包含嗜酸乳桿菌lb的死菌的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物的製作方法

2023-11-11 17:23:27 1

包含嗜酸乳桿菌lb的死菌的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及包含嗜酸乳桿菌LB菌株(Lactobacillus?acidoohilus?LB?strain)的死菌作為有效成分的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物，通過使血液中的總IgE含量減少，從而能夠用於由IgE介導的過敏性疾病及IgE非介導性過敏性疾病，例如特應性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、蕁麻疹、花粉症的治療及預防。
【專利說明】包含嗜酸乳桿菌LB的死菌的過敏性疾病的治療或預防用 醫藥組合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及過敏性（allergy)疾病的治療或預防用醫藥組合物，尤其涉及包含嗜 酸乳桿菌LB的死菌作為有效成分的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物。

【背景技術】
[0002] 眾所周知，過敏性疾病大體上分為IgE-介導的（immunoglobulin-mediated,免疫 球蛋白 -介導的）與IgE-非介導的（immunoglobulin-nonmediated)，誘發過敏性疾病的過 敏原（allergen)侵入體內後，由於Th(helper) 1/Th(helper)2淋巴球的失衡（imbalance), 誘發過敏性疾病及使之惡化。
[0003] 另外，眾所周知，由於包括誘發Th2分化（differentiation)的IL-4(根據最近 研究結果，當使IL-4與IL-5生產減少時，過敏性疾病不改善，因而可知並非是誘發過敏 性疾病的重要因子）、IL-9、IL-33 和 TLSP(thymic stromal lymphopoietin，胸腺基質淋 巴生成素）的細胞因子（cytokine)與調節性T細胞（regulatory T-cell，Treg)家族 (nTreg，Th3，iTreg),作為新獲知的效應細胞（effector cell)的 nuocytes、Th9、Th22 等 的作用，引起Th2-細胞的非正常分化。
[0004] 微生物或化學物質及過敏原流入後，作為Th2免疫偏離（immune deviation)的 第一誘發物，TLSP由存在於皮膚、腸道及肺中的上皮細胞（印ithelium)生產，刺激樹突細 胞（dendritic cell),促進Th-2細胞因子（cytokine)生產，與樹突狀細胞直接生產細胞 因子相比，用TLSP準備的樹突細胞（TLSP-primed DC)上調（up-regulation)共刺激分子 (costimulatory molecule (molecules of antigen presenting cells,抗原呈遞細胞的 分子）），發揮增加包括CCL17 (thymus and activation-regulated chemokine，胸腺和活化 調節趨化因子）、CCL22 (macrophage-derived chemokine，巨噬細胞源趨化因子）、IL-15、 IL-18等的Th2-吸引趨化因子（Th2-attracting chemokines)生產的作用，類似地，在皮膚 中，TLSP表達（expression)引起特應性（atopy)皮炎。
[0005] 另一方面，在特應性皮炎患者中，多表達在角質細胞（keratinocyte)。即，過敏 原引起TLSP-介導的（mediated)Th2響應（response)的增幅。如果IL-25的生產因過 敏原而增加，則使CCL5 (RANTES)與CCL11 (eotaxin-Ι，嗜酸性細胞趨化因子-1)的生產增 大，使嗜酸性細胞（eosinophil)殘留於有炎症反應處。另外，從對感染（infection)和炎 症（inflammation)反應而產生的壞死（necrosised)細胞分泌的 IL-33 (interleukin-33, 白細胞介素-33)，表達在支氣管上皮細胞（bronchial epithelium)、成纖維細胞 (fibroblast)、角質細胞（keratinocytes)、平滑肌細胞（smooth muscle cell)、樹突細胞 (dendritic cell)、肥大細胞（mast cell)和巨噬細胞（macrophage)等，IL-33 除 Th2 免 疫偏離（immune deviation)之外，作為趨化物（chemoattractor)作用於Th2細胞。使用 IL-33 時，誘發 Th2 免疫偏離（immune deviation)、細胞因子產生（cytokine production)、 升高的IgE、黏膜嗜酸性炎症（mucosal eosinophilic inflammation)，引起DC分化 (differentiation)，從而引起主要組織相容性複合體2類（major histocompatibility complex class2)、0)86和IL-6的表達，如此活化的DC促進初始（naive)Q)4+T細胞的 分化，使得IL-5與IL-13的生產增加，另外，IL-33幫助⑶34+肥大細胞前體（mast cell precursor)的成熟（maturation),使得歸巢（homing)到組織。結果，在誘發過敏性疾病 及使之惡化方面未能實現均衡的IL-25、IL-33和TLSP的活化，因 Th細胞、肥大細胞（mast cells)、DCs、嗜酸性細胞（eosinophils)和嗜鹼性細胞（basophils)等誘發並惡化過敏性 疾病的細胞的活化而經過過敏性疾病的病理、炎症過程（pathological and inflammatory process)，最終發展到過敏性疾病。
[0006] 作為過敏性（allergy)疾病，已知有特應性（atopy)皮炎、過敏性（allergic)鼻 炎、過敏性（allergic)結膜炎、蕁麻疹、花粉症或哮喘等。
[0007] 據報告，特應性皮炎的表達至1歲為止為50%，至5歲為止為80%，大致作為慢性 復發性皮膚疾病，以在諸如肘窩和胭窩的身體彎曲部位的溼疹形態觀察到，往往在血清內 IgE處於增加的狀態，在成長的同時伴隨過敏性鼻炎、哮喘。對於發達國家的患病率，每個 報告者各異，從20%至30%不等，韓國的患病率報告為，6歲以下患病率10%，6_ 12歲患 病率6 %左右，20歲後也大致發病2%。特應性皮炎將臨床表型（phenotype)分類為非過 敏性（intrinsic,內源型）與過敏（extrinsic,外源型）性，根據報告者，非過敏性從10% 至30. 4%不等，非過敏性的臨床特徵為，皮膚點刺試驗（skin pricktest)，血清總IgE在 正常範圍，呈致敏食物的陰性，對對普通的空氣傳播性過敏原（aeroallergen)與食物過敏 原（food allergen)的過敏原-特異性（allergen-specific)血清IgE呈陰性。據報告，過 敏性特應性皮炎在18歲以後易發頻度最高，平均年齡為31. 6歲，非過敏性特應性皮炎平 均年齡為27. 1歲，全部患者的平均年齡為30. 4歲，發生頻度數隨著時間而顯著降低，超過 57歲後則幾乎罕見。而且據報告，在特應性皮炎患者中，伴隨過敏性結膜炎或哮喘的情形 為57·8%，總IgE增加為61·7%，300IU/ml以上為26·5%，一級直系親屬歷（lst-degree relatives)為 36. 7%。
[0008] 另外，過敏性鼻炎是在暴露於誘發物質（allergen exposure)後，因 IgE的介導 而誘發炎症（IgE-mediated inflammation),在鼻、眼、耳以及咽喉等引起症狀的症狀性疾 病（symptomatic disorder)，以前分類為季節性（seasonal)、常年性（perennial)，但現 在，根據過敏性鼻炎及其對哮喘工作組的影響（the Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma Working Group)基於症狀持續期間，分為間歇性（intermittent AR)或持續性 (persistent AR)，再細分（subdivision)為輕度（mild)、中度（moderate)、重度（severe)。 患病率大致在成人中為10-30%，在小兒中為40%左右，不同國家不同報告者略有差異。對 過敏性鼻炎的危險因子為室內與室外的誘發物質（indoor and outdoor allergens)和6 歲前血清IgE達到lOOIU/ml以上的情形。過敏性鼻炎會引起副鼻竇炎（sinusitis)、中耳 炎（otitis media)、結膜炎（conjunctivitis)作為併發症，而且當沒治好而惡化時，引起 哮喘和副鼻竇炎的惡化（exacervation)，從而引起睡眠障礙、集中力障礙、對社會生活的不 適應。
