Aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其製備和使用方法

2023-09-20 08:26:50 7

專利名稱：Aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其製備和使用方法
技術領域：
本發明提供aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、其製備和使用方法。

背景技術：
Aplidine具有帶側鏈的環結構，如下所示
該didemnins形成一類環狀depsipeptides，它已從各種Trididemnum類中分離出來(Rinehart，Jr.等，J.Am.Chem.Soc，103，1857-59(1981)，Rinehart，Jr.等，Science，212，933-935(1981))，具有潛在的抗腫瘤和抗病毒活性。aplidine是其中一種最具抗腫瘤活性的天然didemnins。美國專利5,834,586中提供了Aplidine的分離和抗腫瘤活性的說明。
目前已公開許多Aplidine的合成或天然類似物(Rinehart，Jr.等，J.Med.Chem，1996，39，2819-2834)，其包括側鏈的不同修飾型，但均保存有相同的大環結構。
近來公開一種稱為Tamandarins的didemnins的相關結構(Fenical，W.等，J.Org.Chem，2000，65，782-792)，它是從didemnidae族的未鑑定的海鞘中分離出來的。發現這些分子間的區別僅在於存在的羥基異戊酸(Hiv3)，而不是羥基異戊基丙酸(Hip3)。現已公開它們可作為高活性的抗病毒、抗腫瘤和免疫抑制肽。



發明內容
本發明涉及用作藥物，尤其是用於抗腫瘤的稱為aplidine衍生物的上述化合物。本發明還涉及用於治療腫瘤(如實體瘤)的包含所述化合物的藥用製劑，以及這些化合物在製備用於治療腫瘤藥物中的用途。特別優選治療實體瘤，如膀胱瘤、乳腺瘤、結腸瘤、胃瘤、肝瘤、nscl、子宮瘤、胰腺瘤、咽瘤、前列腺瘤、腎瘤、scl、成視網膜細胞瘤、黑素瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤，或者治療白血病/淋巴瘤，如ALL(早幼粒細胞白血病)、ALL(急性淋巴母細胞瘤)、CML(慢性骨髓細胞白血病)、ALL(B-細胞)、白血病(毛髮B-細胞)、白血病(漿細胞)、淋巴瘤(T-細胞)、淋巴瘤(表皮T細胞)、淋巴瘤(未區分型)、淋巴瘤(Burketts氏細胞)、淋巴瘤(巨噬細胞)、淋巴瘤(B-細胞)、淋巴瘤(Burketts氏腹水)。
本發明藥用組合物的實例包括含有適當組分的供口服、局部或非腸道給藥的任何固體(如片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑)或液體(溶液劑、混懸劑或乳劑)，且它們可包含所述純的化合物或者與任何載體或其它藥理活性的化合物相結合。當以非腸道方式給藥時，這些組合物需經滅菌。
所述化合物適合與載體蛋白或其它適當的藥劑結合以傳輸至動物或人體內。所述結合可直接在載體和該化合物之間發生，或者通過適當的連接物間接發生。
可通過任何適當的方法，如靜脈輸注、口服劑型給藥、腹膜內或靜脈內給藥來給予本發明的化合物或組合物。優選採用的輸注時間低於24小時，更優選2-12小時，最優選2-6小時。特別理想的是短時間的輸注，這樣不必留在醫院進行過夜治療。但是，如果需要，輸注時間可為12-24小時或者更長。可在該2-4周的適當間隔內進行輸注。含有本發明化合物的藥用組合物可通過脂質體或微球囊體、緩釋劑型或者通過其它標準傳送方式進行傳送。
所述化合物的正確劑量將根據具體的劑型、應用的方式、具體的部位、宿主以及所治療的癌症或腫瘤而變化。還應考慮到其它因素如年齡、體重、性別、飲食、給藥時間、排出率、宿主的症狀、聯合使用的藥物、反應敏感性以及疾病的嚴重程度。可在最大的忍受劑量內，連續性或周期性進行給藥。
可將本發明化合物與其它藥物一起使用以提供聯合療法。這些其它藥物可作為同一組合物中的一部分，或者可作為獨立的組合物同時或在不同時間進行給藥。所述其它藥物的類別不受特別限定，適當的代表藥物包括 a)具有抗有絲分裂作用的藥物，尤其是那些靶向作用於細胞骨架成分的藥物，包括微管調節劑，如紫杉烷類藥物(如紫杉醇、paclitaxel、taxotere、多西他賽(docetaxel))、鬼臼毒素或長春花鹼類(長春新鹼、長春鹼)； b)抗代謝藥物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱、嘌呤類似物(如噴司他丁和甲氨蝶呤)； c)烷化劑，如氮芥類(如環磷醯胺或異環磷醯胺)； d)靶向DNA的藥物，如蒽環類(antracycline)藥物阿黴素、阿黴素、pharmorubicin或表柔比星； e)靶向藥物，如依託泊苷； f)激素和激素激動劑或拮抗劑，如雌激素、抗雌激素(他莫昔芬及相關化合物)和雄激素、氟他胺、亮丙瑞林、戈舍瑞林、環丙孕酮(cyprotrone)或奧曲肽； g)靶向腫瘤細胞信號傳導的藥物，包括抗體衍生物，如herceptin； h)烷化劑，如鉑類藥物(順鉑、卡鉑(carbonplatin)、奧沙利鉑、卡鉑(paraplatin))或亞硝基脲； i)有效影響腫瘤代謝的藥物，如基質金屬蛋白酶抑制劑； j)基因療法和抗感應劑； k)抗體療法；以及 l)其它源於海洋的生物活性化合物，可提及的有海鞘素，如ET-743。
一方面，本發明涉及下式化合物及其藥學上可接受的鹽
其中 X獨立為-C(R)2-、-O-、-S-或-NR-，其中R獨立為H或選自下列的有機基團烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物雜環基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基； X2獨立為CR、O(且R2不存在)、S(且R2不存在)或N，其中R獨立為H或選自下列的有機基團烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物雜環基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基； Y是-(COR』)nCO-，其中n是0或1，R』為選自下列的有機基團烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物雜環基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基； X1為O或S； R1、R2或R4各自獨立為H或選自下列的有機基團醯氨基RCONH-或醯基RCO-(其中R定義同上)、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物雜環基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基，並且當X2為N時，R1或R2及R4還可以是-SO2R，其中R定義同上； 或者R1和R2與X2可形成任選N-取代的脯氨酸、具有下式的N-
取代的脯氨酸aa8 其中R3獨立為H或選自RSO2-或醯基RCO-(其中R定義同上)的有機基團，或者R3為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物羰基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基； 或者R1和R2與X2可形成任選被一或多個R3取代的環烷基、芳基或雜環基； 或者R1、R2、X2、R4和帶有R4的氮可形成被R5進行N-取代的噁二氮雜螺烷，其中R5獨立為H或選自下列的有機基團RSO2-或醯基RCO-(其中R定義同上)、烷基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或滷基； 或者aa8被選自下列的有機基團置換RSO2-或醯基RCO-(其中R定義同上)、烷基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或滷基。
優選的化合物包括那些其中X是-NR-(其中R定義同上)的化合物。更優選X是-NH-或-NMe-，最優選X是-NH-。
另類優選的化合物包括那些其中X是-O-的化合物。
基團Y優選是-COR』CO-，其中R』為烷基，尤其是R』-為-CHCH3-。
另類優選的化合物包括其中Y是-CO-的化合物。
鑑於這些優選項，一類優選的化合物為其中X是-NH-或-O-，且Y是-COCHCH3CO-或-CO-的化合物。
R4優選為甲基。
X1優選為＝O。
X2R1優選為任選取代的芳烷氧基，如苄氧基。
其它優選的化合物包括那些其中X2R1是任選取代的氨基的化合物，更優選那些其中X2R1是-NHR1，其中R1是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基，尤其是烷基或芳基，如苯基或丁基的化合物。
另類優選的化合物包括那些其中X2R1是任選取代的烷基，尤其是其中X2R1是丙基、異丙基、戊基或生物素基的化合物。
一組優選的化合物為那些其中-C(＝X2)R1R2形成任選取代的胺基酸醯基的化合物。適當的所述任選取代的胺基酸醯基是任選取代的脯氨酸或任選取代的甘氨酸或任選取代的纈氨酸，更適合的所述任選取代的脯氨酸是任選取代的正纈氨酸-脯氨酸、任選取代的丙氨酸-脯氨酸、Boc-脯氨酸、任選取代的烷基-脯氨酸，或者所述任選取代的甘氨酸是雜環取代的甘氨酸，或者所述任選取代的纈氨酸是纈氨酸、Boc-纈氨酸或烷基-纈氨酸。所述任選取代的脯氨酸優選是正纈氨酸-脯氨酸、Z-正纈氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸、Z-丙氨酸-脯氨酸、Boc-丙氨酸-脯氨酸、異丁醯基脯氨酸或任選被保護的D-乳醯基脯氨酸，或者所述雜環取代的甘氨酸是羥苯基丙烯醯基-甘氨酸，或者所述任選取代的纈氨酸是纈氨酸、Boc-纈氨酸或異丁醯基纈氨酸。
另類優選的化合物是那些其中X1是S，並且X2R1是-NHR1，其中R1是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基的化合物。R1優選是烷基或芳基，更優選是苯基或丁基。
R1和R2與X2可形成任選被一或多個R3取代的雜環基。例如，該雜環基為香豆素。
優選的化合物包括那些其中aa8被有機基團RSO2-(其中R定義同上，如甲基)置換的化合物。
R1、R2、X2、R4和帶有R4的氮可形成被R5進行N-取代的噁二氮雜螺烷，其中R5為H。所述N-取代的噁二氮雜螺烷優選為6-氧雜-1，7-二氮雜螺[4，4]-壬烷。
本發明化合物的實例包括 3-[Aip]-Z-didemnin A， 8-[苯基脲]-didemnin A， 8-[丁基脲]-didemnin A， 3-[val]-8-[異丁醯基]-aplidine， 9-[正纈氨酸]-aplidine， 3-[Hiv]-9-[異丁醯基]-aplidine， 3-[Val]-9-[異丁醯基]-aplidine， 3-[Hiv]-8-[異丁醯基]-didemnin A， 3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine， 3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine， 8-[苯基硫脲]-didemnin A， 8-[香豆素]-didemnin A， 8-[丁基硫脲]-didemnin A， 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine， 8-[甲基磺醯基]-didemnin A， 3-[val]-Z-didemnin A， 3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A， 3-[Hiv]-8-[丁醯基]-aplidine， 3-[Val]-didemnin A， 3-[Hiv]-didemnin A， Z-Didemnin A， 9-[Z-Nva]-aplidine， 3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine， 8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A， 8-[生物素]-didemnin A， 3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine， 3-[Hiv]-Z-didemnin A， 3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine， 7，8-[螺]-9-[pyr]-aplidine， 3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine， 3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine， 7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine， 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine， 8-[Val]-9-[異丁醯基]-didemnin A， 3-[Hiv]-8-[己醯基]-didemnin A， 3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine， 3-[Aip]-didemnin A， 3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine， 7，8-[螺]-9-[異丁醯基]-aplidine， 3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Pyr]-aplidine， 3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[異丁醯基]-aplidine， 3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[丙烯醯基]-aplidine，或 [Aip]3-aplidine。

