蘭素集團有限公司

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專利名稱：直流氧噴裝置的製作方法技術領域：本實用新型涉及ー種醫療器械，具體地說是ー種直流氧噴裝置。背景技術：臨床上的放療過程極易造成患者的局部皮膚損傷和炎症，被稱為「放射性皮炎」。目前對於放射性皮炎的主要治療措施是塗抹藥膏，而放射性皮炎患者多伴有局部疼痛，對於止痛，多是通過ロ服或靜脈注射進行止痛治療

新型熱網閥門操作手輪的製作方法

專利名稱：新型熱網閥門操作手輪的製作方法技術領域：新型熱網閥門操作手輪技術領域:本實用新型涉及一種新型熱網閥門操作手輪，屬於機械領域。背景技術：:閥門作為流體控制裝置應用廣泛，手輪傳動的閥門使用比例佔90%以上。國家標準中提及手輪所起作用為傳動功能，不作為閥門的運輸、起吊裝置，不承受軸向力。現有閥門

用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置的製作方法

專利名稱：用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置的製作方法背景技術：1-本發明所屬領域本發明涉及一種用來自動讀取管狀容器所載識別碼的裝置，其中的管狀容器被放在循環於配送鏈上的文檔匣或託架裝置中。本發明特別適用於，然而並非僅僅專用於，對引入自動分析系統的血液樣本試管之類的自動識別。本發明還涉及專為實現讀