苯基雜烷基胺衍生物的新應用的製作方法

2023-12-05 20:16:41 5

專利名稱：苯基雜烷基胺衍生物的新應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及苯基雜烷基胺衍生物作為酶一氧化氮合酶抑制劑的應用。本發明還公開了一些新的苯基雜烷基胺衍生物及其製備方法，含有它們的組合物及其在治療中的應用。
背景技術：
在哺乳動物細胞中，通過特定一氧化氮合酶(NOS)的作用由L-精氨酸產生一氧化氮。這些酶屬於兩個不同類別—組成型NOS(cNOS)和誘導型NOS(iNOS)。目前已經鑑定出了兩種組成型NOS和一種誘導型NOS。在組成型NOS當中，內皮酶(ecNOS)涉及平滑肌鬆弛和血壓以及血流的調控，而神經元酶(ncNOS)起神經遞質的作用，並且似乎涉及多種生物功能例如腦缺血的調控。已表明誘導型NOS特別涉及炎性疾病的發病機理。因此，這些酶的調控應當具有很大的治療多種疾病的可能性(J.E.Macdonald，Ann.Rep.Med.Chem.，1996，31，221-230)。
人們已經付出了很多努力來確定可用作酶一氧化氮合酶的一種或多種同功型的特異性抑制劑的化合物。這樣的化合物在治療中的應用也已經廣泛地在專利中要求保護。
專利申請EP0 273 658公開了下式化合物 其中Ar代表任選被滷素、C1-4烷基、C1-3烷氧基或CF3取代的苯基，或任選取代的萘基；R1代表C5-7環烷基、噻吩基、滷代噻吩基、(C1-4烷基)-取代的噻吩基、呋喃基、吡啶基或噻唑基；且R2和R3分別獨立地為H或甲基。所述化合物是血清素和去甲腎上腺素攝取的有效選擇性抑制劑，因此申請人聲稱其可用於治療人類疾病例如焦慮症、抑鬱症和肥胖。
U.S.專利4,314,081公開了下式化合物 其中Ar代表任選被滷素、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4鏈烯基取代的苯基；或者Ar代表萘基；且R1、R2和R3分別獨立地為H或甲基。所述化合物是血清素和去甲腎上腺素攝取的有效選擇性抑制劑，因此申請人聲稱其可用於治療人類疾病例如抑鬱症和肥胖。
專利申請WO92/19210公開了下式化合物 其中Ar1和Ar2獨立地代表任選被不同取代基取代的苯基，條件是Ar1和Ar2當中至少有一個被至少一個滷素原子取代；且R1和R2分別獨立地為H或C1-4烷基。申請人聲稱所述化合物可用於成像腦中的神經遞質再攝取系統。
專利申請DE29 07 217公開了下式化合物 其中Ar1代表被硝基取代的苯基，所述苯基任選被選自Cl、Br、CF3、Me或OMe的另一個取代基取代；Ar2代表任選被Cl、Br或F取代的苯基；R1代表H或C1-5烷基；且R2代表C1-5烷基。申請人聲稱這些化合物可用於治療飲食障礙和抑鬱症。
專利申請GB2 060 620公開了下式化合物 其中Ar1代表任選被C1-6烷基、C2-6鏈烯基、CF3、滷素、硝基、氨基或醯基氨基取代的苯基；Ar代表被至少一個選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、硝基或氨基的基團取代的苯基；R1、R2和R4獨立地代表H或C1-6烷基；且R3代表H、C1-6烷基或苄基。申請人聲稱這些化合物可用作抗抑鬱劑。
專利申請GB2 060 621公開了下式化合物 其中Ar代表任選被C1-6烷基或滷素取代的苯基；Ar1代表被NO2、氨基或醯基氨基取代的苯基；R1和R2獨立地代表H或C1-6烷基。申請人聲稱這些化合物可用作抗抑鬱劑。
專利申請EP318 727公開了下式化合物 其中R1可代表任選取代的烷基或環烷基，且R2可代表任選取代的苯基。這些化合物阻止腦細胞中的鈣超載，並因此可用於治療缺氧症、偏頭痛、局部缺血和癲癇。
專利申請EP399 504公開了下式化合物 其中Ar代表任選取代的苯基；R可代表任選取代的苯基；且R1和R2可代表任選取代的烷基或環烷基。這些化合物阻止腦細胞中的鈣超載，並因此可用於治療缺氧症、偏頭痛、局部缺血和癲癇。
專利申請EP576 766公開了下式化合物 其中Ar代表任選取代的苯基；R可代表任選取代的苯基；且R1和R2可代表任選取代的烷基或環烷基；或者基團NR1R2代表任選被取代的5-7元環。這些化合物阻止腦細胞中的鈣超載，並因此可用於治療缺氧症、外傷性損傷、神經變性疾病、偏頭痛、局部缺血和癲癇。
專利申請EP571 685公開了類似於EP576 766的化合物，但是其中Ar代表任選取代的呋喃基、噻吩基或吡咯基。
本發明涉及下述令人驚奇的發現，即一組苯基雜烷基胺衍生物，包括在一些上述背景技術文件的一般範圍內的某些化合物是酶一氧化氮合酶的抑制劑。

發明內容
本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體 其中X和Y獨立地代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO；m和p獨立地代表整數0、1或2；Z代表氫或氟；V代表O；W代表苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳雜環；所述苯基或芳雜環可任選被一個或多個獨立地選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5的取代基取代；所述烷基或烷氧基可任選被一個或多個氟原子取代；R1和R2獨立地代表H、C1-4烷基或C3-6環烷基；所述烷基任選被下列基團取代C1-4烷氧基、滷素、羥基、NR6R7、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳族或飽和雜環；所述苯基或芳雜環可任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或者基團NR1R2一起代表任選還包含一個選自O、S或NR8的另外的雜原子的4-8元飽和氮雜環；所述環任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；或者基團NR1R2一起代表任選還包含一個另外的N原子的5元芳族氮雜環的一部分；R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地代表H或C1-4烷基；R8代表H或C1-6烷基；所述烷基任選被下列基團取代C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳族或飽和雜環；所述苯基或芳雜環可任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12獨立地代表H或C1-4烷基；在製備用於治療或預防可受益於一氧化氮合酶活性被抑制的疾病或病症的藥物中的應用。
在另一個方面，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體在製備用於治療或預防可受益於一氧化氮合酶誘導同功型活性被抑制的疾病或病症的藥物中的應用。
本發明一個更特定的方面提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體在製備用於治療或預防炎性疾病的藥物中的應用。
本發明還提供了治療可受益於一氧化氮合酶活性被抑制的疾病或病症或者減小所述疾病或病症的危險性的方法，包括給患有或者有危險患有所述疾病或病症的人施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
此外，本發明還提供了治療可受益於一氧化氮合酶誘導同功型活性被抑制的疾病或病症或者減小所述疾病或病症的危險性的方法，包括給患有或者有危險患有所述疾病或病症的人施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
更特別地，本發明還提供了在患有或者有危險患有炎性疾病的人中治療炎性疾病或者減小炎性疾病危險性的方法，所述方法包括給所述人施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
在另一個方面，本發明提供了用於治療或預防可受益於一氧化氮合酶活性抑制的疾病或病症的藥物製劑，其中包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體和與其混合的可藥用助劑、稀釋劑或載體。
在另一個優選方面，本發明提供了用於治療或預防可受益於一氧化氮合酶誘導同功型活性被抑制的疾病或病症的藥物製劑，其中包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體和與其混合的可藥用助劑、稀釋劑或載體。
在另一個更特別方面，本發明提供了用於治療或預防炎性疾病的藥物製劑，其中包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體和與其混合的可藥用助劑、稀釋劑或載體。
有利起見，式(I)化合物還可以與另一種藥物活性物質聯合使用，特別是與環加氧酶誘導同功型(COX-2)抑制劑聯合使用。因此，在另一個方面，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體與COX-2抑制劑相結合在治療炎症、炎性疾病或炎性相關疾病中的應用。本發明還提供了為患有或者有危險患有所述疾病或病症的人治療炎症、炎性疾病和炎性相關疾病或者減小其危險性的方法，包括給所述人聯合施用治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體與COX-2抑制劑。
在一個優選的實施方案中，X和Y獨立地代表Br、Cl、CH3、CF3或CN。X特別優選代表Br、Cl或CF3。Y特別優選代表Cl或CN。
W優選代表含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的任選取代的5或6元芳雜環。特別優選的實例是其中W代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基或嘧啶基的那些。
R1和R2優選獨立地代表H或任選被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷基。R1和R2更優選獨立地代表H或甲基。
下列式(I)化合物及其可藥用鹽、對映體或外消旋體的應用明確地包括在本發明範圍內2-(3-氨基-1-苯基丙氧基)-4-氯苄腈；4-氯-2-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄腈；4-溴-2-[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基]苄腈；γ-R-(2-溴-5-氯苯氧基)-N-甲基苯丙胺；4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}苄腈；4-甲氧基-2-[3-(甲基氨基)-1-苯基氨基-1-苯基丙氧基]苄腈；4-甲基-2-{[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基}苄腈；R-γ-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-2-噻吩丙胺；S-γ-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-2-噻吩丙胺；2-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]乙醇；4-氯-2-{[(1R)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-(4-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-(4-嗎啉基)-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；2-{[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基}-5-氟-4-甲基苄腈；4-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-嘧啶基)丙氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-({(1R)-1-(3-呋喃基)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基}氧基)苄腈；4-甲氧基-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基]-苄腈；γ-(2-溴-5-氟苯氧基)-N-甲基-苯丙胺；(R)-γ-(5-溴-2-氯苯氧基)-N-甲基苯丙胺；(R)-γ-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N-甲基苯丙胺；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-苯基丙基]氧基}-5-氟苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(3-呋喃基)丙基]氧基}-5-氟苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}-5-氟苄腈；4-溴-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(苯基)丙基]氧基}-5-氟苄腈；4-溴-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(3-呋喃基)丙基]氧基}-5-氟苄腈；4-溴-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-({(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-(3-呋喃基)-3-(3-羥基丙基)氨基]丙基]氧基}苄腈；4-氯-5-氟-2-{[(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基)苄腈；4-溴-5-氟-2-({(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)苄腈；4-溴-5-氟-2-({(1R)-1-(3-呋喃基)-3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基}氧基)苄腈；4-溴-5-氟-2-{[(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；γ-[5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-N-甲基苯丙胺；2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[(5-甲基吡嗪基)甲基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-2-[[(1R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙基]氧基]苄腈；2-{[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}-4-氯苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}苄腈；(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻唑丙胺；2-[3-氨基-1-(2-噁唑基)丙氧基]-4-氯苄腈；γ-(2，5-二氯苯氧基)-2-噁唑丙胺；2-[[-3-氨基-1-(3-吡啶基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(3-吡啶基)丙氧基]苄腈；γ-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶丙胺；2-[3-氨基-1-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈；2-[3-氨基-1-(1，6-二氫-6-氧代-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈；2-[3-氨基-1-(6-溴-3-吡啶基)丙氧基]-4-氯苄腈；2-[[3-氨基-1-(5-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯苄腈；4-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(5-異噁唑基)丙氧基]苄腈；(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-5-異噁唑丙胺；(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-苯丙胺；(R)-γ-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-甲基-苯丙胺；4-氯-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-呋喃基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-(3-呋喃基)-3-甲基氨基)丙基]氧基]-苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙氧基]-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；γ-(2-氯-5-硝基苯氧基)-N-甲基苯丙胺；(R)-γ-(5-氯-2-硝基苯氧基)-N-甲基苯)丙胺；4-氯-5-氟-2-{(1R)-3-[(2-氟乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基}苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-溴-5-氟苄腈；3-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]氨基]-1-丙醇；1-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-4-哌啶甲醇；N-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-2-噻吩甲胺；N-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-5-甲基-2-呋喃甲胺；4-氯-2-[[(1R)-1-苯基-3-(1-哌嗪基)丙基]氧基]苄腈；5-氟-2-[[(1 R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-甲基苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-5-氟-4-甲基-苄腈；4-氯-2-[[(1R)-3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-3-異噁唑丙胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-(三氟甲基)-苄腈；(R)-γ-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶丙胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-(5-甲基-3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈。
在本文中，除非另有說明，否則術語「C1-4烷基」是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。這樣的基團的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
術語「C1-6烷基」應當作類似解釋。
在本文中，除非另有說明，否則術語「C3-6環烷基」是指具有3-6個碳原子的環烷基。這樣的基團的實例包括環丙基、環戊基和環己基。
在本文中，除非另有說明，否則術語「C1-4烷氧基」是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。這樣的基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
「任選被一個或多個氟原子取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基」的實例包括CF3、CF3CF2、CF3CH2、CH2FCH2、CH3CF2、CF3CH2CH2、OCF3和OCH2CF3。
在本文中，除非另有說明，否則術語「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
任選還包含一個選自O、S或N的另外的雜原子的4-8元飽和氮雜環的實例包括吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和全氫氮雜。
含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳雜環的實例包括呋喃、噻吩、吡啶、噻唑、咪唑、噁唑、三唑、噁二唑、噻二唑和嘧啶。
含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元飽和雜環的實例包括吡咯烷、四氫呋喃、哌啶和哌嗪。
任選還包含一個另外的N原子的5元芳族氮雜環的實例包括吡咯和咪唑。
一些式(I)化合物是新的。因此，本發明另一方面提供了式(Ia)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體 其中X和Y獨立地代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO；m和p獨立地代表整數0、1或2；Z代表氫或氟；V代表O；W代表苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳雜環；所述苯基或芳雜環可任選被一個或多個獨立地選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5的取代基取代；所述烷基或烷氧基可任選被一個或多個氟原子取代；R1和R2獨立地代表H、C1-4烷基或C3-6環烷基；所述烷基任選被下列基團取代C1-4烷氧基、滷素、羥基、NR6R7、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳族或飽和雜環；所述苯基或芳雜環可任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或者基團NR1R2一起代表任選還包含一個選自O、S或NR8的另外的雜原子的4-8元飽和氮雜環；所述環任選被OH或C1-4烷基取代，所述烷基被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；或者基團NR1R2一起代表任選還包含一個另外的N原子的5元芳族氮雜環的一部分；R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地代表H或C1-4烷基；R8代表H或C1-6烷基；所述烷基任選被下列基團取代C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳族或飽和雜環；所述苯基或芳雜環可任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12獨立地代表H或C1-4烷基；條件是當W代表任選取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；且R1代表H、C1-4烷基或C3-6環烷基，其中所述基團任選被C1-4烷氧基取代時，R2不代表H、C1-4烷基或C3-6環烷基，其中所述基團任選被C1-4烷氧基取代；和條件是當W代表噻唑基或吡啶基時，Z代表F；或者X和Y當中至少有一個代表CN；或者R1和R2不獨立地代表H或CH3。
在另一個方面，本發明涉及式(Ia)化合物，其中X、Y、V、W、Z、R1和R2如上所定義，條件是當R1是H時，R2不是H、C1-4烷基或苄基；和條件是當R1代表C1-4烷基或C3-6環烷基，其中所述基團任選被C1-4烷氧基取代時，R2不代表C1-4烷基或C3-6環烷基，其中所述基團任選被C1-4烷氧基取代。
在一個優選的實施方案中，式(Ia)中的X和Y獨立地代表Br、Cl、CH3、CF3或CN。X特別優選代表Br、Cl或CF3。Y特別優選代表Cl或CN。
式(Ia)中的W優選代表含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的任選取代的5或6元芳雜環。特別優選的實例是其中W代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基或嘧啶基的那些。
式(Ia)中的R1和R2優選獨立地代表H或任選被C1-4烷氧基或羥基取代的C1-4烷基。R1和R2更優選獨立地代表H或甲基。
特別優選的式(Ia)化合物包括2-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]乙醇；4-氯-2-{[(1R)-3-(4-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-嘧啶基)丙氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-({(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-(3-呋喃基)-3-(3-羥基丙基)氨基]丙基]氧基}苄腈；4-氯-5-氟-2-{[(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}苄腈；4-溴-5-氟-2-({(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)苄腈；4-溴-5-氟-2-({(1R)-1-(3-呋喃基)-3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基}氧基)苄腈；4-溴-5-氟-2-[[(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[(5-甲基吡嗪基)甲基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-2-[[(1R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙基]氧基]苄腈；2-{[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}-4-氯苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}苄腈；2-[3-氨基-1-(2-噁唑基)丙氧基]-4-氯苄腈；γ-(2，5-二氯苯氧基)-2-噁唑丙胺；2-[[3-氨基-1-(3-吡啶基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(3-吡啶基)丙氧基]苄腈；2-[3-氨基-1-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈；2-[3-氨基-1-(1，6-二氫-6-氧代-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈；2-[3-氨基-1-(6-溴-3-吡啶基)丙氧基]-4-氯苄腈；2-[[3-氨基-1-(5-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯苄腈；4-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(5-異噁唑基)丙氧基]苄腈；(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-5-異噁唑丙胺；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；4-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙氧基]-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；4-氯-5-氟-2-{[(1R)-3-[(2-氟乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基}苄腈；3-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]氨基]-1-丙醇；1-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-4-哌啶甲醇；N-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-2-噻吩甲胺；N-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-5-甲基-2-呋喃甲胺；5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-甲基苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-5-氟-4-甲基-苄腈；4-氯-2-[[(1R)-3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-3-異噁唑丙胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-(三氟甲基)-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(5-甲基-3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；和它們的可藥用鹽、對映體或外消旋體。
