一種治療顱腦外傷及其綜合症的藥物組合物的製作方法

2023-12-01 00:34:56

專利名稱：一種治療顱腦外傷及其綜合症的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療顱腦外傷及其綜合症的藥物組合物。
目前治療顱外傷及其綜合症的藥物有多種，療效高的藥物不多，廣西南寧邕江製藥廠生產的藥用賴氨酸[桂衛藥準字(1985)62001號]是治療效果好的一種。但該藥只有鹽酸賴氨酸單一組份，即L-賴氨酸鹽酸鹽，配方不夠完善，因此治療效果還不理想。根據專利公開號CN1079897A說明書中臨床試驗，治療顱腦外傷的總有效率為94.53％，顯效率為84.67％。而且單一組分的鹽酸賴氨酸服用時還存在口感不好，有些病人服用後導致出現腸胃道副反應，如噁心、嘔吐等症狀。
複方賴氨酸衝劑，國內有6個廠家生產。產品中鹽酸賴氨酸含量僅有1～5％，維生素B1B6的含量也只有0.0075～0.1％，其餘大部分是蔗糖和全脂奶粉。產品的作用與用途在產品質量標準中寫明是「營養藥，為促進發育，改善智力，增強體質的輔助劑」。處方中加入賴氨酸的同時加入大量的蔗糖是不合適的，因為蔗糖中夾帶有部份還原糖，而且蔗糖的水溶液在同時配有維生素B1(B1帶酸性)的條件下容易發生水解生成還原糖，還原糖和賴氨酸鹽酸鹽經加熱後(烘乾過程)即可生成氨基糖(麥勒氏反應)，使賴氨酸鹽酸鹽降解。另外，處方中加入全脂奶粉，有水有糖的條件下容易發生酸敗反應，對產品貯存不利。
本發明的目的是提供一種以鹽酸賴氨酸為主的治療顱腦外傷及其綜合症的藥物組合物。
本申請人提供的治療顱腦外傷及其綜合症的藥物組合物與單組份的藥用賴氨酸相比，不僅配方更為科學合理，而且治療顱腦外傷及其綜合症的療效明顯提高，總有效率99.16％，顯效率91.67％。該藥物組合物與國內生產的複方賴氨酸衝劑相比較，不僅成份含量不同，而且用途也不同，除可作營養藥，促進發育，改善智力，增強體質外，更重要的是作治療顱腦外傷及其綜合症的高效專用藥品。本發明藥物組合物的主要成份與含量，作用機理，藥效試驗，毒性試驗及臨床應用論述如下一、主要成份和含量主要成份 重量％ 質量標準鹽酸賴氨酸60～95 桂衛藥批(84)61號質量標準維生素B60.1～0.4中國藥典90版二部的質量標準維生素B10.15～0.9 中國藥典90版二部的質量標準葡萄糖酸鈣 4～15 中國藥典90版二部的質量標準二具體實施例方式1.實施例的各成份含量本發明藥物組合物各個實施例的成份重量百分含量如下 2.本發明藥物組合物的製法1)按上述重量百分比例稱取鹽酸賴氨酸，維生素B6、維生素B1、葡萄糖酸鈣、羧甲基纖維素鈉、香精、可溶性澱粉備用。
2)取其中鹽酸賴氨酸、葡萄糖酸鈣粉碎過80目篩備用。
3)取適量(約0.25～1.3％)蒸餾水溶解維生素B6和B1，另取適量(約1.5％)蒸餾水溶解羧甲基纖維素鈉。
4)將經過2)處理的鹽酸賴氨酸和葡萄糖酸鈣，可溶性澱粉倒入槽形混合機混合15分鐘至均勻。加入維生素B6、維生素B1及羧甲基纖維素鈉水溶液，再適當加水調節軟材溼度，攪拌約15分鐘。
5)用14目尼龍篩制粒，溼顆粒在60～65℃烘乾約4小時。
6)用80目尼龍篩整粒，加入香精放置塑料桶燜成。檢驗，合格後分裝。
三、本發明藥物組合物治療顱腦損傷及其綜合症的機理本發明是以鹽酸賴氨酸、維生素B6、維生素B1、葡萄糖酸鈣為主要成份，治療顱腦外傷及其綜合症的藥物組合物。
