細胞空間塗敷有功能性物質的支架的製作方法

2023-06-02 08:49:49

本專利申請對2015年03月12日在韓國特許廳所提交的專利申請第10-2015-0034550號主張優先權，將上述專利申請的公開事項作為參照併入本說明書中。

本發明涉及細胞空間(安全塗敷空間)塗敷有功能性物質的支架(stent)。

背景技術：

如圖1所示，現有的支架功能性塗敷方法主張形成雙層及多層的結構並進行塗敷的方法，但是需要通過將直徑大的孔徑的支架壓縮於小孔徑中，並將其加載於被稱為傳遞機構(deliverydevice)的細導管(thincatheter)中，來移動至待治療的體內的目的部位，並且，在目的部位中，由於需要安全地拿出(導出，deployment)被加載於導管內的支架使其膨脹，因此，在製作過程中，能夠輕輕地插入到細導管中，在適用於患者的手術過程中，也應從導管中輕輕地被釋放才能成功地完成手術。

若在手術過程中無法確保輕柔的釋放，則手術者和患者都將會面臨困難。

因此，為了保障支架的輕柔的插入和釋放，在支架進行功能性塗敷後，為了將支架插入細導管中，即進行壓縮後也沒有產生幹擾的額外支架的增加，並且可以保持基本的安全體積。

舉實例，使用直徑為0.12mm形狀記憶合金的ni-ti線，將以鉤(hook)形態擰在一起的直徑為10mm、長度為100mm的膽道支架，以約為30um左右的矽單層進行塗敷後，在通過插入於外徑為8fr(2.64mm)的導管中來進行釋放(deployment)的情況下，需要約為15-20n的力(插入於體內後，因彎曲等的問題會進一步增加)。

然而，為了在其中進行額外的功能性塗敷而只塗敷10um左右，在製作過程中通過壓縮支架來加載於細導管是幾乎不可能的。即使強制加載，也難於釋放支架，甚至會面臨傳遞機構被破損等對於手術者與患者都困難的情況。

因此，為了賦予特定功能性，對於每層塗敷形成大約5～10um左右的塗敷層的多層塗敷方法為，難適用於現有的支架系統的方法，反而通過開發新支架系統來適用為恰當。

因此，為了在以往所使用的支架系統中適用特定功能性系統，與以往主張的方法不同，需要其他技術方案。

首先，將線材料擰在一起以鉤(hook)與交叉(cross)所形成的支架結構的片段如圖2所示。

如圖3所示，在圖2的狀態下進行一般性的外部塗敷的情況下，線外側周圍被塗敷地非常薄，在內側細胞接觸的部分形成厚的塗敷形態。為了更容易理解，若在線的一個斷面表示塗敷形態，則如圖4所示。

如圖5所示，在這種狀態下，為了進行額外的功能性塗敷，若進行如雙層及多層的塗敷層，則由於塗敷於已形成的塗層上，因此線上方也比第一次塗敷的厚，且線側面也被塗敷的厚，所以實際上難以壓縮加載於傳遞機構。

實際在支架的製作現場，為了維修塗敷部分，即使在現有的塗敷層進行部分塗敷，也會發生同樣的問題，因此在傳遞機構進行加載的製作工序中存在困難。

在進行普通單層塗敷的情況下，壓縮所塗敷的支架後，將塗敷厚度控制在可以插入(加載)於傳遞機構的程度。

只是，由於存在為了賦予特定功能性而所要求的基本塗敷厚度，僅為了傳遞機構的加載便利性而任意縮小塗敷厚度的情況下，當支架適用於患者後，可能導致二次臨床問題。

例如，被適用於非血管支架的單層塗敷，主要為了防止癌組織生長而穿入(向內生長(ingrowth))支架內部，通過塗敷矽等來形成膜(membrane)，但此時塗敷厚度為30um左右。

此時，為了使向傳遞機構內側(導管內側)加載的支架的插入過程易於進行而縮小塗敷厚度的情況下，可能會發生當加載時所塗敷的膜被撕裂等損傷，將被損傷的支架適用於患者的情況下，塗敷膜(coatingmembrane)無法實現預期的目的，則可能發生癌組織穿入支架內部而堵塞的現象，並且，由於塗敷膜的機械強度降低，因此早期被損壞的可能性會變高。

因此，尤其在進行單層塗敷後，為了不降低塗覆層的基本性能的同時進行額外的功能性塗敷，深入分析根據外力如支架的結構形象與壓縮等的動作性(反應性)後，找出(確保)不影響支架的加載(插入)與展開(釋放)的額外的功能性塗敷空間(安全塗敷空間(securecoatingarea))後，以該空間為中心進行塗敷。

為此，需要對支架的鉤與交叉進行建模，通過將鉤與交叉區域壓縮於傳遞機構並示出被加載的狀態，來探索安全塗敷空間。

即，本發明者們認識到，除了多層塗敷方法以外，為了實現可以適用於現有的支架系統中的功能性塗敷技術，綜合考慮支架結構、插入機構及製作工序，認識到不提高支架的加載與釋放所要求的展開力(deploymentforce)，而可以確保可進行塗敷的空間的技術的必要性。

本說明書根據全文參照了多數論文及專利文獻並標記了其引用。被引用的論文及專利文獻的公開內容全部併入本說明書作為參照，從而使本發明所屬技術領域的水平及本發明的內容更加明確。

