一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸及其製備方法

2023-11-11 10:33:42 2

專利名稱：一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸及其製備方法
技術領域：
本發明屬於中藥製劑技術領域，特別是涉及一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸及其製備方法。

背景技術：
血府逐瘀膠囊是一種經典中成藥，衛生部標準WS2-B-0928-91記載處方 桃仁(炒)200g 當歸150g 枳殼(麩炒)100g 川芎75g 柴胡50g 紅花150g 牛膝150g 赤芍100g 地黃150g 桔梗75g 甘草50g 功能與主治活血祛瘀，行氣止痛。用於瘀血內阻，胸痛或頭痛，內熱瞀悶，失眠多夢，心悸怔忡，急躁善怒。
製備工藝 將桃仁100g、當歸、赤芍、枳殼、川芎、柴胡粉碎成細粉，過篩，混勻，其餘紅花等五味及桃仁100g加水煎煮三次，濾過，合併濾液，濃縮成相對密度為1.15～1.25(65～70℃)的稠膏，與上述粉末混勻，製成顆粒，烘乾，粉碎，過篩，裝膠囊，即得。
另有申請日2001.1.5，公開號CN1362075A「納米血府逐瘀製劑藥物及其製備方法」的專利記載處方 納米桃仁10-50份 納米當歸8-60份 納米枳殼10-70份 納米川芎8-60份 納米柴胡10-60份 納米紅花8-60份 納米牛膝8-50 份納米赤芍8-60份 納米地黃10-60份 納米桔梗5-50份 納米甘草5-30份 功能與主治可用於頭痛、眩暈、腦損傷後遺症、冠心病心絞痛等病症的治療。
中藥藥理與臨床，1990，6(6)，第1-4頁，彭康，鄭有順著「血府逐瘀湯的拆方研究——對微循環的藥理作用」證明能夠改善微循環，對因微血管阻力增加引起的血壓升高有一定的抑制作用。尚未見有滴丸劑型。


發明內容
本發明的目的是提供一種服用劑量小，溶解速度快，生物利用度高的活血祛瘀，行氣止痛的中成藥血府逐瘀滴丸。
本發明的另一目的是提供一種操作簡便、質量可控的血府逐瘀滴丸製備方法。
為達到上述發明的目的本發明提供一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸，其特徵在於它由作為基質的聚乙二醇6000和作為活性成分的下述重量份中藥材 桃仁(炒)10-20份 當歸7-15份 枳殼(麩炒)5-12份 川芎4-10份 柴胡2-8份 紅花7-15份 牛膝7-15份 赤芍5-12份 地黃7-15份 桔梗4-10份 甘草2-8份的提取物製成。
所述的治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸，其特徵在於它由作為基質的聚乙二醇6000和作為活性成分的下述優選重量份中藥材 桃仁(炒) 16份當歸 12份 枳殼(麩炒)8份 川芎 6份 柴胡 4份紅花 12份 牛膝 12份赤芍 8份地黃 12份 桔梗 6份 甘草 4份的提取物製成。
所述的治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸，其特徵在於所述活性成分與基質重量份數比為1∶2。
所述的治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸，其特徵在於所述提取為水提醇沉加醇提水沉，萃取；或水提醇沉後萃取，制滴丸；或醇提萃取+水提萃取，制滴丸；或滲漉後萃取，制滴丸。
一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸的製備方法，其特徵是包括如下步驟 1)藥材處理取權利要求1或2所述的作為活性成分的重量份中藥材，取11味藥材提油，藥渣用水提2-3次，加水量4-8倍，煎煮時間1-3h，濾過，藥渣①備用，合併3次濾液，經減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25(60-75℃測定)的浸膏，加入乙醇使含醇量為60-80％，攪勻，靜置(12-24h)使沉澱，取上清液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.25-1.40(60-70℃)的清膏②，備用；將藥渣①再用乙醇提取1-2次，加醇量為6-8倍，回流1-2h，合併醇提取液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.25(60-70℃)的浸膏，加4-6倍量水，攪勻，靜置(12-24h)使沉澱，抽濾，得沉澱物③，合併②和③，再減壓濃縮至相對密度為1.25-1.40(60-75℃測定)的清膏④，備用；取④用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.35-1.5的清膏； 2)藥液配製按照提取物清膏與聚乙二醇6000量份數比為1∶2的比例加入提取物清膏，攪拌至溶解、混勻；加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，備用； 3)滴制將配製好的藥液轉到貯液器中，密閉並保溫在80℃，調節液滴定量閥門，滴速為60滴/分，柱長為140cm，滴入10～15℃液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸； 4)乾燥將上述形成的滴丸瀝乾，並擦除液體石蠟，經乾燥的滴丸，備用； 5)薄膜包衣將經乾燥製成的滴丸包薄膜衣，包薄膜衣，(包衣液的配比為羥丙甲纖維素2.25g，聚山梨酯-80 1.125g，甜菊素0.225g，水22.5ml，無水乙醇90ml)，製成治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸。
6、一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸的製備方法，其特徵是包括如下步驟 1)藥材處理取權利要求1或2所述的作為活性成分的重量份中藥材，將11味藥材用水提取2-3次，加水量為4-8倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(60-75℃測定)的浸膏，加入乙醇使含醇量為60-80％，攪勻，靜置(12-24h)使沉澱，取上清液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.25-1.40(60-70℃)的清膏；再用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.40-1.50(60-70℃測定)的清膏； 2)藥液配製按照提取物清膏與聚乙二醇6000量份數比為1∶2的比例加入提取物清膏，攪拌至溶解、混勻；加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，備用； 3)滴制將配製好的藥液轉到貯液器中，密閉並保溫在80℃，調節液滴定量閥門，滴速為60滴/分，柱長為140cm，滴入10～15℃液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸； 4)乾燥將上述形成的滴丸瀝乾，並擦除液體石蠟，經乾燥的滴丸，備用； 5)薄膜包衣將經乾燥製成的滴丸包薄膜衣，包薄膜衣，包衣液的配比為羥丙甲纖維素2.1g，聚山梨酯-80 1.05g，甜菊素0.21g，水21ml，無水乙醇84ml，製成治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸。