[0009] 另夕卜，蕁麻疫（urticarial)是一種以具有紅色或白色分明邊界的風團 (well-circumscribed wheal)的形態暫時出現在真皮表層（superficial portion of dermis)、黏膜（mucosa)的疾病。把症狀不超過6周的定義為急性（acute)蕁麻疫，把超 過的定義為慢性（chronic)蕁麻疫。原因是由內部因素 （internal factor)與外部因素 (external factor)而誘發，大部分情況下食物、藥物、食品添加物、感染物理性刺激（寒冷 (cold)、熱（heat)、運動（exercise)、太陽光線（solar rays)和機械性刺激（mechanical irritation))等被推測為主要原因。就吸入物而言，花粉、動物的皮屑或毛、真菌的孢子、 塵蟎、噴霧劑等通過呼吸吸入而引起，食物往往是急性蕁麻疹的原因，但慢性者罕見。經常 引起蕁麻疹的食物有巧克力、貝類（特別是麗文蛤）、花生、大豆、核桃、西紅柿、獼猴桃、雞 蛋蛋白、奶酪、大蒜、洋蔥、食物添加劑[酵母、水楊酸、檸檬酸、偶氮色素 （azo dye)、苯甲 酸衍生物（benzoic acid derivative)]等，藥物有阿司匹林（aspirin)、橫醜胺（sulfone amide、麻醉劑（narcotic)、非甾體抗炎藥（NSAID)、維生素（vitamin)、雌激素（estrogen)、 胰島素（insulin)、奎寧（quinine)、水楊酸鹽（salicylate)等，此外還包括多種藥劑。診 斷方面，只通過臨床症狀便能夠容易地診斷，當難以查找原因時，通過各種檢查會對查找原 因有所幫助。治療方面，理想的是查明原因並加以避免，但往往難以查找原因，因而實施各 種對症療法。
[0010] 為了治療這種過敏性疾病，正在研究多種治療法，使用抗過敏劑、組胺受體拮抗 劑（抗組胺劑）、類固醇劑等。但是，通過與組胺拮抗性地結合於組胺受體而阻礙來自末梢 神經的信號傳遞的抗組胺劑、削弱化學介導因子生產細胞的活性而試圖減輕症狀的抗過敏 齊IJ、削弱免疫應答性而使炎症減輕的類固醇劑均有副作用問題，對效果也沒有決定性的。
[0011] 另一方面，乳酸菌是梅契尼科夫（Metchnikoff)最早為阻止腐敗菌 (putrefactive organisms)的生長，試圖通過使腸內容物酸性化來獲得治療效果而得到 的產物，被認為是代表性乳酸菌的乳桿菌屬（lactobacillus genus)迄今已發現超過165 種（species)。特別是作為曾用於過敏性疾病治療的活菌形態的益生（probiotic)乳酸 菌，日本有報告稱，嗜酸乳桿菌L-92菌株（Lactobacillus acidophilus L-92)對因喜馬 拉雅雪松花粉（cedar pollen)而引起的過敏性鼻炎症狀顯示出一部分效果，另外，與特 應性皮炎的治療相關聯，曾試圖使用鼠李糖乳桿菌GG菌株（Lactobacillus rhamnosus GG)、嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus species)、羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri species)、發酵乳桿菌（Lactobacillus fermentum species)、短雙歧桿菌 (Bifidobacterium breve species)雙歧桿菌（Bifidobacterium lactis species)等。
[0012] 在所述乳桿菌屬乳酸菌中，作為從人類腸道中分離的嗜酸乳桿菌種（species) 菌株，並經過臨床而正在用於治療目的的菌株，代表性的有嗜酸乳桿菌LB菌株 (Lactobacillus acidophilus LB strain)、嗜酸乳桿菌 145 菌株（Lactobacillus acidophilusl45strain)、嗜酸乳桿菌 DDS-I 菌株（Lactobacillus acidophilus DDS-I strain)、嗜酸乳桿菌 L-92 菌株（Lactobacillus acidophilus L_92strain)、嗜酸乳 桿菌 NCFM 菌株（Lactobacillus acidophilus NCFM strain)、嗜酸乳桿菌 LA 02 菌株 (Lactobacillusacidophilus LA 02strain)、嗜酸乳桿菌 L-55 菌株（Lactobacillus acidophilus L_55strain)、嗜酸乳桿菌 NCK56 菌株（Lactobacillus acidophilus NCK56strain)、嗜酸乳桿菌 CH5 菌株（Lactobacillus acidophilus CH5strain)、嗜酸乳杆 菌 LAFTIL-10 菌株（Lactobacillus acidophilus LAFTIL-lOstrain)、嗜酸乳桿菌 0LL2769 菌株（Lactobacillus acidophilus 0LL2769strain)、嗜酸乳桿菌27L菌株（Lactobacillus acidophilus27L strain)等。其中，只有嗜酸乳桿菌 DDS-1 菌株（Lactobacillus acidophilus DDS-lstrain)、嗜酸乳桿菌 NCFM 菌株（Lactobacillus acidophilus strain NCFM) 2種有應用於過敏性疾病治療的案例，但沒能判明有過敏性疾病的治療或改善效果。
[0013] 另一方面，樂託爾（Lacteol)是對含有死菌的培養液凍結乾燥物的商品名，所述 死菌來自1907年法國醫生Pierre B0UCARD所發現的嗜酸乳桿菌LB菌株（Lactobacillus acidophilus LB strain)的分段滅菌（tyndallization)，該產品為原封不動地保存由嗜酸 乳桿菌LB菌株生產的代謝物質的死菌製劑，自1979年製造以後，迄今沒有致命的副作用報 告案例，作為長期使用時也沒有致命的報告案例的安全的醫藥品，被認為對急性腹瀉和大 腸炎及因功能性結腸疾病造成的腹瀉有效，但卻一次也不曾應用於過敏性疾病的治療。
[0014] 本發明人獲知，與作為特應性皮炎的1次治療劑的鈣調磷酸酶抑制劑 (calcineurin inhibitors)及作為過敏性鼻炎治療劑的抗組胺劑及鼻腔內吸入劑相比，包 含所述嗜酸乳桿菌LB菌株的死菌的樂託爾顯示出更卓越的治療效果及症狀改善，因而完 成了本發明。


【發明內容】

[0015] 所要解決的技術問題
[0016] 本發明的目的在於提供一種能夠無副作用地治療或預防過敏性疾病的過敏性疾 病的治療或預防用醫藥組合物。
[0017] 解決問題的方案
[0018] 本發明提供一種包含嗜酸乳桿菌LB菌株（Lactobacillus acidophilus LB strain)的死菌作為有效成分的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物。
[0019] 就本發明的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物而言，其特徵在於，所述死菌 是包含嗜酸乳桿菌LB菌株之分段滅菌（tyndallized)死菌的培養液。
[0020] 就本發明的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物而言，其特徵在於，所述死菌 是包含嗜酸乳桿菌LB菌株之分段滅菌（tyndallized)死菌的培養液的凍結乾燥物。
[0021] 就本發明的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物而言，其特徵在於，所述醫藥 組合物經口給藥。
[0022] 就本發明的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物而言，其特徵在於，所述醫藥 組合物作為死菌，一天經口給藥10億至1〇〇億個。