現有技術文獻

專利文獻

韓國公開專利第2012-0082086號。

技術實現要素：

技術問題

本發明者們綜合考慮支架的結構、傳遞裝置以及製作工序，研究確保用於擴大而作為實際產品實現可能性高的支架的功能的藥物以及其他物質搭載空間的方法的結果，如下所述，通過定性及定量建模，在支架的細胞空間確保了功能性物質的塗敷空間(安全塗敷空間)，在這些塗敷空間搭載放射性標記或藥物的結果，即使將支架壓縮加載在傳遞機構，也沒有額外體積的增加，則不妨礙支架的加載(loading)及展開(deployment)，具有比現有的更卓越的放射線防滲效果，並且通過確認藥物的釋放曲線圖，確認到可以穩定地搭載大量功能性藥物，從而完成了本發明。

因此，本發明的目的在於提供細胞空間(安全塗敷空間)塗敷有功能性物質的支架。

本發明的另一目的及優點藉助下述的發明的詳細說明、發明要求保護範圍及附圖會更加明確。

解決問題的方案

根據本發明的一實施方式，本發明提供細胞空間塗敷有功能性物質的支架。

根據本發明的一實例，上述細胞空間具有由下述數學公式1所定義的體積：

數學公式1：vsa＝asa×iscx

在上述數學公式1中，，vsa示出每節點(node)平均安全塗敷體積(averagesecurecoatingvolumepernode)，asa示出每節點平均安全塗敷空間(averagesecurecoatingareapernode)，上述節點指鉤或交叉，lscx示出安全細胞軸向長度(secureaxiallengthofcell)。

優選地，上述支架為形成有鉤(hook)、交叉(cross)或由鉤以及交叉構成的細胞空間的線支架(wirestent)。

上述安全細胞軸向長度(lscx)由下述數學公式2所定義：

數學公式2：

lscx為鉤與鉤之間的情況

lscx為鉤與交叉之間的情況

lscx為交叉與交叉的情況

在上述數學公式2中，lcx示出細胞軸向長度(axiallengthofcell)，rshort示出縮短比(shorteningratio)並由下述數學公式3所定義，lhook示出鉤節點標稱長度(nominallengthofhooknode)並由下述數學公式4所定義，lcross示出交叉節點標稱長度並由下述數學公式5所定義，在下述數學公式3中，lstent.load示出已加載於支架傳遞機構的支架的長度，lstent示出加載於上述支架傳遞機構之前的支架的長度，上述rshort的值為0.2至0.6，在下述數學公式4以及5中φw示出線直徑(diameterofwire)在下述數學公式4中，sflh作為鉤節點長度測量因子(lengthscalefactorofhooknode)且值為4，在下述數學公式5中，sflc作為交叉節點長度測量因子(lengthscalefactorofcrossnode)且值為5。

數學公式3：rshort＝(lstent.load-lstent)/lstent.load

數學公式4：lhook＝φw×sflh

數學公式5：llross＝φw×sflc

上述每節點平均安全塗敷體積(asa)由下述數學公式6所定義，在下述數學公式6中，asx示出最大安全塗敷空間(maximumsecurecoatingarea)並由下述數學公式7所定義，在下述數學公式6中，nt示出每節支架斷面的節點總數(totalnumberofnodepersectionofstent)並由下述數學公式8所定義：

數學公式6：lcross＝φw×sflc

數學公式7：asx＝π(r2ob-r2ib)-and

數學公式8：nt＝nh+nc

在上述數學公式7中，rob示出最外界線半徑(radiusofoutmostboundary)，rib示出最內界線半徑(radiusofinmostboundary)，and示出每節支架斷面所佔的空間(nodeareapersectionofstent)，在上述數學公式8中，nh示出每節支架斷面的鉤節點數(numberofhooknodepersection)，nc示出每節支架斷面的交叉節點數(numberofcrossnodepersection)。

上述最外界線半徑(rob)由下述數學公式9所定義，上述rib最內界線半徑由下述數學公式10所定義，上述and由下述數學公式11所定義：

數學公式9：

數學公式10：

數學公式11：and＝(whook×hhook×nh)+(wcross×hcross×nc)

在上述數學公式9中，rtb示出最外界線內切圓半徑，nx示出與最外界線相切的虛擬鉤節點數(numberofvirtualhooknodetangentialontheoutmostboundary)，在上述數學公式10中，wavg示出每節支架斷面的節點平均標稱寬度(averagenominalwidthofnodepersectionofstent)並且上述數學公式10滿足π/(nttan(180/nt))≤1的條件，在上述數學公式11中，whook示出鉤節點標稱寬度(nominalwidthofhooknode)，hhook示出鉤節點標稱高度(nominalheightofhooknode)，wcross示出交叉節點標稱寬度(nominalwidthofcrossnode)，hcross示出交叉節點標稱高度(nominalheightofcrossnode)。

上述每節支架斷面的節點平均標稱寬度(wavg)由下述數學公式12所定義，上述與最外界線相切的虛擬鉤節點數(nx)由下述數學公式13所定義，上述鉤節點標稱高度(hhook)由數學公式14所定義，上述交叉節點標稱高度(hcross)有下述數學公式15所定義：