本發明還提供了用作藥物的式(Ia)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
本發明還提供了製備式(Ia)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體的方法，所述方法包括(a)將式(II)化合物 其中X、Y、V和Z如式(Ia)中所定義，與式(III)化合物反應 其中W、R1和R2如式(Ia)中所定義；或者(b)將式(IV)化合物 其中X、Y和Z如式(Ia)中所定義，且L1是離去基團，與式(V)化合物反應 其中R1、R2、V和W如式(Ia)中所定義；或者(c)將式(VI)化合物 其中X、Y、V、W和Z如式(Ia)中所定義，且L2是離去基團，與式(VII)化合物反應HNR1R2(VII)其中R1和R2如式(Ia)中所定義；或者(d)將式(II)化合物 其中X、Y、V和Z如式(Ia)中所定義，與式(VIII)化合物反應 其中R1、R2和W如式(Ia)中所定義，且L3是離去基團；或者(e)將式(IX)化合物還原 其中X、Y、V、W和Z如式(Ia)中所定義，且G代表通過還原能轉化成NR1R2的基團；需要時將所得式(Ia)化合物或其另一種鹽轉化成其可藥用鹽；或者將所得式(Ia)化合物轉化成另外的式(Ia)化合物；以及需要時將所得式(Ia)化合物轉化成其旋光異構體。
在方法(a)中，使用例如Mitsunobu條件在惰性溶劑例如四氫呋喃中將反應物(II)與(III)偶合在一起。因此，例如，在合適的溫度下，通常在0℃-溶劑的沸點溫度下，用膦衍生物和偶氮衍生物處理反應物。合適的膦衍生物包括三苯基膦和三丁基膦。合適的偶氮衍生物包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶。
在方法(b)中，反應是通過在惰性溶劑中用式(IV)親電子試劑處理式(V)親核試劑來進行的。合適的離去基團L1包括滷化物離子，特別是氟化物離子。該反應一般是在非親核鹼例如氫化鈉存在下進行的。合適的有機溶劑是例如N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、C1-4醇和二甲亞碸。該反應一般在0℃-溶劑的沸點溫度下進行。
另一選擇，在方法(b)中，反應是使用合適的鈀源例如乙酸鈀(II)在合適的膦配體例如BINAP存在下進行的。
在方法(c)中，胺化反應是通過將(VI)化合物與式(VII)胺在惰性溶劑中進行的。合適的離去基團L2包括磺酸根，三氟磺酸根，甲苯磺酸根，和選自氯化物離子、溴化物離子或碘化物離子的滷化物離子。親核試劑可以是在鹼存在下的伯胺或仲胺。鹼可以是過量的胺親核試劑，或者可以加到反應混合物中的鹼添加劑。可能的鹼添加劑是金屬碳酸鹽，尤其是鹼金屬碳酸鹽，金屬氧化物和氫氧化物，以及叔胺鹼。合適的有機溶劑是例如乙腈、二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、二甲亞碸、環丁碸和C1-4醇。
在方法(d)中，反應是通過在惰性溶劑中用式(VIII)親電子試劑處理式(II)親核試劑來進行的。合適的離去基團L3包括滷化物離子，特別是氯化物離子或溴化物離子。該反應一般是在非親核鹼例如氫化鈉存在下進行的。合適的有機溶劑是例如N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、C1-4醇和二甲亞碸。該反應一般在0℃-溶劑的沸點溫度下進行。
在方法(e)中，G優選代表疊氮基(N3)。所需的還原可通過用合適的還原劑例如Sn(II)或三苯基膦處理式(IX)化合物來實現的。優選地，還原劑是三苯基膦，並且該還原在合適的惰性溶劑例如四氫呋喃中進行。
在上述方法中，對於本領域技術人員來說是顯而易見的是，可能需要或必須將胺、羥基或其它可能的反應性基團保護起來。合適的保護基以及加上和除去保護基的方法的詳細描述可參見標準教科書「Protecting Groups in Organic Synthesis」，2nd Edition(1991)，Greene和Wuts。在一個優選的實施方案中，胺基團作為氨基甲酸酯衍生物例如叔丁氧基氨基甲酸酯被保護起來。因此，其中R1是H的式(Ia)化合物可通過將氨基甲酸酯保護基從其中R1是氨基甲酸酯基例如叔丁氧基氨基甲酸酯基的式(Ia)化合物上除去，而方便地製得。除去氨基甲酸酯基可用氯化氫在二噁烷中方便地進行。
本發明包括鹽形式、特別是酸加成鹽形式的式(Ia)化合物。合適的鹽包括用有機酸和無機酸形成的鹽。這樣的酸加成鹽一般是可藥用鹽，儘管非可藥用鹽可用於製備和純化本發明化合物。因此，優選的鹽包括與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和苯磺酸。
式(Ia)化合物的鹽可通過將游離鹼、或其鹽、對映體或外消旋體與一或多當量的適當酸反應來形成。該反應可通過在鹽不溶於其中的溶劑或介質中或者在鹽溶於其中的溶劑中進行，這樣的溶劑有例如水、二噁烷、乙醇、四氫呋喃或乙醚，或者在溶劑混合物中進行，溶劑可真空除去或者通過冷凍乾燥除去。該反應還可以是置換反應，或者可在離子交換樹脂上進行。
一些式(III)、(V)、(VI)、(VIII)和(IX)中間體形成了本發明另一方面。
式(III)化合物可這樣製得將式(IX)化合物 其中R1和R2如式(Ia)中所定義，與W-M所示有機金屬衍生物反應，其中W如式(Ia)中所定義，且M代表金屬殘基例如鋰或鎂滷化物。
式(IX)化合物可這樣製得(a)將如上所定義的式(II)化合物與式(XI)化合物反應 其中W和G如上所定義；或者(b)將如上所定義的式(IV)化合物與式(XII)化合物反應 其中V、W和G如上所定義。
式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XI)和(XII)化合物是已知的或者可用已知方法製得。本文的實施例中舉例說明了一些這樣的方法。其它合適的方法對於本領域技術人員來說是顯而易見的。
中間體化合物可以以自身的形式或者以保護的形式使用。保護基及其除去的方法的詳細描述可參見Greene和Wuts的標準教科書「Protecting groups in Organic Synthesis」，2nd Edition(1991)。
可使用標準技術將本發明化合物及其中間體從其反應混合物中分離出來，並且如果需要的話可進一步純化。
式(Ia)化合物可以以對映體形式存在。因此，所有對映體、非對映體、外消旋體及其混合物都包括在本發明範圍內。可使用常規技術例如分步結晶或HPLC將各種旋光異構體從化合物的外消旋混合物中分離出來。
中間體化合物也可以以對映體形式存在，並且可作為純的對映體、非對映體、外消旋體或混合物使用。
式(Ia)化合物、及其可藥用鹽、對映體和外消旋體都是有用的，因為它們在動物中具有藥理活性。特別是，式(I)和(Ia)化合物具有作為酶一氧化氮合酶抑制劑的活性。更特別地，它們是酶一氧化氮合酶誘導同功型的抑制劑，因此預計可用於治療，例如用作抗炎劑。它們還具有作為酶一氧化氮合酶神經元同功型的抑制劑的用途。
式(I)和(Ia)化合物及其可藥用鹽、對映體和外消旋體可用於治療或預防其中一氧化氮合酶的合成或過度合成是致病因素的疾病或病症。特別是，這些化合物可用於治療包括人在內的哺乳動物中的炎性病症。
可具體提及的病症有骨關節炎、類風溼性關節炎、類風溼性脊椎炎、痛風性關節炎和其它關節炎病症、發炎的關節；溼疹、牛皮癬、皮炎或其它炎性皮膚病症例如曬傷；炎性眼睛病症，包括眼色素層炎、青光眼和結膜炎；涉及炎症的肺病症例如哮喘、支氣管炎、慢性堵塞性肺病、養鴿者的疾病、農民肺、急性呼吸窘迫症候群；菌血症、內毒素血症(膿毒性休克)、口瘡性潰瘍、齦炎、胃灼熱(pyresis)、疼痛、腦脊膜炎和胰腺炎；胃腸道病症，包括炎性腸病、局限性迴腸炎、萎縮性胃炎、痘疹狀胃炎、潰瘍性結腸炎、腹腔疾病、局部迴腸炎、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、回流性食管炎，由於感染例如幽門螺旋桿菌感染所致的胃腸道損傷，或者由於用非甾體抗炎藥物治療所致的胃腸道損傷；和其它與炎症有關的病症。
由於具有作為酶一氧化氮合酶抑制劑的藥理活性，這些化合物還可用於治療和減輕急性疼痛或頑固性炎性疼痛或神經痛或中樞性疼痛。
我們特別關注炎性腸病、類風溼性關節炎、骨關節炎、慢性堵塞性肺病和疼痛。
式(I)和(Ia)化合物及其可藥用鹽、對映體和外消旋體還可用於治療或預防除了上述疾病或病症之外的疾病或病症。例如，這些化合物可用於治療動脈粥樣硬化、胞囊纖維變性、與膿毒性和/或中毒性休克有關的低血壓，用於治療免疫系統機能障礙，作為佐藥減輕器官移植治療中的免疫抑制，用於控制糖尿病發作，用於維持糖尿病中的胰腺功能，用於治療與糖尿病有關的血管併發症，和用於與細胞因子例如TNF或白介素進行聯合治療。
式(I)和(Ia)化合物還可用於治療缺氧，例如治療心搏停止和中風中的缺氧，神經變性疾病，包括疾病例如局部缺血、缺氧、低血糖、癲癇、和外傷(例如脊髓和頭部損傷)中的神經變性和/或神經壞死，高壓氧驚厥和中毒，痴呆例如早老性痴呆，阿爾茨海默氏病和與愛滋病有關的痴呆，西登哈姆氏舞蹈病，帕金森氏病，特雷特氏症候群，亨廷頓氏舞蹈病，肌萎縮性側索硬化，多發性硬化，科爾薩科夫病，與腦顱病有關的低能，睡眠障礙，精神分裂症，孤獨症，季節性情感性精神病，時差反應和膿毒性休克。預計式(I)和(Ia)化合物還在下列方面表現出活性預防和逆轉藥物成癮或耐受，例如對鴉片製劑和二氮雜罩藥物耐受，治療偏頭痛和其它血管性頭痛、神經原性炎症，治療胃腸道能動性障礙，癌症和引導分娩。
我們特別關注中風、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、多發性硬化、精神分裂症、偏頭痛、癌症和膿毒性休克。
預防與以前已經發作過疾病或病症或者認為患該疾病或病症的危險性增加了的人的治療特別有關。有患上特定疾病或病症的危險的人包括具有該疾病或病症的家族史的人，或已通過基因測試或篩選確定了特別易於發生該疾病或病症的人。
對於上述治療適應徵，給藥劑量當然隨著所用的化合物、給藥方式和所需的治療而變。然而，一般情況下，當化合物在固體劑型中以1mg-2000mg/天的劑量施用時能獲得滿意的結果。
式(Ia)化合物及其可藥用衍生物可以以自身的形式使用，或者以其中化合物或衍生物與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合的適當藥物組合物的形式使用。給藥可通過但不限於經腸(包括經口、舌下或直腸)、鼻內、靜脈內、局部或其它非胃腸道途徑來進行。選擇和製備合適的藥物製劑的常規方法描述在例如「Pharmaceuticals-The Science ofDosage Form Designs」，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988中。藥物組合物優選包含小於80％、更優選小於50％的式(Ia)化合物、或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
本發明還提供了製備這樣的藥物組合物的方法，包括將各組分混合。
有利起見，式(I)和(Ia)化合物及其可藥用衍生物還可以與COX-2抑制劑聯合使用。特別優選的COX-2抑制劑是Celecoxib和MK-966。NOS抑制劑和COX-2抑制劑可配製在用於以單一劑量單位施用的同一藥物組合物內，或者將每一組分單獨地配製，這樣分隔的劑量可同時或依次施用。
通過下列實施例來舉例說明本發明，但這些實施例決不是限制性的。
實施例12-(3-氨基-1-苯基丙氧基)-4-氯苄腈鹽酸鹽a)(3-羥基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將α-(2-氨基乙基)苯甲醇(1.21g，8mmol)溶解在無水四氫呋喃(50ml)中，依次用二碳酸二叔丁酯(1.92g，8.8mmol)和三乙胺(1.34ml，9.6mmol)處理，並將該混合物攪拌18小時。將該反應混合物蒸發，將殘餘物從快速色譜柱上洗脫下來，使用乙醚/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，獲得了產物(974mg，48％)，為粘稠的黃色油狀物。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.35(4H，m)，7.26(1H，m)，4.89(1H，br s)，4.75(1H，m)，3.49(1H，br m)，3.17(2H，m)，1.86(2H，m)，1.45(9H，s).b)2-(3-氨基-1-苯基丙氧基)-4-氯苄腈鹽酸鹽三苯基膦(67mg，2.56mmol)溶解在甲苯(50ml)中，並將該溶液冷卻至0℃。滴加重氮二甲酸二乙酯(45mg，2.56mmol)，並將該溶液攪拌20分鐘。滴加在甲苯(25ml)和四氫呋喃(10ml)中的4-氯-2-羥基苄腈(36mg，2.34mmol)，然後加入在甲苯(25ml)中的(3-羥基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(59mg，2.34mmol)。用一個周末將該反應混合物溫熱至室溫，蒸發，並將殘餘物從快速色譜柱上洗脫下來，使用10％乙醚/異己烷作為洗脫劑，獲得了所需的作為氨基甲酸叔丁酯保護起來的產物。將產物與4M氯化氫的二噁烷溶液(8ml)攪拌2小時，將溶劑蒸發，並用無水乙醚研製殘餘物，獲得了本標題化合物(64mg，8.5％)，為無色固體。MS APCI+vem/z 287([M+H)+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.02(3H，br s)，7.79(1H，d)，7.44-7.29(5H，m)，7.22(1H，d)，7.16(1H，d of d)，5.88(1H，m)，2.93(2H，br m)，2.32(1H，m)，2.19(1H，m).
實施例24-氯-2-(3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基)苄腈鹽酸鹽a)3-羥基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將在甲醇(150ml)中的[2-(甲基氨基)乙基]苯甲醇(10.8g，65.5mmol)依次用二碳酸二叔丁酯(14.7g，67.4mmol)和三乙胺(19.0ml，136mmol)處理，並將該反應混合物攪拌4小時。將溶劑蒸發，並將殘餘物從快速色譜柱上洗脫下來，使用乙醚/異己烷(1∶1)作為洗脫劑，獲得了所需產物(15.7g，90％)，為粘稠的油狀物。GC/MSm/z 165(M-100)+.b)4-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基]苄腈鹽酸鹽在氮氣氛、攪拌下，用2分鐘向在無水四氫呋喃(10ml)內的三苯基膦(0.38g，1.46mmol)中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(0.29ml，1.46mmol)。將該反應混合物攪拌20分鐘，然後加入在無水四氫呋喃(5ml)中的4-氯-2-羥基苄腈(0.22g，1.46mmol)，5分鐘後，加入在無水四氫呋喃(5ml)中的3-羥基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.39g，1.46mmol)，並將該反應混合物攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用10％碳酸鈉水溶液(2×50ml)和鹽水洗滌，用碳酸鎂乾燥。將溶劑蒸發，將殘餘物從快速色譜柱上洗脫下來，首先用乙醚/異己烷(1∶1)洗脫，然後用乙醚/異己烷(3∶7)再洗脫較澄清的級分，獲得了醯胺保護的產物。將其與4M氯化氫的二噁烷溶液(5ml)攪拌1小時，蒸發，用乙醚研製殘餘物，獲得了本標題化合物(96mg，20％)，為無色固體。MS APCI+vem/z 301([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.78(1H，d)，8.93(2H，br s)，7.44-7.31(5H，m)，7.27(1H，d)，7.16(1H，d of d)，5.91(1H，m)，2.98(2H，m)，2.57(3H，s)，2.41-2.15(2H，m).
實施例34-溴-2-[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基]苄腈鹽酸鹽a)[(3R)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按照實施例2(a)的方法製備，獲得了所需產物(6.0g，78％)，為粘稠的油狀物。MS APCI+vem/z 166([M-100+H]+).b)[(3R)-3-(5-溴-2-氰基苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基酯將[(3R)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.4g，1.5mmol)和4-溴-2-氟苄腈(0.3g，1.5mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中。加入60％氫化鈉(0.08g，2.0mmol)，並將該混合物攪拌4小時。然後用水驟冷該反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並旋轉蒸發。通過快速色譜法純化，用20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑，獲得了所需產物(0.49g，73％)，為無色油狀物。MS APCI+vem/z 345/7([M-100+H]+).c)4-溴-2-[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙氧基]苄腈鹽酸鹽將[(3R)-3-(5-溴-2-氰基苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基酯(0.45g，1mmol)在4M氯化氫的二噁烷溶液(10ml)中攪拌4小時。將溶劑蒸發，用乙醚處理殘餘物，獲得了所需產物(0.34g，89％)，為白色固體。MS APCI+vem/z 345/7([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)9.03(2H，s)，7.71(1H，d)，7.41-7.45(5H，m)7.36(1H，m)，7.27(1H，d)，5.94(1H，m)，2.94-3.04(2H，m)，2.56(3H，s)，2.31-2.40(1H，m)，2.19-2.26(1H，m).
實施例4γ-R-(2-溴-5-氯苯氧基)-N-甲基苯丙胺鹽酸鹽將α-[2-(甲基氨基)乙基]-(α1R)-苯甲醇(0.395g，2.39mmol)溶解在二甲亞碸(3ml)中，並加入60％氫化鈉(0.19g，4.78mmol)。將該混合物在40℃加熱30分鐘，加入1-溴-4-氯-2-氟苯(0.5g，2.39mmol)，並將該混合物在50℃攪拌20小時。將該混合物冷卻至室溫，用水驟冷處理，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過快速色譜法純化殘餘物，用5％7M氨-甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑，獲得了所需產物(0.47g，50％)，為白色固體。MS APCI+vem/z 354/5/6/7/8([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)9.05(2H，s)，7.59(1H，d)，7.39-7.42(5H，m)，7.31-7.34(1H，m)，6.92(1H，d)，5.82(1H，m)，2.95-3.00(2H，m)，2.56(3H，s)，2.28-2.37(1H，m)，2.19-2.25(1H，m).
實施例54-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基)苄腈鹽酸鹽a)4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}苄腈在氮氣氛下，在冰浴內，將(S)-α-(2-氯乙基)苯甲醇(170mg，1.0mmol)、4-氯-2-羥基苄腈(154mg，1.0mmol.)和三苯基膦(260mg，1.0mmol.)在無水四氫呋喃(5ml)中攪拌，同時加入偶氮二甲酸二乙酯(0.16ml，1.0mmol.)。將該反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3天。將溶劑蒸發，並將殘餘物溶解在甲苯中，加到快速色譜柱的頂部，用10％乙醚/異己烷洗脫，獲得了產物(220mg，72％)，為粘稠的油狀物。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.21(1H，d)，7.24-7.33(5H，m)，6.92(1H，d of d)，6.75(1H，d)，5.43(1H，m)，3.80(1H，m)，3.56(1H，m)，2.50(1H，m)，2.18(1H，m).b)4-氯-2-{[(1R)-3-碘-1-苯基丙基]氧基}苄腈將4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}苄腈(220mg，0.718mmol)溶解在預先用碘化鈉飽和的丙酮(20ml)中，並將該溶液加熱回流18小時。將該反應混合物冷卻，過濾，蒸發，並將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配。分離出有機層，用水洗滌2次，並乾燥(用硫酸鎂)。將溶劑蒸發，獲得了0.24g(84％)產物，為黃色油狀物。該產物不用純化直接用於下一步驟。c)4-氯-2-{[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基}苄腈鹽酸鹽將4-氯-2-{[(1R)-3-碘-1-苯基丙基]氧基}苄腈(240mg，0.604mmol.)溶解在四氫呋喃(10ml)中，用40％甲胺水溶液(5ml)處理，並在室溫攪拌5小時。真空除去溶劑，將殘餘物溶解在水中，並萃取到乙酸乙酯中，將其乾燥(用硫酸鎂)。將溶劑蒸發，將殘餘物與4M氯化氫的二噁烷溶液(5ml)攪拌1小時。將溶劑蒸發，將殘餘物與乙醚共沸2次，最後用乙醚研製，獲得了所需產物(155mg，76％)，為淡黃褐色固體。MS APCI+vem/z 301([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.86(2H，br s)，7.79(1H，d)，7.44-7.31(5H，m)，7.26(1H，d)，7.16(1H，d of d)，5.90(1H，m)，3.01(2H，brm)，2.57(3H，t)，2.41-2.15(2H，m).
實施例64-甲氧基-2-[3-(甲基氨基)-1-苯基氨基-1-苯基丙氧基]苄腈鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例2(b)的方法，使用2-羥基-4-甲氧基-苄腈製得的，獲得了0.13g(27％)產物，為玻璃狀固體。MS APCI+vem/z 297([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.92(2H，br s)，7.64(1H，d)，7.46-7.30(5H，m)，6.66(1H，d)，6.63(1H，d of d)，5.85(1H，m)，3.73(3H，s)，3.00(2H，br m)，2.57(3H，s)，2.37-2.18(2H，m).
實施例74-甲基-2-{[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基}苄腈鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例1(b)的方法，最初使用[(3R)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和2-羥基-4-甲基苄腈製得的，獲得了0.35g(73％)產物，為無色固體。MS APCI+vem/z 281([M+H]+).1H NMR 300MHz(d6-DMSO)9.09(2H，br)，7.58(1H，d)，7.39-7.46(4H，m)，7.32(1H，m)，7.02(1H，s)，6.87(1H，d)，5.84(1H，m)，3.00(2H，m)，2.55(3H，s)，2.30-2.39(1H，m)，2.19-2.25(1H，m)，2.25(3H，s).
實施例8R-γ-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-2-噻吩丙胺a)2-[(1R)-3-氯-1-(2，5-二氯苯氧基)丙基]噻吩在0℃，將偶氮二甲酸二乙酯(0.7ml)加到S-α-(2-氯乙基)-2-噻吩甲醇(657mg)、2，5-二氯苯酚(607mg)和三苯基膦(1.17g)在甲苯(10ml)內的溶液中，並將該混合物在0℃攪拌3小時，在20℃攪拌14小時。真空除去溶劑，通過矽膠色譜純化殘餘物，用汽油-乙醚(9∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為無色油狀物(788mg)。1H NMR(CDCl3)7.32-6.84(6H，m)，5.72-5.65(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.68-3.60(1H，m)，2.69-2.58(1H，m)，2.41-2.32(2H，m).b)2-[(1R)-1-(2，5-二氯苯氧基)-3-碘丙基]噻吩將步驟(a)產物(788mg)和碘化鈉(4.5g)在丙酮(30ml)中的溶液加熱回流18小時。真空除去溶劑，加入水，用乙醚將該混合物萃取2次。將有機層乾燥(用硫酸鎂)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用汽油-乙醚(19∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色油狀物(742mg)。1H NMR(CDCl3)7.30-7.23(2H，m)，7.09(1H，d)，6.99-6.86(3H，m)，5.59-5.53(1H，m)，3.47-3.39(1H，m)，3.29-3.21(1H，m)，2.72-2.60(1H，m)，2.47-2.36(1H，m).c)R-γ-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-2-噻吩丙胺富馬酸鹽將步驟(b)產物(217mg)在40％甲胺水溶液(5ml)和四氫呋喃(5ml)中的溶液攪拌2.5天。真空除去溶劑，加入水，用乙酸乙酯將該混合物萃取3次。將有機層乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷-7M氨的甲醇溶液(19∶1)洗脫，獲得了油狀物(116mg)。向該油狀物在乙酸乙酯內的溶液中加入富馬酸(43mg)的甲醇溶液。收集沉澱，乾燥，獲得了本標題化合物，為細小的白色固體(127mg)。MS(APCI)m/z316[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.53(1H，d)，7.44(1H，d)，7.30(1H，s)，7.21(1H，d)，7.04-6.95(2H，m)，6.43(2H，s)，6.05(1H，dd)，2.97-2.85(2H，m)，2.49(3H，s)，2.44-2.16(2H，m).
實施例9S-γ-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-2-噻吩丙胺a)2-[(1S)-3-氯-1-(2，5-二氯苯氧基)丙基]噻吩本標題化合物是按照實施例8(a)的方法，使用R-α-(2-氯乙基)-2-噻吩甲醇製得的。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.32-6.84(6H，m)，5.72-5.65(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.68-3.60(1H，m)，2.69-2.58(1H，m)，2.41-2.32(1H，m).b)2-[(1S)-1-(2，5-二氯苯氧基)-3-碘丙基1噻吩本標題化合物是按照實施例8(b)的方法，使用步驟(a)產物製得的。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.30-7.23(2H，m)，7.09(1H，d)，6.99-6.86(3H，m)，5.59-5.53(1H，m)，3.47-3.39(1H，m)，3.29-3.21(1H，m)，2.72-2.60(1H，m)，2.47-2.36(1H，m).c)S-γ-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-2-噻吩丙胺富馬酸鹽本標題化合物是按照實施例8(c)的方法，使用步驟(b)產物製得的。MS(APCI)m/z 316[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.53(1H，d)，7.44(1H，d)，7.30(1H，s)，7.21(1H，d)，7.04-6.95(2H，m)，6.43(2H，s)，6.04-6.60(1H，m)，2.95-2.84(2H，m)，2.48(3H，s)，2.43-2.29(1H，m)，2.23-2.13(1H，m).