[0023] 就本發明的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物而言，其特徵在於，所述醫藥 組合物藉助於經口給藥而使血液中的總IgE含量減少。
[0024] 就本發明的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物而言，其特徵在於，所述過敏 性疾病為特應性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、蕁麻疹、花粉症或哮喘。
[0025] 就本發明的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物而言，其特徵在於，所述醫藥 組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑或液劑。
[0026] 發明效果
[0027] 本發明的醫藥組合物以嗜酸乳桿菌LB菌株的死菌作為有效成分，因而無副作用 地使血液中的總IgE含量減少，從而能夠用於由IgE介導的過敏性疾病及IgE非介導性過 敏性疾病，例如特應性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、蕁麻疹、花粉症的治療及預防。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0028] 圖1是顯示出特應性皮炎症狀的病例1患者的胭窩的治療前（a)及治療後（b)的 照片。
[0029] 圖2是顯示出特應性皮炎症狀的病例1患者的肘窩的治療前（a)及治療後（b)的 照片。
[0030] 圖3是顯示出特應性皮炎症狀的病例9患者的背部的治療前（a)及治療後（b)的 照片。
[0031] 圖4是顯示出特應性皮炎症狀的病例18患者的背部的治療前（a)及治療後（b) 的照片。
[0032] 圖5是顯示出特應性皮炎症狀的病例25患者的肘窩的治療前（a)及治療後（b) 的照片。
[0033] 圖6是顯示出特應性皮炎症狀的病例25患者的頸後的治療前（a)及治療後（b) 的照片。
[0034] 圖7是顯示出治療前總IgE值為900IU/ml以上的非常嚴重的過敏性疾病患者治 療前後的總IgE變化的圖表。
[0035] 圖8是顯示出治療前總IgE值為100至900IU/ml的過敏性疾病患者治療前後的 總IgE變化的圖表。
[0036] 最佳實施方式
[0037] 本發明提供一種包含嗜酸乳桿菌LB菌株（Lactobacillus acidophilus LB strain)的死菌作為有效成分的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物。
[0038] 本發明的嗜酸乳桿菌LB菌株（Lactobacillus acidophilus LB strain)分離自 人類的奠便，在法國National Collection of Pasteur Institute(CNCM，巴斯德研究所保 藏中心）登記為MA65/4E。
[0039] 本發明的嗜酸乳桿菌LB菌株（Lactobacillus acidophilus LB strain)的死菌作 為通過加熱處理而殺滅的菌體，在比普通活菌的乾燥溫度更高的70至90°C下加熱製造。優 選地，本發明的死菌作為含有藉助於稱為分段滅菌（tyndallization)的間歇熱處理進行 反覆加熱而獲得的死菌的培養液，例如，可以使用經如下方法獲得的凍結乾燥的培養液：將 LB菌株接種於乳清培養基，在37°C下培養3天時間，並每天以75°C的高熱加熱一次，一次加 熱15分鐘，從而連同獲得的孢子也殺滅掉，然後對該含有死菌的培養液進行凍結乾燥。
[0040] 在本說明書中，術語"包含作為有效成分"，是指包含嗜酸乳桿菌LB菌株的死菌， 且包含對過敏性疾病的治療或預防效果的達成充分的量。在本發明的一個具體例中，在本 發明的醫藥組合物內，嗜酸乳桿菌LB菌株的死菌例如包含1億個/g以上，優選地，包含10 億至100億個/g。本發明的嗜酸乳桿菌LB菌株的死菌除大便水分多之外，對人體沒有特別 的副作用，因而本發明的醫藥組合物內包含的嗜酸乳桿菌LB菌株的死菌的量的上限，可以 由技術人員在適當的範圍內選擇實施。
[0041] 本發明的醫藥組合物可以經口給藥，本發明的醫藥組合物的適宜給藥量因諸如制 劑方法、給藥方式、患者年齡、體重、性別、疾病狀態、食物、給藥時間、給藥途徑、排洩速度及 反應感應性的因素而異，普通熟練的醫生可以容易地決定及處方對所希望的治療或預防有 效的給藥量。根據本發明的優選體現例，本發明的醫藥組合物的1日給藥量以成人為基準， 作為死菌，一天經口給藥10億至100億個，優選地，以成人為基準，經口給藥50億至80億 個。小兒或幼兒以體重為基準，20至40kg者，可按所述成人給藥量的1/2左右、20kg以下 者可按1/4左右給藥。本發明的醫藥組合物的所述1日給藥量可以1日1次至2次給藥。 [0042] 本發明的醫藥組合物可以根據在發明所屬【技術領域】中具有通常知識的人員能夠 容易地實施的方法，利用藥劑學上可接受的載體及/或賦形劑進行製劑，從而製造成單位 容量形態，或裝入大容量容器內製造。此時，劑型可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑或水性 介質中的溶液、懸濁液或乳化液形態的液劑。
[0043] 例如，為了製劑成片劑或膠囊劑的形態，有效成分可以與諸如乙醇、甘油、水等的 經口、無毒性的藥劑學上可接受的非活性載體結合。另外，當需要或必要時，作為混合物，也 可以包括適合的結合劑、潤滑劑、崩解劑及發色劑。適合的結合劑，雖然並非限定於此，包括 諸如澱粉、明膠、葡萄糖或β -乳糖的天然糖，諸如玉米調味劑、阿拉伯樹膠（acacia)、黃苗 膠（tragacanth)或如油酸鈉的天然及合成樹膠（gum)、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙 酸鈉、氯化鈉等。崩解劑，雖然並非限定於此，包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠 等。
[0044] 在製成液劑的組合物中，就可接受的藥劑學的載體而言，作為適合於滅菌及生物 體的，可以使用食鹽水、滅菌水、林格氏溶液、緩衝食鹽水、白蛋白（albumin)注射溶液、右 旋糖溶液、麥芽糖糊精溶液、甘油、乙醇，以及在這些成分中混合一種以上而加以使用，根據 需要，可以添加抗氧齊U、緩衝液、抑菌劑等其它通常的添加劑。
[0045] 進一步而言，作為相應領域的適宜的方法，可以利用雷明頓的醫藥科學，麥 克出版公司，伊斯頓PA (Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA)公開的方法，根據各疾病或根據成分而優選地進行製劑。
[0046] 本發明的醫藥組合物藉助於經口給藥而使血液中的總IgE含量減少。因此，本發 明的醫藥組合物可以用於由IgE介導的過敏性疾病及IgE非介導性過敏性疾病，例如特應 性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、蕁麻疹、花粉症的治療及預防。

【具體實施方式】
[0047] 並非限定於以下公開的實施例，而是以互不相同的多種形態體現，提供本實施例 的目的只是在於使本發明的公開更完整，讓本發明所屬【技術領域】中具有通常知識的人員完 全地了解發明的範疇，而本發明只由權利要求的範疇所定義。
[0048] 在本發明的臨床試驗中，作為含有經嗜酸乳桿菌LB菌株（Lactobaci 1 lus acidophilus LB strain)分段滅菌的死菌的培養液，利用了法國樂託爾公司製造、韓國東 華藥品正在銷售的樂託爾片。樂託爾片1片（1片/g)包含嗜酸乳桿菌分段滅菌死菌體25 億個，對腹瀉有突出效果，因而對於以急性腹瀉及腹瀉為主要症狀的急性腹瀉和腸易激綜 合徵，推薦一天（成人）4片至8片。
[0049] 但是，尚不曾獲知樂託爾片對過敏性疾病有效的事實，進而對於使用用量也未曾 獲知。本發明人確認了對於過敏性疾病的治療，以用於急性腹瀉治療的用量1/2至1/4左 右的低用量，即，成人一天2片，20至40kg小兒1片，20kg以下小兒或幼兒1/4片，是否具 有治療效果。
[0050] 對象組以滿3歲至70歲的患有過敏性疾病的患者共34名為對象，跟蹤期從樂託 爾服用時間點起平均1至2個月。