數學公式12：wavg＝wtotal/nt

數學公式13：

數學公式14：hhook＝φw×sfhh

數學公式15：hcross＝φw×sfhc

在上述數學公式12中，wtotal示出每節支架斷面的節點的總標稱寬度和(sumtotalofnominalwidthofallnodepersectionofstent)，在上述數學公式13中，rtb示出最外界線內切圓半徑(inradiusofoutmostboundary)在上述數學公式14以及15中，φw示出線直徑，在下述數學公式14中，sfhh作為鉤節點高度測量因子(heightscalefactorofhooknode)且值為3，在下述數學公式15中sfhc作為交叉節點高度測量因子(lengthscalefactorofcrossnode)且值為2。

上述每節支架斷面的節點的總標稱寬度和(wtotal)由下述的數學公式16所定義，上述最外界線內切圓半徑(rtb)由下述的數學公式17所定義：

數學公式16：wtotal＝(whook×nh+wcroos×nc)

數學公式17：rtb＝rib+hhook

在上述數學公式16中，whook示出鉤節點標稱寬度，wcross示出交叉節點標稱寬度。

上述鉤節點標稱寬度(whook)由下述數學公式18所定義，上述交叉節點標稱寬度(wcross)由下述數學公式19所定義：

數學公式18：whook＝φw×sfwh

數學公式19：wcross＝φw×sfwc

在上述數學公式18以及19中，φw示出線直徑，在上述數學公式18中，sfwh作為鉤節點寬度測量因子(widthscalefactorofhooknode)且值為3.3，在上述數學公式19中，sfwc作為交叉節點寬度測量因子(widthscalefactorofcrossnode)且值為2。

根據本發明的再一實例，上述細胞空間具有由下述的數學公式20所定義的體積：

數學公式20：

v＝2r×(lcx-2r)×h

在上述數學公式19中，r示出細胞軸端曲面半徑(r，radiusofcellaxialend)，lcx示出細胞的軸向長度(lcx，cellaxiallength)，h示出細胞的厚度或高度。

優選地，上述支架為藉助支柱(strut)來形成有細胞空間的管支架(tubestent)。

根據本發明的另一實例，上述功能性物質為生物降解性以及非生物降解性的高分子，更優選地，上述高分子選自由明膠(gelatin)、聚乙醇酸/聚乳酸(polyglycolicacid/polylacticacid，pgla)、聚已酸內酯(polycaprolactone，pcl)、聚羥基丁酸戊酯(polyhydroxybutyratevalerate，phbv)、聚原酸酯(polyorthoester，poe)、聚環氧乙烷/聚對苯二甲酸丁二酯(polyethyleneoxide/polybutyleneterephthalate，peo/pbtp)、聚亞安酯(polyurethane，pur)、聚二甲基矽氧烷(polydimethylsiloane，pdms)、矽(silicone，sil)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethyleneterephthalate，petp)、聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene，ptfe)以及膨脹聚四氟乙烯(expandedpolytetrafluoroethylene，eptfe)構成的組中。

根據本發明的還有一實例，上述功能性物質還包含選自由放射性標記、抗癌劑、抗炎劑以及抗血栓劑構成的組中的至少一種。

更加優選地，上述放射性標記可選自由黃金(gold，au)、鉑金(platinum，pt)、銀(silver，ag)、鈦(titanium，ti)、鉭(tantalum，ti)、鈮(niobium，nb)，鉬(molybdenum，mo)、銠(rhodium，rh)、鈀(palladium，pd)、鉿(hafnium，hf)、鎢(tungsten，w)，銥(iridium，ir)、鉑-銥(platinum-iridium，pt-ir)、鋇(barium，ba)、硫酸鋇(bariumsulfate，baso4)、鈷(cobalt，co)以及它們的混合物組成的組中。並且，放射性標記的形態以薄膜(thinfilm)、杆(rod)以及粒子(particle)等的形態具有各種各樣的，大小(size)在本發明中提案的可適用於安全塗敷空間的範圍內，可以自由使用。

更加優選地，上述抗癌劑可選自由順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲基苄肼(procarbazine)、氮芥(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(bisulfan)、亞硝基脲類(nitrosourea)、喜樹鹼(camptothecin)、依立替康(irinotecan)、更生黴素(dactinomycin)、卡莫司汀(carmustine)、雷帕黴素(rapamycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、鹽酸阿黴素(doxorubicinhcl)、鹽酸去甲氧基柔紅黴素(idarubicinhcl)、博來黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicomycin)、絲裂黴素c(mitomycin-c)、依託泊苷(etoposide)、他莫昔芬(tamoxifen)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他奇(docetaxel)、反鉑(transplatinum)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、亞德裡亞黴素(adriamycin)、阿克比星(acvicin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿考達唑(acodazole)、奧馬鉑(ormaplatin)、長春新鹼(vincristin)、硫酸長春新鹼(vincristinsulfate)長春鹼(vinblastin)、硫酸長春鹼(vinblastinsulfate)，阿糖胞苷(cytarabine)，甲氨蝶呤(methotrexate)、吉西他濱(gemcitabine)、鹽酸吉西他濱(gemcitabinehcl)、卡培他濱(capecitabine)以及它們的混合物組成的組中。

更加優選地，上述抗炎症藥物可選自由阿司匹林(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、託美汀(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、奧沙普秦(oxaprosin)、甲芬那酸(mefenamicacid)、分洛芬(fenprofen)、萘普酮(萘丁美酮)(nambumetone：relafen)、對乙醯氨基酚(泰諾)(acetaminophen：tylenol)以及它們的混合物組成的組中。