一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸的製備方法，其特徵是包括如下步驟 1)藥材處理取權利要求1或2所述的作為活性成分的重量份中藥材，將11味藥材用乙醇提取2-3次，加醇量為4-8倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20(60-70℃測定)的浸膏，用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25(60-70℃測定)的清膏①，備用。將醇提後的藥渣，經水提1-2次，加水量為5-9倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20(60-75℃測定)的浸膏，用1-2倍量的水飽和正丁醇萃取數次，合併萃取液，回收正丁醇，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25(60-70℃測定)的清膏②。將①和②的清膏合併； 2)藥液配製按照提取物清膏與聚乙二醇6000量份數比為1∶2的比例加入提取物清膏，攪拌至溶解、混勻；加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，備用； 3)滴制將配製好的藥液轉到貯液器中，密閉並保溫在80℃，調節液滴定量閥門，滴速為60滴/分，柱長為140cm，滴入10～15℃液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸 4)乾燥4)乾燥將上述形成的滴丸瀝乾，並擦除液體石蠟，經乾燥製成滴丸。
瀝乾， 5)薄膜包衣將經乾燥製成的滴丸包薄膜衣，包薄膜衣，包衣液的配比為羥丙甲纖維素2g，聚山梨酯-80 lg，甜菊素0.2g，水20ml，無水乙醇80ml)製成治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸。
所述的治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸的製備方法，其特徵在於最佳製備方法包括如下步驟 1)藥材處理取權利要求1或2所述的作為活性成分的重量份中藥材，將11味藥材用80％乙醇提取2次，第一次加7倍量乙醇，煎煮2h，收集濾液；第二次加5倍量乙醇，煎煮時間1h，收集濾液，合併兩次濾液。再將濾液減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15(60-70℃測定)的浸膏，用1倍量的乙酸乙酯萃取2次，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(60-70℃測定)的清膏①，備用。將醇提後的藥渣，經水提2次，第一次加8倍量水，煎煮2h，收集濾液；第二次加5倍量水，煎煮1h，收集濾液，合併兩次濾液。再將濾液減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(60-75℃測定)的浸膏，用1倍量的水飽和正丁醇萃取2次，回收正丁醇，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(60-70℃測定)的清膏②。將①和②的清膏合併，備用； 2)藥液配製按照提取物清膏與聚乙二醇6000量份數比為1∶2的比例加入提取物清膏，，於80℃使熔融，攪拌至溶解、混勻，備用； 3)滴制將配製好的藥液轉到貯液器中，密閉並保溫在80℃，調節液滴定量閥門，滴速為60滴/分，柱長為140cm，滴入10～15℃液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸； 4)乾燥將上述形成的滴丸瀝乾，並擦除液體石蠟，經乾燥製成滴丸。
5)薄膜包衣將經乾燥製成的滴丸包薄膜衣，包衣液的配比為羥丙甲纖維素2g，聚山梨酯-80 1g，甜菊素0.2g，水20ml，無水乙醇80ml)，製成滴丸1000粒(每克滴丸相當於生藥9.98-10.20g)。
一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸的製備方法，其特徵是包括如下步驟 1)藥材處理取權利要求1或2所述的作為活性成分的重量份中藥材，將11味藥材用60-70％的乙醇浸泡，2-4h後以10-20ml/分鐘的速度進行滲漉，收集滲漉液48-72h，取滲漉液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.35-1.45(60-70℃測定)的浸膏，用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.40-1.50(60-70℃測定)的清膏； 2)藥液配製按照提取物清膏與聚乙二醇6000量份數比為1∶2的比例加入提取物清膏，攪拌至溶解、混勻；加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，備用； 3)滴制將配製好的藥液轉到貯液器中，密閉並保溫在80℃，調節液滴定量閥門，滴速為60滴/分，柱長為140cm，滴入10～15℃液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸 4)乾燥4)乾燥將上述形成的滴丸瀝乾，並擦除液體石蠟，經乾燥製成滴丸。
5)薄膜包衣將經乾燥製成的滴丸包薄膜衣，包衣液的配比為羥丙甲纖維素3.9g，聚山梨酯-80 1.95g，甜菊素0.39g，水39ml，無水乙醇156ml，製成治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸。
