一種用於抑制黑色素生成的化合物3（2-乙醯胺基-乙醯胺基）-丙酸的合成方法與流程
2023-11-04 05:22:37
本發明是屬於甘胺酸二肽化合物的有機合成領域,特別是涉及一種用於抑制黑色素生成的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法。利用本發明所提供的合成方法可得到高純度且不含無機鹽類的3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸。而上述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸特別適用於作為醫藥級的醫藥外用品的活性成分。
背景技術：
CN 101654473A公開了一種氨基保護甘胺酸二肽衍生物的合成方法，但是利用該合成方法所製得的甘胺酸二肽衍生物的無機鹽含量僅僅小於0.5％，此無機鹽的含量要求對於要符合醫藥級的醫藥外用品的活性成分而言，是仍無法達到其質量規格的。根據世界各國的藥典對於活性成分中的無機鹽含量的限量要求，最常的檢測方法是以灼燒殘渣(Residue on ignition)作檢測，其要求都是小於0.1wt％。顯而易見的，CN101654473A所公開的甘胺酸二肽衍生物的合成方法並無法使合成的產物確實達到此質量要求。
且CN 101654473A所公開的合成方法的起始物是甘胺酸二肽，而不是甘胺酸，因此嚴格來說，甘胺酸二肽還需要再利用甘胺酸進行合成，所以CN 101654473A並未徹底揭示如何直接從甘胺酸合成無機鹽含量小於0.5％的甘胺酸二肽衍生物的合成方法。
因此，對於要符合醫藥級的醫藥外用品的活性成分3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸而言，在產業上的合成工藝仍受到了極大的限制。因此，為了解決上述的問題並符合質量的要求而提出本發明的合成工藝。
技術實現要素：
鑑於上述的發明背景，為了符合產業上的要求，本發明的目的在於提供一種化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法。利用上述的合成方法可得到高純度且不含無機鹽類的3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸。
而上述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸特別適用於作為醫藥級的醫藥外用品的活性成分。
本發明所述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的化學式如下：
本發明的目的在於提供一種用於抑制黑色素生成的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法，具體的合成反應方程式如下所述：
利用本發明所提供的合成方法解決的技術問題是得到高純度且不含無機鹽類的3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸。而上述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸特別適用於作為醫藥級的醫藥外用品的活性成分。
本發明解決其技術問題是採用以下技術方案來實現的。
本發明所述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法包含以下步驟：
步驟一：3-胺基丙酸和苯甲醇(Benzyl alcohol)在酸性催化劑和芳香族類溶劑的存在下，在溫度90～120℃之間反應形成3-胺基丙酸苄酯的鹽類；
步驟二：將步驟一所述的3-胺基丙酸苄酯的鹽類和乙醯甘胺酸(Ac-Gly-OH)混合在三級胺中以形成離子性液態混合物；
步驟三：將N,N』-二烷基碳二亞胺和添加劑溶於非質子溶劑以形成反應組成物，上述的添加劑是選自1-羥基-苯並三唑(HOBt),1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt),N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)及其組合；
步驟四：將步驟三所述的反應組成物在溫度20～30℃之間加入步驟二所述的離子性液態混合物進行反應形成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸苄酯；
步驟五：步驟四所述的3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸苄酯在鈀金屬催化劑,質子溶劑和氫氣存在的環境下反應形成化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)。
本發明解決其技術問題是通過以下技術措施進一步實現的。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟一中所述的酸性催化劑是對甲苯磺酸(PTSA)。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟一所述的芳香族類溶劑是選自甲苯(Toluene)、二甲苯(Xylene)及其組合。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟一所述的3-胺基丙酸苄酯的鹽類是3-胺基丙酸苄酯.對甲苯磺酸鹽。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟二所述的三級胺是選自三乙胺(TEA)，二異丙基乙胺(DIPEA)，N-甲基嗎啉(NMM)及其組合。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)丙酸的合成方法的步驟三所述的N,N』-二烷基碳二亞胺是選自N,N』-二異丙基碳二亞胺(DIC)和N,N』-二環己基碳二亞胺(DCC)。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟三所述的非質子溶劑是選自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基四氫呋喃及其組合。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟五所述的鈀金屬催化劑是鈀/炭催化劑(Pd/C)。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟四更包含萃取程序和結晶程序,上述的萃取程序是使用二氯甲烷作為萃取溶劑。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟四的結晶程序所使用的結晶溶劑是選自：丙酮、甲苯、乙酸乙酯及其組合。
較佳的，前述的化合物3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的合成方法的步驟五所述的質子溶劑是選自乙醇、異丙醇、水及其組合。
根據上述的技術方案及技術措施，由於反應步驟中完全沒有使用到無機酸鹼的中和程序，因此不會導致無機鹽類的產生，而能合成得到高純度且不含無機鹽類的3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸。