更加優選地，上述抗血栓劑藥物可選自由阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、吲哚布芬(indobufen)、西洛他唑(cilostazol)、噻氯匹定(ticlopidine)、貝前列素(beraprost)、肝素(heparin)以及它們的混合物組成的組中。

發明的效果

總結本發明的特徵即優點如下：

(a)本發明提供細胞空間(安全塗敷空間)塗敷有功能性物質的支架(stent)。

(b)本發明除了多層塗敷方法以外，為了實現可以適用於現有的支架系統中的功能性塗敷技術，綜合考慮支架結構、插入機構及製作工序，不提高支架的加載與釋放所要求的展開力(deploymentforce)，而通過建模確保了可進行塗敷的空間(安全塗敷空間)。

(c)以往認為支架是一種單層(singlelayer)，與以支架的外壁(wall)為中心進行塗敷相反，本發明的支架為以被定義為安全塗敷空間的細胞空間為中心，將各細胞空間作為目標所塗敷的支架。

(d)本發明的支架在安全塗敷空間中搭載作為功能性物質的放射性標記或藥物的結果，即使將支架壓縮加載在傳遞機構時，也無額外的體積增加，不妨礙支架的加載及展開而具有優秀的放射線防滲效果，並且通過確認藥物的釋放曲線圖，確認到可以穩定地搭載大量功能性藥物。

附圖說明

圖1示出藉助現有的支架功能性塗敷方法所形成的雙層及多層結構。

圖2示出將線材料擰在一起以鉤與交叉形式形成的支架結構的片段。

圖3示出當進行通常的外部塗敷時線外側所形成的塗敷形態。

圖4示出與圖3相關的對線的一個斷面的塗敷形態。

圖5示出對圖4的塗敷形態進行額外的功能性塗敷的雙層結構的塗敷形態。

圖6示出根據三種方向(上面(top)、側面(side)、斷面(section))圖示化的支架的鉤與交叉模型。

圖7示出由線形成的鉤及交叉節點中的幹擾區。

圖8示出安全塗敷空間及塗敷允許空間區。

圖9示出線支架中的細胞的軸向長度。

圖10示出被壓縮的線支架的鉤及交叉節點加載於傳遞機構內側情況的示意圖。

圖11示出以管厚度為單層形成的支柱與細胞的管支架。

圖12示出管支架中的安全塗敷空間。

圖13示出鉤+交叉+鉤順序構成的線支架中的安全塗敷空間和內側安全塗敷空間。

圖14示由出鉤+交叉+交叉+鉤順序構成的線支架中的安全塗敷空間和安全塗敷空間。

圖15示出根據界線條件(boundarycondition)的最大自由空間。(afx，maximumfreearea)。

圖16示出根據界線條件(boundarycondition)的最大安全塗敷空間(asx)。

圖17示出鉤與交叉的底邊相同時正多邊形(regularpolygon)的內切圓的半徑。

圖18示出鉤與交叉的底邊不同的非正(不規則)多邊形(irregularpolygon)。

圖19示出根據鉤與交叉的形成兩種類型的正多邊形的非正(不規則)多邊形的本發明的模型。

圖20示出對鉤的底邊(whook，標稱寬度)與交叉的底邊(wcross)適用平均標稱寬度(averagenominalwidth，wavg)的概念的標稱正多邊形(nominalregularpolygon)。

圖21示出求出與正多邊形中最內側界限(dib)類似的外切圓(circumcircle)來所確定的最外界線(outmostboundary，dob)。

圖22示出僅在標稱高度(nominalheight)大的鉤節點所確定的最外界線(dob)。

圖23示出形成與外切圓相切的長度為wavg的鉤節點的邊的個數(nx)及通過最外界線內切圓半徑rtb求得的外切圓的半徑。

圖24示出根據鉤節點的內切圓(incircle)圖的存在的從內切圓的半徑(inradius，rtb)式所求得的鉤節點相切的邊的個數nx。

圖25示出考慮線支架加載於傳遞機構內的情況的縮短率(shorteningrate)或縮短比。

圖26示出定量與細胞形象無關的根據加載的傳遞機構內的細胞平面(planeareaofcell)的變形。

圖27示出在圖26的細胞平面中適用本發明的鉤與交叉的平面節點(planenode)模型的標稱長度(nominallength)所求得的安全細胞軸向長度(lscx)。