在相關方面，本發明涉及具有下式及相關結構的化合物。
式I 式II 在一特別優選的實施方案中，本發明提供一種製備其中aa3＝[Hiv]3或[Val]3或[Aip]3的化合物，及其最簡單的異構體(其中胺基酸殘基可替換)的合成路線，這些化合物為潛在性極高且難得的抗腫瘤劑，當可獲得適當的量時，即計劃進行臨床試驗。
本發明的優選實施例由式I代表，其中aa3獨立是L或D構型的α-胺基酸。如果存在X，其獨立為C(R)2、O、S或NR；其中R獨立為H或選自下列的有機基團烷基、芳基、芳基烷基及其被羥基、巰基、氨基、胍基、滷基取代的取代衍生物。其中R最優選含有1至約12個碳原子，更優選含1至約8個碳原子，還更優選含1至約6個碳原子，最優選1、2、3或4個碳原子。甲基、乙基和丙基(包括異丙基)是本發明化合物中特別優選的烷基。其中aa3最優選是α-(α』-羥基異戊基)丙醯基(Hip)(X＝O，Y＝-COCHCH3CO-)-系列A、或者α-(α』-氨基異戊基)丙醯基(Aip)(X＝NH，Y＝-COCHCH3CO-)-系列N、或者纈氨酸(X＝NH，Y＝-CO-)-系列V、或者α-羥基異戊基(X＝-O-，Y＝-CO-)-系列H或者N-甲基纈氨酸(X＝NMe，Y＝-CO-)-系列M。其中如果存在aa8，其獨立為L或D構型的α-胺基酸；其中X2獨立為CR、O、S或N；其中R獨立為氫，或為選自下列的有機基團烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被羥基、巰基、氨基、胍基、滷基取代的取代衍生物，其中R1、R2、R3和R4獨立為H或選自下列的有機基團烷基、芳基、芳烷基及其被羥基、巰基、氨基、胍基、滷基取代的取代衍生物。Aa8還可以是如式II中所示的脯氨酸殘基。其中R3獨立為H或選自下列的有機基團烷基、芳基、芳烷基及其被羥基、巰基、氨基、胍基、滷基取代的取代衍生物。
其中R3最優選是丙酮酸、芳烷氧基羰基或胺基酸或肽。烷基優選含有1至約12個碳原子，更優選含1至約8個碳原子，還更優選含1至約6個碳原子，最優選1、2、3或4個碳原子。甲基、乙基和丙基(包括異丙基)是本發明化合物中特別優選的烷基。除另有修正，否則此處所用術語烷基指環狀和非環狀基團，而環狀基團含有至少3個環碳原子。優選的胺基酸是保護或非保護的D或L型甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨酸、穀氨醯胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸和羥基脯氨酸。優選的肽為可與以上所提胺基酸形成的肽。
另外，aa8與R4可通過6-氧代-1，7-二氮雜螺[4，4]-壬烷結構的衍生物連接
6-氧代-1，7-二氮雜螺[4，4]壬烷衍生物 其中R5最優選是丙酮酸、芳烷氧基羰基或胺基酸或肽。烷基優選含有1至約12個碳原子，更優選含1至約8個碳原子，還更優選含1至約6個碳原子，最優選1、2、3或4個碳原子。甲基、乙基和丙基(包括異丙基)是本發明化合物中特別優選的烷基。除另有修正，否則此處所用術語烷基指環狀和非環狀基團，而環狀基團含有至少3個環碳原子。優選的胺基酸是保護或非保護的D或L型甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬醯胺、穀氨酸、穀氨醯胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、組氨酸和羥基脯氨酸。優選的肽為與以上所提胺基酸形成的肽。
此處所用術語「有機基團」指分類為脂族基團、環狀基團或脂族基團和環狀基團的結合基團(如芳烷基)的烴基。在本發明內容中，術語「脂族基團」指飽和或不飽和的鏈狀或支鏈狀烴。例如，使用該術語包含烷基、鏈烯基和炔基。術語「烷基」指飽和的鏈狀或支鏈狀烴，其包括例如甲基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、庚基、十二烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基等。術語「鏈烯基」指帶有一或多個碳碳雙鍵的不飽和的鏈狀或支鏈狀烴，如乙烯基。術語「炔基」指帶有一或多個碳碳三鍵的不飽和的鏈狀或支鏈狀烴。術語「環狀基團」指分類為脂環基團、芳族基團或雜環基團的閉環烴基。術語「脂環基團」指具有類似於脂族基團性質的環狀烴基。術語「芳族基團」或「芳基」指單-或多環芳族烴基。術語「雜環基」指其中一或多個環中原子為非碳元素(如氮、氧、硫等)的閉環烴基。
本發明化合物中的優選烷氧基包括具有一或多個氧鍵並含有1至約12個碳原子，更優選含1至約8個碳原子，還更優選含1至約6個碳原子，最優選1、2、3或4個碳原子。
本發明化合物中的適當的雜芳基包含1、2或3個選自N、O或S原子的雜原子，包括例如香豆素基(包括8-香豆素基)、喹啉基(包括8-喹啉基)、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯並呋喃基和苯並噻唑基。本發明化合物中的適當的雜脂族環基包含1、2或3個選自N、O或S原子的雜原子，包括例如四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉-4-基和吡咯烷基。
本發明化合物中的適當的碳環芳基包括單和多環化合物，其包括含獨立和/或稠合芳基的多環化合物。典型的碳環芳基包含1-3個獨立或稠合的環並包含6至約18個碳環原子。特別優選的碳環芳基包括苯基，其包括取代的苯基，如2-取代的苯基、3-取代的苯基、2，3-取代的苯基、2，5-取代的苯基、2，3，5-取代和2，4，5-取代的苯基，並包括其中一或多個該苯基取代基是吸電子基團，如滷素、氰基、硝基、烷醯基、亞磺醯基、磺醯基等；萘基，包括1-萘基和2-萘基；聯苯基；菲基和蒽基。
可採用該目的已知的基團來將任選被保護的氨基保護。胺的適當的保護基包括氨基甲酸酯、醯胺及其它保護基，如烷基、芳基烷基、磺醯基-或滷代-芳基烷基、滷代烷基、烷基甲矽烷基烷基、芳基烷基、環烷基烷基、烷基芳基烷基、雜環烷基、硝基芳基烷基、醯胺基烷基、硝基芳基二硫代芳基烷基、二環烷基碳醯胺基烷基、環烷基、鏈烯基、芳基鏈烯基、硝基芳基鏈烯基、雜環鏈烯基、雜環基、羥基雜環基、烷基二硫代、烷氧基-或滷代-或烷基亞磺醯基芳基烷基、雜環基醯基，和其它氨基甲酸酯以及烷醯基、滷代烷醯基、芳基烷醯基、鏈烯醯基、雜環基醯基、芳醯基、芳基芳醯基、雜芳醯基、硝基芳醯基和其它醯胺，以及烷基、鏈烯基、烷基甲矽烷基烷氧基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、雜環基、烷氧基芳基烷基、環烷基、硝基芳基、芳基烷基、烷氧基-或羥基芳基烷基以及多種其它基團。這些基團可任選被以上提到的取代基取代。
此處提及的本發明化合物中被取代的基團指可在一或多個可取代的位置上，被一或多個適當基團取代的特定的部分，所述適當基團如滷素，如氟基、氯基、溴基和碘基；氰基；羥基；硝基；疊氮基；烷醯基，如C1-6烷醯基，如醯基等；醯胺基；烷基，包括那些具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子，並更優選1至3個碳原子的烷基；鏈烯基和炔基，包括具有一或多個不飽和鍵並具有2至約12個碳或2至約6個碳原子的基團；烷氧基，包括具有一或多個氧鍵並具有1至約12個碳或1至約6個碳原子的基團；芳氧基，如苯氧基；烷硫基，包括那些具有一或多個硫醚鍵並具有1至約12個碳或1至約6個碳原子的基團；烷基亞磺醯基，包括那些具有一或多個亞磺醯基鍵並具有1至約12個碳或1至約6個碳原子的基團；烷基亞磺醯基，包括那些具有一或多個亞磺醯基鍵並具有1至約12個碳或1至約6個碳原子的基團；氨基烷基，如那些具有一或多個N原子並具有1至約12個碳原子或1至約6個碳原子的基團；具有6個或6個以上碳原子的碳環芳基，尤其是苯基(如R是取代的或非取代的聯苯基部分)；以及芳烷基，如苄基。
如本技術領域所熟知，很大程度的取代不僅是容許的，而且是可取的。優選在本發明化合物上進行取代。作為一種簡化本申請中使用的某些術語的討論和敘述的方法，採用術語「基團」和「部分」來區分允許取代或可被取代的化學體以及不允許取代或不可被如此取代的化學體。因此，當用術語「基團」表示化學取代基時，所述化學物包括未取代的基團以及具有O、N或S原子(例如在鏈中以及羰基或其它常用取代基中)的基團。當用術語「部分」表示化合物或取代基時，僅包括未取代的化學物。例如，詞組「烷基」不僅包括純開鏈飽和烴烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等，還包括帶有本領域已知的其它取代基的烷基取代基，其它取代基如羥基、烷氧基、氨基、羧基、碳醯胺基、滷原子、氰基、硝基、烷基磺醯基等。因此，「烷基」包括醚基、滷代烷基、醇、硫醇、羧基、胺、羥基烷基、磺醯基烷基等。另一方面，詞組「烷基部分」僅限於純的開鏈飽和烴烷基取代基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等。
本發明另一方面提供合成方法。
提供一種製備具有以下結構的didemnin片段的方法
該方法包括使Boc-D-allo-Ileu-OH與乙酸苄酯的烯醇鋰鹽偶合。
可將下式的didemnin片段的羰基還原
生成具有以下結構的didemnin片段
可將下式化合物的所述羥基保護
生成具有以下結構的didemnin片段
可將所述苄基酯脫保護，生成具有以下結構的didemnin片段
本發明製備didemnin片段的另一種方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
其中X選自-O-和-NH-；其中R是氨基保護基；並且其中R是羥基保護基。適當的X是-O-，R是叔丁基二甲基甲矽烷基；或者X是-NH-，R是Boc。
本發明製備didemnin片段的另一種方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
其中X選自-O-、-NMe和-NH-；其中R是氨基保護基；以及其中R是H。適當的X是-O-，且R是H。或者X是-NH-，且R是Boc。或者X是-NMe-，且R是Boc。
本發明方法包括將下式的didemnin片段水解，
生成具有下式結構的didemnin片段
其中X選自-OH和-NH2。
另一方法包括將下式的didemnin片段水解，
生成具有下式結構的didemnin片段
其中X選自-NH2和-NHMe。
還提供另一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
其中X選自-O-、-NMe和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
還提供一種包括將下式的didemnin片段水解，
生成具有下式結構的didemnin片段的方法
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
本發明提供另一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
本發明一種方法包括將下式的didemnin片段的苄基酯基脫保護，
生成具有下式結構的didemnin片段
本發明一種製備didemnin片段的方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
還提供一種包括將下式的didemnin片段脫保護，
生成具有下式結構的didemnin片段的方法
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
本發明製備didemnin片段的另一種方法包括將下式片段環化，
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
本發明還提供一種包括將下式didemnin類似物水解，
生成具有下式結構的didemnin類似物的方法
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
還提供一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin類似物，
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
另一種方法包括將下式的didemnin片段脫保護，
生成具有下式結構的didemnin片段
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的片段
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段
另一種方法包括將下式didemnin片段脫保護，
生成具有下式結構的didemnin片段
本發明一種製備didemnin類似物的方法包括將下式的didemnin類似物
與下式片段偶合，
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
一種製備didemnin類似物的方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X選自-O-和-NH-，R是異丙基；其中X是-O-，R是正丙基，以及R是正戊基。
本發明一種製備didemnin類似物的方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中
X＝O
X＝O
X＝O
X＝OR＝-CO-OtBu 。
本發明方法包括將下式didemnin類似物脫保護，
生成具有下式結構的didemnin片段
其中
X＝O
X＝O
X＝OR＝H 。
本發明提供一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
一種方法還包括將下式didemnin類似物脫保護，
生成具有下式結構的didemnin片段
本發明提供一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將下式didemnin類似物
與異丁醯氯偶合，生成具有下式結構的didemnin類似物
本發明提供一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合，
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中R是Boc、異丁醯基、丙酮醯基或丙烯醯基。
一種製備didemnin類似物的方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中R是SO2Me和Z-Nva。
本發明提供一種方法，該方法包括將下式didemnin類似物脫保護，
生成具有下式結構的didemnin片段
其中R2是Nva。
本發明一部分是一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中R是Boc、異丁醯基或丙酮醯基。
一種製備didemnin類似物的方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
一種製備didemnin類似物的方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
一種製備didemnin類似物的方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
提供了一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與甲磺醯氯偶合，生成具有下式結構的didemnin類似物
一種製備didemnin類似物的方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合 X＝C＝N-R， 生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X是O和S；其中R是丁基和苯基。
應清楚的是這些方法都是對本發明的舉例說明，可按要求進行改變。具體而言，可採用不同的保護基保護氨基或羥基。可採用不同的試劑引入所要求的基團。可按要求改變這些取代基，尤其是根據本發明的通式以及優選意義的實例進行改變。這些改變的方法也構成本發明的一部分。
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具體實施例方式 本發明化合物通過合成得到。此處描述的aplidine及其衍生物的合成方法還可用於大規模的didemnins的合成。
式1所示某些化合物的結構
[Hiv]3-aplidine(I)，A＝C，B＝OAplidine(II)，A＝C，B＝O Tamandarin A(IV)，A＝CH(構象S)，B＝OH Didemnin B(III)，A＝CH(構象S)，B＝OH
[Val]3-aplidine(V)，A＝C，B＝O，R＝H [Alp]3-aplidine(VII)，A＝C，B＝O [MeVal]3-aplidine(VI)，A＝C，B＝O，R＝Me 式1 Aa3-aplidine衍生物是結構上類似於aplidine(化合物II)(aa3＝Hip，也稱為脫氫didemnin B)的合成的環狀depsipeptides，aplidine是一種從海鞘aplidium albicans(式1)分離出來的天然didemnin。所製備的分子的不同之處在於其存在的羥基異戊酸(Hiv)(化合物I)或纈氨酸(化合物V)或甲基纈氨酸(化合物VI)或α-(α』-氨基異戊基)丙醯基(Aip)(化合物VIII)代替在所有其它天然存在的didemnin同類物中存在的羥基異戊基丙酸(Hip)單元。最近在didemnin B(化合物III)(即depsipeptides類中最熟知的成員)與從未鑑定的didemnidae族中新分離的環狀depsipeptide(即Tamandarine A(化合物IV))之間，發現這兩種結構之間的類似性。化合物I、V、VI和VII是非天然的didemnin衍生物。
III和IV之間的結構類似性也反映在其各自的生理活性上。對比兩種化合物，IV保留了克隆試驗中體外的抗腫瘤活性的類似水平以及蛋白質生物合成抑制性質，並已顯示在體外抗胰腺癌上具有比III更大的活性。但是，化合物IV對NCI 60細胞系列未顯示出任何腫瘤類型的特異性。Didemnin B在接近治療應用所需的劑量時證明呈現毒性，這可能由於IV比選擇性藥物具有更寬的毒性譜有關。
但是相對於didemnin B(III)，[Hiv]3-aplidine(I)呈現出在aplidine(II)中發現的相同的有益作用，其對實體腫瘤如結腸癌、軟骨肉瘤和骨瘤具有更高的特異性。然而，[Val]3-aplidine(V)和[MeVal]3-aplidine(VI)為新化合物，其呈現出體外高水平的抗腫瘤活性。最後，相對應於所述母體aplidine，化合物V、VI和VII很可能引起活性部位氫鍵的增加，因此提供活性更高的化合物。另外，用醯胺鍵代替酯鍵可改善該環狀depsipeptide核的穩定性。
在此，我們首次報導不同系列的aplidine衍生物的全部合成過程。式2中給出逆合成分析作為例子說明。
關鍵步驟包括線性前體6的有效性大環化以及Ist-aa3-Leu-Pro單元(A1)和右部片段D1的實用的立體選擇合成。大環4與不同側鏈的最後偶合生成aa3-aa8-aplidine及衍生物。該合成方法的穩定性已在研究aplidine II(aa3＝Hip)的可行性合成法中成功地證實。

式2 所述大環核的形成是所有系列中重要的關鍵步驟。在didemnins的前期合成中，已實現在所有四種可能醯胺鍵上的成功環合。但是，在本發明研究中，以aplidine II全部合成過程中進行的前期研究為基礎(G.Jou，I.Gonzalez，F.Albericio，P.LLoyd-Williams，E.Giralt.，J.Org.Chem.1997，62，354-366和專利ES-2102322)，選擇連接N(Me)-O(Me)-Tyr和Pro的鍵作為大環合的點。

方案1 將所述靶分子的大環核斷開得到左邊的Ist-aa3-Leu-Pro四肽單元A1和二肽Boc-Thr-(Z-NMe-OMe-Tyr)-OH D1。
右部的二肽片段D1的合成已有說明。但是，方案1中所列的合成法是該中間體的千克級的製備法。將Boc-Thr(OH)-OH的酸性部分用苯甲醯甲基溴保護，直接得到醇D3，在DMAP存在下，用DCC將D3與Z-N(Me)-O(Me)-Tyr-OH酯化得到D2。在乙酸中，用Zn除去該苯甲醯甲基得到純的片段D1。
方案2中列出不同系列前體A1的形成。對於SHPL、SVPL和SMPL系列，首先在Leu-Pro-OBzl(A5)和商品酸(B1)之間進行偶合步驟，直接得到醇A3，用於下步與isostatine(C1)的合成。對於SAPL和SNPL系列的合成，該路線與前述的路線不同在於B1是β-酮基酯，分別由α-(α』-羥基異戊基)丙酸和α-(α』-氨基異戊基)丙酸合成。方案3列出片段B2(SAPL和SNPL系列)的合成法。在與A5偶合反應前刻(一釜法)，由B2氫解為B1。

方案2
方案3 全片段A1的製備依賴於4-氨基-3-羥基-5-甲基庚酸部分的提供，該部分由大量非蛋白原氨基保護的Boc-D-別異亮氨酸(C5)製備。方案4中列出C1製備的合成路線。
將Boc-D-allo-Ile的羧基官能團用羰基二咪唑活化，然後與乙酸苄基酯的烯醇鋰縮合，得到β-酮基酯(C4)。在甲醇中用KBH4立體選擇性還原，得到C3。將所述仲羥基保護為TBDMS醚(C2)並將得到的苄基酯氫解，生成4-氨基-3-羥基-5-甲基庚酸(C1)。

方案4 方案5說明合成化合物I、II、V和VII的後面的步驟。
片段A1和D1與HBTU/HOBt偶合生成線性前體7。用Pd(OH)2使Cbz和苄基保護基清潔、溫和地進行氫解得到6。用HATU/HOAt進行大環化步驟，得到較高收率(75％)的中間體5。採用氯化氫的二噁烷溶液斷裂Boc保護基，得到胺4。將該化合物與Z-NMe-D-Leu-OH偶合，生成3，再用Pd-C氫解。用DIPCDI，使得到的化合物2與Pyr-Pro-OH側鏈偶合，得到對應的化合物。
使人感興趣的是，與以上提到的didemnin A在所有方面均類似的2型前體可用作某些重點類似物合成的起始的結構單元，原因是N-末端(一種游離的仲氨基)可為各種醯基與所述環狀depsipeptide的連接提供位置。

方案5 在早期研究(Rinehart等，J.Med.Chem，1996，39，2819-2834)中，還發現didemnin A(dA)醯基衍生物具有所述母體化合物2的活性。對於aa3系列，我們也在化合物3中發現活性。
表1和2給出在化合物1的IC50值。
表1[aa3]-aplidine同類物IC50(摩爾)的細胞毒性
方法學按照Berjeron等，Biochem and Bioph Res.Comm.，1984，121，3，848-854的方法 P388＝鼠腫瘤 A549＝人類肺癌 HT-29＝人類結腸癌 MEL-28＝人類黑素瘤 表2Aplidine族的IC50(摩爾)值Didemnin B Aplidine[Hiv]3- 實體瘤 系9LSAPL1 SAPL1 AplidineIII SHPL1III 膀胱 5637 2.50E-083.59E-089.02E-08 乳腺 MX-1 1.54E-061.67E-07N/A 結腸 HT-29 8.07E-086.87E-071.02E-08 胃 Hs746t6.60E-092.52E-087.16E-08 肝 SK-HEP- 9.21E-089.44E-082.65E-07 1 NSCL A549 1.21E-042.40E-05N/A 卵巢 SK-OV-3 1.63E-077.20E-08- 胰 PANC-11.52E-101.7E-07 - 咽 FADU 9.79E-087.29E-083.71E-08 前列腺 PC-3 9.00E-085.13-07 - 前列腺 DU-145- - N/A 前列腺 LNCAP - - 1.46E-08 腎 786-O 2.90E-078.31E-08- SCLNCI- - - N/A H187 成視網膜細胞瘤 Y-79 - - - 黑素瘤 Mel-28- - 4.86E-07 纖維肉瘤 SW 6943.28E-061.49E-06N/A 軟骨肉瘤 CHSA - - 3.45E-09 骨瘤 OSA-FH- - 5.89E-09 Didemnln B Aplidine [Hiv]3- 白血病/淋巴瘤 系 9LSAPL1SAPL1Aplidine III SHPL1II I ALL(早幼粒細胞白血病) HL-60 1.44E-07 7.89E-08 N/A ALL(急性淋巴母細胞) Molt 3 5.45E-07 5.95E-07 1.77E- 08 CML(慢性骨髓性發生的) K5623.31E-06 5.72E-07 5.21E- 07 ALL (B-細胞) CCRF- 6.55E-07 4.72E-07 - SB 白血病(多毛B-細胞)Mo-B- -- 白血病(漿細胞)ARH-77 - 1.78E-07 - 淋巴瘤(T細胞) H9 2.13E-07 5.25E-07 N/A 淋巴瘤(皮膚T細胞) Hut 78 3.56E-08 4.47E-08 - 淋巴瘤(未分化)MC116 8.84E-09 9.21E-07 3.82E- 07 淋巴瘤(伯基特B細胞) RAMOS - -- 淋巴瘤(組織細胞) U-937 1.87E-07 5.62E-07 - 淋巴瘤(B細胞) MoB - -- 淋巴瘤(伯基特腹水)P3HR1 5.58E-08 5.34E-08 -
方案5和6中說明本發明所製備的化合物。這些化合物包括Nα-丙醯基-[aa]3-dA、Na-丁醯基-[aa]3-dA、Nα-異丁醯基-[aa]3-dA和Nα-戊醯基-[aa]3-dA。
製備在所述aa3-dA核的N-末端之後具有兩個醯基亞單位的類似物，以考察其結構因素對某些腫瘤的特異性。製備這些二醯基化合物異丁醯基-Pro-OH、O-異丁醯基-Lac-Pro-OH、N-苄基-Ala-Pro-OH，然後通過DIPCDI方法與2型化合物縮合，在脫保護和純化後分別得到[aa]3-[異丁醯基]9-aplidine、[O-異丁醯基-Lac]9-aplidine、[Ala]3-aplidine。
優選的Aplidine衍生物從系列H、V中製備的化合物

還可連接螺環化合物形成活性化合物
方案6 方案7中列出螺環片段的合成法。該合成從以前報導的化合物8開始。參考a)Seebach，D等，J.Am.Chem.Soc.1983，105，5390-5398。

b)Genin，M.J.等，J.Org.Chem.1993，58，2334-1337。
方案7 優選的Aplidine衍生物從系列A中製備的化合物

還可按以上系列的方法，連接螺環化合物得到活性化合物
方案8 表3A plidine衍生物的IC50(摩爾)的細胞毒性 系列 說明 MoIW P388 A549 SNPL3 3-[Aip]-Z-didemnin A 1076 9,29E-11 8PUSAPL1 8-[苯基脲]-didemnin A1062 9,42E-11 8BUSAPL1 8-[丁基脲]-didemnin A1042 9,59E-11 8ISVPL13-[Val]-8-[異丁醯基]-aplidine956 1,05E-10 9NVSAPL1 9-[正纈氨酸]-aplidine1139 4,39E-10 9ISHPL13-[Hiv]-9-[異丁醯基]-aplidine1054 4,74E-10 9ISVPL13-[Val]-9-[異丁醯基]-aplidine1053 4,75E-10 8ISHPL13-[hiv]-8-[異丁醯基]-didemnin A 957 5,22E-10 9ASHPL13-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine 1091 9,16E-10 8PSHPL23-[Hiv]-8-[Boc-Pro]-didemnin A 1084 9,22E-10 9NVSHPL1 3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine 1083 9,23E-10 8PTSAPL1 8-[苯基硫脲]-didemnin A 1078 9,27E-10 8CSAPL18-[香豆素]-didemnin A1062 9,41E-10 8BTSAPL1 8-[丁基硫脲]-didemnin A 1058 9,45E-10 3-[Hiv]-9-[L-Lac]-aplidine(Tamandarine 9LSHPL1(L) A)1056 9,47E-10 9LSHPL1(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine1056 9,47E-10 9LSVPL1(L) 3-[Va1]-9-[Lac]-aplidine 1055 9,48E-10 8MSAPL18-[甲磺醯基]-didemnin A 1021 9,79E-10 SVPL3 3-[val]-Z-didemnin A 1020 9,8E-10 9,8E-10 8PSHPL13-[Hiv]-8-[Pro]-didemnin A984 1,01E-09 8VSHPL13-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A986 1,01E-09 8BSHPL13-[Hiv]-8-[丁醯基]-aplidine 957 1,04E-09 SVPL2 3-[val]-didemnin A886 1,1E-09 1,13E-09 SHPL2 3-[Hiv]-didemnin A886 1,1E-09 1,13E-09 SAPL3 Z-Didemnin A 10779,3E-09 2,32E-09 9NVSAPL2 9-[Z-Nva]-aplidine12737,9E-09 3,93E-09 9ZASHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine1189 4,21E-09 SAPL2 Didemnin A943 5,30E-09 4,24E-09 8G9CSAPL1 8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A 1172 4,26E-09 8BISAPL1 8-[生物素]-didemnin A 1169 4,27E-09 9SBSHPL1 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 1096 4,56E-09 SHPL3 3-[Hiv]-Z-didemnin A 10214,9E-09 4,9E-09 9NVSHPL23-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine 1217 8,22E-09 9SPSAPL17，8-[Spiro]-9-[pyr]-aplidine 1122 8,55E-09 9LSHPL2(L) 3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine1170 8,55E-09 9BASHPL23-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine1155 8,65E-09 9SBSAPL17，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 1152 8,68E-09 8VSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine1086 9,21E-09 8V9ISHPL1 8-[Val]-9-[異丁醯基]-didemnin A 1056 9,46E-09 8HSHPL1 3-[Hiv]-8-[己醯基]-didemnin A 985 1,01E-08 9LSVPL2(L) 3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-aplidine1169 1,02E-08 SNPL2 3-[Aip]-didemnin A 942 1,06E-08 9LSHPL2(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine 1170 8,55E-08 9SISAPL17，8-[Spiro]-9-[異丁醯基]-aplidine 1122 8,91E-08 9SPSHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Pyr]-aplidine 1066 9,38E-08 9SISHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[異丁醯基]-aplidine 1066 9,38E-08 9SASHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[丙烯醯基]-aplidine 1064 9,39E-08 系列說明HT29 MEL28 DU145 9,29E- SNPL3 3-[Aip]-Z-didemnin A11 9,42E- 8PUSAPL18-[苯基脲]-didemnin A 11 9,59E- 8BUSAPL18-[丁基脲]-didemnin A 11 1,05E- 8ISVPL1 3-[val]-8-[異丁醯基]-aplidine 10 4,39E- 9NVSAPL19-[正纈氨酸]-aplidine 10 4,74E-