[0051] 對特應性皮炎的臨床病程及治療效果的尺度（scale)報告有大量尺度。代表性的 已知 EASI (Eczema Area and Severity Index，溼疫面積與嚴重度指數）、SC0RAD(SC0Ring Atopic Dermatitis，特應性皮炎評分標準）、P0EM(Patient Oriented Eczema Measure，患 者溼疫自我評價）、TIS (Three Item Severity,三項嚴重度）等。在本臨床試驗中，使用了 作為預篩選系統或快速系統（prescreening system or quick system)而廣為所知的TIS 尺度。TIS尺度由三種項目即紅斑（erythema(redness-紅斑））、浮腫（edema)及表皮脫落 (excoriation (scratches-搔傷））構成，尺度為0至3分，0分為無變化（no change)，1分 為輕度（mild)，2分為中度（medium)，3分為重度（severe intensity)，最高分數為9分。根 據TIS尺度確定的特應性皮炎嚴重度分為，輕微的情形（mild form)為0-2point(分），中 等的情形（moderate form)為 3_5point (分），嚴重的情形（severe form)為 6_9point (分） (Practical issues on interpretation of scoring atopic dermatitis:the SCORAD index, objective SCORAD, and the three-item severity score-綜述文章）。
[0052] 另外，就過敏性鼻炎而言，作為對臨床病程及治療效果的尺度（scale)，已知有多 種尺度，在本臨床病例中，應用了 Allergy Asthma Proc29:295_303, 2008中刊載的Using the Congestion Quantifier Seven-Item Test to assess change in patient symptoms and their impact中應用的多種尺度中的症狀尺度（Symptom Scale, SS)。SS由9種項 目（nine-item)，S卩包括過敏性鼻炎的4種主症狀和伴隨過敏性鼻炎的5種症狀的9種項 目，B卩由流鼻涕（nasal discharge)、鼻壅塞 / 鼻塞（nasal congestion/stuffiness)、鼻 癢（nasal itching)、打噴嚷（sneezing)構成的鼻炎症狀與由眼睛發癢/發熱（itching/ burning eyes)、眼睛流淚/水汪汪（tearing/watering eyes)、眼睛紅腫（redness of eyes 眼睛紅腫）、上顎或耳朵發癢（itching of ears or palate)、咳嗽（cough)構成的鼻炎 外症狀構成，嚴重程度（severity)分為4階段，0 =無（none)，1 =輕度（mild)，2 =中度 (moderate), 3 =重度（severe),總（total) SS合計9種項目的分數加以表示。
[0053] 此外，蕁麻疹及面皰、皮膚美白及改善效果通過照片及目視判定。
[0054] 下面詳細記載了 34個病例，刪除除患者姓氏之外的實名後進行記載，性別男性記 載為M，女性記載為F，在性別後記載年齡。
[0055] 對於總IgE，在特應性皮炎或過敏性鼻炎的程度嚴重的患者中，以成人且同意採血 的患者為對象實施，在全部34名患者中，在治療如與後拍攝症狀部位照片進彳丁比較，作為 證據資料進行保管，其中，只把通過照片容易確認改善程度的1號、9號、18號及25號病例 患者的照片以治療前後對比的形式作為附圖添加於說明書中。
[0056] 病例 1)鄭 00 (F/26)
[0057] 所述患者因20年以上嚴重過敏而痛苦不堪，2011年9月6日到本醫院就診。 就診當時，頸部、肘窩（antecubital fossa)、胭窩（popliteal fossa)等可見嚴重浮腫 (edema)、紅斑（erythema)及表皮脫落（excoriation),根據TIS尺度的特應性皮炎尺度相 當於9分，就診當時總（total) IgE檢查為5326IU/ml，判斷為非常高。
[0058] 醫囑每日服用樂託爾2片，10月5日第2次就診時再次實施的總（total) IgE為 3906. 7IU/ml，已大為減少，特應性（atopy)病變如在[圖1]的治療前後腿部照片及[圖 2]的治療前後臂部照片中可確認的的那樣，TIS為紅斑（erythema) (1-2分（point))、浮腫 (edema) (1-2分）、表皮脫落（excoriation) (1-2分），大致為4-5分，僅一個月顯著改善為 中度病變。
[0059] 11月10日第3次就診時，各病變只有紅斑在胭窩側與正面頸部稍有殘留，整體病 變的總（total)TIS約為1-2分（point)左右，進一步改善為輕度（mild)病變。第3次就 診時，所述病變進一步顯著好轉，樂託爾服用期間完全未見副作用。
[0060] 病例 2)金 00 (m/49)
[0061] 所述患者10年以上因為特應性皮炎導致的嚴重的瘙癢症（pruritus)，特別是在 兩側小腿部分嚴重紅斑（erythema)和抓痕（scratching)、嚴重發癢（itching),而且因為 過敏性鼻炎導致的鼻塞（nasal stuffiness) (3分（point))、打噴嚷（sneezing) (2分）、流 鼻涕（nasal discharge) (2分）而痛苦不堪，由於體重減少與口渴，2011年8月23日到本 醫院就診並進行檢查，因懷疑糖尿（HbAlC-13. 6)和特應性（atopy)而實施的總（total) IgE 檢查測量為544. 6IU/ml，兩側小腿判斷為紅斑（erythema) (3分（point))、浮腫（edema) (1 分）及表皮脫落（excoriation) (2-3分），右側臉判斷為紅斑（erythema) (2-3分）、浮腫 (edema)(1-2 分）。
[0062] 在並行進行糖尿治療的同時，醫囑每日服用樂託爾2片，9月26日第2次就診時 實施的總（total) IgE減少為300. 6IU/ml，特應性皮炎在兩側小腿部分紅斑（erythema)、浮 腫（edema)和抓痕（scratching),在總（total) TIS上分別為0-1分（point),判斷為輕度 嚴重程度（mild severity),面部的紅斑（erythema)和浮腫（edema)大為減少，並變白。自 敘全身瘙癢症大為好轉，幾乎感受不到，樂託爾服用中未見特別的副作用。
[0063] 病例 3)宋 00 (m/52)
[0064] 所述患者因咳嗽而於8月8日到本醫院就診，懷疑哮喘及過敏性鼻炎，實施的 total (總）IgE檢測為957. lIU/ml，患者自3-4年前開始出現嚴重瘙癢症，作為過敏性鼻炎 症狀，鼻塞（nasal stuffiness) (3 分（point))、流鼻涕（nasaldischarge) (2 分）、打噴嚷 (sneezing) (2分）、鼻癢（nasal itching) (3分）。另外，鼻炎症狀總SS為10分，判斷為重 度嚴重程度（severe severity)。
[0065] 處方以樂託爾每日2片，9月30日第2次就診時實施的總（total) IgE減少 為593. 6IU/ml，過敏性鼻炎症狀減少為鼻塞（nasal stuffiness) (1分（point))、流鼻涕 (nasal discharge) (1 分）、打噴嚷（sneezing) (1 分）、鼻癢（nasal itching) (1 分），診斷 意見為輕度嚴重程度（mild severity)，全身瘙癢症大為改善，已感受不到的程度，截至就 診當時，沒有因服用樂託爾而導致的不便。
[0066] 病例 4)具 00 (m/36)
[0067] 所述患者約從3年前起，如果出汗，貝U全身出現蕁麻疫（urticaria)，2011年10月 13日到本醫院就診。就診當時實施的總（total) IgE為91. 6,為稍有增加的狀態，在整體上 較大的紅斑性紅腫（large erythematous redness)上分布有2_3mm的較小風團（wheal)。
[0068] 處方每日服用樂託爾2片，在11月9日第2次就診時，由於第1次時的總（total) IgE數值較低，因而未再次測量，對膽鹼能蕁麻疫（cholinergic urticarial)病變的治療 效果，背、左臉、左肘窩的紅斑性紅腫與小風團等有明顯減少。而且，瘙癢症也大為緩解，就 診當時完全未見副作用。
[0069] 病例 5)劉 00 (F/50)