本發明設計了4個的製備工藝 (1)取11味藥材提油，藥渣用水提2-3次，加水量4-8倍，煎煮時間1-3h，濾過，藥渣①備用，合併3次濾液，經減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25(60-75℃測定)的浸膏，加入乙醇使含醇量為60-80％，攪勻，靜置(12-24h)使沉澱，取上清液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.25-1.40(60-70℃)的清膏②，備用；將藥渣①再用乙醇提取1-2次，加醇量為6-8倍，回流1-2h，合併醇提取液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.25(60-70℃)的浸膏，加4-6倍量水，攪勻，靜置(12-24h)使沉澱，抽濾，得沉澱物③，合併②和③，再減壓濃縮至相對密度為1.25-1.40(60-75℃測定)的清膏④，備用。取④用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.35-1.5的清膏，加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，進行滴丸，瀝乾，包薄膜衣，製成滴丸(每克滴丸相當於生藥9.80-10.20g)。
(2)將11味藥材用水提取2-3次，加水量為4-8倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(60-75℃測定)的浸膏，加入乙醇使含醇量為60-80％，攪勻，靜置(12-24h)使沉澱，取上清液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.25-1.40(60-70℃)的清膏；再用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.40-1.50(60-70℃測定)的清膏，加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，進行滴丸，瀝乾，包薄膜衣，製成滴丸(每克滴丸相當於生藥9.80-10.20g)。
(3)將11味藥材用乙醇提取2-3次，加醇量為4-8倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20(60-70℃測定)的浸膏，用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25(60-70℃測定)的清膏①，備用。將醇提後的藥渣，經水提1-2次，加水量為5-9倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20(60-75℃測定)的浸膏，用1-2倍量的水飽和正丁醇萃取數次，合併萃取液，回收正丁醇，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25(60-70℃測定)的清膏②。將①和②的清膏合併，加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，進行滴丸，瀝乾，包薄膜衣，製成滴丸(每克滴丸相當於生藥9.98-10.20g)。
(4)將11味藥材用60-70％的乙醇浸泡，2-4h後以10-20ml/分鐘的速度進行滲漉，收集滲漉液48-72h，取滲漉液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.35-1.45(60-70℃測定)的浸膏，用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.40-1.50(60-70℃測定)的清膏，加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，進行滴丸，瀝乾，包薄膜衣，製成滴丸(每克滴丸相當於生藥9.90-10.50g)。
四個製備工藝藥效學比較 本品為治療血瘀症藥物，處方中的藥物成分主要含脂溶性成分和水溶性成分，本試驗設計了四個工藝路線，採取四種不同的提取分離方法 (A)1號工藝水提醇沉+醇提水沉，萃取，制滴丸。； (B)2號工藝水提醇沉後萃取，制滴丸； (C)3號工藝醇提萃取+水提萃取，制滴丸； (D)4號工藝滲漉後萃取，制滴丸。
1.試驗目的 ①觀察血府逐瘀1號、2號、3號、4號工藝樣品多次灌胃給藥對由高分子右旋糖酐所致高粘滯血症大鼠血液流變學的影響。
②觀察血府逐瘀1號、2號、3號、4號工藝樣品多次灌胃給藥對大鼠頸動脈血栓形成時間的影響。
2.試驗材料 2.1藥物 血府逐瘀1號樣品深棕色，每克滴丸相當於生藥10.10g，批號0409。
血府逐瘀2號樣品深棕色，每克滴丸相當於生藥10.05g，批號0410。
血府逐瘀3號樣品淺棕色，每克滴丸相當於生藥10.14g，批號0411。
血府逐瘀4號樣品淺棕色，每克滴丸相當於生藥10.08g，批號0412。
血府逐瘀膠囊由天津宏仁堂製藥廠提供，每粒膠囊裝0.4g藥粉， 每克粉末相當於生藥1.69克，批號D03012。
複方丹參片石家莊市華龍藥業股份有限公司生產，批號040504。10％高分子右旋糖酐注射液中國醫學科學院血液研究所產品，分子量30萬。
阿司匹林白色結晶，含量99.5％，西北合成製藥廠提供。
2.2動物 大鼠Wistar種，體重200~250g，雌雄兼用，由天津藥物研究院動物室提供。合格證號津動質字第001號。
2.3儀器 BR2-500E型錐板粘度計日本東京計器株式會社產品。
BT87-3型實驗性體內血栓形成測定儀包頭醫學院研製。
3.試驗方法與結果 3.1血府逐瘀1號、2號、3號、4號工藝樣品對高分子右旋糖酐所致大鼠血液流變學的影響 選取上述健康大鼠，按性別、體重隨機分為正常對照組、模型對照組、1號工藝組、2號工藝組、3號工藝組、4號工藝組、原劑型組、陽性藥複方丹參片組。血府逐瘀1號工藝組、2號工藝組、3號工藝組、4號工藝組、原劑型組、陽性藥複方丹參片組均按1.5、3、6g生藥/kg灌胃給藥，陽性藥對照組複方丹參片按2.0g藥粉/kg灌胃給藥，給藥體積均為1ml/100g，模型對照組、正常對照組給予等容量0.5％CMC，每天一次，連續10天。各組大鼠(正常對照組除外)均於末次給藥後1小時，戊巴比妥鈉腹腔麻醉(40mg/kg)，尾靜脈注射10％高分子右旋糖酐注射液1ml/kg，造成高粘滯血症模型。靜注10分鐘後，自腹主動脈取血，以3.8％枸櫞酸鈉抗凝(抗凝劑與全血的比為1∶9)，在錐板型粘度計(日本進口)上測定4個切速下的全血粘度。在壓積管中測定紅細胞壓積和血沉。3000轉/分離心10分鐘，取血漿在毛細血管粘度計上測定血漿比粘度。試驗結果採用兩組均數統計分析-t值法進行顯著性檢驗，見表1。
表1血府逐瘀1號、2號、3號、4號工藝樣品對高分子右旋糖酐所致大鼠血液流變學的影響
△△P＜0.01(與正常對照組比較) *P＜0.05、**P＜0.01(與模型對照組比較) 表1結果表明，與正常對照組比較，模型對照組明顯升高各切速下的全血粘度、血漿比粘度，表明造型成功。血府逐瘀滴丸1號、2號、3號、4號工藝6g生藥/kg劑量組，與模型對照組比較，明顯降低各切速下的全血粘度，明顯降低血漿比粘度。血府逐瘀原劑型、陽性對照複方丹參片亦有明顯作用。各劑量組對紅細胞血沉、紅細胞壓積均無明顯影響。其中，以3號工藝作用最為顯著。