實施例102-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]乙醇富馬酸鹽將實施例8(b)產物(214mg)和乙醇胺(0.1ml)在四氫呋喃(5ml)中的溶液攪拌2.5天。真空除去溶劑，加入水，用乙酸乙酯將該混合物萃取3次。將有機層乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷-7M氨的甲醇溶液(19∶1)洗脫，獲得了油狀物(116mg)。向該物質在乙酸乙酯內的溶液中加入富馬酸(43mg)在甲醇中的溶液。收集沉澱，並乾燥，獲得了本標題化合物，為細小的無色固體(127mg)。MS(APCI)m/z 346[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.51(1H，d)，7.43(1H，d)，7.32(1H，s)，7.20(1H，d)，7.01-6.98(2H，m)，6.43(2H，s)，6.01(1H，t)，3.53(2H，t)，2.84-2.74(4H，m)，2.38-2.28(1H，m)，2.18-2.1(1H，m).
實施例114-氯-2-{[(1R)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-苯基丙基]氧基}-苄腈二鹽酸鹽將4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}-苄腈(0.17g)、4-甲基哌嗪(0.2g)、碘化鉀(0.02g)在N-甲基吡咯烷酮(5ml)中於100℃加熱3小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入水中，並將產物萃取到乙酸乙酯中。將該乙酸乙酯溶液用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並蒸發至幹，獲得了油狀物。用1M氯化氫的乙醚溶液研製該油狀物，獲得了作為二鹽酸鹽的產物(0.135g)。MS APCI+vem/z 370[(M+H)+].1H NMR(d6-DMSO)7.78(1H，dd)，7.33-7.48(5H，m)，7.29(1H，s)，7.16(1H，dd)，5.89(1H，m)，3.2-4.8(10H，m)，2.82(3H，s)，2.45-2.50(2H，m).
實施例124-氯-2-{[(1R)-3-(4-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]氧基}-苄腈富馬酸鹽將4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}-苄腈與4-羥基-哌啶如實施例11中所述進行反應，獲得了本標題化合物。通過用1當量的富馬酸甲醇溶液研製將其轉化成富馬酸鹽。MS APCI+vem/z 371[(M+H)+].1H NMR(d6-DMSO)7.51(1H，d)，7.26-7.38(5H，m)，6.97(1H，d)，6.9(1H，s)，6.70(2H，s)，5.50(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，2.85-2.95(2H，m)，2.6-2.82(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.05-2.01(1H，m)，1.86-2.0(2H，m)，1.6-1.7(2H，m).
實施例134-氯-2-{[(1R)-3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈鹽酸鹽將4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}-苄腈與(2-甲基氨基)乙醇如實施例11中所述進行反應，獲得了本標題化合物。MS APCI+vem/z 345[(M+H)+].1H NMR(CDCl3)7.48(1H，d)，7.31-7.45(5H，m)，7.00(1H，dd)，6.88(1H，d)，5.66(1H，dd)，5.01(1H，bs)，4.00(2H，m)，3.27(1H，bs)，2.92(3H，s)，2.53-2.60(6H，m).
實施例144-氯-2-{[(1R)-3-(4-嗎啉基)-1-苯基丙基]氧基}-苄腈富馬酸鹽將4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}-苄腈與嗎啉如實施例11中所述進行反應，獲得了本標題化合物。通過用1當量的富馬酸甲醇溶液研製將其轉化成富馬酸鹽。MS APCI+vem/z 357[(M+H)+].1H NMR(d6-DMSO)7.49(1H，dd)，7.29-7.38(5H，m)，7.29(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.76(2H，s)，5.42(1H，m)，3.71(4H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.43-2.49(4H，m)，2.24-2.31(1H，m)，2.02-2.22(1H，m).
實施例154-氯-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈富馬酸鹽將4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}-苄腈與(3R)-3-羥基吡咯烷如實施例11中所述進行反應，獲得了本標題化合物。通過用1當量的富馬酸甲醇溶液研製將其轉化成富馬酸鹽。MS APCI+vem/z 357/359[(M+H)+].1H NMR(d6-DMSO)7.76(1H，d)，7.25-7.45(5H，m)，7.20(1H，s)，7.10(1H，dd)，6.55(2H，s)5.75(1H，m)，4.24(1H，m)，2.95(1H，m)，2.91(1H，m)，2.82(2H，m)，2.51(2H，m)2.18-2.3(1H，m)，1.97-2.05(2H，m)，1.62-1.64(1H，m).
實施例164-氯-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈富馬酸鹽將4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}-苄腈與(3S)-3-羥基吡咯烷如實施例11中所述進行反應，獲得了本標題化合物。通過用1當量的富馬酸甲醇溶液研製將其轉化成富馬酸鹽。MS APCI+vem/z 357/359[(M+H)+].1H NMR(d6-DMSO)7.76(1H，d)，7.25-7.45(5H，m)，7.20(1H，s)，7.10(1H，dd)，6.55(2H，s)5.75(1H，m)，4.24(1H，m)，2.95(1H，m)，2.91(1H，m)，2.82(2H，m)，2.51(2H，m)，2.18-2.3(1H，m)，1.97-2.05(2H，m)，1.62-1.64(1H，m).
實施例172-{[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基}-5-氟-4-甲基苄腈富馬酸鹽a)5-氟-2-羥基-4-甲基苄腈在0℃、攪拌下，向1M三氯化硼在二氯甲烷內的溶液(48ml，48mmol)中依次加入4-氟-3-甲基苯酚(4.44ml，40mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液、硫氰酸甲酯(3.3ml，48mmol)和無水氯化鋁(5.4g，40mmol)。將該反應混合物加熱回流3小時，並在室溫攪拌過夜。將溶劑蒸發，用二氯乙烷代替，並加到冰和4N氫氧化鈉(132ml)中。將該混合物在攪拌下加熱回流0.5小時，冷卻至室溫，分離出有機層，用二氯乙烷洗滌水層。用2M鹽酸將水層酸化，通過過濾收集沉澱出的固體，並用水充分洗滌。將固體溶解在乙酸乙酯中中，用硫酸鎂乾燥，蒸發，並在冰冷卻下用異己烷研製殘餘物，獲得了3.5g(58％)本子標題化合物，為無色固體。1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.12(1H，d)，6.81(1H，d)，2.29(3H，s).b)2-[[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基]-5-氟-4-甲基苄腈該合適的化合物是通過實施例5(a)的方法，使用5-氟-2-羥基-4-甲基苄腈和S-α-(2-氯乙基)苯甲醇製得的。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.41-7.29(5H，m)，7.16(1H，d)，6.63(1H，d)，5.45(1H，m)，3.89(1H，m)，3.63(1H，m)，2.55(1H，m)，2.24(1H，m)，2.17(3H，s).c)5-氟-2-[[(1R)-3-碘-1-苯基丙基]氧基]-4-甲基苄腈該合適的化合物是通過實施例5(b)的方法，使用5-氟-2-[[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基]-5-氟-4-甲基苄腈製得的。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.39-7.31(5H，m)，7.16(1H，d)，6.64(1H，d)，5.33(1H，m)，3.47(1H，m)，3.28(1H，m)，2.54(1H，m)，2.31(1H，m)，2.18(3H，s).d)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-5-氟-4-甲基苄腈將碘化合物17(c)(504mg，1.28mmol)和疊氮化鈉(124mg，1.91mmol)在二甲亞碸(5ml)和水(2滴)中攪拌3小時。將該反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然後用鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發，獲得了361mg(91％)淺黃色油狀物。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.39-7.29(5H，m)，7.16(1H，d)，6.59(1H，d)，530(1H，m)，3.67(1H，m)，3.46(1H，m)，2.31(1H，m)，2.17(3H，t)，2.08(1H，m).e)2-([(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基}-5-氟-4-甲基苄腈富馬酸鹽將在四氫呋喃(15ml)中的疊氮化物17(d)依次用三苯基膦(512mg，1.95mmol)和水(1.5ml)處理。將該反應混合物倒入水中，並在攪拌下加熱回流2小時，蒸發，將殘餘物從快速色譜柱上洗脫下來，先用乙酸乙酯洗脫，然後用5％7M氨的甲醇溶液/二氯甲烷洗脫，獲得了186mg粘稠的油狀物。將其溶解在最少量的乙醇中，用富馬酸(75.7mg，0.652mmol)處理，溫熱至完全溶解，並用乙醚處理直至變渾濁。靜置1小時後，通過過濾收集晶體，用少量乙腈洗滌，並在40℃真空乾燥，獲得了159mg(30％)本標題化合物，為無色固體。MS APCI+vem/z 285[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.63(1H，d)，7.43-7.28(5H，m)，7.08(1H，d)，6.39(2H，s)，5.73(1H，m)，2.87(2H，t)，2.30-2.03(2H，m)，2.17(3H，s).
實施例184-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-嘧啶基)丙氧基]苄腈鹽酸鹽a)[3-羥基-3-(2-嘧啶基)丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在氮氣氛下，向溶解在冷卻至-78℃的無水四氫呋喃(10ml)內的2-(三丁基甲錫烷基)嘧啶(690mg，1.87mmol)中加入2.4M正丁基鋰的己烷溶液(0.8ml，1.87mmol)。攪拌0.5小時後，在-78℃迅速加入在無水四氫呋喃(10ml)中的甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸1，1二甲基乙酯。將該反應混合物溫熱至室溫，用飽和氯化銨水溶液處理，並用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發，將殘餘物從快速色譜柱上洗脫下來，先使用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，然後使用10％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了260mg(43％)本子標題化合物，為粘稠的黃色油狀物。MS APCI+vem/z 268[(M+H)+].b)[3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-(2-嘧啶基)丙基]甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯將在無水N，N-二甲基甲醯胺(15ml)中的醇18(a)(255mg，0.955mmol)用氫化鈉(60％礦物油懸浮液，40mg，0.955mmol)處理，並將該反應混合物在氮氣下攪拌直至泡騰停止。加入4-氯-2，5-二氟苄腈(166mg，0.955mmol)，並將該反應混合物在氮氣氛下於40℃加熱1小時。將該反應冷卻，在鹽水與乙酸乙酯之間分配，分離出有機層，依次用水(5×)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發，將殘餘物從快速色譜柱上洗脫下來，使用30％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，獲得了140mg(35％)本子標題化合物，為粘稠的油狀物。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.76(2H，d)，7.33(1H，d)，7.26(1H，m)，6.92(1H，br m)，5.33(1H，br m)，3.65(1H，br m)，3.41(1H，m)，2.89(3H，s)，2.45-2.30(2H，m)，1.38(9H，s).c)4-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-嘧啶基)丙氧基]苄腈鹽酸鹽將氨基甲酸酯18(b)(140mg，0.333mmol)用4M HCl的二噁烷溶液(10ml)處理，並攪拌1小時。通過過濾收集沉澱出的固體，用乙醚洗滌，並乾燥，獲得了97mg(80％)所需產物，為無色固體。MS APCI+vem/z 321[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.98(2H，br m)，8.88(2H，d)，8.04(1H，d)，7.52(1H，t)，7.41(1H，d)，5.90(1H，t)，3.12(2H，m)，2.58(2H，t)，2.49(3H，s).
實施例194-氯-5-氟-2-({(1R)-1-(3-呋喃基)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基}氧基)苄腈草酸鹽a)(R)-α-(2-氯乙基)-3-呋喃甲醇該化合物是按照實施例74(d)的製備方法分兩個步驟由1-(3-呋喃基)-2-丙烯-1-酮製得的，獲得了無色固體。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.43-7.41(2H，m)，6.42(1H，s)，4.98-4.92(1H，m)，3.79-3,73(2H，m)，2.30-2.10(2H，m).b)4-氯-5-氟-2-[{(1R)-1-(3-呋喃基)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]丙基}氧基)苄腈草酸鹽在室溫將(R)-α-(2-氯乙基)-3-呋喃甲醇(100mg，0.62mmol)溶解在四氫呋喃(5ml)中。向該溶液中加入60％氫化鈉在礦物油中的懸浮液(37mg，0.93mmol)，將該混合物攪拌10分鐘，然後一次性加入固體4-氯-2，5-二氟苄腈(107.6mg，0.62mmol)。將所得混合物攪拌1小時，然後加入水(2ml)，並將該混合物真空濃縮。將殘餘物在二氯甲烷與水之間分配。收集有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮至幹。將所得殘餘物溶解在N，N-二甲基甲醯胺(2ml)中，並用碘化鈉(93mg，0.62mmol)、三乙胺(172μl，1.24mmol)和2-甲氧基乙胺(107μl，1.24mmol)處理，然後在60℃加熱72小時。將該混合物冷卻，過濾，並經由反相HPLC純化，獲得了游離鹼形式的本標題化合物，將其用50％草酸在乙醚中的飽和溶液處理。經由過濾收集所得白色固體，獲得了本標題化合物(61mg，28％)。MS APCI+vem/z3 53/355[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.02(1H，d)，7.82(1H，s)，7.70(1H，s)，7.59(1H，s)，5.72(2H，t)，3.57(2H，m)，3.31(3H，s)，3.16(2H，m)，3.09-2.98(2H，b)，2.37(1H，bm)，2.27(1H br m).
實施例204-甲氧基-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基]-苄腈鹽酸鹽(a)[(3R)-3-(2-氰基-5-甲氧基苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在氮氣氛下，向2-氰基-5-甲氧基苯酚(149mg，1.00mmol)和[(3S)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(265mg，1.00mmol)在四氫呋喃(10ml)內的攪拌著的混合物中加入三苯基膦(290mg，1.10mmol)，然後加入重氮二甲酸二乙酯(192mg，1.10mmol)。將該反應混合物在室溫攪拌24小時，然後蒸發至幹。將殘餘物從快速色譜柱上洗脫下來，使用30％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，獲得了275mg(69％)本子標題化合物，為油狀物。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.26-7.45(6H，m)，6.43(1H，dd)，6.25(1H，s)，5.19(1H，bs)，3.67(3H，s)，3.50(2H，bs)，2.87(3H，s)，2.25(1H，bs)，2.10(1H，m)，1.38(9H，s).b)4-甲氧基-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基]-苄腈富馬酸鹽將[(3R)-3-(2-氰基-5-甲氧基苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1二甲基乙酯(270mg，0.682mmol)溶解在4M氯化氫的二噁烷溶液(8ml)中。將所得溶液在室溫攪拌20小時，然後用含有氨的碳酸氫鈉溶液稀釋，並用二氯甲烷萃取3次。將合併的有機相用鹽水洗滌，然後用硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發，把殘餘物溶解在乙醇中。向該溶液中加入富馬酸的乙醇溶液，並將溶劑蒸發。將殘餘物從乙醇/乙醚中重結晶，獲得了128mg(46％)本標題化合物，為白色固體。MS APCI+vem/z 297[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.62(1H，d)，7.29-7.44(5H，m)，6.61(2H，m)，6.44(2H，s)，5.74(1H，dd)，3.71(3H，s)，2.89(2H，t)，2.50(3H，s)，2.22(1H，m)，2.11(1H，m).
實施例21γ-(2-溴-5-氟苯氧基)-N-甲基-苯丙胺富馬酸鹽該化合物是通過實施例2(b)的方法，使用(3-羥基-3苯基丙基)甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和2-溴-5-氟苯酚製得的，並轉化成富馬酸鹽形式的本標題化合物(白色固體)(11.3mg，3.2％)。MS APCI+vem/z 338[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.61-7.56(1H，dd)，7.40-7.30(5H，m)，6.90-6.86(1H，dd)，6.75-6.69(1H，dt)，6.43(2H，s)，5.69-5.65(1H，m)，3.35(3H，s)，2.90-2.845(2H，t)，2.27-2.06(2H，m).
實施例22(R)-γ-(5-溴-2-氯苯氧基)-N-甲基苯丙胺富馬酸鹽按照類似於實施例2(b)中描述的方法，將[(3S)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯與5-溴-2-氯苯酚反應，獲得了富馬酸鹽形式的本標題化合物(白色固體)(449mg，52％)。1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.40-7.36(5H，m)，7.34-7.29(1H，m)，7.19-7.19(1H，d)，7.10-7.08(1H，dd)，6.44(2H，s)，5.72-5.70(1H，m)，2.90-2.86(2H，t)，2.52-2.48(3H，s).2.29-2.05(2H，m).
實施例23(R)-γ-(2-溴-5-硝基苯氧基)-N-甲基苯丙胺富馬酸鹽按照類似於實施例2(b)中描述的方法，將[(3S)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯與2-溴-5-硝基苯酚反應，獲得了富馬酸鹽形式的本標題化合物(黃色固體)(278mg，49.8％)。MS APCI+vem/z 365[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.91-7.88(1h，d)，7.72-7.67(2H，m)，7.46-7.28(5H，m)，6.43(2H，s)，5.88-5.84(1H，dd)，2.93-2.89(2H，t)，2.53-2.43(3H，s)，2.38-2.10(2H，m).
實施例244-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]-苄腈草酸鹽將4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-碘-1-苯基丙基]氧基]-苄腈(0.481mmol，通過實施例43(b)的方法製得的)溶解在2-甲氧基乙基胺(2.4mmol)中，並將所得黃色溶液在室溫攪拌24小時。將過量胺蒸發，並將殘餘物在碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間分配。將粗產物萃取到乙酸乙酯中，然後用無水硫酸鈉乾燥。過濾，蒸發，獲得了油狀物，通過色譜法和反相HPLC純化。使用草酸和甲醇將殘餘物轉化成草酸鹽，獲得了48mg(22％)本標題化合物。MS APCI+vem/z 363[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.03-8.01(1H，d)，7.45-7.41(5H，m)，7.37-7.32(1H，m)，5.79-5.76(1H，m)，3.55-3.52(2H，t)，3.29(3H，s)，3.11-2.97(2H，m)，2.52-2.49(2H，m)，2.34-2.17(2H，m).
實施例254-氯-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-苯基丙基]氧基}-5-氟苄腈草酸鹽將(R)-α-(2-氯乙基)苯甲醇(341mg，2mmol)溶解在四氫呋喃(10ml)中，並用60％氫化鈉在礦物油中的懸浮液(480mg，3mmol)處理，10分鐘後，加入4-氯-2，5-二氟苄腈(347mg，2mmol)。將該混合物在室溫攪拌18小時，然後依次用甲醇(1ml)和水(10ml)處理。通過將反應器在80℃加熱並施加氮氣流來除去四氫呋喃。一旦將四氫呋喃蒸發，即將殘餘物萃取到二氯甲烷中，用硫酸鎂乾燥，並真空濃縮。將所得物質再溶解在二甲基甲醯胺(8ml)中，用碘化鈉(305mg，2.03mmol)、三乙胺(565μl，4.06mmol)和環丙基胺(114mg，2mmol)處理，並在60℃加熱5天。將該混合物過濾，將粗的反應產物經由RPHPLC純化。然後將純化的化合物用50％草酸在乙醚中的飽和溶液處理，獲得了74mg經由過濾收集的白色粉末。MS APCI+vem/z 345/347[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.97-7.87(m，1H)，7.53-7.25(m，6H)，5.69(m，1H)，3.28-3.07(m，2H)，2.80-2.68(m，1H)，2.45-2.29(m，1H)，2.29-2.12(m，1H)，0.85-0.74(m，4H).
實施例264-氯-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(3-呋喃基)丙基]氧基}-5-氟苄腈草酸鹽該化合物是這樣製得的通過實施例25的方法，首先使用(R)-α-(2-氯乙基)-3-呋喃甲醇(321mg，2mmol)和4-氯-2，5-二氟苄腈(347mg，2mmol)，然後經由原位轉化成碘化合物和用環丙基胺處理來轉化成本標題化合物。用50％草酸在乙醚中的飽和溶液處理該游離鹼。經由過濾收集所得白色固體，獲得了本標題化合物(14mg，1.6％)。MS APCI+vem/z 335/337[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.01(d，1H)，7.70(s，1H)，7.70(s，1H)，7.59(d，1H)，6.53(s，1H)，5.72(t，1H)，3.15-2.99(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.40-2.26(m，1H)，2.24-2.09(m，1H)，0.78-0.66(m，4H).
實施例274-氯-2-{(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}-5-氟苄腈草酸鹽該化合物是這樣製得的通過實施例25的方法，首先使用(R)-α-(2-氯乙基)-3-噻吩甲醇(實施例74(d))和4-氯-2，5-二氟苄腈，然後經由原位轉化成碘化合物和用環丙基胺處理來轉化成本標題化合物。用50％草酸在乙醚中的飽和溶液處理該游離鹼。經由過濾收集所得白色固體，獲得了本標題化合物(24mg，3％)。MS APCI+vem/z 351[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.02(d，1H)，7.60(s，2H)，7.50(d，1H)，7.14(d，1H)，5.83(t，1H)，3.14-2.99(m，2H)，2.76-2.62(m，1H)，2.42-2.29(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，0.84-0.63(m，4H).
實施例284-溴-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(苯基)丙基]氧基}-5-氟苄腈草酸鹽該化合物是這樣製得的通過實施例25的方法，首先使用(R)-α-(2-氯乙基)苯甲醇和4-溴-2，5-二氟苄腈，然後經由原位轉化成碘化合物和用環丙基胺處理來轉化成本標題化合物。用50％草酸在乙醚中的飽和溶液處理該游離鹼。經由過濾收集所得白色固體，獲得了本標題化合物(41mg，4.2％)。MS APCI+vem/z 390[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)δ7.96(d，1H)，7.49(d，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.39-7.31(m，2H)，5.82-5.74(m，1H)，3.16-3.00(m，2H)，2.74-2.64(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，2.24-2.11(m，1H)，0.79-0.64(m，4H).