1.鹽酸賴氨酸C6H14N2O2·HCl，L-賴氨酸(以下簡稱賴氨酸)是人體必需又不能自身合成的胺基酸。它是鹼性胺基酸載體，能透過血腦屏障直接進入腦組織中，以供腦代謝的需要；賴氨酸又是組織血紅蛋白(Hb)的4條多肽鍵間鹽鍵的重要組成之一，Hb對O2和CO2相互協調運輸起重要作用，因此，賴氨酸有抗腦組織缺氧的生理功能，改善腦組織缺氧狀況；賴氨酸是精蛋白類，是細胞核構成的成分之一，故它能修復腦組織；它又是肽激素和輔酶的前身物質之一，在人體內代謝生成乙醯輔酶A(COA)，乙醯輔酶A(COA)是合成乙醯膽鹼(ACh)的物質之一，ACh對大腦皮層主要有興奮作用，達到興奮中樞神經的目的，恢復神經細胞，促進神經細胞的再生與代謝，提高腦組織的生理功能；它還能使膠質蛋白形成穩定的膠質纖維，有利於受損傷顱骨的癒合；而且還能競爭性阻抑溶酶質吸附纖維蛋白上，起到止血作用。臨床試用也表明賴氨酸治療顱腦外傷及其綜合症有明顯療效。因此，本發明藥物組合物首選鹽酸賴氨酸為最主要成份。
2.維生素B6(吡醇素)，它的作用是參與胺基酸及脂肪的代謝，是許多重要酶系的輔酶，它對中樞神經起抑制或調節興奮狀態的作用；它還有抗痙攣和減少腦電圖異常的作用。藥效試驗結果提出增加鹽酸賴氨酸和維生素B6劑量，對小鼠有顯著的鎮痛作用，具有一定鎮靜，催眠作用，有增強記憶的能力。因此，本發明藥物組合物中的維生素B6起到了促進主藥鹽酸賴氨酸發揮藥理作用，提高了顱腦外傷及其綜合症的治療效率。
3.維生素B1(鹽酸硫胺)，它是維持人體糖代謝過程中必不可少的物質，它起到輔助大腦活動正常和發育正常的作用，缺乏維生素B1會影響機體能量供應，出現感覺與運動神經都受影響的多發性周圍神經炎。維生素B1能促進碳水化合物氧化，維護神經、消化和循環系統的正常功能；參加末稍神經的興奮傳導；它還能抑制膽鹼脂酶的活力，減少乙醯膽鹼的分解，間接促進神經傳導物質乙醯膽鹼的合成。因此，維生素B1在本發明藥物組合物中對治療顱腦外傷及其綜合症有一定的促進作用。
4.葡萄糖酸鈣是補鈣劑，在本發明中它對顱腦外傷骨質傷口的癒合起促進作用。
四、本發明藥物組合物藥效學試驗在藥效學試驗和臨床試驗中，本發明藥物組合物原用的商品名「智力聰」，現用商品名「康腦靈」。
廣西腫瘤防治研究所藥理室1993年7月～1993年8月擬用智力聰或康腦靈治療顱腦外傷後的綜合症和腦血管病如頭痛，失眠和記憶力衰減等。該藥理室對康腦靈作了藥效學試驗，內容如下1.試驗材料A.藥物，康腦靈由廣西賴氨酸廠(廣西南寧邕江製藥廠)提供，批號921205。度冷丁注射液100mg/2ml，瀋陽第一製藥廠生產，批號901011。異煙肼注射液100mg/2ml，批號920701.Vit B6注射液50mg/1ml，廣西南寧製藥企業集團公司生產，批號920928，戊巴比妥鈉(化學純)，廣州化學試劑廠生產，批號850601，B.動物昆明種小白鼠，廣西中醫藥研究所動物室提供，普通級，體重18～22克。
2.試驗方法與結果A.鎮痛試驗1)小鼠灌胃給藥熱板法，經初篩選出合格的雌性小白鼠50隻(痛閾在30秒以內)，隨機分為5組。受試藥大、中、小劑量分別為3.6g/kg、1.8g/kg及0.30g/kg(分別相當於臨床擬用量的20倍，10倍及2倍)，PO，每日一次，連用7天，末次給藥後每隔1h測痛閾1次。水溫50℃±0.5℃。陽性對照組於實驗第7天ip度冷丁25mg/kg後每隔1h測痛閾1次。陰性對照組給予等體積NS，每日1次，連用7天，末次給藥後每隔1h測痛閾1次。