3.2血府逐瘀1號、2號、3號、4號工藝樣品對頸動脈血栓形成的影響 選用上述健康WISTAR種大鼠，按性別、體重隨機分為正常對照組、1號工藝組、2號工藝組、3號工藝組、4號工藝組、原劑型組、陽性藥阿司匹林對照組。血府逐瘀1號工藝組、2號工藝組、3號工藝組、4號工藝組、原劑型組均按6、3、1.5g生藥/kg灌胃給藥，每天一次，連續10天，陽性藥對照組阿司匹林按150mg/kg灌胃給藥，每天一次，連續5天，給藥體積均為1ml/100g，正常對照組給予等容量的0.5％CMC。各劑量組大鼠均於末次給藥後1小時，戊巴比妥鈉腹腔麻醉(40mg/kg)，分離一側頸動脈約15mm，用BT-87-3型血栓形成儀刺激電極及溫度傳感器鉤於頸動脈上，以1.5mA的電流持續刺激血管壁7分鐘，同時由溫度傳感器監測血管表面溫度的變化，當血栓形成，堵塞血流時，血管遠心端溫度突降，儀器報警，從刺激開始至報警時間作為血栓形成時間(OT值)，試驗結果採用兩組均數統計分析t-值法進行顯著性測驗，見表2。
表2血府逐瘀1號、2號、3號、4號工藝樣品對頸動脈血栓形成的影響(X±SD) *P＜0.05**P＜0.01(與正常對照組比較) 表2結果表明，與正常對照組比較，血府逐瘀滴丸1號、2號、3號、4號工藝6生藥/劑量組明顯延長大鼠頸動脈血栓形成時間。血府逐瘀原劑型、陽性對照藥阿司匹林亦有明顯作用。其中，以3號工藝作用最為顯著。
4.試驗結論 以上試驗結果表明，血府逐瘀滴丸1號、2號、3號、4號工藝樣品6g生藥/kg劑量組都能明顯降低高粘滯血症大鼠各切速下的全血粘度、血漿比粘度，明顯延長大鼠頸動脈血栓形成時間，與原劑型組作用相當。其中，以3號工藝作用最為顯著，因此確定3號工藝為最佳製備工藝，(1)、(2)號工藝為一般製備工藝，(4)號工藝為有效製備工藝。
血府逐瘀滴丸最佳製備工藝的研究資料 一.最佳處方組成 桃仁(炒)200g 當歸 150g 赤芍 100g 川芎 75g 柴胡 50g 枳殼(麩炒) 100g 紅花 150g 牛膝 150g 地黃 150g 桔梗 75g 甘草50g 輔料 乙醇 符合《中國藥典》2000年版二部11頁項下要求。
乙酸乙酯 符合《中國藥典》2000年版二部附錄XV A醋酸乙酯項下要求。
水飽和正丁醇 符合《中國藥典》2000年版二部附錄XV A丁醇項下要求。
聚乙二醇6000 符合《中國藥典》2000年版二部992頁項下要求。羥丙基甲基纖維素 符合《中國藥典》2000年版二部775頁項下要求。
液體石蠟 符合《中國藥典》2000年版二部780頁項下要求。
二.最佳製備工藝 1.將11味藥材用80％乙醇提取2次，第一次加7倍量乙醇，煎煮2h，收集濾液；第二次加5倍量乙醇，煎煮時間1h，收集濾液，合併兩次濾液。再將濾液減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15(60-70℃測定)的浸膏，用1倍量的乙酸乙酯萃取2次，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(60-70℃測定)的清膏①，備用。將醇提後的藥渣，經水提2次，第一次加8倍量水，煎煮2h，收集濾液；第二次加5倍量水，煎煮1h，收集濾液，合併兩次濾液。再將濾液減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(60-75℃測定)的浸膏，用1倍量的水飽和正丁醇萃取2次，回收正丁醇，減壓濃縮至相對密度為1.15-1.20(60-70℃測定)的清膏②。將①和②的清膏合併，按清膏的2倍量加入聚乙二醇6000，於80℃使熔融，與上述清膏混勻，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸(物料溫度為80℃，滴速為60滴/分，柱長為140cm)，瀝乾，薄膜包衣(包衣液的配比為羥丙甲纖維素2g，聚山梨酯-80 1g，甜菊素0.2g，水20ml，無水乙醇80ml)，製成滴丸1000粒(每克滴丸相當於生藥9.98-10.20g)。
三.製備工藝的研究 (一)提取工藝的研究 根據上述藥效學實驗結果，並考慮到工廠大生產的實際操作，確定4號滴丸工藝路線，即先用醇提，醇液用乙酸乙酯萃取；藥渣再水提，用水飽和正丁醇萃取，合併濾液。並對此工藝路線進行了考察。
1.醇提乙酸乙酯萃取工藝的考察 取處方量50g藥材，醇提取2次，濃縮後加入一定量的乙酸乙酯，進行萃取，考察其出膏量。選用L9(33)正交實驗表進行試驗，結果見表3、表4，表5 表3 因素水平表 表4醇提乙酸乙酯萃取工藝考察L9(33)試驗計算表結果 RC＞A＞B 表5方差分析表 方差分析結果顯示正交試驗因素影響不顯著。
正交試驗結果表明乙酸乙酯量對出膏量有一定的影響，R值說明乙酸乙酯量是主要因素，加醇量和提取時間是次要因素。各因素影響的程度依次為RC＞RA＞RB，而A因素A1＝A2＜A3，B因素B2＝B2＜B3， C因素C3＜C2＜C1。故確定A1B1C3條件即用醇提取兩次(7、5倍)，第一次2h，第二次1h，乙酸乙酯量為1倍量。
2.水提水飽和正丁醇萃取工藝的考察 取處方量50g藥材，水提取2次，濃縮後加入一定量的水飽和正丁醇，進行萃取，考察其出膏量。選用L9(33)正交實驗表進行試驗，結果見表6、表7，表8 表6因素水平表 表7水提正丁醇萃取工藝考察L9(33)試驗計算表結果 RC＞A＞B 表8方差分析表 方差分析結果顯示正交試驗因素影響不顯著。
正交試驗結果表明正丁醇量對出膏量有一定的影響，R值說明正丁醇量是主要因素，加水量和提取時間是次要因素。各因素影響的程度依次為RC＞RA＞RB，而A因素A1＝A2＜A3，B因素B1＝B2＜B3，C因素C3＜C2＜C1。故確定A1B1C3條件即用水提取兩次(8、5倍)，第一次2h，第二次1h，水飽和正丁醇量為1倍量。
為說明此試驗工藝條件可靠，又對其工藝條件進行了驗證並對成分指標芍藥苷 進行含量的測定(以處方中所含的芍藥苷量計算)，同時也對1.5倍和2倍量的水飽和正丁醇取物進行考察，結果如下表9 表9提取物中的芍藥苷的含量測定結果 結果表明用1倍量水飽和正丁醇萃取時的成分芍藥苷的含量高於1.5和2倍量，所以進一步驗證選擇1倍水飽和正丁醇萃取是可行的，經五批試驗驗證，該工藝條件穩定，可操作。
(二)製劑成型工藝的考察 根據本品治療血瘀症，考慮到易吸收，速效劑型，結合製備工藝，設計為滴丸劑。製備簡便，製劑工藝較先進，並對其製劑成型的條件進行了考察 1.基質的選擇 選擇熔點低，具有良好的分散力和較大內聚力的PEG6000作為基質，來滿足臨床治療和藥效成分性質的要求。首先選用PEG4000作基質，將熔融基質與藥物在攪拌機下混合均勻，80℃保溫滴入70cm長的10~15℃液體石蠟冷卻柱中，以滴丸基本能成型為依據，結果滴丸硬度差。在此基礎上，用PEG6000來替換PEG4000滴丸的硬度更好。
2.提取物與基質的配比篩選以滴丸基本能成型及所需服用量為依據，篩選藥物與基質的最低配比。結果見表10 表10提取物與基質的配比考察 試驗表明提取物與基質的配比在1∶1.8或1∶2.0均可，考慮到服用量的需要確定選擇最低配比為1∶1.8。