SHPL1 3-[Hiv]-9-[異丁醯基]-aplidine 10 4,75E- 9ISVPL1 3-[Val]-9-[異丁醯基]-aplidine 10 5,22E- 8ISHPL1 3-[hiv]-8-[異丁醯基]-didemnin A 10 9,16E- 9ASHPL1 3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine109,22E- 8PSHPL23-[Hiv]-8-[Boc-Pro]-didemnin A109,23E- 9NVSHPL1 3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine 109,27E- 8PTSAPL1 8-[苯基硫脲]-didemnin A 109,41E- 8CSAPL18-[香豆素]-didemnin A 109,45E- 8BTSAPL1 8-[丁基硫脲]-didemnin A 10 3-[Hiv]-9-[L-Lac]-aplidine9,47E- 9LSHPL1(L) (Tamandarine A) 109,47E- 9LSHPL1(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine109,48E- 9LSVPL1(L) 3-[Val]-9-[Lac]-aplidine 109,79E- 8MSAPL18-[甲磺醯基]-didemnin A 10 SVPL3 3-[val]-Z-didemnin A 9,8E-10 9,8E-10 9,8E-101,01E- 8PSHPL13-[Hiv]-8-[Pro]-didemnin A091,01E- 8VSHPL13-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A091,04E- 8BSHPL13-[Hiv]-8-[丁醯基]-aplidine091,13E- SVPL2 3-[val]-didemnin A09 1,13E-09 1,13E-091,13E- SHPL2 3-[Hiv]-didemnin A09 1,13E-094,64E- SAPL3 Z-Didemnin A 09 4,64E-093,93E- 9NVSAPL2 9-[Z-Nva]-aplidine09 3,93E-09 3,93E-094,21E- 9ZASHPL2 3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine098,48E- SAPL2 Didemnin A09 1,13E-09 4,26E- 8G9CSAPL1 8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A 09 4,27E- 8BISAPL18-[生物素]-didemnin A 09 4,56E- 9SBSHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 09 SHPL3 3-[Hiv]-Z-didemnin A4,9E-09 4,9E-09 4,9E-09 8,22E- 9NVSHPL23-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine 09 9SPSAPL17，8-[Spiro]-9-[pyr]-aplidine 8.9E-09 8,55E- 9LSHPL2(L) 3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine09 8,65E- 9BASHPL23-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine09 8,68E- 9SBSAPL17，8-[Spiro]-9-[Boc]-aplidine 09 9,21E- 8VSHPL2 3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine09 9,46E- 8V9ISHPL1 8-[Val]-9-[異丁醯基]-didemnin A 09 1,01E- 8HSHPL1 3-[Hiv]-8-[己醯基]-didemnin A 08 8,55E- 9LSVPL2(L) 3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-aplidine09 1,06E- SNPL2 3-[Aip]-didemnin A 08 8,55E- 9LSHPL2(D) 3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine 08 8,91E- 9SISAPL17，8-[Spiro]-9-[異丁醯基]-aplidine 08 9,38E- 9SPSHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[Pyr]-aplidine 08 3-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[異丁醯基]- 9,38E- 9SISHPL1aplidine08 9,39E- 9SASHPL13-[Hiv]-7，8-[Spiro]-9-[丙烯醯基]-aplidine 08 Spiro＝[(5R)-1-(9位取代)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9 (1)該化合物已在Joc Org.Chem.2000，65，782-792中公開。其合成在其公開前公布於(i)Org.Lett.，2000，vol 0，No。0，A-D 方法學按照Berjeron等，Biochem and Bioph Res.Comm.，1984，121，3，848-854的方法 388＝鼠腫瘤 A549＝人類肺癌 HT-29＝人類結腸癌 MEL-28＝人類黑素瘤 DU145＝人類前列腺癌 縮寫表 雜類 AA胺基酸 Ist Isostatine Hip 羥基異戊基丙酸 Hiv 羥基異戊酸 Aip 氨基異戊基丙酸 Lac 乳酸 LC液相色譜 HPLC 高效液相色譜 TLC 薄層色譜 M.p. 熔點 Rt保留時間 Quant 定量收率 ESI-MS電霧化電離質譜 保護基 Bn 苄基 Boc叔丁氧基羰基 TBDMS 叔丁基二甲基甲矽烷基 Z 苄氧基羰基 Pac苯基乙醯基 溶劑 THF四氫呋喃 Hex己烷 ACN乙腈 DCM二氯甲烷 EtOAc 乙酸乙酯 DMF二甲基甲醯胺 MTBE 甲基叔丁基醚 Et2O 乙醚 t-BuOH 叔丁醇 TFA三氟乙酸 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 IPA異丙醇 試劑 CDI 1，1』-羰基二咪唑 HOBt1-羥基苯並三唑 HBTUN-[(1H-苯並三唑-1-基)(二甲氨基)亞甲基]-N-甲銨六 氟磷酸鹽N-氧化物 BOP-Cl 雙(2-氧代-3-噁唑烷基)磷醯氯 HATUN-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑並[4，5-b]吡啶-1-基亞甲 基(methilene)]-N-甲基-甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物 HOAt1-羥基-7-氮雜-苯並三唑 DCC 二環己基碳二亞胺 DIPCDI N，N』-二異丙基碳二亞胺 TBAF氟化四丁基銨 AcOH乙酸 p-TsOH 對甲苯磺酸 DMAP4-二甲氨基吡啶 NMM N-甲基嗎啉 DIPEA 二異丙基乙胺 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 通法 所有操作均在氬氣惰性氣氛下進行。所有試劑均為試劑級(處理中使用的)或HPLC級(用作反應試劑和或純化溶劑)。無水溶劑由製造商提供，直接使用。在使用前，將四氫呋喃蒸餾除去穩定劑。所有試劑都是可能得到的最高純度的商品化合物。分析薄層層析(TLC)在預塗覆螢光指示劑的Merck矽膠鋁板(60，F254)上進行。顯色採用紫外光(254nm)、磷鉬酸(5％w/v)的95％乙醇溶液或vainilline進行。質子和碳核磁共振光譜(1H，13C-NMR)採用Varian-300(300MHz)傅立葉轉換光度計進行，化學位移以相對於作為內標的CHCl3(1H7.26ppm，13C-NMR77.0)的百萬分之一(ppm)表示。峰裂數表示為單峰(s)、雙重峰(d)、兩個雙重峰(dd)、兩個三重峰(dt)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)和寬單峰(bs)，偶合常數(J)以Hz表示。旋光性(度)採用JascoP1020旋光儀測定。電霧化電離質譜(ESI-MS)採用Hewlett Packard系列1100 MSD測定。元素分析。快速柱層析在E.Merck矽膠60(240-400目)或RPC18(40-63μm)進行，採用的溶劑系統在具體試驗項下列出。
下列方法說明製備aplidine(SAPL)、[Aiv]3-aplidine(SNPL)、[Hiv]3-aplidine(SHPL)、[Val]3-aplidine(SVPL)和[MeVal]3-aplidine(SMPL)的中間體的合成方法。
實施例1 (4R，5S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-3-氧代庚酸苄酯(C4)的合成
在0℃、氬氣氣氛下，向Boc-D-alloIle-OH(15.26g，65.9mmol)的無水THF(200ml)溶液中，加入CDI(16.04g，98.96mmol)。15分鐘後，將混合液溫熱至室溫，攪拌16h。將得到的溶液冷卻至-78℃，通過插管加入到充分攪拌的冷卻至-78℃的苄基鋰烯醇化物溶液中(625ml，0.37M)[通過在-78℃下，將乙酸苄基酯(33.34ml)的THF(165ml)溶液滴加至二異丙基氨基鋰(0.36M)的THF/己烷3∶1(642ml)溶液中製備]。溫度保持在-75℃以下。在-78℃下，將該反應混合液攪拌60min。然後升溫至-10℃(30min)，再冷卻至-78℃，用飽和NH4Cl水溶液(200ml)猝滅。然後室溫下，用DCM(3×500ml)萃取。將合併的萃取液順次用飽和NaHCO3水溶液(500ml)和鹽水(200ml)洗滌。乾燥(Na2SO4)，然後除去溶劑得到油狀物，將所述油狀物包附於矽膠C18上，並裝載於LC-RPC18的頂部[Lichroprep RPC-18(40-60微米)柱，用梯度ACN-H2O(60-100％ ACN)洗脫]，得到C4的無色油狀物(16.7g，70％)。[α]D20-20.0(c 1，CHCl3)，TLCRf＝0.32(Merck，RP-Cl8，ACN-H2O7∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，3H)，0.94(t，3H)，1.25(s，9H)，1.60(m，1H)，1.90(m，2H)，3.58(s，2H)，4.47(dd，1H)，5.00(d，1H)，5.18(s，2H)，7.35(bs，5H). 實施例2 (3S，4R，5S)-N-(叔丁氧基羰基)4-氨基-3-羥基-5-甲基庚酸苄酯(C3)的合成
在0℃下，將C4(16.7g，45.9mmol)溶解於甲醇(690ml)中。向該攪拌的溶液中加入硼氫化鉀(7.43g，137.8mmol)，30分鐘後，將反應物用HCl水溶液(0.1N)猝滅至pH 4，用DCM(300ml)萃取。將萃取物順次用NaHCO3水溶液(100ml，飽和)和鹽水(100ml)洗滌。乾燥(Na2SO4)，除去溶劑得到C3的無色油狀物(15.7g，93％)。Rf＝0.45(己烷-EtOAc 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，3H)，0.90(t，3H)，1.20(m，1H)，1.36(m，1H)，1.40(s，9H)，1.90(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.70(dd，1H)，3.20(d，1H)，3.61(m，1H)，3.90(m，1H)，4.40(d，1H)，5.18(s，2H)，7.40(bs，5H). 2∶1)；[α]D＝-9.5(c 0.76，CHCl3)；Rf＝0.45(EtOAc-己烷1∶2)。
實施例3 Boc-(3S，4R，5S)-Ist(TBDMS)-OBn(C2)的合成
在0℃下，向C3(15.7g，42.9mmol)的無水DMF(65ml)溶液中，加入咪唑(8.77g，128.8mmol)、DMAP(1.57g，12.81mmol)和TBDMS-C1(19.42g，128.8mmol)。將反應混合液溫熱至室溫過夜，然後在Et2O(200ml)及順次的HCl水溶液(100ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(100ml，飽和)和鹽水(50ml)之間分配。乾燥(Na2SO4)後，除去溶劑，殘留物經快速LC(矽膠，己烷)純化，得到C2(19.96g，97％)。
[α]D＝10.6(c 1.01，CHCl3)；.Rf＝0.73(EtOAc-Hex 1∶2). 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.15(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.18(m，1H)，1.35(m，1H)，1.41(s，9H)，1.77(m，1H)，2.45(dd，1H)，2.60(dd，1H)，3.62(m，1H)，4.20(m，1H)，4.40(d，1H)，5.05(d，1H)，5.15(d，1H)，7.40(bs，5H). 實施例4 Boc-(3S，4R，5S)-Ist(TBDMS)-OH(C1)的合成
向經脫氣並用氬氣清洗的C2(10.48g，21.8mmol)的THF(110ml)溶液中加入Pd/C 10％(2.096g，20％重量)。在H2(1atm)下，將該混合液攪拌16h，然後通過0.45mm teflon濾器過濾，減壓濃縮得到7.8g無色油狀物。在-20℃下，在ACN中結晶得到無色晶體(6g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.18(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.10-1.20(m，2H)，1.42(s，9H)，1.80(m，1H)，2.50(m，2H)，3.58(m，1H)，4.11(m，1H). 實施例5 (2S)-2-叔丁基(二甲基)甲矽烷氧基-3-甲基丁酸(SAPLB4)的合成
在0℃、氬氣氣氛下，向攪拌的(S)-2-羥基-3-甲基丁酸(21.12g，181.9mmol)的DMF(91ml)溶液中加入咪唑(27.24g，400.11mmol)和DMAP(6.94g，54.56mmol)。5分鐘後，加入叔丁基二甲基氯代甲矽烷(60.31g，400.11mmol)。將該混合液溫熱至23℃，攪拌過夜。將該粗反應混合物在Et2O(250ml)和HCl水溶液(250ml，0.1N)之間分配。將有機相順次用NaHCO3水溶液(250ml，飽和)和鹽水(250ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮得到淺黃色油狀的雙矽烷基化的產物。將該產物的THF(100ml)溶液滴加(10min)到KOH(30.47g，543mmol)的THF/H2O(543ml∶181ml)的冷(0℃)溶液中。40分鐘後，將該反應混合液在水(300ml)和乙醚(500ml)之間分配。將水相在冷(0℃)的HCl水溶液(200ml，3N)和EtOAc(5×250ml)之間分配。將合併的萃取液乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮得到淺黃色油狀的SAPLB4(38.38g，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(m，6H)，0.90(m，15H)，2.08(m，1H)，4.06(d，1H). 實施例6 (4S)-4-叔丁基(二甲基)甲矽烷氧基-5-甲基-3-氧代己酸苄基酯(SAPLB3)的合成
在0℃、氬氣氣氛下，向(S)-2-(叔丁基二甲基甲矽烷氧基)-3-甲基丁酸(15.3lg，65.9mmol)的無水THF(200ml)溶液中，加入CDI(16.04g，98.96mmol)。15分鐘後，將該混合液溫熱至室溫，攪拌16小時。將得到的溶液冷卻至-78℃，通過插管加入到充分攪拌的冷卻至-78℃的苄基鋰烯醇化物溶液中(625ml，0.37M)[通過在-78℃下，將乙酸苄基酯(33.34ml)的THF(165ml)溶液滴加至二異丙基氨基鋰(0.36M)的THF/己烷3∶1(642ml)溶液中製備]。溫度保持在-75℃以下。在-78℃下，將該反應混合液攪拌60min。然後升溫至-10℃(30min)，再冷卻至-78℃，用NH4Cl水溶液(200ml，飽和)猝滅。然後在室溫下，用DCM(3×500ml)萃取。將合併的萃取液順次用NaHCO3水溶液(500ml，飽和)和鹽水(200ml)洗滌。乾燥(Na2SO4)，然後除去溶劑得到油狀物，將該油狀物包附於矽膠C18上，裝載於LC-RPC18的頂部[Lichroprep，RPC18(40-60微米)柱，用梯度ACN-H2O(60-100％ ACN)洗脫]，得到無色油狀的SAPLB3(16.1g，70％)。[α]D-25(c 0.5，MeOH)；Rf＝0.32(Merck，RP-C18，ACN-H2O 7∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(m，6H)，0.92(m，15H)，1.92(m，1H)，3.63(s，2H)，3.80(s，2H)，3.38(d，1H)，5.17(d，1H)，5.20(d，1H)，7.35(bs，5H). 實施例7 (4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-5-甲基-3-氧代己酸苄酯(SNPLB3)的合成
按照SAPLB3的合成方法，用Boc-Val-OH(10g，46.0mmol)為原料進行合成，粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 10∶1-5∶1)純化，得到油狀的標題化合物(6.9g，43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝7，3H)，0.98(d，J＝7，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.58(s，2H)，4.31(m，1H)，5.03(m，1H)，5.18(s，2H)，7.34(bs，5H). ESI-MS C19H27NO5計算值349.19。實測值(m/z)372.1(M+Na)+。
實施例8 (2RS，4S)-4-叔丁基(二甲基)甲矽烷氧基-2，5-二甲基-3-氧代己酸苄酯(SAPLB2)的合成
在-78℃下，將酯SAPLB3(15.12g，41.49mmol)的無水THF(43ml)溶液滴加至二異丙基氨基鋰中[通過在-78℃、氬氣下，用30分鐘將丁基鋰(1.6M的己烷溶液；31.12ml，49.79mmol)滴加至二異丙基胺(7.26ml，51.86mmol)的無水THF(83ml)中製備]。將該混合液攪拌0.5h，然後加入碘甲烷(52.11ml，829.8mmol)。將該混合液溫熱至23℃，然後繼續攪拌24h。再加入碘甲烷(2.67ml，42mmol)，再將該混合液攪拌24小時或直至原料消失。然後將混合液在NH4Cl水溶液(50ml，飽和)和EtOAc(2×200ml)之間分配。將有機相順次用NaHCO3水溶液(100ml，飽和)、鹽水(100ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到黃色油狀物(12g)。經LC-矽膠純化，以梯度己烷-Et2O 100∶1-100∶2洗脫，得到純產物(SAPLB2)，為C2位的差向異構體的非對映體混合物(10g，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.91(m，15H)，1.30(d，3H)，2.01(m，H)，4.01(m，1H)，5.10(d，1H)，5.15(d，1H)，7.34(bs，5H). 實施例9 (2RS，4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-2，5-二甲基-3-氧代己酸苄酯(SNPLB2)的合成
按照SAPLB2的合成方法，以SNPLB3(10g，46.0mmol)為原料進行合成，粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 10∶1-5∶1)洗脫，得到標題化合物，為C2位的差向異構體的非對映體混合物(1∶1)(4.4g，62％)。Rf＝0.4和0.37(矽膠，己烷/EtOAc 3∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.72(m，3H)，0.86(m，3H)，1.37(m，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.79(m，1H)，4.43(m，1H)，5.02(m，1H)，5.16(m，2H)，7.34(m，5H). ESI-MS C20H29NO5的計算值363.20。實測值(m/z)364.1(M+H)+。
實施例10 Leu-Pro-OBn鹽酸鹽(A5)的合成
向裝有Boc-Leu-Pro-OBn(113.8g，272mmol)的燒瓶中，加入氯化氫的二噁烷溶液(209ml，5.3N)，繼續攪拌5h或經TLC檢測完全轉化(原料消失Rf＝0.47(己烷-EtOAc 2∶1，矽膠))。將該溶液減壓濃縮，得到的油狀物用CHCl3(3×50ml)、CHCl3-MTBE(30ml-50ml)、MTBE(50ml)和己烷(50ml)處理。真空乾燥殘留物(16h)除去殘留的HCl，得到標題化合物的白色固體。A5(96.4g，100％)不經進一步純化直接用於下一步中。[α]D22-85.21(c＝1，CHCl3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝7.1，3H)，0.96(d，J＝7.1，3H)，1.55(m，1H)，1.82-2.14(m，5H)，2.26(m，1H)，3.42(m，1H)，3.90(m，1H)，4.32(bs，1H)，4.64(m，1H)，5.01(d，J＝11.5，1H)，5.16(d，J＝11.5，1H)，7.34(m，5H)，8.40(bs，3H). ESI-MS C18H26N2O3計算值318.19。實測值(m/z)319.2(M+H)+。
實施例11 TBDMS-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA4)的合成