結果，康腦靈大劑量組動物在藥後2h，3h有顯著鎮痛作用，而中，小劑量則無鎮痛作用，詳見表1。表1 康腦靈PO對痛閾的影響藥前痛閾 第7天藥後痛閾(S)組別藥量(g/kg) (S) 1h 2h 3h 4h生理鹽水 / 17.33±5.54 21.67±9.95 20.72±7.76 19.44±8.19 21.33±15.16度冷丁 0.025 18.05±3.36 57.00±6.20***50.00±0.00***60.00±0.00***53.63±4.20***康腦靈 3.6 17.36±7.54 19.33±4.77 31.56±6.78**31.22±10.57*27.70±13.301.8 17.35±3.72 20.56±8.64 18.06±8.15 15.22±10.11 19.56±8.410.36 16.65±3.94 21.05±4.88 21.11±7.18 17.00±4.61 21.67±13.67注與陰性對照組相比較*P＜0.05**P＜0.01***P＜0.001以下同2)小鼠靜脈給藥熱板法，經初篩選出合格的雌性小白鼠50隻(即痛閾在30秒以內者)，隨機分為5組，受試藥大、中、小劑量分別為4g/kg、2g/kg及1g/kg，iv；(分別相當於iv時的1/32、1/64、1/128 LD50)陰性對照組iv等體積NS，陽性對照組ip度冷丁25mg/kg。藥後15、30、60min分別測定各鼠的痛閾(水溫55℃±0.5℃)，結果，康腦靈大劑量組動物均呈現顯著的鎮痛作用，藥後15、30及60min的痛閾分別為31.33±13.22，31.33±14.85，25.55±5.14，與陰性對照組相比較，均有顯著性差異。P＜0.05，但康腦靈中，小劑量無顯著鎮痛作用，詳見表2。
表2 康腦靈iV對痛閾的影響(熱板法)n＝10藥量 藥前痛閾(S)藥後痛閾(x±SD.S)(g/kg) (x±SD) 15min 30min60min生理鹽水 /17.95±3.2919.11±8.41 17.65±3.71 16.50±5.63度冷丁 0.025 18.85±3.2457.29±7.18***40.84±9.13***36.06±16.73***康腦靈417.67±4.3331.33±13.22*31.33±14.35*24.55±5.14*219.55±3.6125.72±9.20 20.00±5.66 17.94±5.55119.78±1.8623.28±5.78 19.13±5.78 20.44±8.633.小鼠灌胃給藥扭體法 選取昆明種小白鼠50隻，隨機分成5組，每小組10隻，♀♂各半。受試藥大、中、小劑量分別為3.6g/kg，1.8g/kg及0.36g/kg，PO；陽性對照組SC度冷丁25mg/kg。陽性對照組PO等體積NS，PO給藥1h或SC給藥10min後，各小鼠ip新鮮配製的0.6％冰醋酸0.2ml/只，觀察並記錄30min內各鼠扭體次數，結果康腦靈大、中劑量能明顯減少小白鼠扭體次數，其扭體次數分別為11.0±3.79，14.0±7.40，與陰性對照組28.83±5.88相比較，均有明顯性差異，分別為P＜0.001，P＜0.01。但康腦靈小劑量組無顯著作用。提示，一定劑量的康腦靈可呈現顯著的鎮痛作用，詳見表3。