實施例294-溴-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(3-呋喃基)丙基]氧基}-5-氟苄腈草酸鹽該化合物是這樣製得的通過實施例25的方法，首先使用(R)-α-(2-氯乙基)苯甲醇和4-溴-2，5-二氟苄腈，然後經由原位轉化成碘化合物和用環丙基胺處理來轉化成本標題化合物。用50％草酸在乙醚中的飽和溶液處理該游離鹼。經由過濾收集所得白色固體，獲得了本標題化合物(41mg，4.2％)。MS APCI+vem/z 380[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.95(d，1H)，7.81(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，6.53(s，1H)，5.77-5.69(m，1H)，3.15-2.99(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.41-2.29(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，0.80-0.67(m，4H).
實施例304-溴-2-{[(1R)-3-(環丙基氨基)-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}-5-氟苄腈草酸鹽該化合物是這樣製得的通過實施例25的方法，首先使用(R)-α-(2-氯乙基)-3-噻吩甲醇和4-溴-2，5-二氟苄腈，然後經由原位轉化成碘化合物和用環丙基胺處理來轉化成本標題化合物。用50％草酸在乙醚中的飽和溶液處理該游離鹼。經由過濾收集所得白色固體，獲得了本標題化合物(47mg，4.8％)。MS APCI+vem/z 396[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.95(d，1H)，7.63-7.57(m，3H)，7.14(d，1H)，5.83(t，1H)，3.14-3.00(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)，0.78-0.67(m，4H).
實施例314-氯-5-氟-2-({(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)苄腈草酸鹽通過實施例25的方法，但是用3-氨基-1-丙醇(150mg，2mmol)處理中間體碘化合物，獲得了本標題化合物(67mg，7.4％)。MS APCI+vem/z 363/365[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.03(d，1H)，7.43(m，4H)，7.40(d，1H)，7.35(m，1H)，5.81-5.74(m，1H)，3.47(t，2H)，3.13-3.00(m，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.39-2.27(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.77-1.67(m，2H).
實施例324-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-(3-呋喃基)-3-(3-羥基丙基)氨基]丙基]氧基}苄腈草酸鹽通過實施例26的方法，但是用3-氨基-1-丙醇(150mg，2mmol)處理中間體碘化合物，獲得了本標題化合物(49mg，5.5％)。MS APCI+vem/z 353/355[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.01(d，1H)，7.81(s，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.59(d，1H)，6.54-6.53(m，1H)，5.76-571(m，1H)，3.48(t，2H)，3.07-3.01(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.41-2.31(m，1H)，2.26-2.15(m，1H)，1.78-1.69(m，2H).
實施例334-氯-5-氟-2-{[(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}苄腈草酸鹽通過實施例27的方法，但是用3-氨基-1-丙醇(150mg，2mmol)處理中間體碘化合物，獲得了本標題化合物(74mg，8％)。MS APCI+vem/z 369[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.02(d，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.50(d，1H)，7.16-7.13(m，1H)，5.87-5.82(m，1H)，3.47(t，2H)，3.09-3.02(m，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.42-2.32(m，1H)，2.27-2.16(m，1H)，1.77-1.68(m，2H).
實施例344-溴-5-氟-2-({(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)苄腈草酸鹽通過實施例28的方法，但是用3-氨基-1-丙醇(150mg，2mmol)處理中間體碘化合物，獲得了本標題化合物(25mg，2.5％)。MS APCI+vem/z 407/409[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.97(d，1H)，7.49(d，1H)，7.45-7.40(m，4H)，7.39-7.32(m，2H)，5.80-5.74(m，1H)，3.47(t，2H)，3.13-3.03(m，2H)，3.02-2.96(m，2H)，2.38-2.28(m，1H)，2.23-2.14(m，m)，1.77-1.68(m，2H).
實施例35通過實施例29的方法，但是用3-氨基-1-丙醇(150mg，2mmol)處理中間體碘化合物，獲得了本標題化合物(42mg，4.3％)。MS APCI+vem/z399/401[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.94(d，1H)，7.81-7.80(m，1H)，7.71-7.67(m，2H)，6.54-6.52(m，1H)，5.74(t，1H)，3.48(t，2H)，3.10-3.01(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.42-2.31(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，1.78-1.70(m，2H).
實施例364-溴-5-氟-2-{[(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-(3噻吩基)丙基]氧基}苄腈草酸鹽通過實施例30的方法，但是用3-氨基-1-丙醇(150mg，2mmol)處理中間體碘化合物，獲得了本標題化合物(42mg，4.3％)。MS APCI+vem/z 414/416[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.95(d，1H)，7.64-7.57(H，3H)，7.16-7.12(m，1H)，5.88-5.81(m，1H)，3.47(t，2H)，3.10-3.01(m，2H)，3.02-2.97(m，2H)，2.42-2.30(m，1H)，2.28-2.16(m，1H)，1.78-1.68(m，2H).
實施例372-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈草酸鹽a)(R)-α-(2-疊氮基乙基)苯甲醇將(R)-α-(2-氯乙基)苯甲醇(0.73g，4.3mmol)和疊氮化鈉(417mg，1.5當量)在DMSO(3ml)中攪拌並在40℃加熱1.5小時。用水(50ml)稀釋該反應混合物，並將產物萃取到乙酸乙酯內(2×75ml)。將合併的萃取液乾燥(用硫酸鎂)，並濃縮至油狀物。在矽膠上純化，用50％乙醚/異己烷洗脫，獲得了疊氮化物，為無色油狀物(0.6g，79％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.61-7.27(5H，m)，4.88-4.82(1H，m)，3.55-3.35(2H，m)，2.11-1.89(2H，m).b)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈在氮氣氛下，將疊氮基醇37(a)(0.49g，2.77mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)苄腈(0.523g，2.77mmol)在無水四氫呋喃(30ml)中的混合物用氫化鈉(60％分散液，111mg，2.77mmol)處理。將該混合物攪拌並在60℃加熱1.5小時，然後用水(150ml)驟冷處理。將產物萃取到乙醚(2×100ml)內。將合併萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至油狀物。在矽膠上純化該粗產物，用10％乙醚/異己烷洗脫，獲得了本標題化合物，為無色油狀物(770mg，80％)。MS APCI+vem/z 319[(M+H-28)].c)2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈草酸鹽將2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈(770mg，2.2mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液用三苯基膦(1.5當量)和水(0.5ml)處理。將該混合物在室溫攪拌24小時，然後濃縮至油狀物。在矽膠上純化胺粗產物，用乙酸乙酯洗脫，然後用10％7N氨的甲醇溶液/二氯甲烷洗脫。使用1當量草酸的乙醇溶液將所得油狀物轉化成草酸鹽，獲得了本標題化合物，為無色固體(510mg，56％)。MS APCI+vem/z 321[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.0(1H，d)，7.44-7.31(7H，m)，5.93(1H，dd)，3.04-2.9(2H，m)，2.4-2.1(2H，m).
實施例382-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯苄腈a)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯苄腈本子標題化合物是通過實施例37(b)的方法，但是使用4-氯-2-氟苄腈製得的。1H NMR 400MHz(CDCl3)7.48-7.32(6H，m)，6.95(1H，dd)，6.79(1H，d)，5.34(1H，dd)，3.69-3.63(1H，m)，3.5-3.44(1H，m)，2.39-2.32(1H，m)，2.14-2.05(1H，m).b)2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯苄腈草酸鹽本子標題化合物是通過實施例37(c)的方法，但是使用2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯苄腈製得的。MS APCI+vem/z 287/9[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.79(1H，d)，7.46-7.31(5H，m)，7.19-7.14(2H，m)，5.81(1H，dd)，3.01-2.74(2H，m)，2.35-2.08(2H，m).
實施例394-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基]苄腈a)[(3R)-3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯本子標題化合物是通過實施例3(b)的方法，使用4-氯-2，5二氟苄腈，並且用二甲基甲醯胺作為溶劑製得的。MS APCI+vem/z 319/21[(M-(C4H9)+H)+].b)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基]苄腈草酸鹽將[(3R)-3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1二甲基乙酯(220mg，0.525mmol)在4N氯化氫的二噁烷溶液(20ml)中攪拌20分鐘。將鹽酸鹽施加到矽膠柱上，並用10％7N氨的甲醇溶液/二氯甲烷洗脫。然後用1當量草酸的乙醇溶液將該游離鹼轉化成草酸鹽。獲得了本標題化合物，為無色固體(175mg，82％)。MS APCI+vem/z 319/321[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.02(1H，d)，7.43-7.31(6H，m)，5.79(1H，dd)，3.09-2.93(2H，m)，2.53(3H，s)，2.4-2.1(2H，m).
實施例402-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈草酸鹽a)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈在氮氣氛下，將疊氮基醇37(a)(8g，0.045mol)和4-氯-2，5二氟苄腈(7.83g，0.045mol)在無水二甲基甲醯胺(70ml)中的混合物用氫化鈉(60％分散液，1.81g，0.045mol)處理。將該混合物攪拌並在60℃加熱2小時，然後用水(500ml)驟冷處理。將產物萃取到乙醚內(2×300ml)。將合併的萃取液用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮至油狀物。在矽膠上純化粗產物，用20％乙醚/異己烷洗脫，獲得了本標題化合物，為無色油狀物(9.4g，80％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.43-7.3(6H，m)，6.84(1H，dd)，5.29(1H，dd)，3.7-3.42(2H，m)，2.4-2.04(2H，m).b)2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈草酸鹽按照類似於實施例37(c)中描述的方法將2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈(實施例40(a))還原。MS APCI+vem/z 305/7[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.01(1H，d)，7.44-7.31(6H，m)，5.78(1H，dd)，2.91-2.81(2H，m)，2.28-2.05(2H，m).
實施例41γ-[5-氯-2-(三氟甲基)苯氧基]-N-甲基苯丙胺鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例3(b)的方法，使用外消旋(3-羥基-3-苯基丙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和2，4-二氯-1-(三氟甲基)苯製得的，獲得了70mg產物，為無色固體。MS APCI+vem/z 344/6[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.93-8.79(m，2H)，7.65(d，1H)，7.45-7.39(m，4H)，7.38-7.30(m，1H)，7.15(s，1H)，7.13(d，1H)，5.88(dd，1H)，3.01-2.90(m，2H)，2.55(s，3H)，2.37-2.12(m，2H).
實施例422-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例3(b)的方法，使用2-氟-4-(三氟甲基)苄腈製得的，獲得了290mg產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 335[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)9.12-8.99(m，2H)，8.00(d，1H)，7.50-7.30(m，7H)，6.06(dd，1H)，3.10-2.96(m，2H)，2.57(s，3H)，2.46-2.20(m，2H).
實施例434-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[(5-甲基吡嗪基)甲基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈二鹽酸鹽a)4-氯-2-[[(1R)-3-氨-1-苯基丙基]氧基]-5-氟苄腈將4-氯-2，5-二氟苄腈(1.0g，5.8mmol)和S-α-(2-氯乙基)苯甲醇(1.0g，5.86mmol)溶解在二甲基甲醯胺(10ml)中，並用5分鐘滴加60％ NaH(350mg，8.7mmol)。將該混合物攪拌2小時，用水驟冷處理，並用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌(×3)，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過快速色譜法純化(5％乙酸乙酯/己烷)，獲得了1.8g(96％)產物，為無色油狀物。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.44-7.32(m，5H)，7.31(d，1H)，6.87(d，1H)，5.44(dd，1H)，3.93-3.82(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，2.31-2.18(m，1H).b)4-氯-5-氟-2-{[(1R)-3-碘-1-苯基丙基]氧基)苄腈將4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基)-5-氟苄腈(1.8g，5.6mmol)和碘化鈉(12.8g，100mmol)溶解在丙酮(50ml)中，並加熱回流24小時。將該反應混合物冷卻，過濾並蒸發。將該半固體殘餘物溶解在甲苯中，再次過濾並蒸發，獲得了2.3g粗產物，為黃色油狀物。該產物不用純化直接用於下一步驟。c)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[(5-甲基吡嗪基)甲基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈二鹽酸鹽將4-氯-5-氟-2-{[(1R)-3-碘-1-苯基丙基]氧基)苄腈(200mg，0.48mmol)、5-甲基-2-吡嗪甲胺(120mg，0.96mmol)和三乙胺(335μl，2.4mmol)在DMS0(5ml)中攪拌48小時。將該混合物用水洗滌，並通過色譜法純化(5％ 1M氨-甲醇/二氯甲烷)。將洗脫液蒸發，將殘餘物用4M氯化氫的二噁烷溶液(5ml)洗脫。將溶劑蒸發，與甲苯共沸2次，並用乙醚研製，獲得了所需產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 411[(M+H)+].1H NMR400 MHz(d6-DMSO)8.71(s，1H)，8.58(s，1H)，8.01(d，1H)，7.49(d，1H)，7.46-7.30(m，5H)，5.96(dd，1H)，4.36(t，2H)，3.20-3.02(m，2H)，2.53(s，3H)，2.52-2.28(m，2H).
實施例444-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈二鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例43(c)的方法，使用1H-咪唑-2-甲胺製得的，獲得了本標題化合物，為白色固體。MS APCI+vem/z 385[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.01(d，1H)，7.72(s，2H)，7.51(d，2H)，7.49-7.32(m，5H)，6.00(dd，1H)，4.54(s，2H)，3.26-3.12(m，2H)，2.50-2.25(m，2H).
實施例452-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-(三氟甲基)-苄腈富馬酸鹽a)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈使用實施例93(b)中描述的方法，將實施例93(a)產物(0.17g)與4-(三氟甲基)-2-氟-苄腈(0.3g)反應，獲得了產物，為樹膠狀物，將其直接用於下一步驟。b)2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-(三氟甲基)苄腈富馬酸鹽用步驟(a)產物進行實施例90(b)中描述的方法，獲得了產物，為固體(0.1g)。MS APCI+vem/z 312[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.99(1H，d)，8.03(1H，d)，7.60(1H，s)，7.50(1H，d)，6.74(1H，d)，6.43(2H，s)，6.24-6.15(1H，m)，2.98(2H，dd)，2.48-235(1H，m)，2.34-2.21(1H，m).
實施例464-氯-2-[[(1R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]-5-氟苄腈二鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例43(c)的方法，使用N1，N1-二甲基-1，2-乙二胺製得的，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 376[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.02(d，1H)，7.52(d，1H)，7.48-7.32(m，5H)，5.95(dd，3H)，3.47-3.39(m，2H)，3.39-3.30(m，2H)，3.19-3.03(m，2H)，2.83(s，6H)，2.47-2.22(m，2H).
實施例474-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈二鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例43(c)的方法，使用4-嗎啉乙胺製得的，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 418[[M+H]+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)9.75-9.50(m，2H)，8.02(d，1H)，7.51(d，1H)，7.48-7.32(m，5H)，5.95(dd，1H)，4.07-3.91(m，2H)，3.86-3.70(m，2H)，3.61-3.34(m，6H)，3.22-3.01(m，4H)，2.50-2.20(m，2H).
實施例484-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈二鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例43(c)的方法，使用1H-咪唑-1-乙胺製得的，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 399[(M+H)-].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)9.17-9.12(m，1H)，8.01(d，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.53(d，1H)，7.49-7.30(m，5H)，5.98(dd，1H)，4.61(t，2H)，3.50(t，2H)，3.13-2.99(m，2H)，2.45-2.22(m，2H).
實施例494-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈二鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例43(c)的方法，使用1H-咪唑-4-乙胺製得的，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z399[(M+H)-].
實施例504-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例43(c)的方法，使用2-氨基乙醇製得的，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 349[(M+H)-].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)9.10-8.90(m，2H)，8.02(d，1H)，7.49(d，1H)，7.47-7.39(m，4H)，7.38-7.32(m，1H)，5.91(dd，1H)，5.26(t，2H)，3.67(q，2H)，3.13-2.96(m，2H)，2.46-2.21(m，2H).
實施例512-[[(1R)-3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈二鹽酸鹽本標題化合物是通過實施例43(c)的方法，使用1，2-乙二胺製得的，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 348[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.01(d，1H)，7.51(d，1H)，7.48-7.32(m，5H)，5.98(dd，1H)，3.37-3.30(m，2H)，3.26-3.16(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.48-2.20(m，2H).
實施例524-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙基]氧基]苄腈三氟乙酸鹽將2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈(300mg，0.99mmol)和3，3，3-三氟丙醛(123mg，1.2mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入4埃分子篩，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(320mg，1.5mmol)，並攪拌20小時。將該反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。通過反相色譜純化殘餘物(0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇)，獲得了280mg產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 401[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.99-8.82(m，2H)，8.04(d，5H)，7.48-7.30(m，2H)，5.78(dd，1H)，3.26(t，2H)，3.21-3.03(m，2H)，2.79-2.61(m，2H)，2.43-2.13(m，2H).
實施例532-{[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}-4-氯苄腈鹽酸鹽a)[3-氧代-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在-78℃、氮氣氛下，用30分鐘向2-溴噻唑(5.035g，30.7mmol)在無水四氫呋喃(125ml)內的溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，17.6ml，28.2mmol)，然後用30分鐘加入[3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(2.976g，12.8mmol)在無水四氫呋喃(30ml)中的溶液。將該反應混合物溫熱至0℃，用飽和氯化銨驟冷處理，並用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。將合併的萃取液用水(3×50ml)和飽和鹽水溶液(1×100ml)洗滌，乾燥(用硫酸鎂)，並真空濃縮，獲得了粗的橙色油狀物。通過快速色譜純化(二氧化矽，25％乙酸乙酯在異己烷中的混合物)，獲得了2.2g淺黃色油狀物(67％)。MS APCI+vem/z 201([(M(-C4H9)+H)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)8.01(1H，m)，7.69(1H，m)，5.05(1H，br s)，3.57(2H，q)，3.39(2H，t)，1.46(9H，s).b)[(3R)-3-羥基-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在-10℃、氮氣氛下，向(S)-3-甲基-CBS-氧雜氮雜硼雜環戊烯(1M甲苯溶液，0.43ml)在無水四氫呋喃(30ml)內的溶液中加入硼烷-四氫呋喃絡合物(1M的四氫呋喃，2.58ml)，並在-10℃攪拌15分鐘。用45分鐘滴加[3-氧代-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.1g，4.3mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液，並用16小時將所得混合物溫熱至室溫。加入甲醇(10ml)，並將該混合物在室溫攪拌15分鐘，然後減壓除去溶劑。再加入甲醇(10ml)，並減壓除去，獲得了粗的黃色油狀物。通過快速色譜純化(二氧化矽，25-100％乙酸乙酯在異己烷中的混合物)，獲得了0.75g澄清的樹膠狀物(67％)。MS APCI+vem/z 259[(M÷H)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)7.72(1H，d)，7.29(1H，d)，5.06-5.02(1H，m)，4.92(1H，br s)，4.71(1H，s)，3.70-3.58(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，2.24(1H，m)，1.93-1.87(1H，m)，1.44(9H，s).c)[(3R)-3-(5-氯-2-氰基苯氧基)-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1二甲基乙酯向4-氯-2-氟苄腈(156mg，1mmol)和[(3R)-3-羥基-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(258mg，1mmol)在無水二甲基甲醯胺(3ml)內的溶液中加入氫化鈉(60％的油分散液，40mg，1mmol)，並將該混合物在室溫攪拌16小時。用甲醇聚冷處理該反應，並在乙酸乙酯與水之間分配。將合併的萃取液用水(3×25ml)和飽和鹽水溶液洗滌，乾燥(用硫酸鎂)，並真空濃縮，獲得了粗的黃色樹膠狀物。通過快速色譜純化(二氧化矽，15％乙酸乙酯在異己烷中的混合物)，獲得了345mg白色固體(86％)。MS APCI+vem/z 394/396[(M+H)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)7.79(1H，d)，7.49(1H，d)，7.38(1H，d)，7.06(1H，d)，7.02(1H，dd)，5.72(1H，dd)，4.80(1H，bd s)，3.56-3.20(2H，m)，2.50-2.20(2H，m)，1.44(9H，s).d)2-{[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}-4-氯苄腈鹽酸鹽向[(3R)-3-(5-氯-2-氰基苯氧基)-3-(2-噻唑基)丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(140mg，0.36mmol)在無水二噁烷(3ml)內的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(1ml)，並將該混合物在室溫攪拌16小時。收集沉澱，用乙酸乙酯洗滌，並真空乾燥，獲得了106mg白色固體(90％)。MS APCI+vem/z 294/296[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)δppm8.16(3H，br s)，7.90-7.83(3H，m)，7.52(1H，d)，7.26(1H，dd)，6.31(1H，dd)，3.10-2.96(2H，m)，2.48-2.38(2H，m).