在氬氣氣氛下，向裝有SAPLB2(20g，52.88mmol)的無水THF(158ml)的脫氣溶液的燒瓶(該燒瓶裝備有氣體插管)中加入10％Pd/C(6.0g，30％重量)。然後通入氫氣流8h或直至通過TLC檢測完全轉化(原料消失)。向混合液中通入Ar取代氫氣，在Ar下，在燒結玻璃漏鬥中通過硅藻土層過濾至冷卻(-5℃)的裝有HOBt(7.17g，52.88mmol)和HBTU(21.0g，55.53mmol)燒瓶中。加入另外的THF(158ml)洗滌該硅藻土層。向該混合液(-5℃)中加入NMM(5.8ml，52.88mmol)，5分鐘後，加入新制的含有A5(31.96g，89.81mmol)、NMM(16ml，145mmol)和DMF(120ml)的冷(-5℃)溶液。將反應混合液溫熱至室溫，攪拌14小時。過濾所述粗反應物，減壓除去溶劑。向該DMF的殘留溶液中，加入EtOAc(300ml)，順次用HCl水溶液(200ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(200ml，飽和)洗滌，並用鹽水(300ml)漂洗。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將得到的物質用矽膠(EtOAc為溶劑)包附，經矽膠層析，用梯度EtOAc∶己烷1∶5-1∶1洗脫，得到稠厚無色油狀的SAPLA4(26.8g，78％)。該產物為1∶1非對映體混合物。Rf＝0.5(矽膠，己烷/EtOAc 1∶1，深藍/香蘭醛)。
IR(薄膜法，DCM)3295，3060和3040，2957，2934，2880，2858，1736，1634，1528，1454，1387，1252，1171，1070cm-1. 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.85-0.97(m，12H)，0.92(s，9H)，0.93(s，9H)，1.33(d，J＝7.0，3H)，1.37(d，J＝7.0，3H)，2.40-2.65(m，3H)，1.92-2.28(m，4H)，3.64-3.76m，1H)，4.69-4.82(m，1H)，5.05(d，J＝11.8，1H)，5.20(d，J＝11.8，2H)，6.73(d，J＝8.9，1H)，6.98(d，J＝9.0，1H)，7.34(bs，5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.24，-4.81，15.70，17.43，17.57，18.84，21.48，21.61，18.05，23.28，24.43，24.55，24.76，25.68，28.87，31.36，31.77，41.27，41.67，48.68，48.55，48.89，58.71，66.84，83.84，83.29，128.09，128.47，135.40，169.24，170.67，170.89，171.16，171.20，209.11，211.62. m/z[FAB)611.5[(M+Na)+，15]，589.5[(M+H)+，100]；m/z(FABHRMS)589.369045，C32H52N2O6Si理論值(M+H)+，589.367 291 實施例12 Boc-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA4)的合成
向SNPLB2(2.3g，6.32mmol)的無水THF(30ml)的脫氣溶液中加入10％ Pd/C(0.74g，16％重量)，然後在大氣壓力下氫化5h 30min或直至通過TLC檢測完全轉化(原料消失)。將得到的混合液通過硅藻土層過濾，再加入另外的THF(20ml)洗滌該硅藻土層。向該濾過的溶液(-5℃)中，加入BOP-Cl(1.77g，6.96mmol)和NMM(765μl，6.91mmol)，30分鐘後，加入10分鐘前製備的含有A5(3.15g，8.85mmol)、NMM(1.88ml，8.84mmol)和DMF(14ml)的冷(-5℃)溶液。將反應混合液溫熱至室溫，攪拌17小時。過濾所述粗反應物，將所得固體用EtOAc(100ml)洗滌。將合併的有機溶液順次用KHSO4水溶液(50ml，10％)、NaHCO3水溶液(50ml，飽和)和鹽水(50ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得到的物質經矽膠層析，用梯度EtOAc∶己烷1∶4-1∶1洗脫，得到SNPLA4的白色固體(750mg，20％)。該產物為非對映體混合物。Rf＝0.26和0.17(矽膠，己烷/EtOAc 1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.04(m，12H)，1.31-1.70(m，6H)，1.43(s，9H)，2.01(m，3H)，2.22(m，2H)，3.60(m，2H)，3.77(m，1H)，4.40(m，1H)，4.58(m，1H)，4.69(m，1H)，5.14(m，2H)，6.75(d，J＝8.7，1H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.34(bs，5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.74，16.91，20.22，21.94，23.53，24.80，25.06，28.48，29.14，41.29，41.41，46.98，49.45，49.64，51.26，59.06，63.70，64.27，67.08，79.86，80.10，128.32，128.48，128.74，135.74，156.28，169.15，169.32，171.18，171.91. ESI-MS C31H47N3O7計算值573.34。實測值(m/z)574.4[(M+H)]+。
實施例13 Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA4)的合成
在0℃、攪拌下，向裝有A5(2.06g，4.78mmol)的DCM(5ml)溶液的燒瓶中加入NMM(506mg，5.01mmol)。15分鐘後，分次加入2(S)-2-羥基-3-甲基丁酸(羥基異戊酸)(487mg，4.78mmol)和DCC(986mg，4.78mmol)。將該反應混合液溫熱至23℃，攪拌14h。將該混懸液用CHCl3(25ml)稀釋，在HCl水溶液(10ml，1N)、NaHCO3水溶液(10ml，飽和)和鹽水(10ml)之間分配，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘留物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 1∶1-1∶3)純化，得到SHPLA4的白色固體(1.13g，80％)。Rf＝0.46(己烷-EtOAc 1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81，(d，J＝7.0，3H)0.92(m，6H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，1.42(m，1H)，1.63(m，2H)，2.00(m，3H)，2.19(m，2H)，3.60(m，1H)，3.85(m，1H)，3.88(d，J＝4.8，1H)，4.46(m，1H)，4.80(m，1H)，5.06(d，J＝12.3，1H)，5.14(d，J＝12.3，1H)，7.32(m，5H)，7.41(d，J＝8.4，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.32，19.08，21.38，23.11，24.41，24.69，28.77，31.31，40.54，46.81，48.20，58.82，66.69，75.76，127.93，128.14，128.37，135.28，171.39，171.95，173.94. 實施例14 Boc-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA4)的合成
在0℃下，向裝有Boc-纈氨酸-OH(652mg，3mmol)的DCM(6ml)溶液的燒瓶中，加入NMM(0.35ml，3.15mmol)。攪拌15分鐘後，分次加入A5(1.065g，3mmol)、HOBt(405mg，3.0mmol)和DCC(650mg，3.15mmol)。將該反應混合液溫熱至23℃，攪拌14h。將所述混懸液用DCM(25ml)稀釋，順次用KHSO4水溶液(2×10ml，10％)、NaHCO3水溶液(2×10ml，飽和)和鹽水(10ml)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘留物快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 2∶1-1∶1)純化，得到 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.95(m，12H)，1.2-1.4(m，1H)，1.42(s，9H)，1-40-1.51(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-2.20(m，5H)，3.50-3.60(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.91 3.96(m，1H)，4.52-4.57(s，1H)，4.75-4.77(m，1H)，5.04(bs，1H)-，5.05(d，J＝12.3，1H)，5.17(d，J＝12.3，1H)，6.60(d，J＝8.4，1H)，7.26-7.35(m，5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.61，19.19，21.66，23.23，24.43，24.78，24.87，25.55，28.20，28.87，30.91，33.86，41.68，46.73，48.86，58.77，59.74，66.82，79.66，128.08，128.21，128.46，135.47，155.66，170.83，171.33，171.60. SVPLA4的白色固體(1.48g，93％)。Rf＝0.57(己烷-EtOAc 1∶2)。
ESI-MS C28H43N3O6計算值517.32。實測值(m/z)518.2[(M+H)]+。
實施例15 Boc-Me-Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA2)的合成
按照SVPLA4的合成方法，以A5(1.07mg，3.00mmol)和Boc-(Me)Val-OH(694mg，3.00mmol)為原料進行合成，粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 2∶1-1∶1)純化後，得到標題化合物的白色固體(1.39g，87％)。Rf＝0.51(己烷-EtOAc 1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.91(m，12H)，1.45(s，9H)，1.93-2.03(m，4H)，2.18-2.22(m，2H)，2.76(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)3.55-3.62(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.70-4.82(m，1H)，5.07(d，J＝11.2，1H)，5.24(d，J＝11.2，1H)，6.20(m，0.5H)，6.50(m，0.5H)，7.26-7.35(m，5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.43，19.77，21.53，23.23，24.47，24.77，25.89，25.30，28.85，41.25，46.67，48.51，58.75，64.05，66.79，128.06，128.18，128.44，135.49，170.12，170.80，171.66 ESI-MS C29H45N3O6計算值531.33。實測值532.3(M+H)+。
實施例16 Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA3)的合成
向裝有SAPLA4(15.86g，26.97mmol)的燒瓶中，加入氟化四丁基銨的1M THF(80.9ml，80.9mmol)澄清無色溶液，室溫下，將該混合液劇烈攪拌15分鐘(或經TLC檢測完全轉化)。加入水(4ml)和矽膠(50g)猝滅反應物。將粗品濃縮，經快速LC(矽膠，梯度己烷∶EtOAc 2∶1-1∶1)純化，得到SAPLA3的白色固體(非對映體混合物)(13.2g，95％)。Rf＝0.36和0.29(矽膠，己烷∶CHCl3∶IPA 1∶5∶1)。
IR(薄膜法，DCM)v 3450-3293，3060和3040，2961，2946，2883，2852，1746，1632，1533，1454，1357，1387，1265，1173，1095，1045，1018cm-1. 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.71(d，J＝6.8，3H)，0.81(d，J＝6.6，3H)，0.88(d，J＝6.5，3H)，0.91(d，J＝6.5，3H)，0.94(d，J＝6.5，3H)，0.99(d，J＝7.1，3H)，1.07(d，J＝6.5，3H)，1.36(d，6.5，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.60-1.66(m，1H)，1.93-2.10(m，3H)，2.12-2.23(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.65(q，J＝7.1，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.89(q，J＝7.1，1H)，3.96(d，J＝4.2，1H)，4.22(d，J＝4.1，1H)，4.54-4.56(m，1H)，4.58-4.62(m，1)，4.69-4.73(m，1H)，5.1(d，J＝12.1，1H)，5.18(d，J＝12.1，1H)，6.57(d，J＝8.5，1H)，6.63(d，J＝8.5，1H)，7.28-7.38(m，5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.06，14.26，15.85，16.48，20.07，20.53，22.02，22.25，25.37，25.46，29.45，29.53，31.59，32.09，41.13，42.29，49.93，50.91，51.02，59.52，67.60，81.02，128.78，1.29.2，169.48，171.58，172.17，209.76. m/z(FAB)497.4[(M+Na)+，12]，475.5[(M+H)+，100]。m/z(FABHRMS)497.263 162，C26H38N2O6理論值(M+Na)+497.262757。C26H38N2O6分析計算值C，65.82；H，8.02；N，5.91。實測值C，65.97；H，8.18；N，5.76。
實施例17 Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA3)的合成
向SNPLA4(750mg，1.30mmol)的二噁烷(15ml，無水)溶液中加入氯化氫的二噁烷溶液(39ml，5.3N)，將該混合液攪拌5小時或經TLC檢測完全轉化(原料消失)。減壓濃縮該溶液，將得到的油狀物用CHCl3(15ml)、MTBE(15ml)和己烷(15ml)處理。真空乾燥殘留物除去殘留的HCl，得到泡沫狀固體。SNPLA3(660mg，定量)不經進一步純化直接用於下一步。
ESI-MS C26H39N3O5計算值473.29。實測值474.2(M+H)+。
實施例18 Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA3)的合成
向裝有SVPLA4(215mg，0.41mmol)的燒瓶中加入氯化氫的二噁烷溶液(1.5ml，5.3N)，將該混合液攪拌5小時或經TLC檢測完全轉化。減壓濃縮該溶液，將得到的油狀物用CHCl3(5ml)、MTBE(5ml)和己烷(5ml)處理。真空乾燥殘留物除去殘留的HCl，得到泡沫狀固體的SVPLA3(185mg，定量)，不經進一步純化直接用於下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.90(m，6H)，1.04(d，J＝6.3，3H)，1.12(d，J＝6.3，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1-60-1.80(m，2H)，1.82-2.11(m，2H)，2.11-2.25(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，4.52-4.57(s，1H)，4.70-4.85(m，1H)，5.05(d，J＝12，1H)，5.20(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.91(m，1H)，8.62(bs，2H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.57，18.79，21.83，23.11，24.50，24.67，24.90，25.34，28.92，30.23，33.25，40.40，47.04，49.46，49.94，59.26，60.02，66.88，128.16，128.27，128.51，135.48，167.54，170.80，171.94. 實施例19 (Me)Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA3)的合成
按照SVPLA3的合成方法，以SMPLA4(940mg，1.94mmol)為原料合成，得到標題化合物的白色固體(828mg，定量)。該產物不經進一步純化直接用於下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.3，6H)，1.07(d，J＝6.3，3H)，1.21(d，J＝6.3，3H)，1.47(m，1H)，1.73(m，2H)，2.00(m，3H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.83(bs，3H)，3.56-3.65(m，2H)，3.77(m，1H)，4.59(m，1H)，4.66(m，1H)，5.07(d，J＝12.3，1H)，5.19(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.38(m，5H)，7.90(m，1H)，9.11(m，0.5H)，9.61(m，0.5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.98，18.37，19.57，21.33，22.52，23.16，24.74，28.77，29.78，31.54，32.54，39.87，46.75，50.09，58.91，66.85，122.12，128.06，128.24，128.47，135.43，166.22，170.73，171.54. ESI-MS C24H38ClN3O4431.2。實測值(m/z)432.2(M+H)+。
實施例20 Boc-Ist(TBDMS)-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA2)的合成
在-5℃、氬氣氣氛下，向SAPLA3(12.2g，25.44mmol)的無水DCM(75ml)溶液中，分次加入DMAP(0.932g，7.6mmol)、C1(11.89mg，30.53mmol)和DCC(6.613g，32.05mmol)，期間保持溫度低於-5℃(冰鹽浴)。在-5℃下，將該反應混合液攪拌14小時，然後過濾，濃縮。將粗產物用ACN處理，冷卻(-10℃)，過濾，再濃縮。將得到的物質溶於EtOAc(400ml)中，順次用KHSO4水溶液(2×200ml，10％)、鹽水(200ml)和NaHCO3水溶液(200ml，飽和)洗滌，用鹽水(200ml)漂洗。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到無色油狀物，產物經矽膠層析純化，用梯度己烷-EtOAc 3∶1-2∶1洗脫，得到SAPLA2的白色泡沫狀物(非對映體混合物)(19.35g，90％)。
IR(薄膜法，DCM)v 3365-3200，3069，3038，2959，2930，2882，2857，1746，1688，1640，1533，1456，1389，1258，1171，1086cm-1. 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.07(s，3H)，0.77-1.03(m，18H)，0.84(s，9H)，0.85(s，9H)，1.33(d，J＝7.4，3H)，1.32-1.36(m，2H)，1.49(d，J＝7.5，3H)，1.38-1.62(m，3H)，1.42(s，9H)，1.44(s，9H)，1.51-1.77(m，1H)，1.88-2.37(m，3H)，2.17-2.33(m，2H)，2.47-2.74(m，2H)，3.34-3.72(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.99-4.40(m，1H)，4.03-4.16(m，1H)，4.49(d，J＝10.3，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.63-4.70(m，2H)，4.75(d，J＝4.5，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.95-5.19(m，2H)，5.22(d，J＝5.2，1H)，5.32(d，J＝10.5，1H)，6.38(d，J＝10.9，1H)，6.71(d，J＝7.4，1H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，8.60(d，J＝9.5，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.05，-4.49，11.83，12.03，13.01，13.51，13.83，14.08，16.92，17.10，17.85，19.14，19.65，21.57，22.09，22.96，23.28，24.36，24.60，24.85，25.73，26.97，27.33，28.35，28.46，28.93，29.09，29.65，34.12，34.16，40.45，40.85，41.18，42.20，46.74，46.16，47.99，48.34，48.90，49.42，57.62，58.81，58.96，60.46，66.62，66.88，68.18，69.69，78.98，79.24，79.84，82.95，128.08-128.49，135.48135.61，155.85，158.27，157.44，168.40，169.07，170.65，170.86，171.42171.79，203.09 205.97. m/z(FAB)846.6[(M+H)+，15]，746.6(100)；m/z(FABHRMS)868.516 630，C45H75N3O10Si 理論值(M+Na)+868.511 930. 實施例21 Boc-Ist(TBDMS)-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA2)的合成