3.冷卻劑的選擇 在上述實驗中選用液體石蠟作為冷卻劑，結果可以。為了說明液體石蠟是該藥物中更好的冷卻劑的選用，又在同一溫度下試驗了用甲基矽油作為冷卻劑，進行滴制滴丸，結果見表ll， 表11冷卻劑的選擇 結果顯示確定液體石蠟為冷卻劑為宜。
4．成型工藝研究 上述條件確定後，對滴制條件的影響進一步考察(對滴頭口徑、滴距及冷卻溫度)，反覆實驗改變滴頭口徑或冷卻劑溫度及滴距。結果表明，較好的冷卻劑溫度在lO~15℃範圍，滴距5cm，滴頭口徑宜為2.0mm較好。
滴丸的滴制，除了選擇適宜的基質與冷卻劑，藥物加入方式和比例以外，柱高、物料溫度、滴速也是影響滴丸成型的因素。因此，對該三個因素，設計了三個水平，用L9(33)正交表安排了試驗，以單位時間內滴丸成型率為考察指標，優選滴制條件。因素水平表見12，正交試驗見表13 表12因素水平表 表13正交試驗L9(33)正交表及結果 RA＞RB＞RC 分析結果從R值來看A＞B＞C，A(料溫)是主要因素，B滴速和C柱長對滴丸也有一定的影響。依次順序AA2＞A3＞A1，BB3＞B2＞B1，CC1＞C3＞C2基本相近，從滴丸的圓整度來看C3為最佳。故選定A2，B3，C3。即物料溫度為80℃，滴速為50~60滴/分，柱長為140cm為蒲黃滴丸的最佳滴制工藝條件。經五批小試驗證條件穩定，可操作。
5.滴丸的包衣考察滴丸製劑味苦，不易於為廣大患者所接受，故考慮採用薄膜包衣法，使其能滿足更廣泛的人群的需要。對其包衣條件考察如下 (1).包衣液的選擇 根據本品的功效，試驗了三種包衣材料，結果見表14 表14包衣材料的選擇 試驗結果表明從溶解度，外觀，口感來觀察，羥丙甲纖維素更適用於本品的包衣。羥丙甲纖維素的成膜性較好，可是單純用來包衣，包衣滴丸表面乾燥，且放置後，表面膜容易部分凸起，影響滴丸的外觀質量，所以另加適量的塑性物質聚山梨酯-80以增加薄膜衣的可塑性和韌性。並加入適量的甜菊素使其口感更佳。經過多次對比試驗，確定其包衣液為羥丙甲纖維素，聚山梨酯-80，甜菊素，水，無水乙醇。
(2).包衣液配比的選擇 以其外觀和口感為參照，並考慮了實驗的易操作性，進行了包衣液配比的選擇實驗，結果見表15 表15包衣液酐比的選擇 結果表明包衣液的配比為羥丙甲纖維素2g，聚山梨酯-80 1g，甜 菊素0.2g，水20ml，無水乙醇80ml時較理想。
(3).包衣成型工藝的研究 選擇了合適的包衣液及其配比，包衣液的流速，用量，包衣鍋的轉速，溫度決定了最後包衣的質量。多次試驗表明 1)包衣液的流速及包衣時間 流速較大時使滴丸易變溼，導致成分溶出；流速較小時，則很容易斷流，最終選定流速為2～3ml/min。為了達到能夠矯正滴丸的辛辣味，又能夠發揮滴丸快速吸收的優勢，故選擇用較少的包衣液用量，反覆實驗表明，包衣時間為15分鐘/50g滴丸能能夠達到上述要求。
2)包衣鍋的轉速及溫度 要求包衣鍋的轉動能使滴丸在其中快速流動，才能達到包衣均勻的效果。因為滴丸的基質PEG的熔點較低，故選擇包衣鍋的溫度在35～42℃之間，轉速在20轉/分較佳。
血府逐瘀滴丸(3號工藝)藥效學試驗 摘要 血府逐瘀(原劑型為膠囊)是天津市宏仁堂製藥廠生產的中藥複方製劑。該藥已廣泛用於臨床，並取得了較好的效果。由於臨床用量較大，我院中藥現代化研究室接受該廠委託，對血府逐瘀膠囊進行了劑型改進，我們對所提供的新工藝樣品進行了血液流變學、血小板聚集、微循環和高脂血症4個試驗模型的藥效學研究，並和原劑型進行了比較。結果如下 1.血府逐瘀滴丸1.5、3、6g生藥/kg劑量組和原劑型(6g生藥/kg)組均能明顯降低高粘滯血症大鼠的全血粘度，6g生藥/kg劑量組還明顯降低血漿比粘度和紅細胞壓積，各劑量組對血沉均無明顯影響。
2.血府逐瘀滴丸1.5、3、6g生藥/kg劑量組和原劑型(6g生藥/kg)組均明顯抑制「血瘀」大鼠由ADP、AA(除1.5g生藥/kg劑量組)、膠原(除1.5g生藥/kg劑量組)誘導的血小板聚集。
3.血府逐瘀滴丸1.5、3g生藥/kg劑量組和原劑型(3g生藥/kg)組均明顯降低微循環障礙家兔眼球結膜微血管血液流態的級別，明顯增加血流速度及毛細血管網交點數。
4.血府逐瘀滴丸2、4g生藥/kg劑量組和原劑型(4g生藥/kg)組對高脂血症大鼠口服灌胃給藥20天均能不同程度地降低其血清膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及升高其高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。
5.血府逐瘀滴丸1、2、4g生藥/kg劑量組和原劑型(4g生藥/kg)組的血清TC、TG與空白對照組相比較無差異(p＞0.05)，非諾貝特(0.1g生藥/kg)組對小鼠血清TC、TG均有下降作用。
以上試驗均隨劑量增加，作用增強。相同劑量的血府逐瘀滴丸和原劑型作用相當。
1.試驗目的 採用靜脈注射高分子右旋糖酐所致大鼠高粘滯血症試驗模型，觀察血府逐瘀滴丸對大鼠血液流變學的影響。
採用大鼠「血瘀」試驗模型，觀察血府逐瘀滴丸對血小板聚集的影響。採用靜脈注射高分子右旋糖酐造成家兔微循環障礙，觀察血府逐瘀滴丸對眼球結膜微血管血液流態、流速及毛細血管網交點數的影響。
採用高脂飼料餵養大鼠造成高脂血症模型，觀察血府逐瘀滴丸對高脂血症大鼠TC、TG、HDL-C水平的影響。
觀察血府逐瘀滴丸對正常小鼠TC、TG、HDL-C水平的影響。
2.試驗材料 2.1藥物和試劑 血府逐瘀滴丸棕黃色滴丸，每克滴丸相當於生藥1.69克，批號041026。由天津宏仁堂製藥有限公司提供。
血府逐瘀膠囊每粒膠囊裝0.4g藥粉，每克粉末相當於生藥1.69克，批號040504。由天津宏仁堂製藥有限公司提供。
複方丹參片石家莊市華龍藥業股份有限公司生產，批號20041004。10％高分子右旋糖酐注射液中國醫學科學院血液研究所產品，分子量30萬。
阿司匹林青島第三製藥廠生產，25mg/片，批號020412。鹽酸腎上腺素天津金耀胺基酸有限公司生產，1mg/ml，批號0405171。非諾貝特徐州市恩華製藥廠市購，批號031103。
總膽固醇試劑盒CHO中生北控生物科技股份有限公司，批號180261。
甘油三酯試劑盒TG中生北控生物科技股份有限公司，批號220911。高密度脂蛋白膽固醇HDL-C中生北控生物科技股份有限公司，批號190031。
ADPSigma公司產品，批號A2754。
AASigma公司產品。
膠原自製，取大鼠腹部皮膚，去毛，剪碎，在冰浴中用組織研磨器研磨，3000轉/分離心10分鐘，取上清液供試驗用。
2.2動物 大鼠Wistar種，性別、體重根據試驗需要確定。
小鼠昆明種，雌雄兼用，體重18~22g。
家兔大耳白種，雌雄兼用，體重2~2.6kg。
以上動物均由天津藥物研究院動物室提供。合格證號津動質字第001號。
2.3儀器 血液粘度計LG-R-80C，北京中勤世帝科學儀器有限公司產品。
血小板聚集儀PAM-3型，江蘇丹陽無線電廠產品。
