氨基二膦酸類骨吸收抑制劑及其鈉鹽的製備方法
2023-12-03 06:13:01 1
專利名稱：氨基二膦酸類骨吸收抑制劑及其鈉鹽的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種氨基二膦酸及其鹽類的製備方法。
骨質疏鬆(Osteoposis)是一種世界性的常見病多發病，80年代開始國外醫學界掀起了對骨質疏鬆研究的熱潮，並成為一個迅速發展的研究領域。二膦酸類藥物作為骨吸收抑制劑，對磷酸鈣具有很強的親和性，其抑制羥磷灰石結晶吸收比抑制形成和生長的需要量低很多，故小劑量即可抑制骨吸收而產生療效。在二膦酸碳鏈末端引入氨基(結構見Fig 1，合成路線見Fig 2)可使其生物活性大大增強，帕米膦酸二鈉(Pamidronate)抑制骨吸收作用比依屈膦酸鈉(Etidronate)強100倍，比氯屈膦酸鈉(Clodronate)強10倍。因此，具有這一結構特徵的藥物已在世界範圍內陸續上市。
Fig1氨基二膦酸文獻報導，這類藥物的合成方法較多，但較常用的方法是由末端氨基羧酸與無水亞磷酸和三氯化磷在無水氯苯中加熱反應，再經水解，醇沉澱製備而得。例如，帕米膦酸(Pamidronic acid；Fig1R1，R2＝H，M＝H，n＝2，Worms，BH.DE 2943498；Walter，P.DE 2456692)和阿倫膦酸(ALendroicacid；Fig2R1，R2＝H， M＝H，n＝3，Rosini，S. Staibano，G.GB 2118042)由相應的β-氨基丙酸和γ--1-氨基丁酸在無水氯苯中與無水亞磷酸及三氯化磷反應製得。該反應對無水要求較嚴，並且無水亞磷酸製備困難原料緊缺，在儲運過程中易氧化，其質量難以得到保證。
本發明目的在於避免現有技術之不足而提供一種以三氯化磷代替無水亞磷酸，根據環境溼度和溶劑及試劑的含水率加入適量水，然後再與氨基羧酸反應製得氨基二膦酸及其鈉鹽的製備方法。 Fig2氨基二膦酸及其鈉鹽的合成路線本發明的目的還可以通過以下措施達到在氯苯中以三氯化磷代替無水亞磷酸與氨基羧酸反應，氨基羧酸為β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸等末端氨基羧酸以及取代末端氨基羧酸，根據溶劑和試劑的含水率，確定反應水用量，與三氯化磷攪拌下在20～100℃反應，最適溫度為30～50℃；水與氨基羧酸的適宜摩爾比2～6，最適摩爾比為3～3.5；三氯化磷與氨基羧酸的適宜摩爾比為2～5，最適摩爾比為3.5～4，然後加入氨基羧酸，在50～150℃滴加另半量三氯化磷，反應1～5小時，最適反應溫度為90～110℃；反應時間為2.5～3.5小時，反應液傾去氯苯，加1～5倍水，在50～150℃加水水解0.5～2小時，最適水用量為2～3倍，最適水解溫度為90～110℃，最適反應時間為1～1.5小時。水解液過濾冷凍析晶得氨基二膦酸。氨基二膦酸懸浮水中，在10～90℃用氫氧化鈉水溶液中和，最適中和溫度為50～60℃，過濾，-20～20℃冷卻結晶而製得氨基二膦酸鈉鹽，最適結晶溫度為-5～5℃。
實施例11、3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸的製備(伯米膦酸Pamidronic acid)將氯苯100ml和三氯化磷18ml(0.206mol)加入250ml四口反應瓶中，在充分攪拌下滴加水9ml(0.5mol)，繼續攪拌0.5～1h後，加入β-氨基丙酸10g(0.1122mol)，並加熱至100℃左右時，滴加三氯化磷18ml(0.206mol)，繼續反應3h。分出氯苯液，通氮氣除去殘留氯化氫氣體，慢慢滴加水20ml，攪拌下升溫100℃反應1h後，冷凍析晶，過濾，得伯米膦酸18g，收率68％，mp 227～229℃(文獻收率51％；mp 226～228℃)。