實施例544-氯-2-{[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}苄腈鹽酸鹽a)[(3R)-3-(5-氯-2-氰基苯氧基)-3-(2-噻唑基)丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯向[(3R)-3-(5-氯-2-氰基苯氧基)-3-(2-噻唑基)丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(200mg，0.51mmol)在無水四氫呋喃(10ml)內的溶液中加入氫化鈉(56mg，60％的油懸浮液，1.41mmol)，並在室溫攪拌15分鐘。加入碘甲烷(1.325g，0.58ml，4.7mmol)。將該反應在室溫攪拌18小時，用飽和氯化銨溶液驟冷處理，並在乙酸乙酯與水之間分配。將合併的萃取液用水(3×25ml)和飽和鹽水溶液洗滌，乾燥(用硫酸鎂)，並真空濃縮，獲得了粗的黃色樹膠狀物。通過快速色譜純化(二氧化矽，25％乙酸乙酯在異己烷中的混合物)，獲得了175mg不透明的油狀物(98％)。MS APCI+vem/z 408/410[(M+H)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)7.79(1H，d)，7.49(1H，d)，7.37(1H，d)，7.07(1H，s)，7.01(1H，d)，5.68-5.63(1H，m)，3.70-3.56(1H，m)，3.43-3.33(1H，m)，2.88(3H，s)，2.45-2.28(2H，m)，1.44(9H，s).b)4-氯-2-([(1R)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙基]氧基]苄腈鹽酸鹽本標題化合物是使用與實施例53(d)相同的方法製得的，獲得了175mg白色固體(99％)。MS APCI+vem/z 308/310[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.90-7.83(3H，m)，7.56-7.51(1H，m)，7.27(1H，d)，6.35-6.25(1H，m)，3.29(3H，s)，3.09(2H，t)，2.60-2.54(2H，m).
實施例55(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻唑丙胺鹽酸鹽a)[(3S)-3-羥基-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在-10℃、氮氣氛下，向(R)-3-甲基-CBS-氧雜氮雜硼雜環戊烯(1M甲苯溶液，0.43ml)在無水四氫呋喃(30ml)內的溶液中加入硼烷-四氫呋喃絡合物(1M四氫呋喃溶液，2.58ml)，並在-10℃攪拌15分鐘。用45分鐘滴加[3-氧代-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.1g，4.3mmol)在無水四氫呋喃(20ml)中的溶液，並用16小時將所得混合物溫熱至室溫。加入甲醇(10ml)，並將該混合物在室溫攪拌15分鐘，然後減壓除去溶劑。再加入甲醇(10ml)，並減壓除去，獲得了粗的黃色油狀物。通過快速色譜純化(二氧化矽，25-100％乙酸乙酯在異己烷中的混合物)，獲得了0.74g(67％)澄清的樹膠狀物。MS APCI+vem/z 259[(M+H)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)7.72(1H，d)，7.29(1H，d)，5.06-5.02(1H，m)，4.95(1H，bd s)，4.75(1H，s)，3.70-3.58(1H，m)，3.25-3.16(1H，m)，2.24-2.16(1H，m)，1.93-1.87(1H，m)，1.44(9H，s).b)[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃、氮氣氛下，用5分鐘向2，5-二氯苯酚(163mg，1mmol)、[(3S)-3-羥基-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(258mg，1mmol)和三苯基膦(315mg，1.2mmol)在無水四氫呋喃(30ml)內的溶液中滴加偶氮二甲酸二異丙酯(243mg，0.24ml，1.2mmol)。將該混合物在室溫攪拌16小時，然後將該反應真空濃縮，獲得了粗的黃色樹膠狀物。通過快速色譜純化(二氧化矽，15％乙酸乙酯在異己烷中的混合物)，獲得了245mg澄清的油狀物(63％)。MS APCI+vem/z 403/405/407[(M+H)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)7.79(1H，d)，7.35(1H，d)，7.29(1H，d)，6.93(1H，d)，6.90(1H，dd)，5.66(1H，dd)，5.03(1H，bd s)，3.50-320(2H，m)，2.45-2.25(2H，m)，1.43(9H，s).c)(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-2-噻唑丙胺鹽酸鹽本標題化合物是使用實施例53(d)的方法製得的，獲得了144mg白色固體(70％)。MS APCI+vem/z 303/305[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.95(3H，m)，7.78(1H，d)，7.56(1H，d)，7.53(1H，d)，7.34(1H，dd)，5.36-5.30(1H，m)，3.08-2.84(2H，m)，2.46-2.26(2H，m).
實施例562-[3-氨基-1-(2-噁唑基)丙氧基]-4-氯苄腈草酸鹽a)3-氯-1-(2-噁唑基)-1-普魯本辛在-70℃、氮氣氛下，向噁唑(2.93g，42.5mmol)在四氫呋喃(150ml)內的溶液中滴加正丁基鋰(17ml 2.5M己烷溶液)，並將該溶液攪拌20分鐘。加入氯化鋅(84.9ml 1M乙醚溶液)，用45分鐘將該溶液溫熱至0℃。加入固體碘化亞銅(8.09g，42.5mmol)，10分鐘後，加入3-氯丙醯氯(8.38ml，87.8mmol)。1小時後，加入乙酸乙酯和氯化銨水溶液。分離出有機層，依次用氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌。將該溶液乾燥(用硫酸鈉)，並蒸發，獲得了15.5g粗產物，為紅色油狀物。該混合物不用進一步純化直接使用。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.86(1H，s)，7.36(1H，s)，3.93(2H，t)，3.57(2H，m).b)R-α-(2-疊氮基乙基)-2-噁唑甲醇在氮氣氛下將(S)-2-甲基-CBS-氧雜氮雜硼雜環戊烯(0.72ml 1M甲苯溶液)加到四氫呋喃(5ml)中，並將該溶液冷卻至-5℃。滴加硼烷-四氫呋喃絡合物(7.2ml 1M四氫呋喃溶液)，並將該溶液攪拌10分鐘。滴加實施例56(a)粗產物(約7.24mmol)在四氫呋喃(7ml)中的溶液，用16小時將該反應緩慢地溫熱至0℃。小心地加入甲醇(20ml)，並真空除去揮發性物質。再進行2次加入甲醇/溶劑蒸發循環。通過快速色譜法純化殘餘物，使用10-40％乙酸乙酯/異己烷作為洗脫劑，獲得了724mg無色油狀物。將油狀物置於二甲亞碸(5ml)中，加入固體疊氮化鈉(450mg)，並將該反應在65℃加熱16小時。冷卻至室溫後，加入水，用乙醚將該溶液萃取3次(3×)。將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，真空除去溶劑，獲得了490mg本子標題化合物，為橙色油狀物，不用進一步純化直接使用。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.65(1H，s)，7.10(1H，s)，4.97(1H，dt)，3.63-3.47(2H，m)，3.05(1H，bs)，2.28-2.07(2H，m).c)2-[3-氨基-1-(2-噁唑基)丙氧基]-4-氯苄腈草酸鹽向實施例56(b)產物(160mg)在二甲基甲醯胺(2ml)內的溶液中加入氫化鈉(76mg 60％的礦物油分散液)，並將該反應攪拌1小時。加入固體4-氯-2-氟-苄腈(296mg)，並將該反應攪拌2小時。加入水，並用乙醚萃取該溶液。分離出有機萃取液，乾燥(用硫酸鈉)，並真空除去溶劑。將殘餘物置於四氫呋喃(4m1)中，並加入三苯基膦(283mg)。5分鐘後，加入水(1ml)，並將該反應攪拌16小時。再加入水(2ml)，將該反應在55℃攪拌3小時，然後在室溫攪拌48小時。將該反應倒入乙酸乙酯/1N氫氧化鈉水溶液中。分離出有機萃取液，乾燥(用硫酸鈉)，並真空除去溶劑。通過RP-HPLC純化，獲得了游離鹼形式的本標題產物(20mg)，為白色固體。將該產物置於乙醚/二氯甲烷(1∶1)中，加入草酸(15mg)在乙醚(1ml)中的溶液。過濾出所得固體，並真空乾燥，獲得了4mg本標題產物，為吸溼性白色固體。MS APCI+vem/z278[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d4-MeOH)7.87(1H，s)，7.66(1H，d)，7.34(1H，s)，7.22(1H，d)，7.17(1H，s)，3.21(1H，m)，3.10(1H，m)，2.73(1H，ddd)，2.46(1H，ddd).
實施例57γ-(2，5-二氯苯氧基)-2-噁唑丙胺草酸鹽本標題化合物是按照類似於實施例56(c)的方法由實施例56(b)產物和1，4-二氯-2-氟苯製得的。通過重結晶(用2-丙醇/甲醇/乙醚)進行最後的純化，獲得了米色固體。MS APCI+vem/z287[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d4-MeOH)7.96(1H，s)，7.37(1H，d)，7.23(1H，s)，7.18(1H，m)，7.02(1H，dd)，5.70(1H，dd)，3.28(2H，m)，2.59(1H，m)，2.47(1H，m).
實施例582-[[-3-氨基-1-(3-吡啶基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈草酸鹽a)[3-氧代-3-(3-吡啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃將異丙基溴化鎂(7.1ml，2M四氫呋喃溶液，14.2mmol)加到3-溴吡啶(2.24g，14.2mmol)在四氫呋喃(15ml)內的溶液中，並在20℃攪拌1小時。加入[3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.08g，4.65mmol)在四氫呋喃(6ml)中的溶液，並將該混合物攪拌18小時。用飽和氯化銨水溶液驟冷處理該混合物，用乙醚萃取(3次)，將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，並蒸發，獲得了油狀物。通過二氧化矽色譜純化，用汽油-丙酮洗脫，獲得了568mg(49％)本子標題化合物，為無色油狀物。MS APCI+vem/z 251[(M+H)+].b)[3-羥基-3-(3-吡啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃，將硼烷(3.0ml，1M四氫呋喃溶液)加到(3αS)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-3H-吡咯並[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼雜環戊二烯(0.22ml，1M甲苯溶液)在四氫呋喃(5ml)內的溶液中。用30分鐘加入步驟(a)產物(1.13g，4.52mmol)在四氫呋喃(3ml)中的溶液，然後在20℃攪拌24小時。加入甲醇，將該溶液蒸發，加入甲醇(15ml)和2M鹽酸(5ml)，並攪拌45分鐘。加入碳酸鉀水溶液和二碳酸二叔丁酯(250mg)，並用乙酸乙酯(2×)和二氯甲烷(4×)萃取該混合物。將有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷-甲醇洗脫，獲得了928mg(73％)本子標題化合物，為無色油狀物。MS APCI+vem/z 253[(M+H)+].c)[(3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-(3-吡啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將氫化鈉(141mg，60％的油懸浮液)加到步驟(b)產物(785mg，2.96mmol)和4-氯-2，5-二氟苄腈(546mg，3.75mmol)在四氫呋喃(9ml)內的溶液中，並將所得懸浮液攪拌0.5小時。用飽和氯化銨水溶液驟冷處理該混合物，鹼化至pH8，並用乙酸乙酯萃取(3次)。將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用汽油-丙酮洗脫，獲得了1.05g(88％)本子標題化合物，為無色油狀物。MS APCI+vem/z 406[(M+H)+].d)2-[[-3-氨基-1-(3-吡啶基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈草酸鹽將步驟(c)產物(227mg，0.56mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(4ml)中的溶液攪拌0.5小時。加入碳酸鉀水溶液，用二氯甲烷萃取該混合物，將有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用二氯甲烷-3M氨的甲醇溶液洗脫，獲得了淺黃色樹膠狀物(167mg)。向該胺在異丙醇(3ml)內的溶液中加入草酸(23mg)在熱甲醇(0.3ml)中的溶液。收集冷卻所形成的晶體，乾燥，獲得了180mg(100％)本標題化合物，為白色固體。MS APCI+vem/z306[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.66(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.02(d，1H)，7.82(dt，1H)，7.52(d，1H)，7.46(dd，1H)，6.42(s，2H)，5.92(dd，1H)，2.89(t，2H)，2.37-2.27(m，1H)，2.21-2.10(m，1H).
實施例594-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(3-吡啶基)丙氧基]苄腈草酸鹽a)[(3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-(3-吡啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將氫化鈉(34.2mg，60％的油懸浮液，0.86mmol)加到實施例58(c)產物(219mg，0.54mmol)和甲基碘(0.2ml，3.2mmol)在四氫呋喃(4ml)內的溶液中，並攪拌3小時。加入氯化銨水溶液，用二氯甲烷萃取該混合物(3次)。將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用汽油-丙酮洗脫，獲得了本子標題化合物，為無色油狀物(157mg，69％)。MS APCI+vem/z 420[(M+H)+].b)4-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(3-吡啶基)丙氧基]苄腈草酸鹽本標題化合物是通過實施例58(d)的方法由實施例59(a)產物製得的。MS APCI+vem/z 320[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.67(d，1H)，8.57(d，1H)，8.03(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(d，1H)，7.47(dd，1H)，5.88(t，1H)，3.11-2.95(m，2H)，2.59(s，3H)，2.45-2.32(m，1H)，2.30-2.19(m，1H).
實施例60γ-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶丙胺草酸鹽a)[(3-(2-氯-5-三氟甲基苯氧基)-3-(3-吡啶基)丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在0℃，將偶氮二甲酸二乙酯(0.71ml，4.47mmol)加到[3-羥基-3-(3-吡啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例58(b))(291mg，1.15mmol)、2-氯-5-三氟甲基苯酚(232mg，1.18mmol)和三苯基膦(455mg，1.73mmol)在四氫呋喃(6ml)內的溶液中，並在20℃攪拌18小時。將該反應真空濃縮，通過二氧化矽色譜純化殘餘物，用汽油-乙醚洗脫，獲得了本子標題化合物(394mg，79％)。MS APCI+vem/z 431[(M+H)+].b)γ-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-3-吡啶丙胺草酸鹽本標題化合物是通過實施例58(d)的方法用實施例60(a)產物製得的。MS APCI+vem/z 331[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)δ8.64(d，1H)，8.54(dd，1H)，7.99(s，2H)，7.81(dt，1H)，7.69(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.36-7.28(m，2H)，5.93(dd，1H)，3.02-2.91(m，2H)，2.42-2.12(m，2H).
實施例612-[3-氨基-1-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈草酸鹽a)[3-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在-78℃，將丁基鋰(2.5M己烷溶液，1.4ml)加到6-溴-2-甲氧基吡啶(690mg，4.0mmol)在四氫呋喃(4ml)內的溶液中，並攪拌1小時。加入[3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(344mg，1.42mmol)在四氫呋喃(3ml)中的溶液，並用3小時將該混合物溫熱至0℃。用飽和氯化銨水溶液驟冷處理該混合物，用乙酸乙酯萃取(3次)。將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過二氧化矽色譜純化，用汽油-丙酮洗脫，獲得了本子標題化合物，為無色油狀物(291mg，73％)。MS APCI+vem/z281[(M+H)+].b)[3-羥基-3-(6-甲氧基-2-吡啶基)-丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將實施例61(a)產物(489mg，1.75mmol)和四氫硼酸鈉(133mg，3.52mmol)在四氫呋喃(4ml)中的混合物攪拌5小時。加入2M鹽酸，將該混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過二氧化矽色譜純化，用汽油-乙醚洗脫，獲得了本子標題化合物，為無色油狀物(446mg，90％)。MS APCI+vem/z 283[(M+H)+].c)[(3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-(6-甲氧基-2-吡啶基)-丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯本子標題化合物是通過實施例58(c)的方法，使用[3-羥基-3-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(實施例61(b))和4-氯-2，5-二氟苄腈製得的。MS APCI+vem/z 436[(M+H)+].d)2-[3-氨基-1-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苯甲醯胺草酸鹽本標題化合物是通過實施例58(d)的方法由實施例61(c)產物製得的。MS APCI+vem/z 336[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.05(d，1H)，7.76(t，1H)，7.48(d，1H)，7.04(d，1H)，6.80(d，1H)，5.71(t，1H)，3.85(s，3H)，3.04-2.95(m，2H)，2.39-2.25(m，2H).
實施例622-[[(1R)-3-氨基-1-(5-甲基-3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈富馬酸鹽通過實施例89步驟(a)-(c)和實施例93步驟(a)-(c)中描述的方法，將5-甲基異噁唑-3-甲酸轉化成本標題化合物，獲得了固體。MS APCI+vem/z 310[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.04(1H，d)，7.58(1H，d)，6.40(2H，s)，6.34(1H，s)，5.99-5.91(1H，m)，2.94(2H，t)，2.40(3H，s)，2.38-2.29(1H，m)，2.26-2.15(1H，m).
實施例632-[3-氨基-1-(1，6-二氫-6-氧代-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈草酸鹽將實施例61(d)產物(313mg，0.932mmol)在62％溴化氫水溶液(2ml)中的溶液於70℃加熱5.5小時。加入碳酸鉀水溶液，並用二氯甲烷萃取該混合物。將有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過二氧化矽色譜純化，用二氯甲烷-7M氨的甲醇溶液洗脫，然後用甲醇洗脫，依次獲得了2-[3-氨基-1-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苯甲醯胺，33.8mg。草酸鹽是通過實施例58(d)的方法製得的，為固體(31.7mg)。MS APCI+vem/z 354[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.11-7.88(m，4H)，7.73(ddd，1H)，7.65(d，1H)，7.38(d，1H)，7.07(d，1H)，6.78(d，1H)，5.76-5.70(m，1H)，3.85(s，3H)，3.04-2.89(m，2H)，2.38-2.20(m，2H)；2-[3-氨基-1-(1，6-二氫-6-氧代-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈，9.5mg，按照實施例58(d)的方法將其轉化成草酸鹽，獲得了固體(5.3mg)。MS APCI+vem/z 322[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.08(d，1H)，7.99-7.76(m，2H)，7.53(t，1H)，7.34(d，1H)，6.45(d，2H)，5.48(s，1H)，2.94(s，2H)，2.39-2.17(m，2H).
實施例64(R)-γ-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶丙胺二鹽酸鹽a)[3-氧代-3-(2-吡啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在氮氣氛下，將2-溴吡啶(3.16g)在無水乙醚(50ml)中冷卻至-60℃。滴加正丁基鋰(2.5M己烷溶液，8.5ml)，並在-60℃繼續攪拌15分鐘。滴加(甲氧基甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(2.32g)在乙醚(20ml)中的溶液，將該反應在-40℃攪拌1小時，然後在0℃攪拌0.5小時。用飽和氯化銨水溶液驟冷處理該反應，並用乙酸乙酯萃取。將有機萃取液依次用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，蒸發至油狀物，將其過矽膠柱，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫，獲得了產物，為淺黃色油狀物(1.4g)。MS APCI+vem/z 251[(M+H)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)8.68(1H，dt)，8.03(1H，d)，7.84(1H，td)，7.48(1H，ddd)，5.10(1H，s)，3.56(2H，q)，3.43(2H，t)，1.43(9H，s).b)[(3S)-3-羥基-3-(2-吡啶基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯通過實施例68(a)的方法將步驟(a)產物(0.6g)還原，獲得了澄清的油狀物(0.24g)。1H NMR 400MHz(CDCl3)8.53(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.20(1H，dd)，5.04(1H，s)，4.82(1H，dt)，4.65(1H，s)，3.45(1H，m)，3.33-3.17(1H，m)，2.09(1H，dd)，1.84-1.71(1H，m)，1.44(9H，s).c)(R)-3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-3-(2-吡啶基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用步驟(b)產物(0.24g)和2-氯-4-三氟甲基苯酚進行實施例8(a)中描述的方法，獲得了產物，為油狀物(0.3g)。MS APCI+vem/z 431[(M+H)+].1H NMR 400MHz(CDCl3)8.60(1H，dd)，7.67(1H，td)，7.47(1H，d)，7.37(1H，d)，7.22(1H，ddd)，7.11(1H，dd)，6.95(1H，d)，5.44(1H，dd)，5.15(1H，s)，3.45(1H，dq)，3.30(1H，dt)，2.38-2.20(2H，m)，1.40(9H，s).d)(R)-γ-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-2-吡啶丙胺二鹽酸鹽用步驟(c)產物(0.3g)進行實施例88(b)中描述的方法，獲得了產物，為白色固體(0.25g)。MS APCI+vem/z 331[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.63(1H，dd)，8.11(3H，s)，7.88(1H，td)，7.71(1H，d)，7.47(1H，d)，7.40(1H，ddd)，7.30(1H，d)，7.24(1H，d)，5.84(1H，dd)，3.01(2H，d)，2.43-2.23(2H，m).
實施例652-[3-氨基-1-(6-溴-3-吡啶基)丙氧基]-4-氯苄腈草酸鹽a)[3-(6-溴-3-吡啶基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯本子標題化合物是通過實施例58(a)的方法由2，5-二溴吡啶和[3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯製得的。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.90(1H，d)，8.07(1H，dd)，7.62(1H，dd)，5.07(1H，s)，3.53(1H，q)，3.50(1H，q)，3.19(2H，t)，1.43(9H，s).b)[3-(6-溴-3-吡啶基)-3-羥基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將實施例65(a)產物(645mg，1.96mmol)與四氫硼酸鈉(115mg，3.04mmol)在四氫呋喃(5ml)中的混合物攪拌18小時。加入2M鹽酸，用乙酸乙酯萃取該混合物(3次)。將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鎂)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用乙醚洗脫，獲得了本子標題化合物，為無色油狀物(6.60g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.33(1H，d)，7.63(1H，dd)，7.46(1H，d)，4.95-4.86(1H，m)，4.78-4.69(1H，m)，4.33-4.27(1H，m)，3.68-3.51(1H，m)，3.22-3.09(1H，m)，1.89-1.66(2H，m)，1.46(9H，s).c)[3-(6-溴-3-吡啶基)-3-(5-氯-2-氰基苯氧基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯本子標題化合物是通過實施例60(a)的方法由實施例65(b)產物和4-氯-2-羥基苄腈製得的。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.40(1H，d)，7.65(1H，dd)，7.55-7.41(1H，m)，7.33(1H，d)，7.06-6.93(1H，m)，6.80(1H，d)，5.38(1H，dd)，4.84(1H，s)，3.45-3.28(2H，m)，2.36-2.03(2H，m)，1.44(9H，s).d)2-[3-氨基-1-(6-溴-3-吡啶基)丙氧基]-4-氯苄腈草酸鹽本標題化合物是通過實施例58(d)的方法由實施例65(c)產物製得的。MS APCI+vem/z 366[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.50(s，1H)，7.85-7.70(m，3H)，7.31(s，1H)，7.21(dd，1H)，5.96-5.88(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.39-2.07(m，2H).