圖28示出根據塗敷於安全塗敷空間的高分子及藥物等的特性而發生變化的塗敷完成(乾燥)後的形態。

圖29示出通過將與高分子混合的鉭塗覆於本發明的安全塗敷空間來確認的放射線防滲效果。

圖30至圖32示出在安全塗敷空間塗敷有鉭的支架。

圖33示出在安全塗敷空間鉭在矽的上層與下層之間以多層(multi-layer)形式被塗敷的實施例。

圖34至圖36示出放射線防滲模式的實施例。

圖37示出在安全塗敷空間塗覆有作為抗癌劑藥物的紫杉醇(paclitaxel)的支架。

圖38示出在安全塗敷空間塗覆有作為抗癌劑藥物的吉西他濱的支架。

圖39示在出安全塗敷空間塗覆有作為抗癌劑藥物的紫杉醇、吉西他濱及絲裂黴素(mitomycin)的支架及對各藥物的釋放曲線圖。

圖40示出支架的鉤與交叉模型。

具體實施方式

以下，參照附圖對本發明的線支架進行詳細地說明則如下，下述說明的實施例僅用於具體說明本發明，而本發明的範圍不受這些實施例的限制。

本發明涉及細胞空間(安全塗敷空間)塗覆有功能性物質的支架。

為了在支架中確保額外的功能性，所發明的以往的塗敷技術涉及如下的方法，即，主要在支架上形成多層的特定藥物或高分子的同時進行塗敷，在各塗敷層執行特定功能或防止各塗覆層之間的分離並可以好好地黏著的方法等，但是上述方法存在如下的問題，即，難於用沒有充分考慮的與支架的結構一同伴隨的傳遞機構及製作工序的實用新型來實現。

為此，本發明者們通過綜合考慮支架的結果、傳遞裝置及製作工序，來研究確保用於擴大作為實際產品實現可能性高的支架的功能的塗敷搭載藥物及其他物質的空間的方法的結果，如下所述，通過定性及定量建模，在支架的細胞空間確保了功能性物質的塗敷空間(安全塗敷空間)，且在這種塗敷空間搭載作為功能性物質的放射性標記或藥物的結果，即使將支架壓縮加載在傳遞機構，也沒有額外體積的增加，則不妨礙支架的加載及展開，具有比現有的更卓越的放射線防滲效果，並且通過確認藥物的釋放曲線圖，確認到可以穩定地搭載大量功能性藥物。

以下，對用於確保支架的細胞空間塗敷有功能性物質的塗敷空間(安全塗敷空間)的定性及定量建模過程進行詳細說明。

定性建模

對支架的鉤與交叉模型按照凝視的三種方向(上面、側面、斷面)進行如下的圖示化(圖6及圖40)。

在由線擰在一起的一個支架形成多個鉤與交叉，由於各個起到如網絡上的一個連接點的作用，因此用節點代替模型來定義。

當測量因子(scalefactor)為在使用直徑為φ的線的情況下，當確定各節點的物理性高度、寬度及長度時，用於避免相鄰放置的鉤及交叉節點的幹擾的一種邊際因素(marginalfactor)。

例如，在使用φw為0.1mm的線的情況下，鉤節點的高度為0.3mm、寬度為0.33mm、長度為0.4mm。

在鉤及交叉節點中以反映測量因子的高度、寬度及長度為基準在各節點形成六面體方塊(立方體(cubicblock))，確認與相鄰的節點的模型幹擾(modelinterference)，並將無模型幹擾的部分定義為「安全塗敷空間(securecoatingarea)」。

當然，在實際製作工序中，也可以在允許模型幹擾下進行塗敷，但是為了以字面的意思「安全」地進行塗敷，優先建議以「安全塗敷空間」為中心進行。

進一步說明幹擾區(interferencncearea)，則將「幹擾區」可以區分為模型幹擾區(modelinterference)和物理幹擾區(physicalinterference)。

模型幹擾區是節點適用於考慮測量因子的六面體方塊(立方體)時，方塊間發生的一種邏輯性幹擾，物理幹擾區是指用實際線形成的鉤及交叉節點中發生的相互物理接觸的實際幹擾(圖7)。

一旦發生物理幹擾區，即使存在安全塗敷空間區，也認為作為額外的功能性塗敷空間不適合。當然，在實際工序中也可以無視並強行進行，但不建議這麼做。但是，在沒有物理幹擾區的情況下，即使存在模型幹擾，在對應空間也可以進行塗敷。這種情況也叫做「塗敷允許空間(coatingallowedarea)」區(圖8)。

在支架的內側進行塗敷而不是外壁的情況下，也可以確保「內側安全塗敷空間(innersecurecoatingarea)」(圖8)。

進入上述塗敷空間的塗敷體積(coatingvolume)按照細胞軸向長度(lcx)大約為塗敷空間斷面積×細胞軸向長度，即，由a×lcx確定(圖9)。

製作如上(圖40)的節點模型並將支架壓縮加載(插入)於傳遞機構時，在與相互節點之間及傳遞機構內側壁不發生幹擾的安全塗敷空間進行額外的功能性塗敷的情況下，通過壓縮支架加載(插入)於傳遞機構時，在沒有造成幹擾的額外體積的增加下，不僅能夠安全地加載在傳遞機構，而且也能夠展開，並且也可以保障所要達到的額外的功能性。

尤其，在製作工序上，當通過壓縮支架來加載於傳遞機構加載時，會經過將支架推進或拉出的過程，但在上述過程中，會發生支架塗敷的分離(separation)、開裂(cracking)、斷開(breakage)等損傷的可能性高，但在塗敷於安全塗敷空間的情況下，可以防止物理損傷。

列舉使用上述節點模型來確保安全塗敷空間或塗敷允許空間的例子則如下。

通過假設線直徑為0.12mm、有6個鉤、有7個交叉且彼此以一定角度配置的支架，來假設加載於外徑為7.2fr(2.38mm)的傳遞機構，從而觀察確保安全塗敷空間的方法。將傳遞機構的厚度為0.17mm、位於傳遞機構內側的管(innertube)的外徑為1.22mm。