表3 康腦靈PO對扭體反應的影響組 別 動物數藥 量(g/kg) 扭體次數生理鹽水 10 /28.83±5.88度冷丁 10 0.025 0.00±0.00***康腦靈 10 3.611.00±3.79***10 1.814.00±7.40**10 0.36 28.17±10.384)康腦靈腹腔給藥扭體法 選取小白鼠50隻，隨機分成5組，每組10隻，♀♂各半。受試藥大、中、小劑量分別為3.6g/kg、1.8g/kg、0.36g/kg，(相當於1/58、1/116、1/580 LD50)ip，陽性對照組給予度冷丁25mg/kg，SC，陰性對照組給予等體積NS。ip給藥後30min或SC後10min，各鼠均接受ip新鮮配製的0.6％冰醋酸0.2ml/只，觀察並記錄30min內各組動物扭體次數。結果，康腦靈大、中、小劑量組分別為1.5±0.71及4.83±3.31，與陰性對照組30.83±6.49相比較，均有極顯著性差異。提示康腦靈一定劑量下有顯著鎮痛作用，詳見表4。
表4 康腦靈ip對扭體反應的影響組別 動物數 藥 量(g/kg) 扭體次數生理鹽水 10/ 30.83±6.49度冷丁 10 0.0250.00±0.00***康腦靈 10 3.6 1.50±0.71**10 1.8 4.83±3.31**10 0.36 31.17±13.47B.鎮靜、催眠試驗PO康腦靈對小白鼠自發活動的影響(曠野法)選取昆明種小白鼠50隻，隨機分成5組，每組10隻。受試藥大、中、小劑量分別給康腦靈3.6g/kg、1.8g/kg及0.36g/kg，陽性對照組給安定5mg/kg，陰性對照組給蒸餾水，PO，每天1次，連用7天。末次給藥後1h及5h分別將小鼠放進一特製的長方形有機玻璃容器中，以2分鐘內小白鼠活動的時間和前肢向上抬舉次數為指標，觀察其自主活動的情況。結果，除康腦靈大劑量組在藥後1h明顯減少自發活動時間外，其餘各組均無顯著性差異，但給藥後5h，康腦靈各劑量組自主活動均顯著減少。提示，康腦靈有一定的鎮靜催眠作用，詳見表5。
C.對記憶損傷的影響(跳臺法)選取昆明種小白鼠60隻，隨機分成6組，每組10隻，♀♂各半。受試藥高、中、低劑量分別為3.6g/kg、1.8g/kg及0.36g/kg，PO，每天1次，陽性對照組給予安定5mg/kg，模型組給蒸餾水，PO，每天1次，連用6天，末次給藥後1h，除正常空白對照組外，其餘各組動物ip樟柳鹼8mg/kg，10分鐘後進行訓練，將小鼠置入長方形反射箱內(箱用黑色塑料板隔成5間，每間右後方放4.5×4.5cm橡皮墊作為安全區，箱底鋪設間隔0.5cm銅柵)適應3min後，立即通以40V電流以觸電後即跳回安全區作為小鼠正確反應的標準，記錄5分鐘內跳至銅柵的動物數，雙前肢同時接觸銅柵的錯次數及從安全區到接觸銅柵的時間(潛伏期)。24h後重測一次，以此作為記憶成表5 康腦靈對小白鼠自主活動的影響(曠野法)n＝10
績。結果見表6。康腦靈各劑量組的潛伏期，錯誤次數及錯誤率與樟柳鹼模型組雖無顯著性差異，但康腦靈大劑量組的錯誤率(30％)比模型組的錯誤率(50％)減少近一半。根據第一次試驗結果的提示，另選取昆明種小白鼠48隻，體重20±2g，♀，隨機分成3組，每組16隻，一組為空白對照組(給蒸餾水)，二組為樟柳鹼模型組，三組為康腦靈大劑量組(3.6g/kg)，按前述方法複試，結果，康腦靈組潛伏期比模型組明顯延長，其錯誤次數及錯誤率也都比模型組明顯降低，統計均有顯著性差異，提示康腦靈能改善和增強小鼠學習記憶的能力，詳見表6。
3.小結小鼠口服康腦靈，用熱板法測鎮痛效果，大劑量組(3.6g/kg)給藥後2h、3h有顯著鎮痛作用；iv給藥，大劑量康腦靈在藥後15、30、60min時均有顯著鎮痛作用。以扭體法測鎮痛效應，結果口服或腹腔給藥，康腦靈大、中劑量均有顯著鎮痛作用。