光學顯微鏡Olympus，日本進口。
3.試驗方法與結果 3.1血府逐瘀滴丸對高粘滯血症大鼠血液流變學的影響 選取上述健康大鼠，雌雄兼用，體重200~250g。按性別、體重隨機分為正常對照組、模型對照組、血府逐瘀滴丸1.5、3、6g生藥/kg劑量組，原劑型(6g生藥/kg)劑量組、陽性藥複方丹參(3g藥粉/kg)劑量組，共7組，每組均為10隻。灌胃給藥，每天一次，連續10天，灌胃容積均為1ml/100g體重，正常對照組及模型對照組均灌胃給予等容量0.5％CMC。末次給藥後1小時，除正常對照組外，其餘各組大鼠均尾靜脈注射10％高分子右旋糖酐注射液1ml/kg，造成高粘滯血症模型。靜注10分鐘後，自腹主動脈取血，以3.8％枸櫞酸鈉抗凝(抗凝劑與全血的比為1∶9)，在LG-R-80 C粘度計上測定4個切速下的全血和血漿比粘度。在壓積管中測定紅細胞壓積和血沉。試驗結果採用兩組均數統計分析-t值法進行顯著性檢驗，見表1。
表1血府逐瘀滴丸對高粘滯血症大鼠血液流變學的影響
△△△p＜0.001(與正常對照組比較) *p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001(與模型對照組比較) 表1結果表明，與正常對照組比較，模型對照組明顯升高各切速下的全血粘度、血漿比粘度，紅細胞壓積，明顯降低血沉速度，表明造型成功。與模型對照組比較，血府逐瘀滴丸1.5、3、6g生藥/kg劑量組，均明顯降低高粘滯血症大鼠的全血粘度，6g生藥/kg劑量組還明顯降低血漿比粘度和紅細胞壓積。各劑量組對血沉速度均無明顯差異。血府逐瘀原劑型、陽性對照藥複方丹參片亦有相似作用。
3.2血府逐瘀滴丸對「血瘀」大鼠血小板聚集功能的影響 選用健康雄性Wistar種大鼠，體重250g～300g，按體重隨機分為6組，每組10隻。血府逐瘀滴丸給藥組分別灌胃給予1.5、3、6g生藥/kg、血府逐瘀原劑型組灌胃給予6g生藥/kg、陽性藥組灌胃給予阿司匹林150mg/kg，灌胃容積均為1ml/100g體重，模型對照組灌胃給予等容量0.5％CMC，每天一次，連續10天。各劑量組大鼠均於試驗前1天皮下注射1mg/ml的鹽酸腎上腺素0.08ml/100g體重，共兩次，間隔6小時，其間(約3小時)將大鼠放入冰水中遊泳5分鐘，然後禁食(不禁水)過夜。次日灌胃給藥後1小時，戊巴比妥鈉(40mg/kg)腹腔麻醉，腹主動脈取血，以3.8％枸櫞酸鈉抗凝(抗凝劑與全血的比為1∶9)，離心，製備富血小板血漿(PRP)和貧血小板血漿(PPP)，以PPP調PRP(血小板數約為30萬/mm3)。採用比濁法，以ADP、AA、膠原作為誘導劑，在PAM-3型雙通道血小板聚集儀進行血小板聚集試驗，根據描記曲線，計算血小板最大聚集百分率，觀察其作用。結果採用兩組均數統計分析-t值法進行顯著性檢驗，見表2。
表2血府逐瘀滴丸對「血瘀」大鼠血小板聚集功能的影響

*p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001(與模型對照組比較) 表2結果表明血府逐瘀滴丸1.5、3、6g生藥/kg劑量組與模型對照組比較，明顯抑制由ADP、AA(除1.5g生藥/kg劑量組)、膠原(除1.5g生藥/kg劑量組)誘導的「血瘀」大鼠的血小板聚集，並隨劑量增加，作用增強，表明血府逐瘀滴丸具有明顯的抗血小板聚集作用。血府逐瘀原劑型、陽性藥阿司匹林也有明顯抑制作用。
3.3血府逐瘀對家兔眼球結膜微循環的影響 選用健康大耳白種家兔，雌雄兼用，體重2~2.6kg，按性別、體重隨機分為7組，每組均為8隻。實驗設正常對照組、模型對照組、血府逐瘀滴丸0.75、1.5、3g生藥/kg劑量組、血府逐瘀原劑型3g生藥/kg劑量組、陽性藥複方丹參片2g藥粉/kg劑量組。灌胃給藥，每天一次，連續7天，灌胃容積均為5ml/kg體重，正常對照組及模型對照組均灌胃給予等容量0.5％CMC。末次給藥後1小時，靜脈注射戊巴比妥鈉30mg/kg，麻醉後，在解剖顯微鏡下(20×2.5倍)觀察並記錄家兔眼球結膜微血管的紅細胞流速、流態及毛細血管網交點數，作為造型前數值。然後耳緣靜脈注射10％高分子右旋糖酐(正常對照組除外)1ml/kg體重，造成家兔微循環障礙，記錄注射後20分鐘同一部位微血管的紅細胞流速、流態、毛細血管網交點數，比較造型前後的變化，觀察其作用。流態採用等級序值法進行顯著性檢驗，流速及毛細血管網交點數採用配對t-值法進行顯著性檢驗。結果見表3、表4、表5。
觀察指標 流速用目鏡測微器和秒表測定血細胞流經口徑為2~3個紅細胞的微血管一定距離所需的時間，重複3次，取均值。
流態0級為直線(線粒)狀1級為虛線(粒線)狀2級為粒(絮)狀；3級為瘀滯狀。
毛細血管網交點數選取面積為1mm2的四周由毛細血管圍成邊界的固定區域，計數該區域內毛細血管與邊界血管的交點數。
表3血府逐瘀滴丸對微循環障礙家兔眼球結膜微血管紅細胞流態的影響 △△P＜0.01(和正常對照組比較) *P＜0.05 **P＜0.01(和模型對照組比較) 表4血府逐瘀滴丸對微循環障礙家兔眼球結膜微血管紅細胞流速的影響
△△P＜0.01(與正常對照組比較) *P＜0.05 **P＜0.01(與模型對照組比較) 表5血府逐瘀滴丸對微循環障礙家兔眼球結膜微血管毛細血管網交點數的影響
△△P＜0.01(與正常對照組比較) **P＜0.01(與模型對照組比較) 試驗結果表明與正常對照組比較，模型對照組家兔在注射高分子右旋糖酐造型前，眼球結膜微血管的血液流態、流速、毛細血管網交點數均無明顯差異；造型後20分鐘，血液流速明顯減慢、流態級別明顯增大、毛細血管網交點數明顯減少，表明已形成微循環障礙，模型複製成功。和模型對照組比較，造型前各給藥劑量組眼球結膜微血管的血液流態、流速、毛細血管網交點數均無明顯差異；造型後20分鐘，血府逐瘀滴丸1.5、3g生藥/kg和原劑型3g生藥/kg劑量組均能明顯增加血液流速和毛細血管網交點數，明顯降低血液流態級別。陽性藥複方丹參片2g藥粉/kg劑量組亦有明顯作用。
3.4血府逐瘀滴丸對實驗性高脂血症大鼠的降脂作用 取大鼠80隻，雌雄各半，70隻投高脂飼料餵養7天，第8天取尾血測TC。根據TC指標確定大鼠高脂血症模型成立，隨機分為5組，每組10隻。血府逐瘀滴丸三個劑量組(1、2、4g生藥/kg)，原劑型組(4g生藥/kg)，陽性已知藥組非諾貝特(0.1g生藥/kg)及高脂飼料模型組。空白對照組投普通飼料。每天口服灌胃給藥一次，共連續給藥20天，高脂模型組及普通飼料組給予等量水(模型組與受試樣品組仍給予高脂飼料)。給藥21天後禁食12小時，由大鼠眼眶取血，用酶法測定TC、TG及HDL-C。實驗數據用SPSS10.0統計學軟體進行組間t檢驗統計學處理。結果見表6。