通過壓縮鉤及交叉節點加載於傳遞機構內側的情況的示意圖如圖10所示，可以確認能夠確保的大約橫為70um、豎為240um大小的安全塗敷空間13處。

安全塗敷空間的概念不僅可以適用於用線擰在一起的材料中，而且也可以適用於在進行雷射切割加工的管支架中。管支架通過將以管厚度為單層形成支柱與細胞(圖11)，支柱頂點(vertex)具有在設計時適用的特定細胞軸端曲面半徑r，即使壓縮於氣囊導管等，也至少具有r和細胞軸向長度(lcx)和與厚度差不多的高度(h)，因此可以確保大約為2r×(lcx-2r)×h的安全塗敷空間(圖12)。

定量建模

關於對擰線支架和管支架的安全塗敷空間的定量修飾建模具有一定的差異，但是最大的差一點是，在各節點中對於動向的自由度(degreeoffreedom)的差異。

將鉤與交叉作為基本節點來構成的擰線支架的情況下，與管支架的節點相比，由於對左右、上下、旋轉的動向自由，因此，雖然對安全塗敷空間限制，但是可被變更。

例如，安全塗敷空間與內側安全塗敷空間分別是外側與內測的空間，但不是固定空間(fixedarea)，而是可以向內側安全塗敷空間移動的空間(movablearea)，因此根據功能性塗敷目的，可以使任一空間進行最大化來使用。

圖13示出由鉤+交叉+鉤順序構成的情況，圖14示出由鉤+交叉+交叉+鉤順序構成的情況的安全塗敷空間與內側安全塗敷空間。

因此，對由鉤與交叉構成的擰線支架的安全塗敷空間的定量修飾建模，出於方便在沒有物理及模型幹擾(physical&modelinterference)的條件下，假設將安全塗敷空間(securecoatingarea)最大化來進行建模。

與擰線支架的安全塗敷空間有關的基本變數為線直徑(dw)、每節支架斷面鉤數(nh，numberofhookpersection)及交叉數(nc，numberofcrosspersection)、細胞軸向長度(lcx)、傳遞機構的內徑(di，insidediameter)及縮短比(rshort)。

圖13及圖14可知，由於隨著鉤與交叉的排列結構，安全塗敷空間的斷面形象形成的有些不同，與計算在各節點中的個別安全塗敷空間相比，在設定滿足沒有物理及模型幹擾的條件的界限條件後，將界限內部空間稱為最大自由空間(afx，maximumfreearea)(圖15)，當排除存在於最大自由空間內的鉤及交叉點空間(and，nodearea)，此時剩下的空間為最大安全塗敷空間(asx)。

最大安全塗敷空間(asx)除以每節斷面總結點數(nt，totalnumberofnodepersection，nt＝nh+nc)可求得每節點平均安全塗敷空間。即，asa＝asx/nt(圖16)。

通過下述計算可求得界限條件：

首先，理論上在沒有物理及模型幹擾下，當存在於擰線支架的斷面的鉤及交叉節點向半徑反方向最大限度地被壓縮時，最內界線(inmostboundary，dib)與所形成的多邊形(polygon)的內切圓的圓周相同。然而，若鉤與交叉的底邊相同，則由於呈正多邊形(regularpolygon)可以容易求出內切圓的半徑(圖17)，但是，在鉤與交叉的底邊不同的本模型的情況下，由於呈非正(不規則)多邊形(圖18)，因此存在難於以數學記述內切圓的半徑的問題。

但是，使用於本模型的多邊形底邊大小有兩種，即，由於只有鉤與交叉，因此不是很不規則的多邊形，而是形成兩種類型的正多邊形的非正(不規則)多邊形。

因此，內切於各個正多邊形的圓的中心相同。即，具有相同的內切圓中心(圖19)，當從半徑方向進行壓縮時，壓縮向同一內切圓的中心進行。

經考慮上述特徵，若對鉤的底邊(whook，標稱寬度)和交叉(cross)的底邊(wcross)採用平均標稱寬度(averagenominalwidth，wavg)的概念，則由於可以形成標稱正多邊形(nominalregularpolygon)，因此可以容易地求出內切圓的半徑。

平均標稱寬度(wavg)為適用於擰線支架的斷面鉤及交叉節點的總標稱寬度的和(wtotal，nominalwidthtotal)除以鉤及交叉節點總數(nt)的值。即，

如圖20所示，當把上述平均標稱寬度(wavg)適用於例子(hook：6，cross：7)，可以正確地構成內切圓，此時形成最內界線(dib)的內切圓的半徑(rib)如下式：

其中，nt＝(nh+nc)。

此時，由內切圓的半徑(rib)構成的圓周(circumferemce)長度(sib)應小於或等於節點的總標稱寬度和wtotal。

即，sib＝2πrib≤wtotal

可知，上述式可以從π/(nttan(180/nt))≤1式誘導出，始終在作為最小多邊形條件的nt≥3下成立。

接下來使確定最外界線(dob)的方法。

最外界線(dob)是類似於最內界線(dib)求出外切圓即可(圖21)，但是由於不形成與確定最內界線時相同的正多邊形，因此難於用格式化的分析方程(formattedanalyticalequation)來進行記述。

然而，在最外界線(dob)的情況下，只要在標稱高度大的鉤節點確定即可，但若適用平均標稱寬度(wavg)，則由於內切圓的中心，即從內心(incenter)至鉤節點的頂點的距離相同，因此存在通過(相切)頂點的外切圓，此時外切圓的中心，即外心(circumcenter)與內心相同(圖22)。