實施例662-[[3-氨基-1-(5-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯苄腈草酸鹽a)N-甲氧基-N-甲基-5-異噁唑甲醯胺將異噁唑-5-甲酸(2.81g)、N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽(2.49g)、EDCI(4.96g)、二甲基氨基吡啶(3.15g)和4-甲基嗎啉(2.8ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液攪拌18小時。加入2M鹽酸，用二氯甲烷萃取該混合物(3次)。將有機層依次用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，合併，乾燥(用硫酸鎂)，蒸發，並通過矽膠色譜純化，用汽油-乙醚洗脫，獲得了本子標題化合物，為無色油狀物(2.94g，76％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.35(1H，d)，6.89(1H，d)，3.83(3H，s)，3.39(3H，s).b)3-氯-1-(5-異噁唑基)-1-普魯本辛在-78℃，將乙烯基溴化鎂(20ml，1M四氫呋喃溶液)加到實施例66(a)產物(2.59g，16.6mmol)在四氫呋喃(35ml)內的溶液中，並用2.5小時溫熱至0℃。冷卻至-50℃後，將該混合物緩慢地倒入過量冰冷的2M鹽酸中。用乙醚萃取該混合物(5次)。將有機萃取液乾燥(用硫酸鎂)，並蒸發，獲得了棕色油狀物。加入1M氯化氫的乙醚溶液(20ml)，並攪拌40分鐘。真空除去溶劑，獲得了本子標題化合物(2.0g，75％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.39(1H，s)，6.96(1H，s)，3.91(2H，t)，3.49(2H，t).c)α-(2-氯乙基)-5-異噁唑甲醇在0℃，將硼烷(4.2ml，1M四氫呋喃溶液)加到(3αS)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-3H-吡咯並[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼雜環戊二烯(0.06ml，1M甲苯溶液)在四氫呋喃(5ml)內的溶液中。緩慢地加入實施例66(b)產物(998mg，6.25mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液，然在20℃攪拌4小時。加入甲醇，將該溶液蒸發，將殘餘物與甲醇共沸。通過二氧化矽色譜純化，用汽油-乙醚純化，獲得了本子標題化合物，為無色油狀物(562mg，56％)。MS APCI+vem/z 162[(M+H)+].d)4-氯-2-[3-氯-1-(5-異噁唑基)丙氧基]-苄腈該化合物是通過實施例8(a)的方法使用α-(2-氯乙基)-5-異噁唑甲醇和4-氯-2-羥基苄腈製得的。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.26(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.09(1H，dt)，7.02(1H，s)，6.36(1H，t)，5.82-5.74(1H，m)，3.95-3.84(1H，m)，3.81-3.70(1H，m)，2.75-2.61(1H，m)，2.54-2.40(1H，m).e)2-[[3-氨基-1-(5-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯苄腈草酸鹽將實施例66(d)產物(100mg，0.34mmol)和疊氮化鈉(34mg，0.52mmol)在DMSO(0.8ml)中的溶液攪拌3天。加入三苯基膦(88mg，0.34mmol)、四氫呋喃(2ml)和水(0.5ml)，並將該溶液攪拌2天。通過二氧化矽色譜純化，用二氯甲烷-7M氨的甲醇溶液洗脫，獲得了淺黃色樹膠狀物(27mg)。向該胺在異丙醇(3ml)內的溶液中加入草酸(9mg)在甲醇(0.3ml)中的溶液。收集在冷卻下形成的晶體，乾燥，獲得了本標題化合物，為白色固體(91mg，97％)。MS APCI+vem/z 278[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.61(1H，d)，7.82(1H，d)，7.51(1H，d)，7.25(1H，dd)，6.68(1H，d)，6.15(1H，t)，5.46(3H，s)，2.88(2H，t)，2.42-2.21(2H，m).
實施例674-氯-2-[3-(2-羥基乙基)氨基]-1-(5-異噁唑基)丙氧基]苄腈草酸鹽a)4-氯-2-[3-碘-1-(5-異噁唑基)丙氧基]苄腈將實施例66(d)氯化物(106mg，0.356mmol)和碘化鈉(1g)在丙酮(10ml)中的溶液在20℃攪拌2天，在55℃攪拌1天。真空除去溶劑，加入水，用二氯甲烷萃取該混合物(3次)。將有機層乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，獲得了本子標題化合物(159mg，100％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.26(1H，d)，7.53(1H，d)，7.08(1H，dd)，7.03(1H，s)，6.35(1H，s)，5.66(1H，dd)，3.53-3.30(2H，m)，2.72-2.04(2H，m).b)4-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(5-異噁唑基)丙氧基]苄腈草酸鹽將4-氯-2-[3-碘-1-(5-異噁唑基)丙氧基]苄腈(159mg，0.41mmol)和乙醇胺(0.2ml)在四氫呋喃(2ml)中的溶液攪拌2天。加入水，用二氯甲烷萃取該混合物。將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鈉)，蒸發，並通過二氧化矽色譜純化，用二氯甲烷-7M氨的甲醇溶液洗脫，獲得了橙色樹膠狀物(40mg)。按照實施例58(d)的方法製備草酸鹽，獲得了本標題化合物，為白色固體(40mg，30％)。MS APCI+vem/z 322[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.63(d，1H)，7.83(d，1H)，7.52(d，1H)，7.27(dd，1H)，6.69(d，1H)，6.17(t，1H)，3.94(s，2H)，3.65(t，4H)，3.10(t，1H)，3.04(t，1H)，2.48-2.43(m，2H).
實施例68(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-5-異噁唑丙胺草酸鹽a)(S)-α-(2-氯乙基)-5-異噁唑甲醇在-10℃，將硼烷(18ml，1M四氫呋喃溶液)加到(3αR)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-3H-吡咯並[1，2-c][1，3，2]氧雜氮雜硼雜環戊二烯(1.3ml，1M甲苯溶液)在四氫呋喃(10ml)內的溶液中。緩慢地加入3-氯-1-(3-異噁唑基)-1-普魯本辛(實施例66(b))(6g，37.6mmol)在四氫呋喃(12ml)中的溶液，然後在-10℃至20℃攪拌18小時。加入甲醇，將該溶液蒸發，將殘餘物與甲醇共沸。通過二氧化矽色譜純化，用汽油-乙醚洗脫，獲得了本子標題化合物，為無色油狀物(774mg，13％)。MS APCI+vem/z 162[(M+H)+].b)(S)-α-(2-疊氮基乙基)-5-異噁唑甲醇將實施例68(a)產物(767mg，4.76mmol)和疊氮化鈉(342mg，5.26mmol)在DMSO(8ml)中的溶液在65℃加熱18小時。加入水，並用乙酸乙酯萃取該混合物(3次)。將合併的有機萃取液乾燥(用硫酸鎂)，蒸發，並通過二氧化矽色譜純化，用汽油-乙醚洗脫，獲得了本子標題化合物，為無色油狀物(454mg，57％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.22(1H，d)，6.26(1H，t)，5.12-5.03(1H，m)，3.65-3.46(2H，m)，2.54(1H，d)，2.18-2.05(2H，m).c)(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-5-異噁唑丙胺草酸鹽在0℃，將偶氮二甲酸二乙酯(0.23ml，1.46mmol)加到三苯基膦(355mg，1.35mmol)在四氫呋喃(3ml)內的溶液中。10分鐘後，加入實施例68(b)產物(151mg，0.90mmol)和2，5-二氯苯酚(164mg，1.0mmol)在四氫呋喃(3ml)中的溶液，並在20℃攪拌3小時。加入三苯基膦(268mg，1.02mmol)和水(1ml)，並攪拌2.5天。將該反應真空濃縮，通過二氧化矽色譜純化殘餘物，用二氯甲烷-7M氨的甲醇溶液洗脫，獲得了淺黃色樹膠狀物(91mg)。向該胺在異丙醇(3ml)內的溶液中加入草酸(26mg)在甲醇(1ml)中的溶液。收集在冷卻下形成的晶體，乾燥，獲得了本標題化合物，為白色固體(37mg，14％)。MS APCI+vem/z 287[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.61(1H，d)，7.50(1H，d)，7.34(1H，d)，7.11(1H，d of d)，6.62(1H，d)，6.02(1H，d of d)，2.98(2H，t)，2.44-2.24(2H，m).
實施例69(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-N-甲基-苯丙胺富馬酸鹽按照在實施例2(b)中描述的方法，使用[(3S)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(266mg，1.0mmol)和2，5-二氯苯酚(163mg，1.0mmol)製得了本標題化合物，最後將其轉化成富馬酸鹽。MS APCI+vem/z 310[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.45-7.28(6H，m)，7.08(1H，d)，6.98-6.95(1H，dd)，6.45(2H，s)，5.75-5.71(1H，m)，2.95-2.90(2H，t)，2.50(3H，s)，2.34-2.08(2H，m).
實施例70(R)-γ-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-甲基-苯丙胺富馬酸鹽按照實施例2(b)中描述的方法，使用[(3S)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(281mg，1.06mmol)和4-氯-3-羥基三氟甲苯(208mg，1.06mmol)，製得了本標題化合物，最後將其轉化成富馬酸鹽。MS APCI+vem/z 344[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.67-7.64(1H，dd)，7.44-7.23(7H，m)，6.44(2H，s)，5.86-5.82(1H，m)，2.94(2H，t)，2.50(3H，s)，2.38-2.12(2H，m).
實施例714-氯-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙基]氧基]苄腈草酸鹽a)4-氯-2-[[(1R)-3-氯-1-(2-噻吩基)丙基]氧基]苄腈按照實施例5(a)中描述的方法，使用4-氯-2-羥基苄腈(303mg，1.97mmol)和(S)-α-(2-氯乙基)噻吩甲醇(349mg，1.97mmol)，製得了本標題化合物，為白色固體結晶(373mg，61％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.48-7.45(1H，d)，7.33-7.31(1H，dd)，7.14-7.13(1H，m)，7.03-6.97(3H，m)，5.82-5.77(1H，q)，3.91-3.83(1H，m)，3.67-3.59(1H，m)，2.70-2.63(1H，m)，2.42-2.33(1H，m).b)4-氯-2-[[(1R)-3-碘-1-(2-噻吩基)丙基]氧基]苄腈按照實施例5(b)中描述的方法將步驟(a)產物(368mg，1.18mmol)轉化成本標題化合物，獲得了淺棕色油狀物(408mg，86％)。該產物直接用於下一步驟。c)4-氯-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙基]氧基]苄腈草酸鹽按照實施例5(c)中描述的方法，使用步驟(b)產物(400mg，0.99mmol)來製備本標題化合物，但是要製成草酸鹽(135mg，34％)。MS APCI+vem/z 307[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.79-7.77(1H，d)，7.58-7.56(1H，d)，7.47-7.46(1H，d)，7.27-7.26(1H，m)，7.20-7.18(1H，dd)，7.05-7.03(1H，m)，6.17-6.14(1H，t)，3.09-2.94(2H，m)，2.59(3H，s)，2.50-2.39(1H，m)，2.33-2.22(1H，m).
實施例722-[[(1R)-3-氨基-1-(3-呋喃基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈富馬酸鹽a)[3-(3-呋喃基)-3-氧代丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將3-溴呋喃(5.88g，40mmol)溶解在無水四氫呋喃(60ml)中，並將該溶液冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(2.29M，17.5ml，40mmol)，並將該溶液在-78℃攪拌。用1小時滴加[3-(甲氧基甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯在四氫呋喃(40ml)中的溶液。將該溶液攪拌過夜，同時溫熱至室溫。加入飽和氯化銨水溶液(30ml)，並用乙酸乙酯萃取該混合物(3×70ml)。將合併的有機萃取液用水洗滌(3×30ml)，乾燥(用硫酸鈉)並真空蒸發。通過快速二氧化矽色譜純化殘餘物，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)洗脫，獲得了本標題化合物，為淺黃色固體(3.03g，63％)。1H NMR 300MHz CDCl38.05(1H，d)，7.40-7.50(1H，m)，6.72-6.82(1H，m)，5.07(1H，s)，3.41-3.60(2H，m)，2.90-3.09(2H，m)，1.43(9H，s).b)[(3R)-3-(3-呋喃基)-3-羥基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將(S)-2-甲基-CBS-氧雜氮雜硼雜環戊烯(1M甲苯溶液，0.84ml，0.836mmol)加到無水四氫呋喃(50ml)中，並將該溶液冷卻至0℃。然後滴加硼烷∶四氫呋喃絡合物(1M，5.02ml，5.02mmol)，同時將溫度保持在0℃。將該混合物攪拌15分鐘，然後用1小時滴加步驟(a)產物(2.0g，8.36mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液，同時將溫度保持在0℃。攪拌過夜，同時溫熱至室溫。用甲醇(5ml)驟冷處理該反應，並攪拌半小時。真空除去溶劑，加入另一等分試樣的甲醇(20ml)。真空除去溶劑，通過快速二氧化矽色譜純化殘餘物，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為無色油狀物(1.685g，84％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.35-7.43(2H，m)，6.40(1H，t)，4.85(1H，s)，4.69-4.77(1H，m)，3.41-3.60(1H，m)，3.09-3.30(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，1.51(9H，s).c)[(3R)-3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-(3-呋喃基)丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將步驟(b)產物(277mg，1.15mmol)和4-氯-2，5-二氟苄腈(199mg，1.15mmol)溶解在二甲基甲醯胺(10ml)中，一次性加入氫化鈉(60％，48mg，1.2mmol)。將該反應在室溫攪拌2小時，然後用飽和氯化銨水溶液(30ml)驟冷處理，並用乙酸乙酯萃取(3×60ml)。將合併的有機萃取液用水洗滌(3×20ml)，乾燥(用硫酸鈉)並真空蒸發。通過快速二氧化矽色譜純化殘餘物，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，獲得了本標題化合物，為白色固體結晶(330mg，73％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.39-7.51(2H，m)，7.36(1H，s)，7.05(1H，d)，6.43(1H，t)，5.27-5.36(1H，m)，5.19(1H，s)，3.18-3.43(2H，m)，2.20-2.33(1H，m)，2.02-2.13(1H，m)，1.49(9H，s).d)2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-呋喃基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈富馬酸鹽將步驟(c)產物(150mg，0.3mmol)溶解在4M HCl的二噁烷溶液(10ml)中，並在室溫攪拌10分鐘。將該反應置於冰浴中，小心地加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)。用乙酸乙酯萃取該混合物(3×50ml)，將合併的萃取液用水(20ml)洗滌，乾燥(用硫酸鈉)並真空蒸發。通過快速二氧化矽色譜純化殘餘物，用5％ 7N氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的混合物洗脫。將產物溶解在甲醇(5ml)中，用一當量的富馬酸處理。攪拌10分鐘，然後真空除去溶劑，用少量乙酸乙酯研製固體殘餘物。過濾出白色固體，並乾燥，獲得了本標題化合物(50mg，40％)。MS APCI+vem/z 295/297[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.05(1H，d)，7.87(1H，s)，7.75(1H，d)，7.65(1H，d)，6.65(1H，s)，6.51(2H，s)，5.77-5.89(1H，m)，2.95(2H，t)，2.10-2.44(2H，m).
實施例734-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-(3-呋喃基)-3-甲基氨基)丙基]氧基]-苄腈富馬酸鹽a)[(3R)-3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-(3-呋喃基)丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將實施例72(c)產物(460mg，1.17mmol)溶解在無水四氫呋喃(10ml)中，一次性加入氫化鈉(60％，104mg，2.6mmol)。將該反應攪拌10分鐘，然後加入甲基碘(0.66ml，10.53mmol)，並將該反應在室溫攪拌24小時。用飽和氯化銨水溶液(30ml)驟冷處理該反應，用乙酸乙酯萃取該混合物(3×70ml)。將合併的萃取液用水洗滌(3×30ml)，乾燥(用硫酸鈉)並真空蒸發，獲得了本標題化合物(360mg，75％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.42(2H，d)，7.26-7.36(1H，m)，6.99(1H，d)，6.42(1H，s)，5.16-5.26(1H，m)，3.27-3.56(2H，m)，2.87(3H，s)，2.21-2.43(1H，m)，2.02-2.20(1H，m)，1.40(9H，s).b)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-(3-呋喃基)-3-甲基氨基)丙基]氧基]-苄腈富馬酸鹽使用步驟(a)產物(355mg，0.87mmol)和實施例72(d)中描述的方法，製得了本標題化合物，為白色固體(210mg，78％)。MS APCI+vem/z 309/311[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.98(1H，d)，7.80(1H，s)，7.68(1H，t)，7.61(1H，d)，6.53(1H，t)，6.44(2H，s)，5.76(1H，t)，2.90(2H，t)，2.57(3H，s)，2.33(1H，五重峰)，2.17(1H，m).
實施例744-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]苄腈草酸鹽a)N-甲氧基-N-甲基-3-噻吩甲醯胺將3-噻吩甲酸(10.04g，78.3mmol)溶解在二氯甲烷(250ml)中，並加入4-二甲基氨基吡啶(9.57g，78.3mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(7.64g，78.3mmol)、N-甲基嗎啉(8.6ml，78.3mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(15.01g，78.3mmol)，並將所得溶液在室溫攪拌24小時。用二氯甲烷(100ml)將該反應稀釋，依次用2M鹽酸(3×30ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30ml)和水(3×30ml)洗滌。將有機相干燥(用硫酸鎂)，過濾並蒸發，獲得了本標題化合物，為無色油狀物(12.3g，92％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.07(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.26-7.33(1H，m)，3.66(3H，s)，3.37(3H，s).b)1-(3-噻吩基)-2-丙烯-1-酮將步驟(a)產物(2.074g，12.1mmol)溶解在無水四氫呋喃(30ml)中，並將該溶液冷卻至-10℃。滴加乙烯基溴化鎂(1M，14.5ml，14.5mmol)，同時將溫度保持在0℃以下。將所得溶液在0℃攪拌2.5小時，然後溫熱至室溫。將該反應混合物緩慢地倒入2M鹽酸(200ml)和冰中。用乙酸乙酯萃取(3×70ml)，將合併的萃取液用水(2×30ml)和鹽水(20ml)洗滌，乾燥(用硫酸鎂)並真空蒸發，獲得了本標題化合物(1.288g，77％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.06-8.12(1H，m)，7.58-7.64(1H，m)，7.32-7.39(1H，m)，6.99-7.12(1H，m)，6.46(1H，dd)，5.89(1H，dd).c)3-氯-1-(3-噻吩基)-1-普魯本辛將步驟(b)產物(1.288g，9.3mmol)溶解在乙醚(30ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，加入1M氯化氫的乙醚溶液(25ml)。將該反應在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，獲得了本標題化合物(1.482g，91％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.02-8.12(1H，m)，7.51-7.61(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，3.90(2H，t)，3.37(2H，t).d)(R)-α-(2-氯乙基)-3-噻吩甲醇使用實施例72(b)中描述的方法和3-氯-1-(3-噻吩基-1-普魯本辛(984mg，5.6mmol)，製得了本標題化合物，為無色油狀物(647mg，65％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.29-7.36(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，5.02-5.09(1H，m)，3.70-3.82(1H，m)，3.52-3.62(1H，m)，2.08-2.34(2H，m)，1.95(1H，d).e)4-氯-2-[[(1R)-3-氯-1-(3-噻吩基)-丙基]氧基]-5-氟-苄腈使用步驟(d)產物(322mg，1.84mmol)、4-氯-2，5-二氟苄腈(320mg，1.84mmol)和實施例72(c)中描述的方法，製得了本標題化合物(540mg，89％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.35-7.40(1H，m)，7.29-7.34(1H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.11(1H，dt)，6.95-6.99(1H，m)，5.54-5.63(1H，m)，3.78-3.90(1H，m)，3.55-3.66(1H，m)，2.53-2.65(1H，m)，2.21-2.35(1H，m).f)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-碘-1-(3-噻吩基)-丙基]氧基]苄腈使用實施例5(b)的方法和4-氯-2-[[(1R)-3-氯-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-5-氟苄腈(520mg，1.57mmol)，製得了本標題化合物(640mg，97％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.35-7.39(1H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.09-7.12(1H，m)，6.95-6.99(1H，m)，5.42-5.51(1H，m)，3.37-3.47(1H，m)，3.16-3.26(1H，m)，2.51-2.61(1H，m)，2.26-2.38(1H，m).g)4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]苄腈草酸鹽使用步驟(f)產物(210mg，0.5mmol)和實施例5(c)中描述的方法，用草酸代替鹽酸，製得了本標題化合物(148mg，71％)。MS APCI+vem/z 325/327[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.01(1H，d)，7.58-7.64(2H，m)，7.51(1H，d)，7.12-7.16(1H，m)，5.80-5.90(1H，m)，2.90-3.08(2H，m)，2.63(3H，s)，2.30-2.43(1H，m)，2.13-2.28(1H，m).