[0070] 所述患者自約12年前開始患過敏性鼻炎與結膜炎，症狀始終沒有好轉，來院前一 周，因過敏性結膜炎而在私立眼科接受治療，在服藥期間，於2011年9月19日到本醫院就 診。就診當時，根據SS標準檢測為鼻塞（nasal stuffiness) (3分（point))、流鼻涕（nasal discharge) (2 分）、鼻癢（nasal itchingO (3 分）、眼紅（eye redness) (2-3 分）、眼癢 (eye itching) (3分）、流淚（eye tearing) (2分），來院當時服用抗組胺劑，總（total) IgE 為409. 2IU/ml，但是如果未服用，估計會更高。
[0071] 醫囑每日服用樂託爾2片，11月8日第2次就診時，總（total) IgE減少為 313. 2IU/ml，過敏性鼻炎根據SS標準為，鼻塞（nasal stuffiness) (1分（point))、流鼻涕 (nasal discharge) (1 分）、鼻癢（nasal itching) (1 分）、眼紅（eye redness) (0 分）、眼 癢（eye itching) (0-1分）、流淚（eyetearing) (1分），大幅改善為輕度嚴重程度（mild severity)，眼紅（eye redness)、左側頸部和前額部中白色鱗狀紅斑性紅腫等可以看出大 幅改善，治療期間中未見特別的副作用。
[0072] 病例 6)鄭 00 (m/10)
[0073] 作為所述患者的兒子，因特應性皮炎而於9月28日到本醫院就診。雖然正在皮膚 科等接受著治療，但就診當時，在左側胭窩（It. popliteal fossa)，根據TIS，病變判斷為紅 斑（erythema) (2 分（point))、浮腫（edema) (2 分）、表皮脫落（excoriation) (1-2 分）。
[0074] 因為體重不足40kg，所以處方樂託爾每日1片。11月9日第1次就診時，檢查的TIS 上病變為紅斑（erythema) (0-1 分（point))、浮腫（edema) (0 分）、表皮脫落（excoriation) (1分），可見大幅改善，完全未見副作用。
[0075] 病例 7)吳 00 (m/53)
[0076] 所述患者因特應性皮炎和瘙癢症而在皮膚科接受治療期間，於2011年9月16 日到本醫院就診。就診當時，總（total) IgE為471. 9IU/ml，右側及左側耳後、下巴周邊 等，TIS上判斷為紅斑（erythema) (1-2分（point))、浮腫（edema) (1-2分）、表皮脫落 (excoriation)(1 分）。
[0077] 處方樂託爾每日2片，11月4日第2次就診時實施的總（total) IgE為450. 6IU/ ml，略有減少，與其他患者相比，減少幅度較小的原因判斷為因為其在初次就診當時服用了 皮膚科處方的藥物總（total) IgE處於已經降低的狀態的緣故。第2次就診時，病變按TIS 標準為紅斑（erythema) (0-1 分（point))、浮腫（edema) (0 分）、表皮脫落（excoriation) (0 分），判斷為大幅改善，無特別的副作用。
[0078] 病例 8)金 00 (f/50)
[0079] 所述患者患有特應性皮炎超過10年，2011年8月27日就診。就診當時實施的 總（total) IgE為14. 4IU/ml，屬正常範圍。無法獲知這是因在皮膚科持續服用抗組胺劑 所致，還是屬於內源型特應性（intrinsic atopy)皮炎，病變根據TIS，在背部和肘部、 右側肘窩等判斷為紅斑（erythema) (2-3分（point))、浮腫（edema) (2-3分）、表皮脫落 (excoriation)(2-3 分）。
[0080] 醫囑服用樂託爾每日2片，11月5日第2次就診時，病變大幅改善，幾乎消失不見 的程度，無副作用。
[0081] 病例 9)趙 0(m/28)
[0082] 所述患者自幼因特應性皮炎而接受許多治療，但未有較大好轉，因而不再治療， 後於2011年8月8日就診。就診當時，整體上特應性皮炎處於嚴重狀態，特別是背、頸等 處，按TIS基準判斷為紅斑（erythema) (3分（point))、浮腫（edema) (3分）、表皮脫落 (excoriation) (3分），此外，可見多處膿皰性丘疫（pustule papule)等（參照[圖3]的 (a))。
[0083] 處方樂託爾每日2片，患者間歇性服用後，自10月29日就診前2周起，嚴格按處 方服用。第2次就診時，判斷為TIS上紅斑（erythema) (1-2分（point))、紅腫（redness) (0-1分）、表皮脫落（excoriation) (2分）大幅改善，膿皰性丘疫也大為減少（參照[圖3] 的（b))。
[0084] 為了更快顯現效果，醫囑每日服用樂託爾3片，11天後的11月9日第3次就診。 判斷為按TIS基準紅斑（erythema) (0-1分（point))、浮腫（edema) (0-1分）、表皮脫落 (excoriation) (1-2分）大幅改善。與用量無關完全未見副作用。
[0085] 病例 10)車 00(f/41)
[0086] 所述患者因臉上大量紅斑性膿皰丘疫（痤瘡）（erythematous pustuled papule (acne))而於2011年8月30日到本醫院就診。
[0087] 醫囑每日服用樂託爾2片，10月18日第2次就診時，皮膚更加清澈亮白，所述病變 大幅消失，未見副作用。
[0088] 病例 11)玉 00(m/5)
[0089] 所述患者自3年前開始患有特應性皮炎，2011年9月28日到本醫院就診。來院 時，在TIS上，前胸部位、左側及後頸部等判斷為紅斑（erythema) (1-2分（point))、浮腫 (edema) (1 分）、表皮脫落（excoriation) (1-2 分）。
[0090] 由於體重不足20kg，醫囑每日服用樂託爾1/2片。10月22日第2次就診時， 病變的TIS判斷為紅斑（erythema) (0-1分（point))、浮腫edema) (0-1分）、表皮脫落 (excoriation) (0-1分），判斷為大幅改善，服用時無困難，無副作用。
[0091] 病例 12)李 00(m/3)
[0092] 所述患者自幼兒時開始患有特應性皮炎，2011年9月24日到本醫院就診。來院時， 在左側與右側胭窩（popliteal fossa)，病變TIS判斷為紅斑（erythema) (2-3分（point))、 浮腫（edema) (1-3 分）、表皮脫落（excoriation) (2-3 分）。
[0093] 因體重不足20kg，醫囑每日服用樂託爾1/2片。直至第2次就診時，大便2-3次， 來院前5天停用樂託爾，11月5就診。第2次就診時，病變TIS為紅斑（erythema) (0-1分 (point))、浮腫（edema) (0-1分）、表皮脫落（excoriation) (0-1分），得到大幅改善，但因 大便次數多而中斷樂託爾，所以使樂託爾服用量每日減小為1/4片後，未訴副作用，門診跟 蹤中。
[0094] 病例 13)金 00(m/54)
[0095] 所述患者自20年前開始，因過敏性鼻炎和特應性皮炎而間歇性地接受治療，2011 年10月14日到本醫院就診。右側頸部與下巴周圍、左側頸部TIS為紅斑（erythema) (1-2 分（point))、浮腫（edema) (1-2分）、表皮脫落（excoriation) (1-2分），此外，在兩下巴部 分可見多個丘疫（papule)。過敏性鼻炎按SS可見鼻塞（nasal stuffiness) (2-3分）、流鼻 涕（nasal discharge) (2 分）、鼻癢（nasal itching) (2 分）、打噴嚷（sneezing) (1-2 分）、 眼癢（eye itching) (1-2 分）。
[0096] 醫囑服用樂託爾每日2片，10月31日第2次就診時，病變部位的TIS為紅斑 (erythema) (0-1 分（point))、浮腫（edema) (0-1 分）、表皮脫落 excoriation) (0-1 分），大 幅改善，臉上曾有的多個丘疹也幾乎消失。可見過敏性鼻炎的SS分別大幅改善1-2分，未 訴副作用。
[0097] 病例 14)姜 00(f/51)
[0098] 所述患者自10年前開始患有特應性皮炎並伴隨膽鹼能蕁麻疹，2011年9月26日 就診。就診當時，右側臉、背、頸部的病變TIS可見紅斑（erythema) (2-3分（point))、浮腫 (edema) (1-2 分）、表皮脫落（excoriation) (1-2 分），總（total) IgE 增加到 478. 4IU/ml。