在0℃下，向裝有SNPLA3(鹽酸鹽)(660mg，1.12mmol)的DCM(15ml，無水)溶液的燒瓶中，加入NMM(0.19ml)。15分鐘後，分次加入C1(632mg，1.62mmol)、HOBt(266mg，1.73mmol)和DCC(313mg，1.60mmol)。將該燒瓶溫熱至室溫，繼續攪拌過夜。將粗反應混合液在DCM(50ml)和KHSO4水溶液(2×20ml，10％)之間分配。將有機相順次用NaHCO3水溶液(2×20ml，飽和)和鹽水(20ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並減壓濃縮。得到的白色固體經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc4∶1-1∶1)純化，得到標題化合物的白色固體(700mg，73％，非對映體混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，3H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.68-1.05(18H，m)，0.87(9H，s)，1.05-1.85(12H，m)，1.42(9H，s)，1.85-2.10(3H，m)，2.11-2.31(2H，m)，2.32-2.46(2H，m)，2.47-2.60(m，2H)，3.34-3.90(2H，m)，3.93-4.30(2H，m)，4.50-4.89(6H，m)，4.90-5.12(2H，m)，5.07(d，J＝12.2，2H)，5.18(d，J＝12.2，2H)，5.60(1H，d，J＝9.7)，5.67(1H，d，J＝10.2)，5.89(1H，d，J＝11.2)，6.56(1H，d，J＝7.3)，6.70(1H，d，J＝8.3)，6.76(1H，d，J＝6.8)，6.94(d，J＝6.8，1H)，7.01-7.19(m，1H)，7.32(bs，5H)，8.17(1H，d，J＝7.8)，8.28(d，J＝7.8，1H). ESI-MS C45H79N4O9Si844.54。實測值(m/z)845.5(M+H)+。
實施例22 Boc-Ist(TBDMS)-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA2)的合成
按照SNPLA2的合成方法，以SHPLA4(850mg，2.0mmol)和C1(935mg，2.4mmol)為原料進行合成，粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 3∶1-2∶1)純化，得到標題化合物(1.53g，97％)。Rf＝0.63(己烷-EtOAc 2∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)mixture of BocNH rotamersδ0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.88(s，9H)，0.78-1.04(m，18H)，1.10-2.80(m，11H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，3.57(m，2H)，3.74(m，1H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.23(d，J＝4.8，1H)，4.48(m，1H)，4.85(m，1H)，4.90(d，J＝10，1H)，5.05(m，1H)，5.20(d，J＝10，1H)，5.23(d，J＝10，1H)，6.64(d，J＝6.4，1H)，6.88(d，J＝8.6，1H)，7.32(m，5H)，8.54(d，J＝8.3，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.14，-4.58，11.84，12.97，17.78，17.92，18.98，21.05，23.11，23.49，25.61，26.92，28.36，28.70，30.12，33.68，38.72，42.86，46.51，48.18，58.67，60.24，66.52，71.14，79.40，82.66，127.96，128.01，128.33，135.36，157.30，169.92，171.10，171.69，171.97. ESI-MS C42H71N3O9計算值789.50。實測值790.5(M+H)+。
實施例23 Boc-Ist(TBDMS)-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA2)的合成
按照SAPLA2的合成方法，以SVPLA3(鹽酸鹽)(1.2g，2.64mmol)、C1(1.23g，3.17mmol)、DCC(654mg，3.17mmol)、HOBt(464mg，3.43mmol)、NMM(0.35ml)和DCM(6ml)為原料合成。粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 3∶1-2∶1)純化，得到標題化合物的白色固體(1.87g，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.07(bs，6H)，0.81-0.96(m，27H)，1.11-1.38(m，3H)，1.39-1.47(bs，7H)，1.51(bs，3H)，1.58-1.70(m，3H)，1.70-1.84(m，1H)，1.86-2.60(m，4H)，2.28-2.58(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，3.73-3.90(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，4.19-4.23(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.77-5.06(m，2H)，5.18(d，J＝12.3，1H)，5.55(bs，1H)，6.44-6.61(m，2H)，7.30-7.35(m，5H)，7.94-7.98(m，1H). ESI-MS C42H72N4O8Si計算值788.51。實測值(m/z)789.5(M+H)+。
實施例24 Boc-Ist(TBDMS)-(Me)Val-Leu-Pro-0Bn(SMPLA2)的合成
在0℃下，向裝有SMPLA3(鹽酸鹽)(176mg，0.38mmol)的DCM(2ml，無水)溶液的燒瓶中加入NMM(41μl，0.38mmol)。15分鐘後，分次加入C1(176mg，0.46mmol)和DCC(93mg，0.46mmol)。將該燒瓶溫熱至室溫，繼續攪拌過夜。將粗反應混合液在DCM(10ml)和KHSO4水溶液(2×5ml，10％)之間分配。將有機相順次用NaHCO3水溶液(2×5ml，飽和)和鹽水(20ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並減壓濃縮。得到的白色固體快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 3∶1-2∶1)純化，得到SMPLA2的白色固體(127mg，42％)。Rf＝0.51(矽膠，己烷-EtOAc 1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.75-0.86(m，27H)，1.00-1.43(m，11H)，1.52-1.65(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.83-2.01(m，3H)，2.08-2.24(m，2H)，2.40(m，2H)，2.87(s，3H)，3.50-3.57(m，3H)，3.71-3.76(m，1H)，4.29(m，1H)，4.47-4.63(m，4H)，5.01(d，J＝12.9，1H)，5.11(d，J＝12.9，1H)，6.41(d，J＝7.8，0.5H)，6.62(d，J＝7.8，1H)，7.01(d，J＝7.8，0.5H)，7.23-7.28(m，5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.56，13.57，13.98，17.83，18.87，19.46，21.77，22.94，23.11，24.50，24.71，24.80，25.64，25.76，25.97，27.29，28.18，28.75，30.40，34.18，39.28，40.85，46.58，48.61，57.03，58.65，62.26，66.63，69.21，78.72，127.92，128.05，128.11，128.33，135.42，155.91，169.76，170.48，171.56，172.01. ESI-MS C43H74N4O8Si計算值802.53。實測值(m/z)825.5(M+Na)+。
實施例25 Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA1)的合成
向SAPLA2(19.32g，22.8mmol)的無水二噁烷(78ml)溶液中加入鹽酸的無水二噁烷溶液(4.2N，220ml，924mmol)。在21℃下，將得到的溶液攪拌4.30小時或者直至原料消失(TLC)。然後減壓濃縮該溶液。將殘留物溶於DCM(25ml)中，濃縮除去殘餘的HCl。將得到的殘留物真空乾燥直至完全消除游離的HCl(3h)，得到17.3g SAPLA1(15.1g，定量)的白色泡沫狀物(非對映體混合物)。
實施例26 Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA1)的合成
按照SAPLA1的合成方法，以SNPLA2(700mg，0.72mmol)為原料合成，用Et2O沉澱後，得到標題化合物的白色固體(非對映體混合物)(545mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(m，18H)，1.02-1.22(m，3H)，1.23-1.58(m，5H)，1.60-1.80(m，2H)，1.82-2.01(m，3H)，2.24(m，2H)，2.40-2.85(m，2H)，3.24(m，1H)，3.45(m，1H)，3.60(m，1H)，3.70-4.05(m，2H)，4.46(m，2H)，4.47-4.75(m，2H)，5.10(bs，2H)，7.34(bs，5H)，7.98(bs，1H)，8.10(bs，1H). ESI-MS C34H54N4O7計算值630.40。實測值(m/z)631.4(M+H)+。
實施例27 Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA1)的合成
按照SAPLA1的合成方法，以SHPLA2(1.53g，1.94mmol)為原料合成，用Et2O沉澱後，得到標題化合物的白色固體(1.12g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(m，18H)，1.10-1.22(m，3H)，1.42(m，2H)，1.70(m，2H)，1.97(m，3H)，2.24(m，2H)，2.83(m，1H)，2.97(m，1H)，3.34(m，1H)，3.61(m，1H)，3.75(m，1H)，3.90(m，1H)，4.56(m，2H)，4.75(m，1H)，5.04(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝11，1H)，7.34(bs，5H)，8.21(bs，3H). ESI-MS C31H49N3O7計算值575.36。實測值(m/z)576.3(M+H)+。
實施例28 Ist-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA1)的合成
按照SAPLA1的合成方法，以SVPLA2(1.87g，2.36mmol)為原料合成，用Et2O沉澱後，得到標題化合物的白色固體(1.40g，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.01(m，15H)，1.01-1.10(m，3H)，1.20-1.79(m，5H)，1.81-2.05(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50-2.68(m，2H)，2.82-3.1(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.18-4.30(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.60-4.70(m，1H)，5.02(d，J＝12.3，1H)，5.15(d，J＝12.3，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.5(bs，1H)，7.9(bs，3H)，8.15(bs，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ10.81，14.67，18.29，19.32，21.48，23.14，24.48，24.76，25.81，30.29，33.41，40.31，46.96，49.35，59.14，59.94，60.67，66.94，128.11，128.32，128.54，135.32，171.58，171.74，171.80，172.57. ESI-MS C31H50N4O6計算值574.35。實測值(m/z)575.3(M+H)+。
實施例29
N-叔丁氧基羰基蘇氨酸苯甲醯甲基酯(D3)的合成 在0℃下，向攪拌的Boc-Thr-OH(21.91g，0.1mol)的EtOAc(200ml)混懸液中，加入TEA(14ml，0.1mol)和溴代苯乙酮(19.0g，0.1mol)。將反應混合液溫熱至20℃，攪拌2日，然後用EtOAc(500ml)稀釋。順次用HCl水溶液(200ml，0.1N)、H2O(100ml)、NaHCO3水溶液(200ml，1N)和鹽水(200ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，將殘留物與Et2O研磨，過濾。將得到的固體在暗處乾燥，得到D3(2.86g，85％)。Rf＝0.55(己烷-EtOAc 1∶1，矽膠)；M.p.＝114.2℃；[α]D22-29.4(c 2，EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.31(d，J＝6.6，3H)，1.46(s，9H)，3.77(br d，OH)，4.44(dd，J＝9.6，1H)，4.6(q，1H)，5.34(d，J＝16.5，1H)5.37(br d，OH)5.68(d，J＝16.8，1H)，7.51(t，2H)，7.65(t，1H)，7.92(dd，2H). 實施例30 N-苄氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸(E1)
在0℃下，向攪拌的Z-Tyr-OH(63.24g，200mmol)的THF(900ml)溶液中，分次加入KOH細粉末(112.72g，2mol)，接著加入四丁基銨硫酸氫鹽(6.36g，10％重量)。然後用30分鐘滴加硫酸二甲酯(127.2ml，1.33mol)，期間保持反應溫度低於4℃。將反應液再攪拌30分鐘，加入水(950ml)。在0℃下攪拌5h後，將反應物用乙醚(1500ml)稀釋，分離水層，將有機層用NaHCO3水溶液(2×500ml，飽和)萃取。將合併的水層用1M KHSO4水溶液酸化至pH 1，用EtOAc(5×500ml)萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將殘留物用Et2O沉澱，過濾得到E1的白色固體(53.85g，78％)。
[α]D22-57.16(c 2.23 CHCl3)(文獻[α]D-48(c＝2,23 CHCl3).JACS，112，21，1990). 實施例31 O-(苄氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸)-N-叔丁氧基羰基-L-蘇氨酸苯甲醯甲基酯(D2)
在0℃下，向D3(33.72g，100mmol)的DCM溶液中，加入DMAP(3.66g，30mmol)和E1(34.33g，100mmol)。在0℃下攪拌10分鐘後，加入DCC(22.7g，110mmol)。將反應混合液溫熱至室溫，攪拌過夜。然後將混合液過濾，將濾液濃縮至幹。將殘留物用ACN(100ml)處理，再過濾，濃縮濾液。將殘留物溶於EtOAc(200ml)，順次在1M KHSO4水溶液(100ml，10％)、NaHCO3水溶液(100ml，飽和)和鹽水(100ml)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將殘留物經快速LC(矽膠，梯度EtOAc-己烷1∶4-1∶2)純化，得到D2(65.5g，98％)。[α]D22-39.56(c 1.06，CHCl3)；Rf＝0.55(EtOAc∶己烷1∶1)。
實施例32 O-(苄氧基羰基-N，O-二甲基-L-酪氨酸)-N-叔丁氧基羰基-L-蘇氨酸(D1)
在0℃下，向D2(24.49g，38.4mmol)的AcOH水溶液(211ml，90％)均相溶液中，加入Zn粉(18.65g，288.3mmol)。在0℃下，將得到的混合液攪拌3h直至原料消失(TLC監測)。將反應混合液通過硅藻土過濾，用EtOAc(200ml)洗滌。減壓濃縮濾液，將殘留物用Et2O(200ml)處理，過濾。將濾液順次在KHSO4水溶液(100ml，10％)和鹽水(100ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮得到油狀物，產物經快速LC(Lichroprep，RPC18，ACN∶H2O 1∶1(800ml，然後7∶3(600ml))純化後，得到D1的白色固體(15.53g，74％)。
[α]D24-27.6(c 2.187，DCM)；文獻[α]D-20.5(c 2，DCM).JOC，62，2，1997.Rf＝0.58[ACN/H2O(7∶3)]. IR(薄膜法，DCM)v 3400，3050，2900，1715，1613，1514，1456，1402，1368，1248，1165，1061，1036cm-1. 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(d，J＝6.5，3H)，1.45(s，9H)，2.74(s，3H)，2.75(s，3H)，2.76-3.31(m，2H)，3.77(s，3H)，4.42-4.52(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，5.01-5.16(m，2H)，5.30-5.53(m，2H)，6.72-6.81(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.35(bs，5H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.44，16.82，28.23，31.71，31.97，33.82，33.68，55.14，56.87，56.75，60.39，60.58，67.51，67.76，71.83，72.47，80.40，113.91，127.59，128.69，129.77，136.42，156.00，156.19，156.71，158.31，159.47，169.78. m/z(FAB)567.1[(M+Na)+，46]，545.1[(M+H)+，7]，445.1(100)；m/z(FABHRMS)567.233 280，C28H35N2O9 理論值(M+Na)+567.231 851. 實施例33 Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPL7)的合成
在-5℃、通氬氣下，向裝有HBTU(9.079g，23.9mmol)、HOBt(3.490g，22.8mmol)、SAPLA1(15.258g，22.8mmol)和D1(12.417g，22.8mmol)的燒瓶中，加入無水DCM(296mL)和無水DMF(148mL)溶液。攪拌5分鐘後，通過注射器滴加入DIPEA(15.9ml，91.2mmol)，期間保持溫度低於-5℃。在-5℃下，將得到的反應混合液攪拌21h。加入MTBE(300mL)和KHSO4(200mL，10％)，過濾得到的混合液，濃縮至300mL。再加入MTBE(200mL)，分層，將有機相順次用KHSO4水溶液(200mL，10％)、鹽水(200ml)、NaHSO4水溶液(200ml，飽和)洗滌，並用鹽水(200ml)漂洗。將有機層乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到黃色油狀物(30g)。將該油狀物溶於MTBE中，攪拌下用己烷處理。加入固體沉澱和更多的己烷。過濾固體，得到SAPL7的白色固體(18.33g，69％收率)。該產物為兩種非對映體的混合物。Rf＝0.80和0.59(己烷∶EtOAc1∶2)。
IR(薄膜法，DCM)v 3350，2961，2927，2893，1744，1688，1638，1514，1454，1368，1304，1248，1171，1067，1036cm-1. 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.74-0.92(m，18H)，1.05-1.15(m，2H)，1.18-1.20(m，2H)，1.23(d，J＝6.8，3H)，1.25(d，J＝6.8，3H)，1.29(d，J＝6.9，3H)，1.42(s，9H)，1.45(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.89-2.02(m，4H)，2.17-2.25(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.81(s，3H)，2.88(s，3H)，2.91(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.17-3.25(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.75(s，3H)，3.88-3.98(m，4H)，4.49(d，J＝3.1，1H)，4.51(d，J＝3.1，1H)，4.53-4.57(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，4.96-4.99(m，1H)，5.02-5.33(m，4H)，5.02(d，J＝3.2，1H)，5.23(d，J＝3.1，1H)，5.26-5.33(m，1H)，5.47(1d，J＝9.5，1H)，6.74(d，J＝7.8，2H)，6.77(d，J＝7.7，2H)，7.08(d，J＝7.7，2H)，7.17(d，J＝7.5，1H)，7.21(d，J＝9.5，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.75(d，J＝7.9，1H)，7.79(d，J＝8.2，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.95，13.27，15.16，16.47，17.33，18.79，21.28，23.65，24.65，24.72，27.09，28.08，28.93，31.20，31.32，33.62，33.98，38.38，41.01，47.12，49.38，54.96，55.17，57.89，58.83，60.01，60.16，67.18，71.05，71.32，80.34，81.24，113.89，127.51，128.59，129.69，129.77，135.52，136.77，156.93，158.27，169.87，170.62，171.15，171.85，172.39，204.88. m/z(FAB)1181.2[(M+Na)+，20]，1159.2[(M+H)+，80]，1059.2(100)。C62H87N5O16分析計算值C，64.30；H，7.52；N，6.05。實測值C，64.14；H，7.66；N，5.95。