表6對高脂血症大鼠的降脂作用 注給藥組與高脂模型組相比較 *p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001 給藥組與普通飼料組比較 △△p＜0.01 △△△p＜0.001結果表明給藥前高脂模型各組的TC與普通飼料組相比較差異非常顯著(p，提示進食高脂飼料後，大鼠血TC升高，大鼠高脂血症模型成功。血府逐瘀滴丸(2、4g生藥/kg)劑量組能降低血清總膽固醇。血府逐瘀滴丸(4g生藥/kg)劑量組能降低甘油三酯。血府逐瘀滴丸(2、4g生藥/kg)劑量組具有升高高密度脂蛋白的作用。原劑型組(4g生藥/kg)與非諾貝特組(0.1生藥/kg)亦有相同作用。
3.5血府逐瘀滴丸對正常小鼠血脂的影響 取20-22g體重昆明種小鼠50隻，雌雄各半，隨機分為5組，每組10隻。血府逐瘀滴丸三個劑量組(1、2、4g/kg)，原劑型組(4g生藥/kg)，陽性已知藥非諾貝特組(0.1g/kg)和空白對照組(等量水)。每天口服灌胃給藥一次，連續14天。第15天禁食12小時後摘眼球採血，測血清TC、TG含量。實驗數據用SPSS10.0統計學軟體進行組間t檢驗統計學處理。結果見表7。
表7對正常小鼠血脂的影響(X±SD)N＝10 注各受試組與空白對照組相比較 *p＜0.05結果表明血府逐瘀滴丸(1、2、4g生藥/kg)劑量組和原劑型組(4g生藥/kg)的血清TC、TG與空白對照組相比較無差異(p＞0.05)，非諾貝特組(0.1g生藥/kg)對小鼠血清TC、TG均有下降作用。提示血府逐瘀滴丸和原劑型對正常小鼠血清TC、TG無明顯影響。
4、試驗結論 1.血府逐瘀1.5、3、6g生藥/kg劑量組和原劑型(6g生藥/kg)組均明顯降低高粘滯血症大鼠的全血粘度，6g生藥/kg劑量組還明顯降低血漿粘度和紅細胞壓積。
2.血府逐瘀1.5、3、6g生藥/kg劑量組和原劑型(6g生藥/kg)組均明顯抑制「血瘀」大鼠由ADP、AA(除1.5g生藥/kg劑量組)、膠原(除1.5g生藥/kg劑量組)誘導的血小板聚集。
3.血府逐瘀1.5、3g生藥/kg劑量組和原劑型(6g生藥/kg)組均明顯降低微循環障礙家兔眼球結膜微血管血液流態的級別，明顯增加血流速度及毛細血管網交點數。
4.血府逐瘀滴丸2、4g生藥/kg劑量組和原劑型(4g生藥/kg)組對高脂血症大鼠口服灌胃給藥20天均能不同程度地降低其血清膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)及升高其高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。
5.血府逐瘀滴丸1、2、4g生藥/kg劑量組和原劑型(4g生藥/kg)組的血清TC、TG與空白對照組相比較無差異(p＞0.05)，非諾貝特(0.1g生藥/kg)組對小鼠血清TC、TG均有下降作用。
以上試驗結果表明，血府逐瘀滴丸具有明顯的「活血化瘀」和降血脂作用。與該藥的功能主治基本相符。與相同劑量血府逐瘀原劑型作用相當。
本發明的優點是血府逐瘀滴丸服用劑量小，每服劑量僅6-8丸，便於患者接受和服用；溶解速度快，利於吸收；生物利用度高，血府逐瘀滴丸的製備方法比較現有血府逐瘀膠囊的製備方法更為先進、合理。

具體實施例方式 實施例1 處方 桃仁(炒)0.25kg 當歸0.15kg枳殼(麩炒)0.1kg 川芎0.075kg 柴胡0.05kg 紅花0.15kg牛膝0.15kg 赤芍0.18kg 地黃0.15kg 桔梗0.075kg 甘草0.5kg 按處方量取11味藥材提取揮髮油2ml，藥渣用水提3次，加水量分別為6倍，煎煮時間分別為1小時，濾過，藥渣①備用，合併濾液，經減壓濃縮至相對密度為1.16(75℃測定)的浸膏1.38kg，加入乙醇使含醇量為60％，攪勻，靜置24h使沉澱，取上清液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30(70℃測定)的清膏0.62kg②，備用；將藥渣①再用80％乙醇提取2次，加醇量分別為7倍，回流1小時，合併醇提取液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.18(70℃測定)的浸膏1.03kg，加5倍量水，攪勻，靜置24h使沉澱，抽濾，得沉澱物0.583kg③，合併②和③，再減壓濃縮至相對密度為1.30(75℃測定)的清膏0.675kg④，備用。取④用1倍量的乙酸乙酯萃取4次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.40的清膏0.015kg，加入2倍量的聚乙二醇6000，於80℃使熔融，混勻，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸(物料溫度為80℃，滴速為60滴/分，柱長為140cm)，瀝乾，薄膜包衣(包衣液的配比為羥丙甲纖維素2.25g，聚山梨酯-80 1.125g，甜菊素0.225g，水22.5ml，無水乙醇90ml)，製成滴丸(每克滴丸相當於生藥10.08g)。
實施例2 處方 桃仁(炒)0.25kg 當歸0.15kg 枳殼(麩炒)0.1kg 川芎0.075kg 柴胡0.05kg 紅花0.15kg 牛膝0.15kg 赤芍0.18kg 地黃0.15kg 桔梗0.075kg 甘草0.5kg 按處方量將11味藥材用水提取2次，加水量分別為8倍，煎煮時間1小時，濾過，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.18(75℃測定)的浸膏1.24kg，加入乙醇使含醇量為70％，攪勻，靜置24h使沉澱，取上清液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.30(70℃測定)的清膏0.35kg；再用1倍量的乙酸乙酯萃取4次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.40(70℃測定)的清膏0.014kg，加入2倍量聚乙二醇6000，於80℃使熔融，混勻，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸(物料溫度為80℃，滴速為60滴/分，柱長為140cm)，瀝乾，薄膜包衣(包衣液的配比為羥丙甲纖維素2.1g，聚山梨酯-80 1.05g，甜菊素0.21g，水21ml，無水乙醇84ml)，製成滴丸(每克滴丸相當於生藥10.05g)。
實施例3 處方 桃仁(炒)0.25kg 當歸0.15kg 枳殼(麩炒)0.1kg 川芎0.075kg 柴胡0.05kg 紅花0.15kg 牛膝0.15kg 赤芍0.18kg 地黃0.15kg 桔梗0.075kg 甘草0.5kg 按處方量將11味藥材用80％乙醇提取2次，第一次加7倍量乙醇，煎煮2h，收集濾液；第二次加5倍量乙醇，煎煮時間1h，收集濾液，合併兩次濾液。再將濾液減壓濃縮至相對密度為1.15(70℃測定)的浸膏1.02kg，用1倍量的乙酸乙酯萃取2次，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.20(70℃測定)的清膏0.007kg①，備用。將醇提後的藥渣，經水提2次，第一次加8倍量水，煎煮2h，收集濾液；第二次加5倍量水，煎煮1h，收集濾液，合併兩次濾液。再將濾液減壓濃縮至相對密度為1.15(75℃測定)的浸膏1.21kg，用1倍量的水飽和正丁醇萃取2次，回收正丁醇，減壓濃縮至相對密度為1.20(70℃測定)的清膏0.0065kg②。將①和②的清膏合併，按清膏0.0135kg的2倍量加入聚乙二醇6000，於80℃使熔融，混勻，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸(物料溫度為80℃，滴速為60滴/分，柱長為140cm)，瀝乾，薄膜包衣(包衣液的配比為羥丙甲纖維素2g，聚山梨酯-80 1g，甜菊素0.2g，水20ml，無水乙醇80ml)，製成滴丸(每克滴丸相當於生藥10.14g)。