[0099] 醫囑服用樂託爾每日2片，11月4日第2次就診時，病變部位的TIS改善為紅斑 (erythema) (0-1 分）、浮腫（edema) (0-1 分）、表皮脫落（excoriation) (0-1 分），總 IgE 正 常，為 7. 3IU/ml。
[0100] 病例 I5)盧 0(m/5〇)
[0101] 所述患者在約30年期間，因特應性皮炎導致嚴重瘙癢症（pruritus)，病變部位每 日局部塗布類固醇劑，2011年10月11日就診。特別嚴重病變部位為兩側小腿部分和兩側 下巴周邊，病變部位TIS為紅斑（erythema) (2-3分（point))、浮腫（edema) (2分）、表皮 脫落（excoriation) (2-3分），在兩側下巴周邊有多個丘疫（papule)。總（total)IgE為 255.2IU/ml。
[0102] 處方樂託爾每日2片，11月5日第2次就診時，可見病變部位的TIS為紅斑（1-2 分）、浮腫（1分）、表皮脫落（0-1分），曾在下巴周邊顯現的多個丘疹也大為減小，因嚴重瘙 癢症導致的小腿部分的抓痕，由於瘙癢症的減輕而明顯地減少，可以不再局部塗布類固醇 齊[J。總 IgE 減少為 221. 8IU/ml。
[0103] 病例 16)趙 00 (f/33)
[0104] 所述患者患有特應性皮炎而在皮膚科接受治療期間，2011年9月26日到本醫院就 診。來院當時，兩側肘窩部位（antecubital area)與頸部可見紅斑性斑點（erythematous patch),兩側臉下巴周邊及臉部全面地分布有黑頭痤瘡（black head)及小丘疫（papule)。 病變TIS判斷為紅斑（erythema) (2-3分（point))、浮腫（edema) (1-2分）、表皮脫落 (excoriation) (1-2 分），總（total) IgE 增加到 211. 6IU/ml。
[0105] 醫囑服用樂託爾每日2片，11月2日第2次就診時，在病變部位，TIS為紅斑（0-1 分））、浮腫（0-1分）、表皮脫落（〇分），病變大為改善，臉上曾有的黑頭痤瘡及丘疹大為減 少。總IgE減少為184IU/ml，服用期間未見副作用。
[0106] 病例 17)趙 00(f/25)
[0107] 所述患者自2年前開始，在臉和下巴周邊稍稍出現瘙癢症和紅斑性斑點等，2011 年9月15日到本醫院就診。來院當時，病變部位的額頭和兩側臉及下巴周邊的TIS可見紅 斑（erythema) (1-2分（point))、浮腫（edema) (1-2分）、表皮脫落（excoriation) (0-1 分）， 臉與額頭遍布著小丘疫（papule)。
[0108] 醫囑每天服用樂託爾2片，10月29日第2次就診時，病變部位TIS改善為紅斑 (0-1分）、浮腫（0-1分）、表皮脫落（〇分），分布於臉與額頭的小丘疹大為減少，可見整體 臉色大為變白。
[0109] 病例 18)金 00(m/10)
[0110] 所述患者長期因特應性皮炎而接受治療，2011年10月22日到本醫院就診。整體 上臂部、腿、頸、臉，特別是上背部可見嚴重病變（參照[圖4]的（a))。病變的TIS檢測為 紅斑（erythema) (2-3 分（point))、浮腫（edema) (2-3 分）、表皮脫落（excoriation) (2-3 分-特別是在上背部，因嚴重刮痕（scrarching)而可見痂皮和滲出（oozing))。
[0111] 體重超過50kg，處方樂託爾每日2片。約20天後的11月11日第2次就診時，病 變部位的TIS可見紅斑（0-1分）、浮腫（1分）、表皮脫落（0-1分）-特別是上背部病變幾 乎全部消失（參照[圖4]的（b))，在短時間內明顯好轉，未訴副作用。
[0112] 病例 19)韓 00(f/22)
[0113] 所述患者自幼患有過敏性鼻炎，2011年9月26日到本醫院就診。過敏性鼻炎SS可 見鼻塞（nasal stuffiness) (3 分（point))、流鼻涕（nasal discharge) (2 分）、鼻癢（nasal itching) (2分）、打噴嚏（sneezing) (3分），臉與耳後部分可見特應性皮炎，TIS為紅斑 (erythema) (2-3 分）、浮腫（edema) (1-2 分）、表皮脫落（excoriation) (1 分），額頭上伴隨 大量丘疫和膿皰性丘疫（pustuled papule)。
[0114] 處方樂託爾每日2片，11月4日第2次就診時，過敏性鼻炎按SS判斷改善為鼻塞 (1分）、流鼻涕（1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分），原來有特應性病變的部位在TIS方面 大為改善，分別為紅斑（0-1分）、浮腫（0-1分）、表皮脫落（0分），原來在額頭及下巴處的 丘疹和膿皰性丘疹大為減少。
[0115] 病例 20)方 00 (m/25)
[0116] 所述患者自幼患有牛皮癬而接受治療，自2-3年前開始，因過敏性鼻炎症狀（鼻塞 (nasal stuffiness)、流鼻涕（nasal discharge)、結膜瘙癢感等（conjunctival itching sense))而痛苦不堪，2011年8月11日到本院就診。就診當時，過敏性鼻炎SS可見鼻塞（2-3 分（point))、流鼻涕（1-2 分）、鼻癢（nasal itching) (2 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分）及 眼癢（eye itching) (2 分）、眼紅（eye redness) (1 分），測量總（total) IgE 為 213. 7IU/ ml。牛皮癬比過去沒有明顯好轉，間歇地接受治療。
[0117] 處方樂託爾每日2片，9月28日第2次就診時，過敏性鼻炎的SS為鼻塞（1分）、 流鼻涕（0-1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分）、眼癢（1分）、眼紅（0-1分），總IgE大幅減 少為94. 7IU/ml，未訴因服用樂託爾導致的副作用。
[0118] 病例 21)楊 00(f/39)
[0119] 所述患者自3-4年前因過敏性鼻炎及過敏性結膜炎診斷意見而間歇性服用抗 組胺劑，2011年8月23日到本醫院就診。就診當時，過敏性鼻炎的SS為鼻塞（nasal stuffiness) (2-3 分（point))、流鼻涕（nasal discharge) (2 分）、鼻癢（nasal itching) (2 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分）、眼癢（eye itching) (2 分）、眼紅（eye redness) (1 分））、 流淚（eye tearing) (1 分），總（total) IgE 為 360. 6IU/ml。
[0120] 處方樂託爾每日2片，9月26日第2次就診時，過敏性鼻炎的SS為鼻塞（1分）、流 鼻涕（nasal discharge) (1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分）、眼癢（0-1分）、眼紅（0分）、流 淚（〇分），總IgE為247. 9IU，大幅減少。樂託爾服用期間，原來就有的便秘（constipation) 有所惡化，但並未嚴重到需要停用樂託爾的程度，第2個月門診跟蹤中，未因副作用而停止 服用藥物。
[0121] 病例 22)金 00 (m/39)
[0122] 所述患者因過敏性鼻炎及結膜炎，為緩解症狀而間歇性地服用抗組胺劑的過程 中，2011年8月23日就診。過敏性鼻炎的SS為鼻塞（nasal stuffiness) (2分（point))、流 鼻涕（nasal discharge) (2 分）、鼻癢（nasal itching) (3 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分）、 眼癢（eye itching) (3 分）、眼紅（eye redness) (1-2 分）、流淚（eye tearing) (2 分）、耳 癢（ea;ritching)(2分），總（total)IgE為182·lIU/ml。
[0123] 處方樂託爾每日2片，9月29日第2次就診時，過敏性鼻炎的SS為鼻塞（1分）、流 鼻涕（1分）、鼻癢（1-2分）、打噴嚏（1分）、眼癢（1分）、眼紅（0-1分）、流淚（0-1分）、 耳癢（0-1分），總IgE減少為150. 2Iu/ml。與其他患者相比，總IgE減少相對較小，估計與 就診前服用抗組胺劑有關。