1HNMR(D2O，ppm)2.26(七重峰，2H，C2-H，JH-H＝6.6Hz，JH-P＝13.2Hz)，3.32(三重峰，2H，C3-H，JH-H＝6.6Hz)13CNMR(D2O，ppm)δ75.4(三重峰，C1，JC-P＝125.9Hz)，39.1(三重峰，C2，JC-P＝7.6Hz)，33.5(單峰，C3)2、3-氨基-1-羥基丙叉-1，1-二膦酸二鈉的製備(伯米膦酸二鈉Disodium Pamidronate)伯米膦酸18g(0.077mol)懸浮於水15ml中，在50℃滴加20％氫氧化鈉溶液至PH7.2～7.4，趁熱過濾，-5～5℃冷置析晶，過濾結晶，室溫真空乾燥至恆重，得五水伯米膦酸二鈉22g，收率78.6％，元素分析C9.76％，H5.23％，N3.94，P16.81，Na12.67(理論值C9.76％，H5.19％，N3.80，P16.78，Na12.46)IR(KBr，cm-1)3600～2500，1650，1540，1380，1179，1110，810，68013CNMR(D2O，ppm)δ75.6(三重峰，C1，JC-P＝127.4Hz)，38.9(三重峰，C2，JC- P＝7.2Hz)，33.8(單峰，C3)1HNMR(D2O，ppm)δ2.25(七重峰，2H，C2-H，JH-H＝6.3Hz，JH-P＝12.6Hz)，3.31(三重峰，2H，C3-H，JH-H＝6.3Hz)MS(FAB，m/e)280，258，229，205，154實施例21、4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸的製備(阿倫膦酸Alendronic acid)將氯苯75ml和三氯化磷22ml(0.218mol)加入250ml四口反應瓶中，在充分攪拌下滴加水4ml(0.22mol)，繼續攪拌0.5～1h後，加入γ-氨基丁酸15g(0.146mol)，並加熱至100℃左右時，滴加三氯化磷22ml(0.218mol)，後繼續反應3h。分出氯苯液，通氮氣除去殘留氯化氫氣體，慢慢滴加水30ml，攪拌下升溫100℃反應1h後，冷凍析晶，過濾，得阿倫膦酸20g，mp233～235℃，收率52％(文獻收率46％，mp 233～235℃)2、4-氨基-1-羥基丁叉-1，1-二膦酸鈉的製備(阿倫膦酸鈉Sodium Alendronate)阿倫膦酸6g(0.024mol)懸浮於水10ml中，滴加10％氫氧化鈉溶液至pH4.2～4.5，-5～5℃冷置析晶，過濾，室溫真空乾燥至恆重，得阿倫膦酸鈉5.2g，收率75.3％。
13CNMR(D2O，ppm)δ76.2(三重峰，C1，JC-P＝134.5Hz)，42.6(C4)，33.3(C2)，24.8(C3，JC-P＝6.5Hz)；1HNMR(D2O，ppm)δ2.00(多重峰，4H，C2-H，C3-H)，3.03(三重峰，2H，C4-H)本發明相比現有技術具有如下優點本發明反應條件易於控制，在分離氨基二膦酸時，採用冷凍結晶法，避免因分離氨基二膦酸所消耗的大量醇，降低物料消耗，反應收率亦有所提高。
權利要求
1.一種氨基二膦酸的製備方法，其特徵是在氯苯中加入三氯化磷和水，三氯化磷分兩次等量加入，三氯化磷與氨基羧酸的適宜摩爾比為2～5，據溶劑及試劑的含水率確定用水量，水與胺基酸的適宜摩爾比2～6，加水適宜溫度為20～100℃，在適宜反應溫度為50～150℃滴加另半量之三氯化磷與氨基羧酸反應，適宜反應時間為1～5小時；反應液脫去氯苯後加水水解，水適宜用量為氨基羧酸的1～5倍，適宜反應溫度為50～150℃，適宜反應時間為0.5～2小時。
2.根據權利要求1所述的氨基二膦酸的製備方法，其特徵是氨基羧酸為β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基已酸末端氨基羧酸以及取代末端氨基羧酸。
3.根據權利要求1所述的氨基二膦酸的製備方法，其特徵是三氯化磷與氨基羧酸最適摩爾比為3.5～4；水與氨基羧酸最適摩爾比為3～3.5；加水最適溫度為30～50℃；滴加另半量三氯化磷與氨基羧酸反應最適反應溫度為90～110℃；最適反應時間為2.5～3.5小時；反應液脫去氯苯加水水解，最適宜用水量為氨基羧酸的2～3倍，最適宜反應溫度為90～110℃，最適宜反應時間為1～1.5小時，
4.一種氨基二膦酸鈉鹽的製備方法，其特徵是用氫氧化鈉水溶液中和氨基二膦酸的水懸浮液，冷卻析晶而製得，中和適宜溫度為10～90℃，冷卻結晶適宜溫度為-20～20℃。
5.根據權利要求4所述的氨基二膦酸鈉鹽的製備方法，其特徵是中和最適溫度為50～60℃，冷卻結晶最適溫度為-5～5℃。
全文摘要
一種氨基二膦酸類骨吸收抑制劑及其鈉鹽的製備方法，以三氯化磷代替無水亞磷酸與氨基羧酸反應製得氨基二膦酸，反應條件易於控制，在分離氨基膦酸同時，採用冷凍結晶法，避免因分離氨基膦酸所消耗的大量醇，降低物料消耗，反應收率亦有所提高。
文檔編號C07F9/38GK1144806SQ9611703
公開日1997年3月12日 申請日期1996年7月25日 優先權日1996年7月25日
發明者蘇國強, 朱崇泉, 邊軍, 李靖, 冷宗康 申請人:南京藥物研究所