實施例754-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]苄腈草酸鹽將實施例74(f)產物(200mg，0.47mmol)溶解在無水四氫呋喃(40ml)中，加入乙醇胺(5ml)，並將該混合物在室溫攪拌3天。加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取該反應(3×60ml)。將合併的有機萃取液用水洗滌(3×20ml)，乾燥(用硫酸鎂)並真空蒸發。通過快速二氧化矽色譜純化殘餘物，用10％ 7N氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的混合物洗脫，將產物溶解在甲醇中，用一當量的草酸處理。將該混合物攪拌10分鐘，然後真空除去溶劑，用乙酸乙酯研製殘餘物。過濾出白色固體，乾燥，獲得了本標題化合物。MS APCI+vem/z 355/357[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.01(1H，d)，7.6](2H，t)，7.52(1H，d)，7.08-7.17(1H，m)，5.79-5.93(1H，m)，3.64(2H，t)，3.03(4H，dd)，2.32-2.47(1H，m)，2.18-2.32(1H，m).
實施例762-[[(1R)-3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈草酸鹽將實施例74(f)產物(200mg，0.47mmol)溶解在無水四氫呋喃(40ml)中，加入乙二胺(5ml)，並將該混合物在室溫攪拌3天。加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取該反應(3×60ml)。將合併的有機萃取液用水洗滌(3×20ml)，乾燥(用硫酸鎂)並真空蒸發。通過快速二氧化矽色譜純化殘餘物，用10％ 7N氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的混合物洗脫，將產物溶解在甲醇中，並用一當量的草酸處理。將該混合物攪拌10分鐘，真空除去溶劑，將殘餘物在乙酸乙酯中研製。過濾出白色固體，乾燥，獲得了本標題化合物。MS APCI+vem/z 354/356[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.00(1H，d)，7.56-7.68(2H，m)，7.52(1H，d)，7.15(1H，dd)，5.72-6.01(1H，m)，3.01-3.14(4H，m)，2.91-3.01(2H，m)，2.25-2.42(1H，m)，2.12-2.24(1H，m).
實施例772-[[(1R)-3-氨基-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈草酸鹽a)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈將實施例74(e)產物(540mg，1.64mmol)溶解在無水二甲亞碸(20ml)中，加入疊氮化鈉(170mg，2.62mmol)。將該反應加熱至65℃，並攪拌12小時，冷卻，並加入水(60ml)。用乙酸乙酯萃取該混合物(3×70ml)，合併的萃取液用水洗滌(5×50ml)，乾燥(用硫酸鎂)並真空蒸發，獲得了本標題化合物(535mg，97％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.35-7.41(1H，m)，7.27-7.34(2H，m)，7.07-7.11(1H，m)，6.91-6.95(1H，m)，5.38-5.47(1H，m)，3.58-3.70(1H，m)，3.39-3.51(1H，m)，2.28-2.45(1H，m)，2.02-2.20(1H，m).b)2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈草酸鹽將步驟(a)產物(529mg，1.57mmol)溶解在無水四氫呋喃(80ml)中，加入三苯基膦(1.235g，4.71mmol)，並將該反應混合物在室溫攪拌1小時。加入水(5ml)，並將該反應攪拌64小時。加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取該反應(4×70ml)。將合併的有機萃取液用水洗滌(3×25ml)，乾燥(用硫酸鈉)並真空蒸發。通過快速二氧化矽色譜純化殘餘物，用5％ 7N氨的甲醇溶液在二氯甲烷中的混合物洗脫，將產物溶解在甲醇中，用1當量的草酸處理。將該混合物攪拌10分鐘，然後真空除去溶劑，用乙酸乙酯研製固體殘餘物。過濾出白色固體並乾燥，獲得了本標題化合物(380mg，60％)。MS APCI+vem/z 311/313[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.01(1H，d)，7.55-7.67(2H，m)，7.47(1H，d)，7.13(1H，dd)，5.85(1H，dd)，2.81-2.99(2H，m)，2.25-2.39(1H，m)，2.09-2.23(1H，m).
實施例784-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙氧基]-苄腈草酸鹽a)[3-羥基-3-(2-噻唑基)丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將2-溴噻唑(482mg，2.94mmol)溶解在無水四氫呋喃(15ml)中，並將該溶液冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(2.4M，1.25ml，3.0mmol)，並將該反應在-70℃攪拌半小時。然後在-78℃將該溶液滴加到甲基(3-氧代丙基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(600mg，3.2mmol)在無水四氫呋喃(15ml)內的溶液中。加入完成後，將該反應緩慢地溫熱至室溫過夜。加入飽和氯化銨水溶液(20ml)，並用乙酸乙酯萃取該反應(3×70ml)。將合併的萃取液用水(20ml)洗滌，乾燥(用硫酸鎂)並真空蒸發。通過快速二氧化矽色譜純化殘餘物，用乙酸乙酯洗脫，獲得了本標題化合物，為淺橙色油狀物(320mg，40％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.72(1H，d)，7.28(1H，d)，5.32-5.44(1H，bs)，4.85-4.94(1H，m)，3.88-4.01(1H，m)，2.99-3.12(1H，m)，2.90(3H，s)，2.80-2.89(1H，m)，2.26-2.41(1H，m)，1.77-1.91(1H，m)，1.50(9H，s).b)[3-(5-氯-2-氰基苯氧基)-3-(2-噻唑基)丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯將步驟(a)產物(312mg，1.15mmol)、2-羥基-4-氯苄腈(176mg，1.15mmol)和三苯基膦(330mg，1.26mmol)溶解在無水四氫呋喃(20ml)中，並將該溶液冷卻至0℃。滴加偶氮二甲酸二乙酯(219mg，1.26mmol)，將該溶液緩慢地溫熱至室溫，並攪拌18小時。真空除去溶劑，通過快速二氧化矽色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，獲得了本標題化合物(200mg，43％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.79(1H，d)，7.34-7.53(2H，m)，6.92-7.09(2H，m)，5.61-5.71(1H，m)，3.52-3.74(1H，m)，3.31-3.45(1H，m)，2.91(3H，s)，2.82-2.92(1H，m)，2.24-2.48(1H，m)，1.40(9H，s).c)4-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙氧基]苄腈草酸鹽將步驟(b)產物(200mg，0.49mmol)溶解在4M氯化氫的二噁烷溶液中，並攪拌2.5小時。真空除去溶劑，將殘餘物施加到酸性SCX樹脂上，用甲醇(150ml)洗滌，並用7N氨的甲醇溶液(50ml)釋放產物。真空除去溶劑，將殘餘物溶解在甲醇(5ml)中，並用1當量的草酸處理。攪拌15分鐘，然後真空除去溶劑，用少量乙酸乙酯研製殘餘物。過濾出白色固體，並乾燥，獲得了本標題化合物(17mg，11％)。MS APCI+vem/z 308/310[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)7.79-7.93(3H，m)，7.51(1H，d)，7.26(1H，dd)，6.20-6.29(1H，m)，3.07(2H，t)，2.59(3H，s)，2.39-2.62(2H，m).
實施例792-[[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈鹽酸鹽a)[3-氧代-3-[5-(三甲基甲矽烷基)-2-噻唑基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯使用2-(三甲基甲矽烷基)噻唑(2.59g，16.5mmol)和實施例72(a)中描述的方法，改變之處是加入完成後在-70℃攪拌2小時，並在-65℃中止反應，製得了本標題化合物(1.48g，55％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.60(1H，s)，4.76(1H，s)，3.21(2H，q)，2.91-3.08(2H，m)，1.12(9H，s)，0.01(9H，s).b)[[(3R)-3-羥基-3-[5-(三甲基甲矽烷基)-2-噻唑基]丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯使用步驟(a)產物(1.47g，4.47mmol)和實施例72(b)中描述的方法，製得了本標題化合物(700mg，47％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.42(1H，s)，4.68-4.79(1H，m)，4.64(1H，s)，4.28(1H，s)，3.18-3.37(1H，m)，2.79-2.95(1H，m)，1.77-1.92(1H，m)，1.51-1.65(1H，m)，1.14(9H，s)，0.03(9H，s).c)[(3R)-3-(5-氯-2-氰基-4-氟苯氧基)-3-(2-噻唑基)丙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯使用步驟(b)產物和實施例72(c)中描述的方法製得了本標題化合物(376mg，43％)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.79(1H，d)，7.31-7.42(2H，m)，7.14(1H，d)，5.66(1H，dd)，4.79(1H，s)，3.44-3.60(1H，m)，3.22-3.33(1H，m)，2.36-2.51(1H，m)，2.20-2.34(1H，m)，1.43(9H，s).d)2-[[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈鹽酸鹽將步驟(c)產物(370mg，0.9mmol)溶解在4M氯化氫的二噁烷溶液中，並在室溫攪拌半小時。真空除去溶劑，用乙酸乙酯和甲醇的混合物(14∶1)研製殘餘物。過濾出白色固體，乾燥，獲得了本標題化合物(243mg，70％)。MS APCI+vem/z 312/314[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.23(3H，br s)，8.08(1H，d)，7.9(1H，d)，7.85(1H，d)，7.74(1H，d)，6.29(1H，dd)，2.90-3.07(2H，m)，2.35-2.48(2H，m).
實施例80γ-(2-氯-5-硝基苯氧基)-N-甲基苯丙胺鹽酸鹽a)[3-(2-氯-5-硝基苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯該化合物是按照實施例2的方法，使用α-[2-(甲基氨基)乙基]苯甲醇和2-氯-5-硝基苯酚製得的。MS APCI+vem/z 321/323[(M-Boc+H)+].b)γ-(2-氯-5-硝基苯氧基)-N-甲基苯丙胺鹽酸鹽將[3-(2-氯-5-硝基苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(132mg，0.282mmol)在4N HCl的二噁烷溶液(1ml)中攪拌16小時，過濾出所得固體，獲得了產物，為鹽酸鹽(60mg)。MS APCI+vem/z 321/323[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.89-8.73(2H，br m)，7.83-7.73(3H，m)，7.47-7.39(4H，m)，7.36-7.30(1H，m)，5.92(1H，m)，3.11-3.00(2H，m)，2.58(3H，s)，2.42-2.31(1H，m)，2.28-2.18(1H，m).
實施例81(R)-γ-(5-氯-2-硝基苯氧基)-N-甲基苯)丙胺富馬酸鹽a)[(3R)-3-(5-氯-2-硝基苯氧基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯該化合物是通過實施例20(a)的方法，使用[(3S)-3-羥基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯和5-氯-2-硝基苯酚製得的。APCI+vem/z 321/323[(M-BOC+H)+].b)(R)-γ-(5-氯-2-硝基苯氧基)-N-甲基苯)丙胺富馬酸鹽該化合物是通過實施例20(b)的方法製得的，產物是作為富馬酸鹽分離到的。MS APCI+vem/z 321/323[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.92(1H，d)，7.45-7.39(4H，m)，7.36-7.31(1H，m)，7.27(1H，d)，7.14(1H，m)，6.46(2H，s)，5.88(1H，m)，2.96-2.86(2H，m)，2.50(3H，s)，2.29-2.19(1H，m)，2.17-2.09(1H，m).
實施例824-氯-5-氟-2-([(1R)-3-[(2-氟乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基}苄腈草酸鹽該化合物是通過實施例43(b)的方法，使用2-氟乙基胺和4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}-5-氟苄腈製得的。將游離鹼轉化成草酸鹽。MS APCI+vem/z 351[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)8.02(1H，d)，7.46-7.41(5H，m)，7.38-7.33(1H，m)，5.80-5.76(1H，m)，4.73(1H，t)，4.61(1H，t)，3.4-3.2(2H，m)，3.15-3.0(2H，m)，2.4-2.3(1H，m)，2.21-2.10(1H，m).
實施例832-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-溴-5-氟苄腈草酸鹽a)4-溴-2，5-二氟苯甲醛在-70℃，將正丁基鋰(1.95M己烷溶液，10.2ml))滴加到1，4-二溴-2，5-二氟苯(5g，18.4mmol)在乙醚(60ml)內的攪拌溶液中。1小時後，用1小時將該溶液溫熱至0℃，用水稀釋，分離各層，用硫酸鈉將乙醚層乾燥，並蒸發。通過柱色譜(Biotage)純化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了黃色油狀物(1.82g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)10.28(1H，s)，7.61(1H，dd)，7.48(1H，dd).b)4-溴-2，5-二氟苄腈將4-溴-2，5-二氟苯甲醛(1.82g，8.3mmol)和羥基胺-O-硫酸(1.1當量，1.03g)在水(40ml)中於100℃加熱6小時，冷卻，並用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥(用硫酸鈉)，並蒸發，獲得了本標題化合物，為淺黃色固體(1.2g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.51(1H，t)，7.39(1H，t).(c)4-溴-2-[[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基1-5-氟苄腈該化合物是通過實施例43(a)的方法，使用4-溴-2，5二氟苄腈和(R)-α-(2-氯乙基)苯甲醇製得的。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.02(1H，s)，7.42-7.26(5H，m)，7.06-7.03(1H，m)，5.46-5.43(1H，m)，3.82-3.62(1H，m)，3.75-3.60(1H，m)，2.75-2.5(1H，m)，2.55-2.30(1H，m).d)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-4-溴-5-氟苄腈該化合物是通過實施例68(b)的方法，使用4-溴-2-[[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基]-5-氟苄腈和疊氮化鈉製得的。MS APCI+vem/z 351[(M-N2+H)+].e)2-[[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]氧基]-4-溴-5-氟苄腈草酸鹽該化合物是通過實施例77(b)的方法，使用2-[[(1R)-3-疊氮基-1-苯基丙基]氧基]-4-溴-5-氟苄腈製得的。MS APCI+vem/z 349/350[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)7.96(1H，d)，7.48-7.40(5H，m)，7.36-7.32(1H，m)，5.79-5.75(1H，dd)，2.95-2.82(2H，m)，2.32-2.20(1H，m)，2.10-2.03(1H，m).
實施例843-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]氨基]-1-丙醇鹽酸鹽a)1，4-二氯-2-[[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基]苯用2，5-二氯苯酚(1.65g)進行實施例5(a)的方法，獲得了產物，為澄清的油狀物(2.26g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.39-7.36(5H，m)，7.24(1H，s)，6.82(1H，dd)，6.74(1H，d)，5.40(1H，dd)，3.93-330(1H，m)，3.69-3.57(1H，m)，2.61-2.44(1H，m)，2.33-2.18(1H，m).b)1，4-二氯-2-[[(1R)-3-碘-1-苯基丙基]氧基]苯用步驟(a)產物(2.26g)進行實施例5(b)的方法，獲得了產物，為黃色油狀物(2.78g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)7.39-7.36(5H，m)，7.25-7.23(1H，m)，634-6.80(1H，m)，6.76-6.73(1H，m)，5.32-5.25(1H，m)，3.50-3.39(1H，m)，3.33-3.24(1H，m)，2.60-2.49(1H，m)，2.39-2.26(1H，m).c)3-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]氨基]-1-丙醇鹽酸鹽將步驟(b)產物(0.2g)和3-氨基-丙醇(0.11g)溶解在二甲基甲醯胺(4ml)中，並攪拌24小時。將該反應倒入水中，並萃取到乙酸乙酯中。用鹽水洗滌有機萃取液，用硫酸鎂乾燥，並蒸發至幹，用1N HCl的乙醚溶液研製，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 354[(M+H)+].1H NMR(d6-DMSO)8.76(1H，s)，7.50-7.37(6H，m)，7.09(1H，d)，6.99(1H，dd)，5.77(1H，dd)，4.73(1H，s)，3.47(2H，t)，3.11-2.91(4H，m)，2.39-2.26(1H，m)，2.26-2.14(1H，m)，1.80-1.67(2H，m).
實施例851-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-4-哌啶甲醇鹽酸鹽用實施例84(b)產物(0.2g)和4-哌啶甲醇(0.11g)進行實施例84(c)的方法，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 394[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)9.97(1H，s)，7.48-7.28(6H，m)，7.11(1H，d)，6.99(1H，dd)，5.77-5.67(1H，m)，4.68-4.59(1H，m)，3.56-3.44(2H，m)，3.28-3.20(2H，m)，3.19-3.07(2H，m)，2.99-2.83(2H，m)，1.86-1.74(2H，m)，1.68-1.53(1H，m)，1.51-1.35(2H，m)，2.44-2.24(2H，m).
實施例86N-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-2-噻吩甲胺鹽酸鹽用實施例84(b)(0.2g)和2-噻吩甲胺(0.06g)進行實施例84(c)的方法，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 392[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)9.40-9.24(2H，m)，7.63(1H，dd)，7.49-7.36(5H，m)，7.36-7.28(2H，m)，7.12-7.05(2H，m)，7.03-6.95(1H，m)，5.83-5.74(1H，m)，4.46-4.37(2H，m)，3.16-2.97(2H，m)，2.40-2.29(1H，m)，2.28-2.18(1H，m).
實施例87N-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-5-甲基-2-呋喃甲胺鹽酸鹽用實施例84(b)產物(0.2g)和5-甲基-2-呋喃甲胺(0.06g)進行實施例84(c)的方法，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 390[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)9.36-9.17(2H，m)，7.51-7.29(6H，m)，7.10-7.04(1H，m)，7.02-6.94(1H，m)，6.48(1H，d)，6.12(1H，dd)，5.82-5.71(1H，m)，4.20(2H，s)，3.12-2.94(2H，m)，2.39-2.13(2H，m)，2.26(3H，s).
實施例884-氯-2-[[(1R)-1-苯基-3-(1-哌嗪基)丙基]氧基]苄腈二鹽酸鹽a)4-[(3R)-3-(5-氯-2-氰基苯氧基)-3-苯基丙基]-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯用4-氯-2-{[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]氧基}苄腈(0.3g)和哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(0.4g)進行實施例11所述的方法，獲得了產物，為澄清的樹膠狀物(0.35g)。1H NMR 400MHz(CDCl3)7.45(1H，d)，7.41-7.34(5H，m)，6.92(1H，dd)，6.86(1H，d)，5.36(1H，dd)，3.49-3.34(4H，m)，2.62-2.21(7H，m)，2.11-1.96(1H，m)，1.47(9H，d).b)4-氯-2-[[(1R)-1-苯基-3-(1-哌嗪基)丙基]氧基]-苄腈二鹽酸鹽將步驟(a)產物(0.35g)在4M HCl的二噁烷溶液(10ml)中攪拌3小時，然後倒入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)中，並萃取到乙酸乙酯內。將萃取液蒸發至幹，用1N HCl的乙醚溶液研製殘餘物，獲得了產物，為白色固體。MS APCI+vem/z 356[(M+H)+].1H NMR 400MHz(d6-DMSO)9.81-9.42(2H，m)，7.78(1H，d)，7.53-7.25(6H，m)，7.15(1H，d)，5.99-5.84(1H，m)，3.94-3.03(12H，m).
實施例895-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-甲基苄腈富馬酸鹽a)N-甲氧基-N-甲基-3-異噁唑甲醯胺將3-異噁唑甲酸(4.2g)、4-二甲基氨基吡啶(5.1g)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.0g)、N-甲基嗎啉(4.2g)和1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.5g)在二氯甲烷(175ml)中的混合物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物依次用2N鹽酸(100ml、飽和碳酸氫鈉(100ml)、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並蒸發，獲得了產物，為暗橙色油狀物(3.7g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.48(1H，d)，6.72(1H，br s)，3.8(3H，s)，3.4(3H，s).b)1-(3-異噁唑基)-2-丙烯-1-酮在氮氣氛下，將步驟(a)產物(0.66g)溶解在無水四氫呋喃(20ml)中，並冷卻至-30℃。用5分鐘滴加溴化乙烯基鎂(1M，6ml)，將該反應混合物溫熱至0℃，並在該溫度下攪拌2小時。將該混合物倒入冰冷的2N鹽酸(50ml)中，並萃取到乙酸乙酯中。用水、鹽水洗滌萃取液，用硫酸鎂乾燥，並蒸發，獲得了暗色油狀物(0.4g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.53-8.48(1H，m)，7.36-7.22(1H，m)，6.88-6.81(1H，m)，6.76-6.64(1H，m)，6.07-6.00(1H，m).c)3-氯-1-(3-異噁唑基)-1-普魯本辛將步驟(b)產物用1M HCl乙醚溶液(5ml)處理，在室溫攪拌4小時。然後減壓除去溶劑，獲得了產物，為暗色樹膠狀物(0.42g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.51(1H，d)，6.79(1H，d)，3.92(2H，t)，3.57(2H，t).d)(S)-α-(2-氯乙基)-3-異噁唑甲醇通過實施例68(a)中描述的方法將步驟(c)產物(1g)還原，獲得了產物，為澄清的油狀物(0.5g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.47-8.36(1H，m)，6.43-6.38(1H，m)，5.18(1H，dt)，3.87-3.75(1H，m)，3.73-3.62(1H，m)，2.71-2.61(1H，m)，2.36-2.18(2H，m).e)2-[[(1R)-3-氯-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-5-氟-4-甲基-苄腈按照實施例5(a)中描述的方法，將步驟(d)產物(0.47g)與5-氟-2-羥基-4-甲基苄腈反應，獲得了產物，為白色固體(0.4g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.42(1H，t)，7.18(1H，d)，6.94(1H，d)，6.47(1H，d)，5.78(1H，dd)，3.97-3.82(1H，m)，3.80-3.67(1H，m)，2.73-2.56(1H，m)，2.43-2.29(1H，m)，2.31(3H，s).f)5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-甲基-苄腈富馬酸鹽按照實施例11的方法，將步驟(e)產物(0.16g)與乙醇胺(0.3g)進行反應，獲得了產物，為白色固體(0.14g)。MS APCI+vem/z 320[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.97(1H，s)，7.67(1H，d)，7.26(1H，d)，6.68(1H，s)，6.48(2H，s)，5.93(1H，s)，3.60(2H，s)，2.96(4H，d)，2.47-2.35(1H，m)，2.33-2.10(4H，m).