實施例34 Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPL7)的合成
按照SAPL7的合成方法，以SNPLA1(150mg，0.22mmol)和D1(122mg，0.22mmol)為原料合成，粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 2∶1-1∶3)純化後，得到標題化合物的白色固體(130mg，51％)(非對映體混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.03(m，18H)，1.16-1.37(m，10H)，1.45(s，9H)，1.68(m，3H)，1.99(m，4H)，2.22(m，2H)，2.48(m，1H)，2.82(s，3H)，2.84-3.10(m，2H)，3.19(m，1H)，3.51-3.69(m，2H)，3.75(s，3H)，3.72-4.02(m，3H)，4.18(m，1H)，4.50-4.73(m，4H)，5.00-5.27(m，5H)，5.49(m，2H)，6.54(d，J＝9.2，1H)，6.78(d，J＝6.8，2H)，7.02(d，J＝6.8，2H)，7.18(m，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.52(d，J＝6.8，1H). ESI-MS C62H88N6O15計算值1156.63。實測值1158.3(M+H)+。
實施例35 Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPL7)的合成
按照SAPL7的合成方法，以SHPLA1(1.12g，1.94mmol)和SAPLD1(544.6mg，1.94mmol)為原料合成，粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc 1∶1-1∶2)純化，得到標題化合物的白色固體(1.045g，61％)。Rf＝0.46(己烷-EtOAc 1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.02(m，18H)，1.20(m，5H)，1.40(m，3H)，1.46(s，9H)，1.62(m，2H)，1.82-2.20(m，3H)，2.20(m，2H)，2.50(m，1H)，2.78(s，3H)，2.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.58(m，1H)，3.67(s，3H)，3.79(m，1H)，3.88(m，1H)，4.06(m，2H)，4.40(m，2H)，4.82(m，2H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.08(m，1H)，5.28(m，3H)，5.56(d，J＝6.2，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.98(d，J＝6.5，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，10H)，7.52(d，J＝6.2，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.27，13.77，13.95，16.75，17.46，18.31，20.78，20.96，23.09，24.35，24.53，26.74，27.93，28.63，30.17，33.76，39.06，40.01，46.69，48.17，54.89，57.04，57.68，58.65，60.20，60.60，66.74，67.08，68.31，70.30，78.49，79.90，113.62，127.36，127.70，128.14，128.18，128.31，129.64，135.19，136.31，155.86，156.61，158.09，169.77，170.70，171.06，171.17，171.78. ESI-MS C59H83N5O15計算值1101.59。實測值1102.7(M+H)+。
實施例36 Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-Bn(SVPL7)的合成
按照SAPL7的合成方法，以SVPLA1(1.44g，2.37mmol)和D1(1.29mg，2.37mmol)為原料合成，粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc2∶1-1∶3)純化，得到標題化合物的白色固體(1.96g，75％)。Rf＝0.56(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.95(m，15H)，1.0-1.22(m，4H)，1.23-1.44(m，9H)，1.60-1.65(m，1H)，1.87-2.01(m，4H)，2.09-2.20(m，3H)，2.77(bs，8H)，2.84-3.01(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.51-3.60(m，1H)，3.73(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，4.03-4.15(m，1H)，4.25-4.40(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，4.70-4.80(m，2H)，5.00-5.26(m，4H)，5.34-5.36(m，1H)，5.58(m，1H)，6.75(d，2H，J＝7.8)，6.96-7.09(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.1)，7.04-7.12(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.18-7.30(m，10H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.43，13.63，17.17，18.35，19.21，21.40，23.23，24.49，24.67，26.87，28.10，28.79，30.48，32.11，33.84，38.47，40.37，41.22，46.80，48.61，55.04，56.88，57.95，58.75，59.25，60.82，66.87，67.33，69.40，70.50，76.44，80.45，113.58，127.51，127.74，127.88，128.10，128.25，128.33，128.46，128.72，129.64，129.77，135.35，136.37，156.77，158.29，169.83，170.57，171.3，171.4，172.81. ESI-MS C59H84N6O14計算值1100.60。實測值(m/z)1101.7(M+H)+。
實施例37 Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OH(SAPL6)的合成
向經脫氣並氬氣清洗的SAPL7(18.33g，15.8mmol)的THF(無穩定劑，500mL)溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％Pd，7.33g，40％重量)。在H2(1atm)下，將混合液攪拌20小時，然後通過0.45μ的teflon濾器過濾，減壓濃縮得到白色固體。加入甲苯(30mL)，再將該混合液減壓並高真空濃縮，得到SAPL6的白色固體(14.78g，定量)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.79-1.08(m，18H)，1.09-1.18(m，3H)，1.26(bs，3H)，1.29(d，J＝7.1，3H)，1.47(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.84-1.94(m，1H)，1.90-2.28(m，4H)，2.35-2.50(m，4H)，2.30-2.35(m，1H)，2.44-3.18(m，4H)，2.60(m，3H)，3.53-3.61(m，1H)，3.77(s，3H)，3.88-4.07(m，4H)，4.12-4.72(m，4H)，5.18-5.24(m，1H)，5.24(bs，1H)，6.84(d，J＝7.9，2H)，7.08(d，J＝8.0，2H)，7.13(d，J＝8.2，1H)，7.18(d，J＝8.2，1H)，7.62-7.68(bs，1H). m/z(FAB)972.7[(M+K)+，33]，934.9(M)+，100]. 實施例38 Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OH(SNPL6)的合成
向經脫氣並氬氣清洗的SNPL7(130mg，0.11mmol)的IPA∶H2O(2∶1，4ml∶2ml)混合液的溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％Pd，45mg，35％重量)。在H2(1atm)下，將混合液攪拌20小時，然後通過0.45μ teflon濾器過濾，減壓濃縮得到白色固體。加入IPA(10mL)，再將該混合液減壓濃 縮及高真空濃縮，得到SNPL6的白色固體(100mg，定量)。
ESI-MS C47H76N6O13計算值932.55。實測值934.0(M+H)+。
實施例39 Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OH(SHPL6)的合成
按照SAPL6的合成方法，以SHPL7(1.045g，0.95mmol)為原料，得到標題化合物的白色固體(825g，99％)。
ESI-MS C44H71N5O13計算值877.50。實測值878.5(M+H)+。
實施例40 Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-OH(SVPL6)的合成
按照SAPL6的合成方法，以SVPL7(250mg，0.23mmol)為原料，得到標題化合物的白色固體(195mg，97％)。
ESI-MS C44H72N6O12計算值876.56。實測值(m/z)877.5(M+H)+。
實施例41 環-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL5)的合成
在通氬氣、攪拌下，向裝有ACN(3.2L)的裝備有機械攪拌器的冷(-5℃)的5L反應器中，加入HATU(14.436g，37.9mmol)和HOAt(5.254g，38.6mmol)。加入溶於ACN(500ml)中的SAPL6(14.77g，15.8mmol)。通過注射器滴加入NMM(3.65mL，33.18mmol)，期間保持溫度小於-5℃。將得到的反應混合液溫熱至室溫，攪拌20小時。減壓蒸發溶劑。將粗品用EtOAc(500ml)處理，將該溶液過濾除去沉澱。將該溶液順次用KHSO4水溶液(2×500ml)、鹽水(500ml)、NaHCO3水溶液(500ml，飽和)洗滌，再用鹽水(500ml)漂洗。將有機相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到黃色固體(17.52g)，該粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷∶EtOAc3∶1-1∶1)純化，得到SAPL5的白色固體(9.83g，68％收率)。Rf＝0.60(己烷∶EtOAc 1∶3)。[α]D-209.4(c 0.3，CHCl3)。
IR(薄膜法，DCM)v 3343，2961，2927，2893，1734，1640，1514，1454，1368，1302，1248，1167，1018cm-1. 1H NMR(500MHz，CDC13)δ0.78(d，J＝7.1，3H)，0.85(d，J＝7.0，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H)，0.89-0.93(m，9H)，1.10-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，1.30(d，J＝6.9，3H)，1.36(m，2H)，1.40(m，2H)，1.44(s，9H)，1.48-1.72(m，2H)，1.72-1.78(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，2.01-2.17(m，3H)，2.27-2.29(m，1H)，2.47-2.53(m，1H)，2.53(s，3H)，2.93(bs，1H)，3.14-3.19(m，2H)，3.34-3.37(dd，J1＝14.8，J2＝4.1，1H)，3.54-3.56(dd，J1＝10.5，J2＝4.1，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.94-3.98(m，1H)，3.98(q，J＝7.5，1H)，4.07-4.11(3d，J＝3.8，1H)，4.57-4.61(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，4.97-4.98(q，J＝3.5，1H)，5.02(d，J＝10.5，1H)，5.18(d，J＝4.2，1H)，6.81(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.64(d，J＝10.1，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.56，14.68，14.97，15.27，16.61，18.45，20.64，23.50，24.71，24.78，26.92，27.73，27.94，31.55，33.94，33.94，38.27，38.52，40.64，46.86，49.54，49.65，55.16，55.19，55.84，57.12，65.96，67.30，71.00，80.27，81.41，114.02，130.22，158.53，168.30，169.31，170.12，170.29，171.20，172.38，204.51. m/z(FAB)938.9[(M+Na)+，55]，916.9[(M+H)+，100]；m/z(FABHRMS)916.532120，C47H73N5O13，理論值(M+H)+＝916.528 300. 實施例42 環-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL5)的合成
按照SAPL5的合成方法，以SNPL6(100mg，0.11mmol)為原料合成，粗產物經快速LC(矽膠，EtOAc∶己烷4∶1純EtOAc)純化後，得到標題化合物的白色固體(40mg，57％)。Rf＝0.4(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8，3H)，0.83-0.96(m，15H)，1.10-1.20(m，1H)，1.25(d，J＝6.4，3H)，1.27(d，J＝6.3，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.41(m，2H)，1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.99-2.31(m，5H)，2.61(s，3H)，2.91-3.04(m，1H)，3.11-3.37(m，2H)，3.48-3.64(m，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，4.18(m，2H)，4.46-4.67(m，3H)，4.81(t，J＝10.7，1H)，5.01(m，1H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.65(d，J＝9.2，1H)，7.86(d，J＝10.7，1H). ESI-MS C47H74N6O12計算值914.54。實測值m/z915.5(M+H)+。
實施例43 環-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL5)的合成
按照SAPL5的合成方法，以SHPL6(2.45g，2.78mmol)為原料，經DCM/正庚烷(1∶3)結晶後，得到標題化合物的白色固體(2.1g，88％)。Rf＝0.33(己烷∶EtOAc 1∶3)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.04(m，18H)，1.19(m，5H)，1.41(s，9H)，1.42(m，2H)，1.63(m，1H)，1.77(m，1H)，1.90(m，1H)，2.00-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，2.58(s，3H)，2.95(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，1H)，3.68(m，2H)，3.78(s，3H)，3.96(m，1H)，4.12(m，1H)，4.30(m，1H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.94(m，1H)，5.03(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，，J＝7.3，1H)，7.69(d，J＝6.4，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.38，14.57，15.15，18.11，18.45，20.67，23.40，24.70，26.91，27.89，30.20，33.57，33.90，38.51，39.07，46.62，48.13，55.16，56.05，56.23，56.94，65.67，68.60，71.13，79.41，80.01，113.97，129.69，130.25，155.75，158.49，168.51，169.57，170.24，170.94，171.06，173.59. ESI-MS C44H69N5O12計算值859.49。實測值m/z860.4(M+H)+。
實施例44 環-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL5)的合成
按照SAPL5的合成方法，以SVPL6(90mg，0.1mmol)為原料合成，粗產物經快速LC(矽膠，梯度己烷∶EtOAc 1∶4-1∶10)純化後，得到標題化合物的白色固體30mg(35％)。Rf＝0.35(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.0.85-1.00(m，18H)，1.14-1.38(m，8H)，1.44(s，9H)，1.57(m，2H)，1.76-1.95(m，2H)，2.01-2.21(m，2H)，2.33(dd，J1＝7.3，J2＝14.7，1H)，2.53(m，1H)，2.57(s，3H)，3.17(dd，J1＝10.7，J2＝14.7，1H)，3.35(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.56(dd，J1＝3.9，J2＝10.3，1H)，3.59-3.77(m，4H)，3.78(s，3H)，4.06(dt，J1＝3.9，J2＝9.3，1H)，4.33(dd，J1＝2.9，J2＝9.3，1H)，4.38(dd，J1＝6.8，J2＝10.3，1H)，4.58(dd，J1＝5.4，J2＝7.3，1H)，4.79(t，J＝10.3，1H)，4.98(d，J＝9.3，1H)，5.03(dd，J1＝2.4，J2＝6.3，1H)，6.81(bs，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.24(d，J＝9.8，1H)，7.54(d，J＝9.8，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.48，14.50，15.20，18.86，19.44，21.03，23.64，24.83，24.96，26.97，28.01，28.135，30.21，33.53，33.96，38.56，38.61，41.05，41.66，46.84，48.53，55.24，55.51，56.31，57.14，59.75，65.85，70.60，80.52，114.11，129.75，130.33，156.77，158.67，168.53，170.21，170.29，170.73，171.02，174.34. ESI-MS C44H70N6O11計算值858.51。實測值(m/z)859.5(M+H)+。
實施例45 環-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL4)的合成
向裝有SAPL5(8.79g，9.6mmol)的無水二噁烷(93mL)燒瓶中，加入鹽酸的無水二噁烷溶液(5.3N，122mL，647mmol)。室溫下，將得到的溶液攪拌8小時，或者直至原料消失。當反應完成後，減壓濃縮溶液。將殘留物用CHCl3(100ml)稀釋，再濃縮。將該白色泡沫狀物與CHCl3/己烷共蒸發，得到SAPL4的白色固體(8.17g，100％收率)。
m/z(FAB)838.3[(M+Na)+，28]，816.3[(M+H)+，100]. 實施例46 環-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL4)的合成
按照SAPL4的合成方法，以SNPL5(40mg，43μmol)為原料，用Et2O沉澱後，得到標題化合物的白色固體(36mg，定量)。
ESI-MS C42H65N5O11計算值815.47。實測值m/z815.5(M)+。
實施例47 環-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL4)的合成
按照SAPL4的合成方法，以SHPL5(500mg，0.58mmol)為原料，用Et2O沉澱後，得到標題化合物的白色固體(440mg，定量)。
ESI-MS C39H61N5O10計算值759.44。實測值m/z760.4(M+H)+。
實施例48 環-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL4)的合成
按照SAPL4的合成方法，以SVPL5(25mg，29μmol)為原料。用MTBE共沉澱後，得到標題化合物的白色固體(22mg，定量)。
ESI-MS C39H62N6O9計算值758.5。實測值(m/z)759.5[(M+H)]+。
實施例49 Z-N-甲基-D-亮氨酸(H1) 參考Coggins，J.R.；Benoiton，N.L Can.J.Chem 1971，49，1968。