以曠野法觀察康腦靈對小白鼠自主活動的影響，口服給藥後5h，各劑量組動物自主活動均明顯低於陰性對照組，表明有一定鎮靜作用；iv藥時，康腦靈能明顯延長戊巴比妥納的睡眠時間，表明iv給藥與戊巴比妥的中樞抑制作用有協同效應，但口服給藥則無明顯協同作用。
以跳臺法觀察康腦靈對學習記憶的影響，結果康腦靈大劑量(3.6g/kg)組對樟柳鹼引起的學習記憶獲得性障礙有明顯改善作用，具體表現為康腦靈組動物從安全區到觸電區的潛伏期(282.5±37.7秒)比樟柳鹼模型組(231.2±86.9秒)延長22.2％，康腦靈組的錯誤次數(0.188±0.403)比樟柳鹼組(1.125±1.586)減少83.2％，康腦靈組動物誤入觸電區的錯誤率(18.7％)比樟柳鹼組(56.3％)減少66.8％，統計處理均有顯著性意義。
表6康腦靈對小鼠記憶損傷的影響
注與樟柳鹼模型組比較*P＜0.05與給水組比較，△P＜0.05 △△P＜0.01五、毒性試驗1.急性毒性試驗
本發明藥物組合物經廣西中醫藥研究所於1994年5月作了急性毒性試驗，內容如下A.試驗材料與條件1)藥物智力聰由廣西南寧賴氨酸廠(即廣西南寧邕江製藥廠)生產，批號940427，為白色顆粒狀粉末，略帶酸味。磨細過60目篩，反覆過篩，直至完全篩盡，將細粉精確稱重，加蒸餾水配成0.64g/ml。
2)動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2g，廣西中醫藥研究所動物室提供。
3)試驗條件室溫25±2℃，溼度60％±5，置於不鏽鋼蓋塑料籠飼養，飼以廣西中醫藥研究所普通顆粒飼料，自由飲水。
B.試驗方法與結果根據預試結果，將20隻小鼠分別ig智力聰0.3ml/10g體重，即19.2g/kg、12h內連續3次，日總劑量為57.6g/kg，相當臨床用量(0.18g/kg)的320倍，藥後觀察7天內動物一般活動，食慾，大小便及死亡情況。結果給藥後一切正常，未見毒副反應，無動物死亡，LD50＞57.6g/kg。
C.試驗小結給小鼠灌服本品，一日總量達57.6g/kg體重，未見毒、副反應，亦無死亡。故LD50＞57.6g/kg體重，相當於臨床擬用日劑量的320倍。本品毒性很小。
2.長期毒性試驗本發明藥物組合物經廣西藥品檢驗所於1994年8月至9月進行長期毒性試驗。內容如下智力聰臨床擬用量為每次3g，每日3次，療程20天。
A.樣品及供試品配製智力聰由廣西南寧邕江製藥廠提供，批號940701。用去離子水將其溶解並分配成0.72g/ml、0.225g/ml、0.108g/ml的藥液供試，以使各劑量組的投藥體積相等。
B.動物及實驗條件SD大白鼠，普通級，♀♂兼用，體重100±20g，由廣西中醫藥研究所動物室提供。動物♀♂分籠群養於自動清潔籠架，自動供水供飼，餵顆粒飼料，飼料配方見徐淑雲等主編《藥理實驗方法學》第二版。實驗室溫25±1℃(空調)，相對溼度65±5％。
C.實驗材料文齊氏濃縮液中國醫學科學院血液學研究所出品，批號931108。
HicN參考液，中國醫學科學院血液研究所出品，批號931217。
總蛋白測定試劑BGH公司出品，批號30705。
白蛋白測定試劑BGH公司出品，批號31130。
總膽紅素測定試劑北京中生生物工程高技術公司出品，批號940107。
谷丙轉氨酶測定劑BGH公司出品，批號47118.