因此，只要知道與外切圓相切的長度為wavg的鉤節點形成的邊的個數(nx)與最外界線內切圓半徑或變心距離rtb，就可以在正nx-多邊形中容易地求出外切圓的半徑rob(圖23)。

再仔細觀察圖23，由於不僅存在鉤節點的外切圓，而且還存在內切圓(圖24)，從如下的內切圓的半徑(rtb)式中可以求出與鉤節點相切的邊的個數、nx。

其中，rtb＝rib+hhook。

由於nx為整數，則選擇四捨五入最近的整數(roundtothenearestintegernumber)即可。

從上述求得的nx及rtb值可以求出形成最外界線(dob)的外切圓半徑rob。但是，應滿足rib<rtb<rob條件。

此時，與上述的鉤節點相切的外切圓(rob)和內切圓(rtb)滿足下述條件：

a)外切圓的半徑(rob)構成的圓周長度(sob)應大於或等於鉤節點的總平均標稱寬度和(wavg×nx)。即，sob＝2πrob≥wavg×nx

b)並且，由內切圓的半徑(rtb)構成的圓周長度(stb)應小於或等於鉤節點的總平均標稱寬度和(wavg×nx)。即，stb＝2πrtb≤wavg×nx

從上述兩個條件中，nx應滿足下述條件式。

在(rob-rtb)＜＜hhook的情況下，由於下面的條件成立，因此僅用nx＝||2πrtb/wavg||也可以求出。

鉤與交叉節點所佔的空間(and，nodearea)如下可以簡單地求出。

and＝(whook×hhook×nh)+(wcross×hcross×nc)

因此，最大安全塗敷空間(asx)如下。

asx＝π(r2ob-r2ib)-and

每節節點平均安全塗敷空間(asa，averagesecurecoatingareapernode)簡單的被定義為如下。

asa＝asx/nt，(nt＝nh+nc)

萬一支架被加載的傳遞機構的內徑(di，innerdiameterofdeliverydevice)若大於最外界線(dob)，則呈rob＝ri＝di/2，可能每節節點平均安全塗敷空間(asa)還會增加。

上述的每節節點平均安全塗敷空間(asa)由於是對由鉤與交叉節點構成的支架斷面的空間，即，斷面積(sectionarea)，因此為了求出塗敷於細胞空間的每節節點平均安全塗敷體積(vsa，averagesecurecoatingvolume)，在壓縮支架後，應考慮根據傳遞機構內加載的細胞平面的變形。

擰線支架的細胞平面形象(planeshapeofcell)可以是菱形、五邊形、六邊形等，但是通常以在壓縮率(compressionrate)方面有利的菱形形象為主。

若將直徑大的擰線支架加載於直徑小的(<1/5)傳遞機構內，則與支架的原長度相比，加載得更長。將這種現象稱為縮短(shortening)而不是延伸(extending)，來源是在作為使用者的醫生的立場看來，若長長地加載於傳遞機構內的支架被排出，則支架雖然可以恢復到原來的長度，但是看著就像感覺變短而使用縮短來表達，且以縮短率(shorteningrate)或縮短比的項目作為支架性能的評價因素中之一來使用(圖25)。

縮短比(rshort)根據適用於支架的細胞的形象、鉤及交叉的位置和排列結構和傳遞機構的內徑大約具有0.2～0.6的範圍的值。

因此，與傳遞機構內的加載細胞平面的變形無關，可以用細胞的軸向長度(lcx)與縮短比(rshort)進行如下的定量化(圖26)。

rshort＝(icx.load-icx)/icx.load

icx.load＝|cx/(1-rshort)

lcx：壓縮前細胞軸向長度

lcx.load：壓縮後細胞軸向長度

若在上述的細胞平面適用本發明的鉤與交叉的平面節點模型(圖40)的標稱長度，則可以求出沒有模型幹擾的可進行安全塗敷的安全細胞軸向長度(lscx)(圖27)。

塗覆於適用安全細胞軸向長度(lscx)的細胞空間的每節節點平均安全塗覆體積(vsa)如下式。

vsa＝asa×iscx

鉤與鉤

鉤與交叉

交叉與交叉

適用例

當塗敷於安全塗敷空間時，根據被塗敷的高分子及藥物等的特性，塗敷完成(乾燥)後的形態可能會出現不同。

萬一塗敷材料具有低粘度及親水性等的特性，則可能示出塗敷完成(乾燥)後的形狀幾乎是平坦的(flat)形態，於此相反，若具有高粘度及疏水性的特性，則可能示出較凸出的(convex)形狀，若電鍍和疏水性非常大，則也可能具有塊(block)形狀(圖28)。

不管以何種形態形成，由於均保持安全塗敷體積(securecoatingvolume)，因此，不影響傳遞機構的加載及展開，且可以達到額外的功能性塗敷的目的。

並且，根據所需的目的，可以使用整體安全塗敷空間，也可以使用一部分來形成特定的塗敷圖案(pattern)。

例如，可以形成一字型(straight)、旋轉型(circular)、螺旋形(spiral)、點分散形(spot)等的圖案。

在安全塗敷空間進行塗敷不是以往本領域中普遍使用的噴射(spraying)、流出(flowing)或浸漬(dipping)在支架外壁的一部(partial)或全部(overall)的概念，而是選定特定區域(targeting)來進行貼(pasting)的概念，因此優選為(可能)支援定量排出的黏著(spotting)或點噴塗(spotspraying)塗敷方式。