實施例4 處方 桃仁(炒)0.25kg 當歸0.15kg 枳殼(麩炒)0.1kg 川芎0.075kg 柴胡0.05kg 紅花0.15kg 牛膝0.15kg 赤芍0.18kg 地黃0.15kg 桔梗0.075kg 甘草0.5kg 按處方量將11味藥材用5L的65％乙醇浸泡3h，後以10ml/分鐘的速度進行滲漉，隨滲漉隨加乙醇，滲漉34小時後停止，收集滲漉液，回收乙醇，減壓濃縮至相對密度為1.38(70℃測定)的浸膏0.55kg，用1倍量的乙酸乙酯萃取4次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.40(70℃測定)的清膏0.026kg，加入2倍量的聚乙二醇6000，於80℃使熔融，混勻，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸(物料溫度為80℃，滴速為60滴/分，柱長為140cm)，瀝乾，薄膜包衣(包衣液的配比為羥丙甲纖維素3.9g，聚山梨酯-80 1.95g，甜菊素0.39g，水39ml，無水乙醇156ml)，製成滴丸(每克滴丸相當於生藥10.10g)。每粒滴丸重40mg。
權利要求
1、一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸，其特徵在於它是由下述工藝步驟製備而成的
(1)藥材處方(以重量份計)
桃仁(炒)10-20 當歸7-15 枳殼(麩炒)5-12 川芎4-10 柴胡2-8 紅花7-15 牛膝7-15 赤芍5-12 地黃7-15 桔梗4-10甘草2-8；
(2)藥材處理將11味藥材用乙醇提取2-3次，加醇量為4-8倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20，60-70℃測定的浸膏，用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25，60-70℃測定的清膏①，備用；將醇提後的藥渣，經水提1-2次，加水量為5-9倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20，60-70℃測定的浸膏，用1-2倍量的水飽和正丁醇萃取數次，合併萃取液，回收正丁醇，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25，60-70℃測定的清膏②；
將清膏①和清膏②合併；
(3)藥液配製按照提取物清膏與聚乙二醇6000重量份數比為1∶2的比例加入提取物清膏，攪拌至溶解、混勻；加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，備用；
(4)滴制將配製好的藥液轉到貯液器中，密閉並保溫在80℃，調節液滴定量閥門，滴速為60滴/分，柱長為140cm，滴入10-15℃液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸；
(5)乾燥將上述形成的滴丸瀝乾，並擦除液體石蠟，經乾燥製成滴丸；
(6)薄膜包衣將經乾燥製成的滴丸包薄膜衣，包衣液的配比為羥丙甲纖維素2g，聚山梨醇-801g，甜菊素0.2g，水20ml，無水乙醇80ml，製成治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐淤滴丸。
2、根據權利要求1所述的滴丸，其中原料藥的重量配比為
炒桃仁16 當歸12 麩炒枳殼8 川芎6 柴胡4紅花12 牛膝12 赤芍8 地黃8 桔梗6甘草4。
3、一種根據權利要求1或2所述治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐瘀滴丸的製備方法，其特徵在於是由下述步驟完成的
(1)藥材處理將11味藥材用乙醇提取2-3次，加醇量為4-8倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20，60-70℃測定的浸膏，用1-2倍量的乙酸乙酯萃取數次，合併萃取液，回收乙酸乙酯，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25，60-70℃測定的清膏①，備用；
將醇提後的藥渣，經水提1-2次，加水量為5-9倍，煎煮時間1-3h，合併濾液，減壓濃縮至相對密度為1.05-1.20，60-70℃測定的浸膏，用1-2倍量的水飽和正丁醇萃取數次，合併萃取液，回收正丁醇，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.25，60-70℃測定的清膏②；
將清膏①和清膏②合併；
(2)藥液配製按照提取物清膏與聚乙二醇6000重量份數比為1∶2的比例加入提取物清膏，攪拌至溶解、混勻；加入適量聚乙二醇6000，於70-90℃使熔融，混勻，備用；
(3)滴制將配製好的藥液轉到貯液器中，密閉並保溫在80℃，調節液滴定量閥門，滴速為60滴/分，柱長為140cmm，滴入10-15℃液體石蠟中，用液體石蠟作為冷凝劑，在滴丸機中進行滴丸；
(4)乾燥將上述形成的滴丸瀝乾，並擦除液體石蠟，經乾燥製成滴丸；
(5)薄膜包衣將經乾燥製成的滴丸包薄膜衣，包衣液的配比為羥丙甲纖維素2g，聚山梨醇-801g，甜菊素0.2g，水20ml，無水乙醇80ml，製成治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐淤滴丸。
全文摘要
本發明屬於中藥製劑技術領域，特別是公開了一種治療冠心病心絞痛高脂血症的血府逐淤滴丸及其製備方法。血府逐淤滴丸它由作為活性成分的桃仁(炒)、當歸、積殼(麩炒)、川芎、柴胡、紅花、牛膝、赤芍、地黃、桔梗、甘草提取物和作為基質聚乙二醇6000製成，其中活性成分與基質的重量份數比為1∶1.8－2。本發明的優點是服用劑量小，每服劑量僅6－8丸，便於患者接受和服用；溶解速度快，利於吸收；生物利用度高。
文檔編號A61K9/20GK1981836SQ200610170298
公開日2007年6月20日 申請日期2005年9月5日 優先權日2005年9月5日
發明者朱曉晶, 馬洪波, 李永倉, 李鳳閣, 楊靜, 趙喆 申請人:天津宏仁堂藥業有限公司