穀草轉氨酶測定劑BGH公司出品，批號30222。
尿素氮測定試劑東甌生物工程試劑儀器廠出品，批號940602。
肌肝測定試劑BGH公司出品，批號30902。
總膽固醇測定試劑BGH公司出品，批號40101血糖測定試劑BGH公司出品，批號40101CHEM-5半自動生化測定儀，日本ERBA公司出品。
D.實驗方法選取大鼠共85隻，♀♂兼用，隨機分為4組，分別以本品0.72g/ml、0.225g/ml、0.108g/ml藥液(分別相當於7.2g/kg、2.25g/kg、1.08g/kg)及去離子水投藥，均按10ml/kg體重ig給藥，每日1次，連續45日。觀察給藥期間各鼠的外觀、行為、食量、排洩、體重、死亡等情況；末次給藥後次日(禁飼15h)，各組10隻鼠ip戊巴比妥鈉麻醉，經腹主動脈採血作血液學，血液生化學檢查；剖取心、肝、脾、腎、腎上腺，胸腺稱重，按每100g體重所含器官重量換其成臟器重量係數；剖取主要臟器作肉眼及組織學檢查；將各檢測結果與水對照組比較，作組間t檢驗。各組另10隻大鼠停藥觀察2周後同上處理。
E.結果1.給藥期間，本品7.2g/kg組大鼠活動及食量減少，毛松、糞便稀爛，自給藥第4天至第16天共死亡4隻，對死亡大鼠解剖觀察，均見胃腸極度脹大、積液，其它臟器未見明顯的形態學改變；本品2.25g/kg、1.08g/kg組及水對照組的外觀、行為、食量、排洩均未見明顯異常，無死亡現象。各組藥後體重增長結果，本品2.25g/kg組第一周的增重速度稍快於水對照組(P＜0.05)，其餘各劑量組的增重速度均與水對照組相近，差異無顯著性意義。見表7。
2.血液學檢查血紅蛋白含量(Hb，HicN法)、紅細胞數(RBC，顯微鏡計數法，下同)，白細胞數(WBC)，血小板數(BPC)，網織紅表7各組體重增長情況(g，x＝SD)
表7各組體重增長情況(g，x＝SD)
注與水對照組比較，*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.01，下同細胞數(Ret)、白細胞分類計數——嗜中性自細胞(N)、淋巴細胞(L)。各組10隻鼠藥後測定結果，與水對照組比較。7.2g/kg組的WBC稍高(P＜0.01)，其餘各項給藥組與水對照組相近，差異均無顯著性意義，見表8-1。各組另10隻鼠停藥後觀察2周的檢測結果，見表8-2，結果表明差異無顯著性意義，7.2g/kg組WBC已恢復正常。
3.血液生化學檢查血清總蛋白含量(TP，雙縮脲法)、白蛋白含量(ALB、BCG法)、總膽紅素含量(Bil，重氮法)、谷丙轉氨酶活性(AlT，動力學法)、穀草轉氨酶活性(AST，動力學法)、尿素氮含量(BUN，脲酶法)、肌肝含量(CT、鹼性苦味酸法)、總膽固醇含量(TCH，酵素法)、血糖含量(GLU、GOD法)。各組10隻鼠藥後檢測結果，與水對照組比較，本品7.2g/kg組的TP降(P＜0.01)，ALB降低(P＜0.05)；AST增高(P＜0.05)、7.2g/kg組的Cr增高(P＜0.05)；其餘各項測定結果，本品各組均與水對照組相近，差異均無顯著性意義；見表9-1。各組另10隻鼠停藥觀察2周後檢測結果見表9-2，結果顯示，各劑量組與對照組比較，測定值相近，差異無顯著性意義。7.2g/kg組的TP、A1B、Cr已恢復正常，AST比對照組稍低。
4.各組10隻鼠藥後心、肝、脾、腎、腎上腺、胸腺的重量係數換算結果，本品7.2g/kg組的肝臟係數及腎臟係數均高於水對照組，見表10-1，各組另10隻停藥觀察2周後的臟器重係數換算結果，見表10-2，結果顯示上述肝、腎係數已恢復正常。
5.各組10隻鼠藥後的心、肺、肝、脾、腎、胃、腸、腎上腺、胸腺，脊髓、腦垂體、睪丸、子宮、卵巢的組織學檢查結果，見本品7.2g/kg組有4隻鼠肝臟出現肝細胞濁腫，其餘未見明顯異常，停藥2周後觀察上述臟器，未見明顯異常，已未見7.2g/kg組肝臟有細胞濁腫。