以往塗敷方式是將進行雷射切割加工的管型支架或用線材料擰在一起製作的線支架，在宏觀觀點(macroscopicpointofview)上，均將支架外壁視為具有一種單層(singlelayer)，以整體壁或層(overallwallorlayer)為中心接近，但是在本發明中，通過綜合考慮支架結構與傳遞機構及製作工序，在微觀觀點(microscopicpointofview)上，以個別細胞(individualcell)為中心接近是本發明的最大特徵。

若上述支架具有活體及規定的符合性，則可以利用本領域中公知的多種材質的金屬，優選地，鎳鈦合金、不鏽鋼、鉭鉭、鉭合金、鉑金、鉑金合金、金、金合金、鈷類合金、鈷鉻合金、鈦合金或鈮合金，更優選地，鎳鈦合金，不鏽鋼，鈷-鉻，最為優選地，鎳鈦合金或不鏽鋼。

上述功能性物質包含本領域中公知的多種生物降解性高分子及非生物降解性高分子，優選地選自由明膠、聚乙醇酸/聚乳酸、聚已酸內酯、聚羥基丁酸戊酯、聚原酸酯、聚環氧乙烷/聚對苯二甲酸丁二酯、聚亞安酯、聚二甲基矽氧烷、矽、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯以及膨脹聚四氟乙烯等的生物降解性及非生物降解性高分子組成的組中。

上述功能性物質還可以包含抗血栓(anti-thrombus)材料，公知的多種樹脂作為單獨或混合物來可以使用於抗血栓材料。例如優選使用聚二甲基矽氧烷、聚氨酯、聚四氟乙烯或膨脹聚四氟乙烯。

並且，為了通過x-ray，ct或mri等的放射線檢查來確認本發明的線支架的插入過程及插入狀態，上述功能性物質還可以包含放射性標記。

放射性標記可以包含放射線檢查中所利用的各种放射性標記，優選地選自由黃金、鉑金、銀、鈦、鉭、鈮、鉬、銠、鈀、鉿、鎢、銥、鉑-銥、鋇、硫酸鋇、鈷以及它們的混合物組成的組中。並且，放射性標記的形態具有以薄膜、杆以及粒子等的各種各樣的形態，大小在本發明中提案的可適用於安全塗敷空間的範圍內，可以自由使用。

上述功能性物質還可包含抗癌劑，優選地，上述抗癌劑選自由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、甲基苄肼、氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、亞硝基脲類、喜樹鹼、依立替康、更生黴素、卡莫司汀、雷帕黴素、柔紅黴素、阿黴素、鹽酸阿黴素、鹽酸去甲氧基柔紅黴素、博來黴素、普卡黴素、絲裂黴素c、依託泊苷、他莫昔芬、紫杉醇、多西他奇、反鉑、5-氟尿嘧啶、亞德裡亞黴素、阿克比星、阿柔比星、阿考達唑、奧馬鉑、長春新鹼、硫酸長春新鹼、長春鹼、硫酸長春鹼、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、卡培他濱以及它們的混合物組成的組中。

在上述功能性物質中還可包含的抗炎症藥物選自由阿司匹林、雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、替諾昔康、託美汀、酮咯酸、奧沙普秦、甲芬那酸、分洛芬、萘普酮(萘丁美酮)、對乙醯氨基酚(泰諾)以及它們的混合物組成的組中。

並且，上述功能性物質還可以包含血栓劑藥物，上述抗血栓劑藥物可以選自由阿司匹林、氯吡格雷、吲哚布芬、西洛他唑、噻氯匹定、貝前列素、肝素以及它們的混合物組成的組中。

安全塗敷空間的應用例(放射線防滲應用)

以往是使用金、鉑金、鉑-銥等的貴金屬，直接纏繞於用線纏繞製成的環(ring)、管或支架線，或者直接用作線材料來使用，或是通過在支架的金屬表面進行蒸鍍(vapordeposition)來確保放射線防滲(radiopacity)特性，但是，在本發明的安全塗敷空間塗敷高分子和混合的鉭來將支架加載於傳遞機構時，由於沒有額外的體積增加，則確認到不妨礙支架的加載及展開，而放射線防滲效果比以往更卓越(圖29)。圖30至圖32示出安全塗敷空間塗敷有鉭的支架。圖34至圖36示出放射線防滲模式的實施例。

安全塗敷空間的應用例(藥物塗敷應用)

在本發明的安全塗敷空間也塗敷作為抗癌劑藥物的紫杉醇(圖37)、吉西他濱(圖38)及絲裂黴素，且確認了對各藥物的釋放曲線圖(圖39)。

尤其，適用於非血管支架的抗癌劑等的功能性藥物的搭載量重要，但是，當使用本發明的細胞空間中心的安全塗敷空間時，可以穩定地搭載大量的功能性藥物。

以上，對本發明的特定部分進行了詳細地記述，要明確的是，對本發明所屬領域的普通技術人員而言，這種具體的技術只是優選實例而已，本發明的範圍不受其限制。因此，本發明的實際範圍應根據所附加發明要求保護範圍來進行定義。