此外，將步驟一所述的3-胺基丙酸苄酯的鹽類和乙醯甘胺酸優先混合在三級胺中以形成離子性液態混合物(ionic liquid mixture)，再進行後續步驟，可以避免因為乙醯甘胺酸對於非質子溶劑的溶解度不佳，而導致合成反應速率慢和最終產品不純物多的不良結果。
上述說明僅是本發明技術方案的概述，為了能夠更清楚了解本發明的技術手段，而可依照說明書的內容予以實施，並且為了讓本發明的上述和其它目的、特徵和優點能夠更明顯易懂，以下特舉具體實施例，並詳細說明如下。
附圖說明
圖1是3-胺基丙酸苄酯.對甲苯磺酸鹽的氫核磁共振光譜；
圖2是3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸苄酯的氫核磁共振光譜；
圖3是3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的氫核磁共振光譜。
具體實施方式
以下通過具體實施方式進一步解釋或說明本發明內容,但具體實施例不應被理解為對本發明保護範圍的限制。
具體實施例一：合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸。
合成3-胺基丙酸苄酯.對甲苯磺酸鹽(Eq.1)。
3-胺基丙酸(343.0g)和對甲苯磺酸.H2O(730.0g,)加入甲苯(1715g)覆蓋住原料。然後升溫至100℃進行回流脫水反應，反應8小時後，降溫使固體析出，降至常溫過濾後，乾燥得到白色片狀固體(1255g)，產物收率為94％。請參閱圖1，氫核磁共振光譜分析證明上述白色片狀固體為3-胺基丙酸苄酯.對甲苯磺酸鹽。
合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸苄酯(Eq.2)。
首先將3-胺基丙酸苄甲酯.對甲苯磺酸鹽(125g)和乙醯甘胺酸(44g)混合在三乙胺(90g)中以形成離子性液態混合物，然後再加入含有N,N』-二環己基碳二亞胺(88g)和1-羥基-苯並三唑(2.4g)的二氯甲烷溶液(1000g)，反應在常溫下進行至少2小時，並使用高壓液相層析儀進行製程分析，當反應結束後，過濾移除不溶的固體，並進行萃取水洗移除三乙胺的有機鹽類，濃縮移除二氯甲烷，所得的殘餘物，加入水攪拌分散過濾，最後得到灰白 色固體，再用丙酮結晶得到白色固體(69g)，請參閱圖2，氫核磁共振光譜分析證明上述的白色固體是3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸苄酯，利用高壓液相層析儀進行分析，其純度大於99％。
上述的1-羥基-苯並三唑(2.4g)可以用1-羥基-7-氮雜苯並三唑(2.8g)或N-羥基琥珀醯亞胺(2g)替代，反應同樣可以得到3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸苄酯。
合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸(Eq.3)。
將3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸苄酯(75g)溶於異丙醇(400g)和水(200g)中，加入10wt％鈀/炭催化劑，在氫氣壓力(40～50psi)之間反應8小時，當反應結束後，用濾紙過濾移除催化劑，然後減壓濃縮至白色固體析出，再加入異丙醇(200g)，攪拌降至5℃過濾，濾餅乾燥後白色固體稱重為35g。利用高壓液相層析儀進行分析，其純度大於99％。請參閱圖3，氫核磁共振光譜分析證明上述的白色固體是3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸。利用灼燒殘渣(Residue on ignition)作無機鹽的含量檢測，其結果為0.01wt％。灼燒殘渣(Residue on ignition)的操作步驟可參考中國藥典。
比較例一：合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸。
將乙醯甘胺酸(38g)及三乙基胺(49g)溶解於1600毫升的四氫呋喃中，冷卻至-10℃後，添加氯甲酸異丁酯(Isobutylchloroformate；55g)。將混合溶液在-10℃下攪拌30分鐘形成混合酸酐溶液。另外將3-胺基丙酸苄酯對甲苯磺酸鹽(115g)及三乙基胺(49g)溶解於1600毫升的四氫呋喃中後，將其加入上述混合酸酐溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將其中的鹽過濾，以真空濃縮除去四氫呋喃。將殘留物以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(重量比1：1)進行萃取和純化，最後得到約50g的3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸苄酯。利用高壓液相層析儀進行分析，其純度為97.5％。
使用相同於具體範例一所述的合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的步驟合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸，將最後得到的成品3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸進行灼燒殘渣(Residue on ignition)的分析，其結果為0.8wt％。
比較例二：合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸。
首先將3-胺基丙酸苄酯.對甲苯磺酸鹽(25g)、乙醯甘胺酸(8.8g)和1-羥基-苯並三唑(0.4g)分散在二氯甲烷(200g)中，然後加入三乙胺(10g)，最後再加入含有N,N』-二環己基碳二亞胺(15g)的二氯甲烷溶液(100g)，反應在常溫下進行至少4小時，並使用高壓液相層析儀進行製程分析，當反應結束後，過濾移除不溶的固體，並進行萃取水洗移除三乙胺的有機鹽類，濃縮移除二氯甲烷，所得的殘餘物，加入水攪拌分散過濾，最後得到灰白 色固體，再用丙酮結晶得到白色固體，利用高壓液相層析儀進行分析，其純度為85％。
使用相同於具體範例一所述合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸的步驟合成3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸，最後得到的成品3(2-乙醯胺基-乙醯胺基)-丙酸以高壓液相層析儀分析，其純度為95％。
以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，並非對本發明作任何形式上的限制，雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然而並非用以限定本發明,任何熟悉本專業的技術人員,在不脫離本發明技術方案範圍內，當可利用上述揭示的方法及技術內容作出些許的更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬於本發明技術方案的範圍內。