[0124] 病例 23)孫 00 (m/38)
[0125] 所述患者自8-9年前開始，因過敏性鼻炎症狀而痛苦不堪，8月19日到本醫院就 診。就診當時，過敏性鼻炎SS可見鼻塞（nasal stuffiness) (2-3分（point))、流鼻涕（nasal discharge) (2 分）、鼻癢（nasal itching) (2 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分），面部部位與耳 下（ear lobe)可見特應性皮炎，TIS為紅斑（erythema) (2-3分）、浮腫（edema) (1-2分）、 表皮脫落（excoriation) (0-1 分），測量總（total) IgE 為 301. 8IU/ml。
[0126] 處方樂託爾每日2片，9月28日第2次就診時，可見過敏性鼻炎SS為鼻塞（1-2 分）、流鼻涕（1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分），臉部與耳下的特應性皮炎TIS改善為紅 斑（0-1分）、浮腫（1分）、表皮脫落（0分），總IgE減少為249.8IU/ml，未訴副作用。
[0127] 病例 24)高 00 (f/35)
[0128] 所述患者自約20年前開始患有特應性皮炎，自9年前開始伴隨過敏性鼻炎，2011 年9月6日到本醫院就診。就診當時，特應性皮炎TIS為紅斑（erythema) (2-3分（point))、 浮腫（edema) (1-2分）、表皮脫落（excoriation) (2分），以及臉上有黑頭痤瘡（black head)和大量丘疹（papule)，特應性皮炎主病變部位分布於頸周圍和肘窩，過敏性鼻炎 SS 為鼻塞（nasal stuffiness) (2 分）、流鼻涕（nasal discharge) (1-2 分）、鼻癢（nasal itching) (2 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分），總（total) IgE 增加為 568. 5IU/ml)。
[0129] 處方樂託爾每日2片，10月10日第2次就診時，可見特應性皮炎TIS為紅斑（0-1 分）、浮腫（1分）、表皮脫落（0-1分），黑頭痤瘡及丘疹也大為減少。過敏性鼻炎SS為鼻塞 (0-1分）、流鼻涕（0-1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分），症狀好轉，總IgE減少為469. 1IU/ ml。
[0130] 病例 25)金 00 (f/22)
[0131] 所述患者患有特應性皮炎20年，從10年前起由於過敏性鼻炎症狀而接受治療， 但沒有好轉，2011年9月23日到本醫院就診。特應性皮炎病變部位（頸、額頭、臉、嘴唇、 兩肘窩等，參照[圖5]的（a)及[圖6]的（a)) TIS為紅斑（erythema) (3分（point))、浮 腫（edema) (3分）、表皮脫落（excoriation) (3分-因嚴重抓痕（scratching)而伴隨痂皮 (crust)及滲出（oozing))，過敏性鼻炎SS為鼻塞（nasal stuffiness) (2-3分）、流鼻涕 (nasal discharge) (3 分）、鼻癢（nasal itching) (3 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分）、眼癢 (eye itching) (2 分）、流淚（eye tearing) (2 分），總（total) IgE 較高，為 2434. 8IU/ml。
[0132] 處方樂託爾每日2片，10月20日第2次就診時，病變部位改善，總IgE顯著減少為 2087.8IU/ml〇
[0133] 為提高治療效果，處方樂託爾每日3片，患者11月11日第3次就診。第3次就診 時，特應性皮炎TIS可見紅斑（1分）、浮腫（1分）、表皮脫落（1分），額頭上分布的大量丘 疹及嘴唇部位痂皮和整個臉上分布的鱗片等大為減少（參照[圖5]的（b)及[圖6]的 (b))。過敏性鼻炎SS大幅改善為鼻塞（1分）、流鼻涕（1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分）、 眼癢（1分）、流淚（1分），說明用量越高，病變部位改善更快。樂託爾給藥期間，未見因用 量變化而造成的副作用。
[0134] 病例 26)金 00 (f/30)
[0135] 所述患者長期患有特應性皮炎並接受治療，但無好轉，最近手指部位病變加重，甚 至難以下廚，2011年9月24日到本醫院就診。特應性皮炎主要病變部位在兩側手指、頸部、 嘴唇邊、兩側肘窩等處尤其嚴重，特應性皮炎TIS可見紅斑（erythema) (2-3分（point))、浮 腫（edema) (1-2 分）、表皮脫落（excoriation) (2-3 分）。
[0136] 處方樂託爾每日2片，11月5日第2次就診時，病變部位TIS大幅改善為紅斑（0-1 分）、浮腫（0-1分）、表皮脫落（0-1分），病變部位好轉從而也能夠下廚。
[0137] 病例 27)金 00 (f/68)
[0138] 所述患者是在本醫院因糖尿及高血壓而曾接受治療的患者，自4-5年前起，因過 敏性鼻炎和過敏性結膜炎、皮膚瘙癢症而在皮膚科及眼科接受治療，2011年8月25日到本 醫院就診。過敏性鼻炎的SS可見鼻塞（nasal stuffiness) (2分（point))、流鼻涕（nasal discharge) (1-2 分）、鼻癢（nasal itching) (3 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分）、眼癢（eye itching) (2 分）、流淚（eye tearing) (2 分）、眼紅（eye redness) (1-2 分），臉部與耳部紅 腫（erythema,紅斑）。總（total) IgE 增加到 536IU/ml。
[0139] 處方樂託爾每日2片，9月29日第2次就診時，總IgE減少為317. 6IU/ml，10月 31日第3次就診時，總IgE再次減少為287. 4IU/ml，過敏性鼻炎SS改善為鼻塞（0-1分）、 流鼻涕（0-1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分）、眼癢（0-1分）、流淚（0-1分）、眼紅（0-1 分），臉及耳部的紅腫幾乎消失，可見大為變白，未見特別的副作用。
[0140] 病例 28)金 00(m/32)
[0141] 所述患者自3-4年前起，因過敏性鼻炎而接受治療，但一直無好轉，2011年9月 21日到本醫院就診。過敏性鼻炎SS可見鼻塞（nasal stuffiness) (2分（point))、流鼻涕 (nasal discharge) (2 分））、鼻癢（nasal itching) (2 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分）、眼 癢（eye itching) (2 分）、眼紅（eye redness) (2 分），總（total) IgE 增加為 476. 6IU/ml， 臉及額頭紅腫，整體上有很多丘疹及黑頭痤瘡（black head)。
[0142] 處方樂託爾每日2片，10月19日第2次就診時，過敏性鼻炎SS改善為鼻塞（1分）、 流鼻涕（1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分）、眼癢（1分）、眼紅（1分），臉和額頭上曾有的 紅腫、丘疹及黑頭痤瘡減少，總IgE減少為408. 6IU/ml。
[0143] 病例 29)金 00 (m/29)
[0144] 所述患者長期因牛皮癬而接受治療，未見好轉後不再治療，自2-3年前開始出現 瘙癢症（pruritus)並加重，因此2011年10月21日到本醫院就診。特應性皮炎主要病變 部位為頸、臉、耳後等，特應性皮炎TIS為紅斑（erythema) (2-3分（point))、浮腫（edema) (1-2分）、表皮脫落（excoriation) (1-2分），右側耳後同時可見牛皮癬與特應性皮炎，下巴 周邊紅腫並分布膿皰性丘疫（pustule papule)及紅斑性丘疫（erythematous papule)。
[0145] 處方樂託爾每日2片，11月10日第2次就診時，病變部位可見改善，當時實施的總 (total) IgE為1978. 4IU/ml，處於很高的狀態，為增進治療效果，樂託爾增加為每日3片。