在0℃、通氬氣下，向攪拌的Z-D-Leu-OH(10.32g，38.9mmol)的無水THF(120mml)溶液中，通過注射器滴加碘甲烷(8.55ml，136.1mmol)。然後分次加入氫化鈉(4.80g，120.0mmol，60％礦油分散液)，期間保持溫度在0℃。室溫下，將反應混合液攪拌24小時。減壓除去溶劑，將殘留物溶於EtOAc(120mL)中，用NaHCO3水溶液(300ml，飽和)萃取。將水層用EtOAc(2×100ml)洗滌。將水層冷卻，加入固體cytric酸至pH 1-2，將該溶液用EtOAc(4×250mL)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。將產物在EtOAc-庚烷(1∶3)中結晶，得到H1的白色晶體(7.84g，72％)。Mp71-72℃。[α]D25+23(c 1，EtOH)。
實施例50 Z-Didemnin A(SAPL3)的合成
通氬氣下，向裝有HATU(8.76g，23.0mmol)、HOAt(3.17g，23.1mmol)、SAPL4(7.09g，15.8mmol)和H1(3.486g，12.5mmol)的燒瓶中，加入無水DCM(100mL)和無水DMF(50mL)，並在-5℃(冰浴)下將該溶液攪拌。通過注射器滴加入NMM(2.3ml，21.0mmol)，期間保持溫度在-5℃。在-5℃下，將得到的混合液攪拌2小時，然後再在室溫下攪拌14小時。減壓蒸發溶劑。將粗品用EtOAc(100ml)處理，過濾該溶液除去一些沉澱。將該溶液順次用KHSO4水溶液(2×100ml，10％)、鹽水(100ml)、NaHCO3水溶液(100ml，飽和)洗滌，並用鹽水(100ml)漂洗。將有機相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮得到黃色固體，經快速LC(矽膠，梯度己烷∶EtOAc 2∶1-1∶1)純化後，得到SAPL3的白色固體(7.98g，89％收率)。Rf＝0.18(己烷/EtOAc 1∶1) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-1.00(m，24H)，1.10-2.25(m，10H)，1.18(d，J＝6.3，3H)，1.25(s，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49(dd，J1＝10.7，J2＝17.0，1H)，2.54(s，3H)，2.83(s，3H)，2.95(m，1H)，3.02-3.24(m，2H)，3.31-3.40(dd，J1＝3.9，J2＝14.1，1H)，3.53-3.64(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，3.92-4.20(m，3H)，4.58(t，J＝4.8，1H)，4.75-4.85(m，3H)，5.00(m，1H)，5.12-5.26(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(bs，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.44(m，6H)，7.92(d，J＝8.3，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.57，14.05，15.18，16.73，18.52，20.83，22.62，22.96，23.66，24.55，24.81，25.03，25.28，26.90，27.86，28.95，31.28，31.81，33.91，34.02，38.51，38.61，47.03，49.61，55.21，55.38，55.50，57.28，66.10，67.65，67.93，70.47，81.44，114.09，127.83，128.46，129.74，130.29，158.60，168.36，169.59，170.28，171.20，172.22，204.80. ESI-MS C57H84N6O14計算值1076.60。實測值m/z1077.6(M+H)+。
實施例51 [Aip]3Z-Didemnin A(SNPL3)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SNPL4(35mg，41μmol)和H1(17mg，61μmol)為原料，經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc從1∶4至純EtOAc)純化後，得到標題化合物的白色固體(36mg，81％)。Rf＝0.30(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(d，J＝6.3，3H)，0.80-1.00(m，21H)，1.10-2.25(m，10H)，1.21(d，J＝5.8，3H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，2.61(s，3H)，2.86(s，3H)，3.12-3.25(dd，J1＝11.2，J2＝14.1，1H)，3.27-3.36(dd，J1＝4.3，J2＝14.1，1H)，3.52-3.63(m，3H)，3.69-3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，4.09(m，3H)，4.47-4.63(m，3H)，4.76-4.92(m，2H)，5.00(m，1H)，5.08(m，1H)，5.18(s，2H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，6.97(d，J＝6.97，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.35(bs，5H)，7.48(d，J＝8.3，1H)，7.67(d，J＝8.3，1H)，7.87(d，J＝10.2，1H). ESI-MS C57H85N7O13S計算值1075.62。實測值m/z1076.6(M+H)+。
實施例52 [Hiv]3Z-Didemnin A(SHPL3)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(116mg，0.15mmol)和H1(63mg，0.23mmol)為原料，經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc從1∶1至1∶2)純化後，得到標題化合物的白色固體(86mg，52％)。Rf＝0.27(己烷-EtOAc 1∶2)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.08(m，24H)，1.18(m，3H)，1.21(m，4H)，1.58(m，2H)，1.74(m，1H)，1.80-2.42(m，6H)，2.56(s，3H)，2.80(s，3H)，2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.32(m，1H)3.60(m，3H)，3.78(s，3H)，3.83(m，1H)，3.98(m，1H)，4.42(m，1H)，4.58(m，1H)，4.75(m，1H)，4.84(m，1H)，4.92(d，J＝3.8，1H)，5.00(m，1H)，5.20(m，2H)，6.65(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，5H)，7.50(d，J＝6.7，1H)，7.75(d，J＝7.2，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.58，14.21，15.39，17.64，18.63，20.74，21.88，22.84，23.48，24.22，24.75，27.05，27.84，29.34，29.99，33.42，33.86，35.81，38.52，39.37，46.63，48.14，55.13，55.47，55.53，55.87，56.92，65.68，67.72，68.60，70.61，79.09，113.95，127.71，127.86，128.35，129.63，130.22，158.48，168.46，169.36，169.84，170.29，170.93，171.00，173.73. ESI-MS C54H80N6O13計算值1020.58。實測值m/z 1021.5(M+H)+。
實施例53 [Val]3Z-Didemnin A(SVPL3)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SVPL4(20mg，25μmol)和SAPLH1(11mg，37.5μmol)為原料，經快速LC(矽膠，梯度己烷-EtOAc從1∶1至1∶5)純化後，得到標題化合物的白色固體(19mg，72％)。Rf＝0.44(EtOAc)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-1.06(m，21H)，1.10-1.4(m，5H)，1.16(d，J＝6.6，3H)，1.50-1.63(m，6H)，1.72-1.87(m，2H)，1.88-2.40(m，6H)，2.58(s，3H)，2.86(s，3H)，3.17(dd，J1＝10.5，J2＝14.2，1H)，3.36(dd，J1＝3.9，J2＝14.2，1H)，3.43(bs，1H)，3.51-3.72(m，4H)，3.79(s，3H)，3.98-4.16(m，1H)，4.40-4.47(m，2H)，4.58(dd，J1＝5.7，J2＝7.8，1H)，4.67-4.85(m，2H)，4.80-5.09(m，1H)，5.16(d，J＝12.4，1H)，5.24(d，J＝12.4，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.90-6.94(bs，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.28-7.50(m，6H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.99，14.37，15.70，18.55，19.82，21.40，21.99，22.81，23.17，23.98，24.62，25.00，25.24，27.28，28.26，29.93，30.23，33.58，34.10，36.16，38.78，41.98，47.10，48.79，54.73，55.45，56.62，57.40，59.51，66、02，68.18，70.37，71.03，114.30，128.00，128.27，128.72，129.86，130.56，136.49，158.28，158.85，168.75，169.27，170.40，170.75，171.04，173.91，175.03. ESI-MS C54H81N7O12計算值1019.59。實測值(m/z)1020.5(M+H)+。
實施例54
Didemnin A(SAPL2)的合成 向經脫氣及氬氣清洗的SAPL3(6.59g，6.1mmol)的THF(無穩定劑，262mL)的溶液中，加入Pd(OH)2-C(20％，3.29g，50％重量)。在H2(1atm)下，將混合液攪拌20小時，然後通過0.45μm teflon濾器過濾，減壓濃縮得到白色固體。加入CHCl3(2×25mL)，再將該混合液減壓濃縮，得到SAPL2的白色固體(5.51g，96％)。Rf＝0.22(CHCl3∶tBuOH90∶10)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.82-0.92(m，24H)，1.11-1.19(m，1H)，1.22(d，J＝6.9，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.30-1.35(m，1H)，1.35-1.63(m，6H)，1.71-1.81(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.07-2.18(m，2H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49-2.52(dd，J1＝11，J2＝10.5，1H)，2.54(s，3H)，2.72(bs，3H)，2.79(bs，3H)，2.86-2.94(bs，1H)，2.72-2.79(bd，J＝10.5，1H)，3.15-3.18(dd，J1＝14.5，J2＝10.5，1H)，3.33-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.5，1H)，3.54-3.57(dd，J1＝10.5，J2＝4.5，1H)，3.56-3.61(m，1H)，3.78(s，3H)，3.96-4.00(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.11-4.80(bs，1H)，4.56-4.62(m，1H)，4.68-4.81(m，3H)，4.99-5.01(q，J＝3.5，1H)，5.16(bs，1H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，6.95(bs，1H)，7.07(d，J＝8.5，2H)，7.21-7.25(bs，1H)，7.95(bs，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.55，14.95，15.26，16.82，18.56，20.89，22.00，23.08，23.76，24.58，24.85，25.10，27.12，29.35，29.35，29.65，29.69，31.36，33.96，34.14，38.51，38.64，40.14，55.38，55.56，57.31，66.17，67.85，70.58，80.96，80.98，81.57，114.12，130.33，158.63，168.41，169.33，169.70，170.38，171.24，172.28，172.28，172.93，204.83. m/z(FAB)944.2[(M+H)+，100]. 實施例55 [Aip]3-Didemnin A(SNPL2)的合成
向經脫氣及氬氣清洗的SNPL3(33mg，35μmol)的IPA/H2O(2ml∶1ml)混合液的溶液中加入Pd(OH)2-C(20％，20mg，60％重量)。在H2(1atm)下將混合液攪拌20小時，然後通過0.45μm teflon濾器過濾，減壓濃縮得到白色固體。加入IPA(2×5mL)，再將該混合液減壓濃縮，得到SNPL2的白色固體(32mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8，3H)，0.82-0.92(m，21H)，1.11-2.58(m，21H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，2.75-3.00(m，4H)，3.15-3.18(dd，J1＝10.7，J2＝14.7，1H)，3.33-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.2，1H)，3.51-3.78(m，3H)，3.78(s，3H)，3.92(m，1H)，4.01-4.20(m，2H)，4.50(t，J＝4.8，1H)，4.59(t，J＝6.3，1H)，4.75-4.91(m，2H)，5.05(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.70(d，J＝5.8，1H)，7.78(d，J＝9.7，1H)，7.89(d，J＝6.3，1H)，8.14(d，J＝7.8，1H). ESI-MS C49H79N7O11計算值941.58。實測值m/z942.7(M+H)+。
實施例56 [Hiv]3-Didemnin A(SHPL2)的合成
按照SAPL2的合成方法，以SHPL3(86mg，0.08mmol)為原料，得到標題化合物的白色固體(73mg，97％)。Rf＝0.36(CHCl3/MeOH95∶5)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，24H)，1.12-2.42(m，16H)，2.54(s，3H)，2.64(s，3H)，2.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(m，1H)，3.52-3.90(m，5H)，3.78(s，3H)，4.04(m，1H)，4.38(m，1H)，4.48(m，1H)，4.57(m，1H)，4.88(m，1H)，4.91(d，J＝5.3，1H)，5.22(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，J＝9.2，1H)，7.60(d，J＝9.4，1H)，8.68(d，J＝6.2，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.78，14.07，16.13，17.90，18.56，20.98，21.74，22.94，23.60，24.44，24.78，25.06，27.17，27.92，30.09，33.34，33.89，38.71，40.30，46.86，48.22，54.99，55.23，56.97，57.21，65.81，68.53，70.37，79.47，114.03，129.76，130.29，158.57，168.18，169.40，169.86，170.20，170.92，174.16. ESI-MS C46H74N6O11計算值886.54。實測值m/z 887.2(M+H)+。
實施例57 [Val]3-Didemnin A(SVPL2)的合成
按照SAPL2的合成方法，以SVPL3(19mg，18μmol)為原料，得到標題化合物的白色固體(16mg，97％)。Rf＝0.36(CHCl3/MeOH 95∶5)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.82-1.02(m，21H)，1.85-1.32(m，9H)，1.42-1.83(m，7H)，1.87-2.23(m，8H)，2.34(bs，3H)，2.60(bs，1H)，2.85(dd，J1＝5.7，J2＝7.8，1H)，3.16(dd，J1＝10.8，J2＝14.2，1H)，3.37(dd，J1＝4.2，J2＝14.2，1H)，3.48(bs，1H)，3.57-3.68(m，4H)，3.79(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，4.61(dd，J1＝4.8，J2＝7.8，1H)，4.77(t，J＝9.9，1H)，5.02-5.15(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.78-7.81(m，2H). 13C NMR (75MHz，CDCl3)δ11.98，14.46，16.14，18.50，19.83，21.50，22.55，22.81，22.95，23.46，23.98，27.33，28.27，28.33，29.94，33.71，34.16，38.94，41.93，42.11，45.72，47.18，48.94，53.64，55.03，55.50，56.72，57.55，59.22，59.56，66.16，70.71，114.36，118.53，120.85，130.02，130.58，168.71，169.74，170.23，171.18，175.10. ESI-MS C46H75N7O10計算值885.56。實測值m/z856.5(M+H)+。
實施例58 Pyr-Pro-OBn(F2)的合成
在0℃、通氬氣下，向H-Pro-OBn·HCl(10.0g，41.3mmol)的無水DMF(50ml)溶液中，通過注射器滴加入NMM(4.55mL，43.8mmol)，期間保持溫度在0℃。然後分次加入HOBt(18.98g，124mmol)。15分鐘後，通過注射器滴加入溶於無水DCM(10mL)中的丙酮酸(8.61g，97.79mmol)，期間保持溫度低於3℃。最後，用滴液漏鬥(compensatedfunnel)滴加溶於無水DCM(80mL)中的DCC(22.17g，107.46mmol)。將該混合液溫熱至室溫(2h)，再攪拌12h。將混合液過濾除去沉澱，將該溶液減壓濃縮。將殘留物溶於EtOAc(500mL)中，順次用KHSO4水溶液(100ml，10％)、NaHCO3水溶液(400ml，飽和)和鹽水(400ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾。減壓除去溶劑，將殘留物用ACN(100mL)處理，冷卻至-30℃下2小時，過濾除去過量的N，N-二環己基脲。將得到的棕色油狀物通過快速LC(矽膠，梯度己烷至己烷∶EtOAc 2∶1)純化，得到F2的白色固體(9.06g，66％收率)。Rf＝0.25(己烷∶EtOAc 2∶1)。
IR(薄膜法，DCM)v 3035，2956，2884，1744，1717，1645，1499，1443，1383，1352，1273，1175，1092cm-1. 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.75-2.40(m，4H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，3.45-3.82(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，5.14-5.15(m，2H)，5.17-5.20(m，2H)，7.34(bs，5H). 13C NMR(50MHz，CDCl3)δ22.11，25.22，26.5，27.10，28.53，31.48，47.53，44.81，59.76，67.02，67.31，128.11，128.64，135.24，170.1，170.2，198.0. m/z(CI)293[(M+NH4)+，100]。C15H17NO4計算值C，65.44；H，6.22；N，5.08。實測值C，65.04；H，6.01；N，5.11。
實施例59 Pyr-Pro-OH(F1)的合成
將F2(8.63g，31.34mmol)和裝載於活性炭上的鈀(10％，86mg，10％重量)在經脫氣MeOH(125mL)中的溶液置於高壓Parr反應器中，用氮氣(2×30psi)吹掃。將該反應混合液在氫氣(30psi)下密封，在23℃下攪拌4.5小時。將反應混合液通過0.45μm的Teflon濾器過濾，減壓濃縮。將該殘留物(6.29g)在SiO2中包覆，然後裝載於柱(LC 5.5×10.0cm)的頂端，用己烷∶EtOAc 1∶2洗脫，得到F1的白色固體(4.64g，80％收率)。Rf＝0.22(己烷∶EtOAc 1∶1)。[α]D20-92.4(c 0.12，CHCl3)。M.p.67-69℃。
IR(薄膜法，DCM)v 3450-3000，2961-2870，1719，1643，1615，1452，1354，1205，1175，1094，1018cm-1. 1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.85-2.45(m，4H)，2.43and 2.47(s，3H)，3.42-3.85(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，7.21-7.40(bs，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ22.03，25.23，26.48，27.00，28.23，31.44，47.57，48.37，59.61，59.39，162.47，162.52，175.04，176.29，197.18. m/z(CI)220[(M+N2H7)+，15]，203[(M+NH4)+，100]，186[(M+H)+，16]。C8H11NO4計算值C，51.88；H，5.99；N，7.56。實測值C，52.13；H，5.85；N，7.65。
實施例60 Aplidine(SAPL1)的合成
通氮氣下，向F1(4.908g，26.5mmol)的無水DCM(40ml)冷(3℃)溶液中，加入DIPCDI(1.806mg，14.3mmol)的DCM(10ml)溶液，在3℃下，將該溶液攪拌60分鐘。然後在氮氣下，向以上溶液中通過插管加入SAPL2(5.0g，5.3mmol)的DCM(50ml)溶液。在該溫度下90h(4日)後，加入HCl水溶液(50ml，0.1N)，將反應混合液攪拌15分鐘。然後傾出有機層，在KHSO4水溶液(50ml，5％)、NaHCO3水溶液(50ml，5％)和鹽水(25ml)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。得到的淺黃色固體經快速LC(LichroPrep RP-18，40-63μm，梯度MeOH∶H2O∶TFA從70∶30∶0.1-90∶10∶0.1)純化，得到SAPL1(5.4g，93％)(外消旋混合物)。Rf＝0.40和0.28(DCM∶AcOEt 2∶3)，0.52和0.45(CHCl3-MeOH 9.5∶0.5)。[α]D-95.9(c 1.8，CHCl3)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.84-0.93(m，24H)，1.16-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.49(s，3H)2.51(s，3H)，2.55(s，3H)，2.52-2.64(m，1H)，2.85(bs，1H)，2.94(bs，1H)，3.09(s，3H)，3.13(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.21-3.26(dd，J1＝15.8，J2＝6.1，1H)，3.32-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.1，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80-3.87(m，1H)，3.96-3.99(m，1H)，4.03-4.11(m，2H)，4.15-4.23(2q，J＝7.5，1H)，4.55-4.57(2d，J1＝5.5，J2＝2.2，1H)，4.59-4.62(t，1H)，4.56-4.64(dd，J1＝6.5，J2＝2.5，1H)，4.68-4.71(t，1H)，4.76-4.81(t，1H)，5.10-5.18(m，1H)，5.17(d，J＝3.5，1H)，5.18(d，J＝3.5，1H)，5.27-5.31(m，2H)，6.82(d，J＝8.5，2H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.06(d，J＝8.5，2H)，7.02(d，J＝7.1，1H)，7.16(d，J＝9.5，1H)，7.17(d，J＝9.5，1H)，7.59(d，J＝5.5，1H)，7.77(d，J＝9.5，1H)，7.83(d，J＝9.4，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.63，11.68，14.11，14.70，15.26，15.30，16.00，16.20，16.88，16.93，18.62，18.85，20.89，20.94，21.62，21.36，23.44，23.57，23.84，23.93，24.66，24.77，24.85，25.02，26.22，26.34，27.09，27.6，27.06，27.30，27.95，27.99，29.33，29.69，31.31-31.37，33.97，34.06，36.02，36.45，38.68，38.76，41.01，41.15，47.00，48.42，48.48，48.86，49.20，49.51，54.65，54.75，55.26，55.58，55.61，57.14，57.27，57.47，57.79，66.24，67.80，67.99，70.34，70.67，81.0，81.52，114.10，130.31，156.0，158.65，161.1，161.60，168.20，169.53，169.59，170.45，171.25，171.80，171.95，172.26，172.33，197.5，204.80，204.85. m/z(FAB)1132.6[(M+Na)+，42]，1110.8[(M+H)+，100]. 實施例61 [Aip]3-Aplidine(SNPL1)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SNPL2(10mg，10.6μmol)和F1(10mg，54μmol)為原料合成。經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝10.5和12.0min)純化後，得到標題化合物的白色固體(8mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.03(m，24H)，1.11-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.53(s，3H)2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52-2.66(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07(s，3H)，3.11(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.22-3.31(dd，J1＝4.3，J2＝15.1，1H)，3.54-3.60(m，2H)，3.67-3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.98(m，1H)，4.13-4.29(m，3H)，4.45-4.75(m，4H)，4.81(t，J＝9.7，1H)，5.09(m，1H)，5.18(m，1H)，5.26-5.44(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝9.7，1H)，7.87(d，J＝4.3，1H)，8.09(d，J＝9.7，1H)，8.28(d，J＝10.2，1H). ESI-MS C57H88N8O14計算值1108.64。實測值(m/z)1110.3(M+H)+。
實施例62 [Hiv]3-Aplidine(SHPL1)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(72mg，0.081mmol)和F1(75mg，0.405mmol)為原料合成。經快速LC(Lichroprep RPC 18，梯度ACN/H2O/TFA從70∶30∶0.5-90∶10∶0.5)純化後，得到標題化合物的白色固體(68mg，79％)。Rf＝0.49(ACN/H2O/TFA 90∶10∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.50-2.30(m，6H)，2.42(m，1H)，2.53(s，3H)2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，2.96-3.40(m，3H)，3.05(s，3H)，3.10(s，3H)，3.63(m，5H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)4.30(m，1H)，4.63(m，1H)，4.69(m，1H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.09(m 1H)，5.20(m，1H)，5.30(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，6.89(d，J＝6.3，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.34(m，2H)，7.43(d，J＝5.3，1H)，7.74(d，J＝9.7，1H)，7.80(d，J＝10.2，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，14.22，14.30，16.49，16.76，17.84，19.17，21.08，21.41，21.54，22.54，23.79，23.94，24.05，24.16，24.82，24.96，25.05，25.98，26.45，27.37，27.57，28.21，28.59，30.31，30.83，31.56，31.62，33.74，34.24，36.02，36.25，38.91，38.96，39.46，39.86，46.92，48.44，48.71，49.06，54.95，55.49，57.16，57.68，58.23，59.13，66.16，66.28，69.10，70.83，71.14，79.12，114.31，129.96，130.12，130.59，158.86，168.69，158.81，169.75，169.82，170.18，170.45，170.52，170.69，170.84，171.21，171.28，172.47，173.17，174.66，174.82，197.63，201.38. ESI-MS C54H83N7O14計算值1053.60。實測值(m/z)1054.9(M+H)+。