實施例902-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-5-氟-4-甲基-苄腈富馬酸鹽a)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-5-氟-4-甲基-苄腈將實施例89(e)產物(0.2g)與疊氮化鈉(0.045g)在二甲亞碸(5ml)中於60℃加熱24小時，獲得了產物。MS APCI+vem/z 274[(M-28)+].b)2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-5-氟-4-甲基-苄腈富馬酸鹽將在步驟(a)中的溶液用四氫呋喃(10ml)、水(1ml)和三苯基膦(0.3g)處理，並在室溫攪拌36小時。將該混合物倒入飽和碳酸氫鈉(20ml)中，並萃取到乙酸乙酯內。將萃取液蒸發至幹，將殘餘物負載到離子交換樹脂(SCX isolute)上，並用乙腈和甲醇洗滌。用7M氨的甲醇溶液將產物從柱上洗脫下來，獲得了油狀物，將其轉化成富馬酸鹽(0.104g)。MS APCI+vem/z 276[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.97(1H，d)，7.68(1H，d)，7.24(1H，d)，6.68(1H，d)，6.41(2H，s)，5.99-5.85(1H，m)，3.01-2.89(2H，m)，2.43-2.29(1H，m)，2.27-2.16(1H，m)，2.24(3H，s).
實施例914-氯-2-[[(1R)-3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]苄腈富馬酸鹽a)(R)-α-(2-氯乙基)-3-異噁唑甲醇用實施例66(c)中描述的方法將實施例89(c)產物(3g)還原，獲得了產物，為澄清的油狀物(1.1g)。1H NMR 300MHz(CDCl3)8.40(1H，d)，6.40(1H，d)，5.25-5.13(1H，m)，3.88-3.61(2H，m)，2.42(1H，d)，2.33-2.21(2H，m).b)4-氯-2-[[(1R)-3-氯-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]苄腈將步驟(a)產物(0.19g)和2-氟-4-氯苄腈(0.17g)溶解在二甲基甲醯胺(5ml)中，並用氫化鈉(60％的油懸浮液，0.06g)處理。2小時後，將該反應混合物倒入2N鹽酸(10ml)中，並萃取到乙酸乙酯(50ml)內。將萃取液依次用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並蒸發，獲得了黃色油狀物(0.29g)。MS APCI+vem/z 298[(M+H)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)8.44(1H，d)，7.49(1H，d)，7.13(1H，d)，7.04(1H，dd)，6.46(1H，d)，5.82(1H，dd)，3.88(1H，ddd)，3.73(1H，dt)，2.73-2.57(1H，m)，2.47-2.26(1H，m).c)4-氯-2-[[(1R)-3-[1，1-二甲基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]苄腈富馬酸鹽按照實施例12中描述的方法將步驟(b)產物(0.14g)與叔丁基胺(0.5g)反應，獲得了產物，為白色固體(0.085g)。MS APCI+vem/z 334[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.96(1H，d)，7.77(1H，d)，7.40(1H，d)，7.20(1H，dd)，6.71(1H，t)，6.46(2H，s)，6.15-5.90(1H，m)，2.95(2H，t)，2.45-2.34(1H，m)，2.33-2.19(1H，m)，1.22(9H，s).
實施例922-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-苄腈富馬酸鹽a)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-苄腈用實施例91(b)產物進行實施例90(a)中描述的方法，獲得了產物，然後將該產物直接進行下一步驟。b)2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-苄腈富馬酸鹽使用步驟(a)產物(0.14g)進行實施例90(b)中描述的方法，獲得了產物，為白色固體(0.05g)。MS APCI+vem/z 278[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.99(1H，d)，7.81(1H，d)，7.41(1H，d)，7.23(1H，dd)，6.72(1H，d)，6.41(2H，s)，6.08(1H，dd)，2.95(2H，t)，2.44-2.31(1H，m)，2.31-2.19(1H，m).
實施例932-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈a)(R)-α-(2-疊氮基乙基)-3-異噁唑甲醇將實施例91(a)產物(0.17g)和疊氮化鈉(0.08g)在二甲亞碸(3ml)中於70℃加熱4小時。然後將該混合物倒入水中，並用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌萃取液，用硫酸鎂乾燥，蒸發，獲得了產物，為澄清的油狀物(0.15g)。MS APCI+vem/z 141[(M-28)+].1H NMR 300MHz(CDCl3)8.47(1H，d)，6.50(1H，d)，5.18-4.98(1H，m)，3.72-3.40(2H，m)，2.70-2.47(1H，m)，2.16-1.98(2H，m).b)2-[[(1R)-3-疊氮基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈用步驟(a)產物(0.1g)和2，5-二氟-4-氯-苄腈(0.18g)以及氫化鈉(60％的油懸浮液，0.035g)進行實施例90(a)中描述的方法，獲得了產物，為樹膠狀物(0.15g)。MS APCI+vem/z 294[(M-28)+].c)2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈富馬酸鹽用步驟(b)產物(0.15g)和三苯基膦(0.3g)進行實施例90(b)中描述的方法，獲得了產物，為固體(0.105g)。MS APCI+vem/z 296[(M+H)+].1H NMR 300MHz(d6-DMSO)8.99(1H，d)，8.04(1H，d)，7.61(1H，d)，6.74-6.68(1H，m)，6.40(2H，s)，6.09-6.00(1H，m)，3.00-2.89(2H，m)，2.43-2.32(1H，m)，2.29-2.18(1H，m).
實施例94(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-3-異噁唑丙胺富馬酸鹽a)3-[(1R)-3-疊氮基-1-(2，5-二氯苯氧基)丙基]異噁唑使用實施例93(b)中描述的方法，將實施例93(a)產物(0.17g)與2，5-二氯-氟苯(0.4g)進行反應，獲得了產物，為樹膠狀物，將其用於下一步驟。b)(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-3-異噁唑丙胺富馬酸鹽用步驟(a)產物(0.1g)進行實施例90(b)中描述的方法，獲得了產物，為固體(0.03g)。MS APCI+vem/z 287[(M+H)+].1H NMR 300MHz(CD3OD)8.72(1H，d)，7.39(1H，d)，7.13(1H，d)，7.02(1H，dd)，6.70(2H，s)，6.56(1H，d)，5.86-5.77(1H，m)，3.28-3.19(2H，m)，2.60-2.46(1H，m)，2.43-2.28(1H，m).
篩選在下列篩選中測試本發明化合物的藥理活性。篩選1可通過基於Frstermann等人，Eur.J.Pharm.，1992，225，161-165的方法來篩選式(I)化合物、或其可藥用鹽、對映體或外消旋體的一氧化氮合酶抑制活性。一氧化氮合酶將3H-L-精氨酸轉化成3H-L-瓜氨酸，該瓜氨酸可通過陽離子交換色譜來分離，並且可通過液體閃爍計數來定量測定。
誘導後，由培養的鼠巨噬細胞系J774A-1(得自Imperial CaneerResearch Fund的實驗室)製備酶。將J774A-1細胞在補充10％胎牛血清、4mM L-穀氨醯胺和抗生素(100單位/ml青黴素G，100mg/ml鏈黴素 0.25mg/ml兩性黴素B)的Dulbeccos Modified EaglesMedium(DMEM)中培養。讓細胞在含有35ml培養基、並在含有5％ CO2的溼潤氣氛中於37℃保持的225cm3燒瓶中進行常規生長。
一氧化氮合酶是由細胞在對幹擾素-g(IFNg)和脂多糖(LPS)起反應時產生的。從鋪滿培養物的燒瓶中取出培養基，並用含有1mg/ml LPS和10單位/ml IFNg的25ml(每個燒瓶)新鮮培養基替換。培養17-20小時後，通過將細胞片從燒瓶表面上刮擦到培養基內來完成細胞收穫。通過離心(1000g，10分鐘)收集細胞，並通過將細胞離心團加到含有50mM Tris-HCl(pH7.5，在20℃)、10％(v/v)甘油、0.1％(v/v)Triton-X-100、0.1mM二硫蘇糖醇和包含亮抑蛋白酶肽(2mg/ml)、大豆胰蛋白酶抑制劑(10mg/ml)、抑肽酶(5mg/ml)和苯基甲基磺醯氟(50mg/ml)的蛋白酶抑制劑合劑的溶液中來製備溶胞產物。
為了進行測定，將25μl底物合劑(50mM Tris-HCl(pH7.5，20℃)、400μM NADPH、20μM黃素腺嘌呤二核苷酸、20μM黃素單核苷酸、4μM四氫生物蝶呤、12μM L-精氨酸和0.025mCi L-[3H]精氨酸)加到含有25μl測試化合物在50mM Tris-HCl中的溶液的96孔濾板的孔中(0.45μM孔徑)。通過加入50μl細胞溶胞產物(如上所述製備的)來開始反應，在室溫培養1小時後，通過加入50μl 3mM硝基精氨酸和21mM EDTA水溶液來終止反應。
使用Dowex AG-50W將標記的L-瓜氨酸與標記的L-精氨酸分隔開。將150μl25％ Dowex 50W(Na+形式)的水漿液加到測定混合物中，然後將整個混合物過濾到96孔平板內。取出75μl濾液樣本，並加到含有固體閃爍劑的96孔平板中。將樣本乾燥後，通過閃爍計數來定量測定L-瓜氨酸。
在典型的實驗中，基底活性是300dpm/75μl樣本，在試劑對照中增加至1900dpm。化合物活性以IC50(在測定中將酶抑制50％的藥物的濃度)表示，IC50(50％抑制濃度)為10μM的氨基胍作為標準進行測試以校驗該方法。測試一定範圍濃度的化合物，並從所獲得的抑制計算IC50值。在100μM將酶抑制至少25％的化合物規為活性化合物，並再進行至少一次重複測試。篩選2可在下列測定中證實化合物還表現出抗人誘導型一氧化氮合酶的活性。
將人結腸直腸癌細胞系DLD-1(得自European Collection ofAnimal Cell Culture-細胞系號90102540)在補充有10％(v/v)胎牛血清、和2mM L-穀氨醯胺的RPMI1640中於5％ CO2、37℃條件下生長。
通過加入含有人重組γ-IFN(1000單位/ml)、TNF-α(200U/ml)、IL-6(200U/ml)和IL-1-β(250U/ml)的培養基來在細胞中誘導一氧化氮合酶。在37℃培養18小時後，取出培養基，並用溫熱的磷酸鹽緩衝鹽水洗滌細胞。在有和沒有測試化合物存在下，將細胞在含有100μM L-精氨酸和100μM維拉帕米-HCl的RPMI 1640中於37℃/5％ CO2條件下再培養5小時。
通過將等體積的培養基與格裡斯試劑(10mg/ml磺胺、1mg N-(1-萘基)乙二胺，在1ml 2.5％(v/v)磷酸中)混合來測定亞硝酸鹽積聚。相對於由未處理細胞產生的亞硝酸鹽水平來計算在化合物存在下的抑制。從％抑制對化合物濃度的半對數圖估計IC50值。
在測試時，實施例1-94的化合物在至少一個上述篩選中表現出低於25μM的IC50值，這意味著預計它們表現出有用的治療活性。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體 其中X和Y獨立地代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO；m和p獨立地代表整數0、1或2；Z代表氫或氟；V代表O；W代表苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳雜環；所述苯基或芳雜環可任選被一個或多個獨立地選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5的取代基取代；所述烷基或烷氧基可任選被一個或多個氟原子取代；R1和R2獨立地代表H、C1-4烷基或C3-6環烷基；所述烷基任選被下列基團取代C1-4烷氧基、滷素、羥基、NR6R7、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳族或飽和雜環；所述苯基或芳雜環可任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或者基團NR1R2一起代表任選還包含一個選自O、S或NR8的另外的雜原子的4-8元飽和氮雜環；所述環任選被C1-4烷基、C1-4烷氧基或OH取代；所述烷基任選被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；或者基團NR1R2一起代表任選還包含一個另外的N原子的5元芳族氮雜環的一部分；R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地代表H或C1-4烷基；R8代表H或C1-6烷基；所述烷基任選被下列基團取代C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳族或飽和雜環；所述苯基或芳雜環可任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12獨立地代表H或C1-4烷基；在製備用於治療或預防可受益於一氧化氮合酶活性抑制的疾病或病症的藥物中的應用。
2.權利要求1的應用，其中主要抑制誘導型一氧化氮合酶。
3.如權利要求1所定義的式(I)化合物、或其可藥用鹽、對映體或外消旋體在製備用於治療或預防炎性疾病的藥物中的應用。
4.權利要求3的應用，其中所述疾病是炎性腸病。
5.權利要求3的應用，其中所述疾病是類風溼性關節炎。
6.權利要求3的應用，其中所述疾病是骨關節炎。
7.如權利要求1所定義的式(I)化合物、或其可藥用鹽、對映體或外消旋體在製備用於治療或預防疼痛的藥物中的應用。
8.如權利要求1所定義的式(I)化合物、或其可藥用鹽、對映體或外消旋體與COX-2抑制劑相結合在製備用於治療或預防炎性疾病的藥物中的應用。
9.治療可受益於一氧化氮合酶活性抑制的疾病或病症或者減小所述疾病或病症的危險性的方法，包括給患有或者有危險患有所述疾病或病症的人施用治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
10.權利要求9的治療方法，其中主要抑制誘導型一氧化氮合酶。
11.為患有或者有危險患有炎性疾病的人治療炎性疾病或者減小炎性疾病危險性的方法，所述方法包括給所述人施用治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
12.權利要求11的治療方法，其中所述疾病是炎性腸病。
13.權利要求11的方法，其中所述疾病是類風溼性關節炎。
14.權利要求11的治療方法，其中所述疾病是骨關節炎。
15.為患有或者有危險患有疼痛的人治療疼痛或者減小疼痛危險性的方法，所述方法包括給所述人施用治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
16.為患有或者有危險患有炎性疾病的人治療炎性疾病或者減小炎性疾病危險性的方法，所述方法包括給所述人聯合施用治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體和COX-2抑制劑。
17.用於治療或預防可受益於一氧化氮合酶活性抑制的疾病或病症的藥物製劑，其中包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體和與其混合的可藥用助劑、稀釋劑或載體。
18.用於治療或預防可受益於一氧化氮合酶誘導同功型活性被抑制的疾病或病症的藥物製劑，其中包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體和與其混合的可藥用助劑、稀釋劑或載體。
19.用於治療或預防炎性疾病的權利要求17的藥物製劑。
20.式(Ia)化合物或其可藥用鹽、對映體或外消旋體 其中X和Y獨立地代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、滷素、CF3、OCF3、CN、C≡CH、S(O)mCH3、S(O)pCF3、NO2或NHCHO；m和p獨立地代表整數0、1或2；Z代表氫或氟；V代表O；W代表苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳雜環；所述苯基或芳雜環可任選被一個或多個獨立地選自滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2或NR4R5的取代基取代；所述烷基或烷氧基可任選被一個或多個氟原子取代；R1和R2獨立地代表H、C1-4烷基或C3-6環烷基；所述烷基任選被下列基團取代C1-4烷氧基、滷素、羥基、NR6R7、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳族或飽和雜環；所述苯基或芳雜環可任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；或者基團NR1R2一起代表任選還包含一個選自O、S或NR8的另外的雜原子的4-8元飽和氮雜環；所述環任選被OH或C1-4烷基取代，所述烷基被C1-4烷氧基、OH或NR9R10取代；或者基團NR1R2一起代表任選還包含一個另外的N原子的5元芳族氮雜環的一部分；R4、R5、R6、R7、R9和R10獨立地代表H或C1-4烷基；R8代表H或C1-6烷基；所述烷基任選被下列基團取代C1-4烷氧基、OH、NR11R12、苯基或含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳族或飽和雜環；所述苯基或芳雜環可任選被滷素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、CN或NO2取代；R11和R12獨立地代表H或C1-4烷基；條件是當W代表任選取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基；且R1代表H、C1-4烷基或C3-6環烷基，其中所述基團任選被C1-4烷氧基取代時，R2不代表H、C1-4烷基或C3-6環烷基，其中所述基團任選被C1-4烷氧基取代；和條件是當W代表噻唑基或吡啶基時，Z代表F；或者X和Y當中至少有一個代表CN；或者R1和R2不獨立地代表H或CH3。
21.權利要求20的式(Ia)化合物，其中X和Y獨立地代表Br、Cl、CH3、CF3或CN。
22.權利要求20的式(Ia)化合物，其中W代表任選取代的含有1-3個獨立地選自O、S和N的雜原子的5或6元芳雜環。
23.權利要求20的式(Ia)化合物，其中R1和R2獨立地代表H或甲基。
24.權利要求20的式(Ia)化合物，其中所述化合物是2-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]乙醇；4-氯-2-{[(1R)-3-(4-羥基-1-哌啶基)-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-羥基吡咯烷基]-1-苯基丙基]氧基}-苄腈；4-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-嘧啶基)丙氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-({(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-(3-呋喃基)-3-(3-羥基丙基)氨基]丙基]氧基}苄腈；4-氯-5-氟-2-{[(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}苄腈；4-溴-5-氟-2-({(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-苯基丙基}氧基)苄腈；4-溴-5-氟-2-({(1R)-1-(3-呋喃基)-3-[(3-羥基丙基)氨基]丙基}氧基)苄腈；4-溴-5-氟-2-{[(1R)-3-[(3-羥基丙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基}苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[(5-甲基吡嗪基)甲基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-2-[[(1R)-3-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-1-苯基-3-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]丙基]氧基]苄腈；2-{[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}-4-氯苄腈；4-氯-2-{[(1R)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙基]氧基}苄腈；2-[3-氨基-1-(2-噁唑基)丙氧基]-4-氯苄腈；γ-(2，5-二氯苯氧基)-2-噁唑丙胺；2-[[3-氨基-1-(3-吡啶基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟苄腈；4-氯-5-氟-2-[3-(甲基氨基)-1-(3-吡啶基)丙氧基]苄腈；2-[3-氨基-1-(6-甲氧基-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈；2-[3-氨基-1-(1，6-二氫-6-氧代-2-吡啶基)丙氧基]-4-氯-5-氟苄腈；2-[3-氨基-1-(6-溴-3-吡啶基)丙氧基]-4-氯苄腈；2-[[3-氨基-1-(5-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯苄腈；4-氯-2-[3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(5-異噁唑基)丙氧基]苄腈；(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-5-異噁唑丙胺；4-氯-5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-(3-噻吩基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；4-氯-2-[3-(甲基氨基)-1-(2-噻唑基)丙氧基]-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(2-噻唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；4-氯-5-氟-2-{[(1 R)-3-[(2-氟乙基)氨基]-1-苯基丙基]氧基}苄腈；3-[[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]氨基]-1-丙醇；1-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-4-哌啶甲醇；N-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-2-噻吩甲胺；N-[(3R)-3-(2，5-二氯苯氧基)-3-苯基丙基]-5-甲基-2-呋喃甲胺；5-氟-2-[[(1R)-3-[(2-羥基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-甲基苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-5-氟-4-甲基-苄腈；4-氯-2-[[(1R)-3-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；(R)-γ-(2，5-二氯苯氧基)-3-異噁唑丙胺；2-[[(1R)-3-氨基-1-(3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-(三氟甲基)-苄腈；2-[[(1R)-3-氨基-1-(5-甲基-3-異噁唑基)丙基]氧基]-4-氯-5-氟-苄腈；和它們的可藥用鹽、對映體或外消旋體。
25.用作藥物的權利要求20-24任一項的式(Ia)化合物、或其可藥用鹽、對映體或外消旋體。
26.包含權利要求20-24任一項的式(Ia)化合物、或其可藥用鹽、對映體或外消旋體和與其混合的可藥用輔助劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
27.製備權利要求20-24任一項的式(Ia)化合物、或其可藥用鹽、對映體或外消旋體的方法，其中所述方法包括(a)將式(II)化合物 其中X、Y、V和Z如權利要求20中所定義，與式(III)化合物反應 其中W、R1和R2如權利要求20中所定義；或者(b)將式(IV)化合物 其中X、Y和Z如權利要求20中所定義，且L1是離去基團，與式(V)化合物反應 其中R1、R2、V和W如權利要求20中所定義；或者(c)將式(VI)化合物 其中X、Y、V、W和Z如權利要求20中所定義，且L2是離去基團，與式(VII)化合物反應HNR1R2(VII)其中R1和R2如權利要求20中所定義；或者(d)將式(II)化合物 其中X、Y、V和Z如權利要求20中所定義，與式(VIII)化合物反應 其中R1、R2和W如權利要求20中所定義，且L3是離去基團；或者(e)將式(IX)化合物還原 其中X、Y、V、W和Z如權利要求20中所定義，且G代表通過還原能轉化成NR1R2的基團；需要時可將所得式(Ia)化合物或其另一種鹽轉化成其可藥用鹽；或者將所得式(Ia)化合物轉化成另外的式(Ia)化合物；以及需要時可將所得式(Ia)化合物轉化成其旋光異構體。
全文摘要
本發明公開了式(I)化合物、及其可藥用鹽、對映體或外消旋體在製備用於治療或預防可受益於一氧化氮合酶活性抑制的疾病或病症的藥物中的應用，其中R
文檔編號C07D207/12GK1411435SQ01805489
公開日2003年4月16日 申請日期2001年2月20日 優先權日2000年2月23日
發明者D·徹希雷, S·康諾利, D·科西, P·哈姆利, A·米特, A·皮姆 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司