[0146] 11月15日第3次就診時，特應性皮炎TIS改善為紅斑（0-1分）、浮腫（0-1分）、 表皮脫落（0-1分），原來在下巴周邊的紅腫和膿皰性丘疹、紅斑性丘疹大為減少，再次實施 的總IgE減少為1735. 6IU/ml，第一次就診時主訴的瘙癢症也大為緩解。
[0147] 病例 30)禹 00 (m/30)
[0148] 所述患者因自4-5年前開始的瘙癢症而有時服用抗組胺劑，由於症狀惡化，2011 年9月26日到本醫院就診。特應性皮炎主要病變部位為臉及耳後等，特應性皮炎TIS為紅 斑（erythema) (2-3分（point))、浮腫（edema) (1-2分）、表皮脫落（excoriation) (1-2分）， 總（total)IgE為202IU/ml，處於較高狀態。
[0149] 處方樂託爾每日2片，10月28日第2次就診時，特應性皮炎TIS改善為紅斑（0-1 分）、浮腫（0-1分）、表皮脫落（0-1分），耳後紅腫及臉上曾有的小丘疹大為減少，再次實施 的總IgE減少為155. 7IU/ml。
[0150] 病例 31)孫 00 (f/60)
[0151] 所述患者在約10年前搬入舊公寓後，出現過敏性鼻炎症狀，間歇地接受治療， 2011年9月29日到本醫院就診。過敏性鼻炎SS為鼻塞（nasal stuffiness) (2分（point))、 流鼻涕（nasal discharge) (1-2 分）、鼻癢（nasal itching) (2 分）、打噴嚷（sneezing) (2 分）、眼癢（eye itching) (2 分），總（total) IgE 增加到 393. 6IU/ml 的狀態。
[0152] 處方樂託爾每日2片，10月31日第2次就診時，過敏性鼻炎SS改善為鼻塞（1 分）、流鼻涕（0-1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分）、眼癢（1分），再次實施的總IgE減少為 272.4IU/ml。
[0153] 病例 32)金 00 (m/56)
[0154] 所述患者在本醫院因血壓及糖尿而接受治療期間，自2年前有過敏性鼻炎及瘙 癢症，間歇性服用抗組胺劑，症狀惡化，2011年10月13日就診。過敏性鼻炎SS可見鼻 塞（nasal stuffiness) (2-3 分（point))、流鼻涕（nasal discharge) (2 分）、鼻癢（nasal itching) (2 分）、打噴嚷（sneezing) (3 分）、眼癢（eye itching) (2 分）、眼紅（eye redness) (1-2分）、流淚（eye tearing) (2分），兩側肘窩紅腫及輕浮腫，下巴周邊分布紅腫 及多處紅斑性丘疫（erythematous papule)。
[0155] 處方樂託爾每日2片，11月15日第2次就診時，過敏性鼻炎SS改善為鼻塞（1分）、 流鼻涕（1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分）、眼癢（1分）、眼紅（0-1分）、流淚（1分），兩 側肘窩曾顯現的紅腫與浮腫、下巴周邊紅腫與丘疹也大為消失。
[0156] 病例 33)白 00(m/10)
[0157] 所述患者自幼因過敏性鼻炎與瘙癢症而痛苦不堪，2011年10月11日到本醫院就 診。過敏性鼻炎 SS 為鼻塞（nasal stuffiness) (2 分（point))、流鼻涕（nasal discharge) (2-3分）、鼻癢（nasal itching) (2分）、打噴嚏（sneezing) (2分），特應性皮炎主要病變 為臉和額頭，紅斑（erythema) (1-2分）、浮腫（edema) (1分）、表皮脫落（excoriation) (1 分），而且，在臉和額頭分布著乾燥（dryness)、若干鱗片（scale)以及多個丘疫（papule)。
[0158] 體重為25kg，由於不足40kg，處方樂託爾每日1片，11月10日第2次就診時，過敏 性鼻炎SS改善為鼻塞（1分）、流鼻涕（1分）、鼻癢（1分）、打噴嚏（1分），在特應性皮炎 病變部位可見紅斑（0-1分）、浮腫（0分）、表皮脫落（0分）改善，病變部位的乾燥、鱗片以 及多個紅斑性丘疹消失，無特別的副作用。
[0159] 病例 34)金 00(m/61)
[0160] 所述患者是因糖尿及高血壓而在本醫院接受治療的患者，約從2年前開始出現瘙 癢症並加重，持續服用抗組胺劑的過程中，症狀惡化，2011年8月4日就診。特應性皮炎主 要病變部位為臉部及兩側肘窩，特應性皮炎TIS測量為紅斑（erythema) (2-3分（point))、 浮腫（edema) (1-2 分）、表皮脫落（excoriation) (1-2 分）。
[0161] 處方樂託爾每日2片，11月5日第2次就診時，特應性皮炎主要病變部位TIS大為 改善為紅斑（0-1分）、浮腫（0-1分）、表皮脫落（0-1分），改善達到幾乎不再服用以往常 服用的抗組胺劑的程度，治療期間，與抗高血壓劑、高血脂症藥物以及糖尿病藥物等一同服 用，未見因藥物相互作用而造成的副作用及特別的副作用。
[0162] 臨床試驗結果綜合
[0163] 1)總IgE顯著減少
[0164] 在34名對象患者中，在特應性皮炎或過敏性鼻炎的程度嚴重的患者中，以成人且 同意採血的患者22名為對象，測量治療前後的總IgE，確認了治療效果。
[0165] 22名中，對於治療前總IgE值與正常成人值一樣，為91IU/ml以下的4號與8號病 例患者，不測量治療後的總IgE，除了從治療前開始，為了改善過敏性疾病而進行抗組胺劑、 類固醇劑軟膏等給藥的7號、15號、16號、22號病例患者外，考查了其餘患者總IgE的變化。
[0166] 首先，在[圖7]中，顯示出治療前總IgE值為900IU/ml以上的非常嚴重的過敏性 疾病患者治療前後的總IgE變化，在[圖8]中顯示出其餘患者的治療前後的總IgE變化。 [圖7]及[圖8]的所有患者，總IgE值在治療後顯著減少，因而可知，樂託爾對由IgE介導 的過敏性疾病的治療有用。
[0167] 2)特應性皮炎患者TIS尺度的減小
[0168] 34名對象患者中，特應性皮炎患者為23名，比較治療前及治療後的TIS尺度值並 顯示於[表1]中。

【權利要求】
1. 一種包含嗜酸乳桿菌LB菌株（Lactobacillus acidoohilus LB strain)的死菌作 為有效成分的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物。
2. 根據權利要求1所述的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物，其特徵在於， 所述死菌為包含嗜酸乳桿菌LB菌株的分段滅菌（tyndallized)死菌的培養液。
3. 根據權利要求1所述的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物，其特徵在於， 所述死菌為包含嗜酸乳桿菌LB菌株的分段滅菌（tyndallized)死菌的培養液的凍結 乾燥物。
4. 根據權利要求3所述的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物，其特徵在於， 所述醫藥組合物經口給藥。
5. 根據權利要求4所述的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物，其特徵在於， 所述醫藥組合物，作為死菌一天經口給藥10億至100億個。
6. 根據權利要求4所述的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物，其特徵在於， 所述醫藥組合物藉助於經口給藥而使血液中的總IgE含量減少。
7. 根據權利要求1所述的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物，其特徵在於， 所述過敏性疾病為特應性皮炎、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、蕁麻疹、花粉症或哮喘。
8. 根據權利要求1所述的過敏性疾病的治療或預防用醫藥組合物，其特徵在於， 所述醫藥組合物為片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑或液劑。
【文檔編號】A61K35/74GK104093412SQ201280063146
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2012年9月3日 優先權日:2011年12月19日
【發明者】金大鋧 申請人:金大鋧