F.結論以本品7.2g/kg組、2.25g/kg組、1.08g/kg組給大鼠連續ig給藥45天(此劑量分別為臨床擬用日劑量的40倍、12.5倍、6倍)，結果顯示，本品7.2g/kg組大鼠在投藥16天內死亡4隻，佔20％，剖檢見腸極度充氣並積液、投藥45天後檢測，見WBC、AST、Cr升高，TP、ALB降低，肝、腎係數增大，但2.25g/kg及1.08g/kg組大鼠的血液學、血液生化學、臟器重量係數、臟器組織學檢查均未見明顯改變。以上檢測結果似表示本品大劑量時主要影響胃腸功能、肝功能、對腎功能也有一定影響，在中、低劑量時未見引起明顯改變，停藥兩周後，上述各組改變之各項指標已恢復正常，未見延期毒性出現，可認為，本品以臨床擬用量及療程應用是安全的，建議久用時作肝腎功能檢查。
表8-1 智力聰大鼠長毒試血液學檢查結果(x±SD) 表8-2智力聰大鼠長毒試驗血液學檢查結果(x±SD) 表9-1智力聰大鼠長毒試驗血液生化學檢查結果(x＝SD) 表9-2 智力聰大鼠長毒性試驗血液生化學檢查結果(x±SD) 表10-1智力聰大鼠長毒試驗臟器重量係數測定結果(x±SD) 表10-2智力聰大鼠長毒試驗臟器重量係數測定結果(x±SD) 六、臨床試驗1994年11月至1995年5月廣西人民醫院神經外科、廣西中醫學院一附院外二科，用本發明藥物組合物對顱腦外傷及其綜合症患者的療效、毒副反應進行臨床試驗。
一)材料與方法1.病例選擇A.納入標準，凡屬輕、中型顱腦外傷、年齡在18歲以上，65歲以下患者均可納入觀察對象。
B.排除標準1)合併胸、腹、部臟器嚴重損傷患者；2)合併心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病患者；3)妊娠或哺乳期婦女、對本藥物過敏者；4)不符合納入標準，未按規定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
2.診斷標準(按1978年我國外科學術會議制定分類標準)A.輕型顱腦外傷(指單純性腦震蕩，無或有顱骨骨折)1)昏迷時間在30分鐘內；
2)醒後有頭痛、頭暈、健忘等自覺症狀；3)醒後神經系統檢查無陰性所見；4)腦脊液和CT檢查均為陰性。
B.中型顱腦外傷(指輕、中度腦性裂傷，有或無顱骨骨折及蛛網膜下腔出血、無腦受壓)。
1)單發性昏迷，持續30分鐘以上，但不超過12小時；2)有輕度神經系統陽性體徵；3)TRPBP有輕度改變；4)腦脊液檢查有血液或有紅細胞；5)CT檢查可見腦實質性損傷和蛛網膜下腔出血。
3.藥物使用A.觀察組用「智力聰」，由廣西南寧邕江製藥廠生產，批號941003，每次3克，每日3次，連用三周。
附加條件觀察期停用與治療本病相類似的藥物(腦代謝賦活劑及血管擴張劑)，必要時可用脫水劑、激素；抗癲癇藥物，輸液製劑(不包括神經營養藥)和抗菌素。
B.對照組，用「腦復新」，由安徽合肥第二製藥廠生產，批號931023。每次0.2克，每日3次，連用三周。
附加條件與觀察組相同。
4.觀察A.用單盲觀察法B.觀察項目，重點觀察，頭痛頭暈，噁心嘔吐，意識水平，應答反應、記憶、感覺障礙，肌力、顱神經損傷。
C.觀察指標按症狀體徵輕重程度分級，指標如下表<
D.觀察方法觀察者對病人治療前後症狀體徵按上述指標加以評分，並記錄有無副作用。
5.療效評定標準顯效自覺症狀基本消失，神經系統陽性體徵逐漸消失或完全恢復正常，腦脊液檢查異常改變者恢復正常，積分減少在71％以上。
有效自覺症狀部分消失，神經系統陽性體徵減輕或部分恢復正常，腦脊液檢查基本恢復正常，積分減少在31～70％。
無效症狀、體徵無改善，神經系統功能未見好轉或惡化，積分減少在30％以下。
6.統計學處理A.治療前性別，年齡分布兩組差異的顯著性檢驗用兩組資料的t檢驗(n＜30時)或u檢驗(n≥30時)。
B.治療前後臨床症狀體徵積分，理化檢查數據，兩組差異的顯著性用兩組資料的t檢驗(n＜30時)或u檢驗(n≥30時)。
C.兩組療效差異的顯著性檢驗用Ridit分析法。
7.臨床驗證單位及病例分配。
8.結果A.觀察組與對照組性別，年齡分布見表11。
B.治療前後各症狀、體徵積分比較，見表12。
表12 顱腦外傷疾病治療前後症狀體徵積分症狀觀察組(組療組x±SD)對照組(x±SD)病種體徵治療前治療後治療前 治療後頭暈頭痛 7.05±2.940.2±0.625.8±0.681.24±1.15噁心嘔吐 5.54±3.710±0 5.73±3.90 0.9±1.05意 識2.24±0.350.3±0.731.44±1.03 0±0顱腦外傷 應答反應 2.10±0.050±0 1.24±1.15 0.2±0.61記 憶2.92±0.210.88±0.49 1.24±1.15 0.3±0.82感覺障礙 3.94±8.350.11±0.46 2.9±0.242.87±0.35*顱外損傷 2.33±0.821.24±1.15 2.88±0.33 0.33±0.82*C.治療前後各組療效比較 見表13表13 智力聰及腦復新總療效比較(廣西區人民醫院外科及廣西中醫學院一附院外科材料)
D.療效1)廣西人民醫院外科輕、中、重型顱腦外傷觀察組80例、顯效73例，有效6例，無效1例，顯效率91.25％。總有效率98.75％。對照組40例，顯效35例，有效3例，無效2例，顯效率87.5％，總有效率95.00％。
2)廣西中醫學院一附院，輕、中型顱腦外傷觀察組40例，顯效37例，有效3例，顯效率92.5％，總有效率100％。對照組20例，顯效14例，有效6例，顯效率70％，總有效率100％。
二)臨床試驗總結1.智力聰治療顱腦外傷及其綜合症療效高，顯效率為91.67％，總有效率為99.16％，此腦復新的治療效果好。見表13。
2.智力聰用藥共120例，未發現有任何毒副反應。
3.智力聰比藥用賴氨酸口感好，服用後無腸胃道反應。
七、典型病例廣西中醫學院一附院病例1.麥××，男，45歲，住院號68037，因騎車不慎被汽車撞倒，昏迷不省人事，頭面部，右外耳道傷口流血2小時，於95年1月29日送我院急診，X線照片左顳骨及額骨折，頭顱C.T顳額區腦挫傷，左顳骨骨折。入院診斷①腦挫裂傷；②顱骨骨折；③顏面部皮膚挫裂傷。入院時病人呈昏迷狀態，呼之不應，煩燥。予抗炎、降腦壓，鎮靜，止血等外理，三天後，病人逐漸清醒，但精神萎糜，嗜睡、頭暈、頭痛，記憶力嚴重障礙。傷後第七天開始口服智力聰，每次一包(3克)，一日三次，第二周後，病人自感頭暈、頭痛症狀明顯好轉，精神漸好連服三周後，頭暈頭痛基本消失，記憶力較前提高，但左側仍存面癱，行走基本正常，療效評定顯效。
2.孫××，男26歲，住院號68325，因施工不慎從約3米高處墜落致傷頭部流血，不省人事約10分鐘於2月18日入院，診斷為①腦震蕩；②頭皮裂傷。入院時見頭面部瘀腫，頭暈、頭痛、嘔吐，不思飲食。予智力聰口服第一周症狀明顯減輕，第二周症狀全部消失，痊癒出院。
廣西人民醫院3.蘇××，男，41歲，住院號400563，因顱腦外傷顱內血腫於1995年2月19日入院，入院CT為顱內硬膜下血腫，於當日自行手術進行血腫清除術，術後神志未見明顯好轉，第五天行CT複查，見硬膜下多出個小血腫，經服用智力聰後一周，複查CT，血腫全部吸收。
4.馬××，男，24歲，住院號393592，因外傷性硬膜外血腫入院，進行手術血腫清除，術後偏癱無好轉。第四天複查CT仍有血腫約75cm，家屬拒不手術，而術後第1天服用智力聰一周身體可以活動，二周可以下地行走，出院進CT複查血腫完全吸收。
權利要求
1.一種治療顱腦外傷及其綜合症的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物主要由鹽酸賴氨酸、維生素B6、維生素B1和葡萄糖酸鈣組成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的主要成份和含量為主要成份名稱重量％鹽酸賴氨酸 60～95維生素B60.1～0.4維生素B10.15～0.9葡萄糖酸鈣 4～1全文摘要
本發明是一種治療顱腦外傷及其綜合症的藥物組合物，其主要成分是鹽酸賴氨酸、維生素B
文檔編號A61K31/185GK1117844SQ9510978
公開日1996年3月6日 申請日期1995年8月24日 優先權日1995年8月24日
發明者羅潤昌, 吳南徵, 龍萬凱, 廖桂蕃, 李燕卿, 陸承武, 周玫娟, 羅曉春, 劉坤 申請人:廣西南寧邕江製藥廠, 廣西化工生物技術研究所