實施例63 [Val]3-Aplidine(SVPL1)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11μmol)和F1(10.5mg，57μmol)為原料合成。經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝10.9和12.3min)純化後，得到標題化合物的白色固體(8mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，24H)，1.13-1.38(m，9H)，1.55(m，2H)，1.67-1.81(m，4H)，1.95-2.02(m，3H)，2.10-2.17(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.56(s，3H)，2.57(s，3H)，2.58(s，3H)，2.74-2.92(m，1H)，3.10(s，3H)，3.15(s，3H)，3.20(m，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.49-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.97-4.13(m，2H)，4.38(dd，J1＝4.6，J2＝14.2，1H)，4.49(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68-4.81(m，2H)，5.11(m，1H)，5.26-5.30(m，1H)，5.33-5.40(m，1H)，6.84(d，J＝7.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.36-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝9.6，1H)，7.61(d，J＝6.8，1H). ESI-MS C54H84N8O13計算值1052.62。實測值(m/z)1053.6(M+H)+。
實施例64 [Hiv]3-[異丁醯基]8-didemnin A(8ISHPL1)的合成
在0℃、通氬氣下，向SHPL2(10mg，11.2μmol)的DCM(200μl)溶液中，加入DIPEA(3μl，16.8μmol)和異丁醯氯(1.4μl，13.4μmol)。在22℃下3小時後，加入DCM(3ml)，然後將該混合液順次用HCl水溶液(2ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(2ml，飽和)和鹽水(2ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮。殘留物經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝19min)純化，得到標題化合物的白色固體(10mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(24H，m)，1.13-1.65(18H，m)，1.72-2.58(6H，m)，2.56(s，3H)，2.89(s，3H)，2.92(m，2H)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J1＝4.6，J2＝15.6，1H)，3.54-3.73(m，3H)，3.78(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.99(d，J＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.20(m，1H)，6.73(d，J＝9.3，1H)，6.84(d，J＝9.6，2H)，7.08(d，J＝9.6，2H)，7.55(d，J＝8.6，1H)，7.82(d，J＝11，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.78，14.63，15.69，17.92，19.03，19.31，19.66，21.03，22.29，23.19，23.85，24.71，25.14，27.27，28.22，30.39，30.51，31.15，33.80，34.25，35.61，38.85，39.63，46.98，48.51，53.29，53.65，55.49，56.01，56.35，57.26，66.07，69.07，70.94，79.33，114.31，130.08，130.60，158.84，168.79，169.75，170.34，170.68，171.36，171.73，174.02，179.84. ESI-MS C50H80N6O12計算值956.58。實測值(m/z)957.5(M+H)+。
實施例65 [Val]3-[異丁醯基]8-didemnin A(8ISVPL1)的合成
按照8ISHPL1的合成方法，以SVPL2(20mg，22.6μmol)為原料合成。經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝19min)純化後，得到標題化合物(19mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81-1.02(m，24H)，1.14-1-38(m，5H)，1.15(d，J＝6.6，3H)，1.19(d，J＝6.6，3H)，1.38-1.80(m，7H)，1.80-2.40(m，6H)，2.57(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.93(s，3H)，3.16(dd，J1＝10.5，J2＝14.4，1H)，3.36(dd，J1＝4.5，J2＝14.4，1H)，3.39(bs，1H)，3.56(dd，1H，J＝4.5，10.8)，3.59-3.72(m，3H)，3.78(s，3H)，4.01(td，J1＝3.3，J2＝10.2，1H)，4.39-4.47(m，2H)，4.58(dd，J1＝5.7，J2＝7.5，1H)，4.79(t，J＝9.9，1H)，5.03-5.14(m，2H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.36(d，J＝9.0，1H)，7.45(d，J＝10.2，1H)，7.51(d，J＝10.2，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.24，175.10，173.18，171.14，170.72，170.42，169.38，168.73，158.87，130.60，130.02，114.33，71.31，70.50，66.11，59.47，57.42，56.56，55.51，54.93，53.84，48.83，47.13，41.94，38.94，35.67，34.17，33.63，31.32，31.10，29.96，28.32，27.25，25.30，25.05，24.82，24.01，23.22，21.42，19.88，19.72，11.25，18.51，15.60，14.32，11.96. ESI-MS C50H81N7O11計算值955.60。實測值956.8(M+H)+。
實施例66 [Hiv]3-[丁醯基]8-didemnin A(8BSHPL1)的合成
按照8ISHPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)為原料合成。經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝18.6min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，84％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.92(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(dd，J1＝5.0，J2＝15.6，1H)，3.54-3.77(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.98(d，J1＝6.0，1H)，5.04(m，1H)，5.20(m，1H)，6.78(d，J1＝9.6，1H)，6.84(d，J1＝9.6，2H)，7.08(d，J1＝9.6，2H)，7.54(d，J1＝9.6，1H)，7.82(d，J1＝10.6，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.82，14.15，14.55，15.72，17.96，18.67，19.01，21.05，22.37，23.13，23.84，24.71，25.14，27.30，28.21，29.92，30.38，30.63，33.78，34.25，35.69，35.97，38.85，39.61，46.98，48.52，53.27，55.49，55.99，56.25，57.27，66.07，69.07，70.96，79.40，114.31，130.08，130.59，158.85，168.78，169.73，170.42，170.64，171.36，171.65，174.07，175.79. ESI-MS C50H80N6O12計算值956.60。實測值(m/z)957.8(M+H)+。
實施例67 [Hiv]3-[己醯基]8-didemnin A(8HSHPL1)的合成
按照8ISHPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝27.8min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，22H)，1.80-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.93(m，2H)，3.14(m，2H)，3.35(dd，J1＝4.4，J2＝14.1，1H)，3.54-3.76(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.41(m，1H)，4.60(m，1H)，4.88(m，1H)，4.98(d，J1＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.19(m，1H)，6.76(d，J1＝8.7，1H)，6.84(d，J1＝8.7，2H)，7.08(d，J1＝8.7，2H)，7.51(d，J1＝8.8，1H)，7.81(d，J1＝9.7，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.59，13.94，14.34，15.49，17.73，18.77，20.81，22.14，22.46，22.90，23.60，24.47，24.69，24.90，27.08，27.97，30.14，30.40，31.54，33.53，33.76，34.02，35.47，38.62，39.40，46.76，48.28，53.04，55.26，55.78，55.90，57.04，65.84，68.82，70.72，79.17，114.07，129.84，130.36，158.61，168.54，169.51，170.15，170.41，171.12，171.42，173.86，175.75. ESI-MS C52H84N6O12計算值984.61。實測值(m/z)985.8(M+H)+。
實施例68 異丁醯基-Pro-OBn的合成
在0℃、通氬氣下，向H-Pro-OBn·HCl(500mg，2.07mmol)的DCM(10ml)溶液中，加入NMM(680μl，6.21mmol)。10分鐘後，加入異丁醯氯(240μl，2.27mmol)，將反應混合液溫熱至20℃，攪拌5小時。將混合液過濾，濾液順次用HCl水溶液(15ml，1N)、NaHCO3水溶液(10ml，飽和)和鹽水(10ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到560mg(98％)的標題化合物。Rf＝0.42(己烷∶EtOAc 1∶1)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(2d，6H)，1.90-2.35(m，4H)，2.35(q，1H)，3.40-3.80(m，2H)，4.30(m，1H)，5.20(m，2H)，7.40(m，5H). 實施例69 異丁醯基-Pro-OH的合成
往經脫氣的異丁醯基-Pro-OBn(430mg，1.56mmol)的MeOH溶液中加入Pd/C(10％)(43mg，10％重量)，然後連續用Ar吹洗，通入氫氣鼓泡。在H2下，將混合液攪拌14小時，然後脫氣，過濾。將該溶液濃縮，殘留物用MTBE/己烷結晶，得到140mg(48％)的標題化合物的白色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(m，6H)，1.90-2.10(m，3H)，2.50(m，1H)，2.70(q，1H)，3.40-3.70(m，2H)，4.60(dd，1H). ESI-MS C9H15NO3計算值185.11。實測值(m/z)186.1(M+H)+。
實施例70 [Hiv]3-[異丁醯基]9-aplidine(9ISHPL1)的合成
在0℃下，向異丁醯基-Pro-OH(10mg，54μmol)的DCM(150μl)溶液中，加入DIPCDI(5μl，32μmol)。繼續攪拌60分鐘，然後將混合液轉移至裝有SHPL2(10mg，11.2μmol)的DCM(150μl)溶液中。在2-4℃下4日後，將該混合液用DCM(2ml)稀釋，順次用HCl水溶液(1ml，0.1N)、NaHCO3水溶液(1ml，飽和)和鹽水(1ml)洗滌，將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘留物經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝13和14min)純化後，得到9ISHPL1的白色固體(9mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，10H)，2.56(s，3H)，3.00-3.44(m，4H)，3.08(s，3H)，3.55-3.72(m，5H)3.78(s，3H)，4.00(m，3H)，4.26(m，1H)，4.62(m，2H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.30(m，2H)，6.84(d，J＝9.0，2H)，7.07(d，J＝9.0，2H)，7.29(d，J＝11.0，1H)，7.80(d，J＝9.0，1H)；7.88(d，J＝11，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.04，14.44，16.91，17.94，18.96，19.03，19.15，21.07，21.59，23.87，24.10，24.89，25.08，26.04，27.54，28.21，28.87，30.33，31.61，32.64，33.77，34.24，36.19，39.07，39.33，39.81，46.87，47.52，48.45，54.74，55.49，56.20，57.08，58.50，66.41，69.13，71.48，79.16，114.27，130.30，130.59，158.80，168.55，169.88，170.86，171.06，171.22，173.63，174.92，176.19. ESI-MS C55H87N7O13計算值1053.64。實測值(m/z)1054.6(M+H)+。
實施例71
[Val]3-[異丁醯基]9-aplidine(9ISVPL1)的合成 按照9ISHPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11.2μmol)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝15.3min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.01(m，24H)，1.14-1.37(m，12H)，1.148-2.35(m 8H)，2.55(s，3H)，2.57-2.68(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，3.12(s，3H)，3.19-3.23(m，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.52-3.56(m，1H)，3.58-3.70(m，3H)，3.78(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.55-4.66(m，2H)，4.70-4.83(m，1H)，5.35-5.39(m，2H)，6.82(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.25(bs，2H)，7.37(d，10.5，1H)，7.46(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝9.3，1H)，8.07(bs，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.10，14.44，16.84，18.63，18.95，19.92，21.31，21.61，23.91，24.05，24.86，25.00，25.30，26.06，27.41，28.33，28.93，30.00，31.76，32.65，33.59，31.16，36.21，39.17，41.71，42.19，47.08，47.57，48.88，54.37，54.65，55.50，56.15，57.33，58.70，59.33，66.45，70.92，71.54，114.29，130.28，130.59，158.82，168.41，170.08，170.52，170.69，171.03，172.65，173.80，175.68，176.42. ESI-MS C55H88N8O12計算值1052.65。實測值(m/z)1053.8(M+H)+。
實施例72 Z-NVa-Pro-OMe的合成
按照F2的合成方法，用Z-NVa-OH(261mg，1.04mmol)、H-Pro-OMe.HCl(156.6mg，0.94mmol)為原料，經LC-矽膠(己烷-EtOAc，梯度3∶1-1∶1)純化，得到無色油狀的標題化合物(315mg，87％)。Rf＝0.42(己烷-EtOAc 1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝6.9，2H)，1.44(six，J＝7.5，2H)，1.53-1.65(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.82-2.09(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.43-3.80(m，2H)，3.71(s，3H)，4.45-4.55(m，2H)，5.07(s，2H)，5.51(d，J＝8.4，1H)，7.32-7.35(m，5H). 實施例73 NVa-Pro-OH的合成
向0℃下的Z-NVa-Pro-OMe(36mg，99μmol)在THF和MeOH(130μl∶130μl)混合液的溶液中，加入LiOH水溶液(130μl，15％重量)。攪拌6小時後，將反應混合液在水(3ml)和乙醚(3×2ml)之間分配。然後將有機相用NaHCO3(3×2ml)萃取。將合併的水相用HCl水溶液(0.1N)中和(pH＝5)，用乙醚(3×3ml)分配。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到無色油狀的標題化合物(36mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，J＝6.9，2H)，1.41(six，J＝7.4，2H)，1.53-1.65-1.77(m，2H)，1.82-2.10(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.52-3.81(m，2H)，4.45-4.58(m，2H)，5.07(bs，2H)，5.81(d，J＝8.4，1H)，7.30-7.35(m，5H)，7.41(bs，1H). ESI-MS C18H24N2O5計算值348.17。實測值(m/z)349.2(M+H)+。
實施例74 [ZNVa-Pro]9-aplidine(9NVSAPL2)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SAPL2(18mg，19μmol)和Z-NVa-Pro-OH(34mg，97μmol)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝29min)純化後，得到標題化合物的白色固體(16mg，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.96(m，27H)，1.12-1.85(m，19H)，2.00-2.25(m，7H)，2.30-2.40(m，1H)，2.54(s，3H)，2.62(dd，J1＝10.5，J2＝17.7，1H)，2.93(d，4.2，1H)，3.14(s，3H)，3.14-3.20(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，3.50-3.67(m，4H)，3.77-3.80(m，1H)，3.79(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.00-4.17(m，2H)，4.27(dd，J1＝6.3，J2＝13.2，1H)，4.43-4.51(m，2H)，4.58-4.63(m，1H)，4.69-4.75(m，1H)，4.77-4.82(m，1H)，5.07(d，1H，J＝12.9，2H)，5.13(d，J＝12.9，1H)，5.32-5.41(m，2H)，6.07(d，J＝8.7，1H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.17(d，J＝9.9，1H)，7.32(m，5H)，7.83(d，J＝9.0，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.68，13.74，14.56，15.24，16.39，16.85，18.61，20.94，21.26，23.34，23.70，24.76，24.90，25.02，26.00，27.17，27.81，28.54，31.29，31.40，33.30，33.85，33.86，36.19，38.62，38.84，41.31，46.91，47.21，49.38，49.49，52.50，54.96，55.24，55.25，56.50，57.17，57.96，62.53，66.40，67.93，70.64，81.37114.04，127.89，127.77，128.32，129.97，130.29，136.84，156.72，158.55，168.48，169.36，169.58，170.52，171.27，171.71，172.54，173.22，205.08. ESI-MS C67H100N8O16計算值127.73。實測值(m/z)1273.7(M+H)+。
實施例75 [Hiv]3-[Z-NVa-Pro]9-aplidine(9NVSHPL2)的合成
按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)和Z-NVa-Pro-OH(20mg，56μmol)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝26.7min)純化後，得到標題化合物的白色固體(8mg，60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.80(m，22H)，1.82-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.48-3.72(m，5H)，3.78(s，3H)，3.88(m，1H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.47(m，1H)，4.68(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝5.3，1H)，5.08(m，2H)，5.28(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.72(d，J＝4.3，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，13.88，14.22，16.85，17.76，18.89，19.18，21.12，21.47，23.72，23.98，25.08，26.25，27.57，28.15，28.79，30.32，31.61，33.45，33.72，34.07，35.95，38.92，39.59，39.90，46.87，47.44，48.46，52.76，55.21，55.49，56.77，57.17，58.37，66.41，66.65，69.22，71.14，79.07，114.24，127.87，128.00，128.56，130.25，130.55，157.00，158.79，168.82，169.86，170.36，170.58，170.77，171.30，171.86，173.28，174.94. ESI-MS C64H96N8O15計算值1216.7。實測值(m/z)1217.5(M+H)+。
實施例76 [NVa-Pro]9-aplidine(9NVSAPL1)的合成
攪拌下，將經脫氣的9NVSAPL2(10mg，7.8μmol)和Pd/C(10％，5mg)的IPA∶H2O(0.2ml∶0.1ml)的脫氣混合液用氫氣飽和(並保持在1atm下)1小時。然後將該混合液過濾(Teflon 0.45μm)，真空濃縮，得到標題化合物的白色固體(8.8mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.95(m，27H)，1.18-1.51(m，18H)，1.50-2.45(m，7H)，2.59-2.83(m，1H)，2.57(s，3H)，2.57-2.80(m，3H)，2.81-2.95(m，1H)，3.14(s，3H)，3.15-3.40(m，3H)，3.52-3.79(m，4H)，3.79(s，3H)，4.45-4.52(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，4.70-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.3，1H)，5.36-5.39(m，2H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.86(d，J＝8.7，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.82(d，J＝9.0，1H)，7.80-7.85(m，1H). ESI-MS C59H40N8O14計算值1138.69。實測值(m/z)1139.7[(M+H)]+。
實施例77 [Hiv]3-[NVa-Pro]9-aplidine(9NVSHPL1)的合成
按照9NVSAPL1的合成方法，以9NVSHPL2(10mg，8.2μmol)為原料，得到標題化合物的白色固體(8mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.85(m，22H)，1.92-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，3.10-3.45(m，4H)，3.10(s，3H)，3.50-3.70(m，5H)，3.78(s，3H)，3.82(m，1H)，4.01(m，1H)，4.26(m，1H)，4.65(m，1H)，4.64(m，1H)，4.88(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.32(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝4.3，1H)，7.80(d，J＝9.3，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.03，14.13，14.30，16.80，17.81，18.72，19.15，21.09，21.55，23.73，23.96，25.07，26.16，27.55，28.17，28.72，29.91，30.33，31.52，33.80，34.17，36.00，38.94，39.51，39.84，46.88，47.51，48.45，55.01，55.49，56.91，57.15，58.10，66.37，69.17，71.10，79.12，114.29，130.21，130.57，158.82，163.66，168.91，169.86，170.38，170.75，170.82，171.30，173.22，174.79. ESI-MS C56H90N8O13計算值1082.66。實測值(m/z)1083.7(M+H)+。
實施例78 [Hiv]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSHPL2(L)]的合成
按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)和(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)為原料，經HPLC(HyperPrepPEP 100 C18，以10min梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝30.1min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.10(s，3H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.11(s，3H)，3.53-3.82(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.02(m，1H)，4.27(m，1H)，4.50(m，1H)，4.63(m，2H)，4.87(m，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.27(m，2H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.63(d，J＝5.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.26，-4.12，12.04，14.40，16.91，17.97，19.14，20.60，21.11，21.66，23.82，24.11，24.96，25.08，26.11，26.37，27.53，28.18，28.37，30.33，31.69，33.75，34.19，36.23，39.00，39.36，39.81，46.87，47.64，48.45，54.91，55.37，55.48，56.81，57.08，58.37，66.38，69.14，69.89，71.42，79.19，82.66，114.23，130.36，130.59，158.77，168.43，469.86，170.72，171.01，171.21，172.03，173.62，174.91. ESI-MS C60H99N7O14Si計算值1169.7。實測值(m/z)1170.9(M+H)+。
實施例79 [Hiv]3-[D-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSHPL2(D)]的合成
按照SAPL1的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)和(D)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmo1)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，以10min梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝30.4min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(m，3H)，0.06(m，3H)0.87(s，9H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.30(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.06(s，3H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.17(m，1H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.61(m，2H)，4.86(m，1H)，5.00(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.74(d，J＝5.3，1H)，7.87(d，J＝9.7，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.87，-4.84，12.04，14.38，16.89，17.94，19.14，20.24，21.08，21.60，23.85，24.12，24.90，25.06，25.13，26.01，26.53，27.53，27.83，28.20，30.33，31.51，33.76，34.20，36.16，38.99，39.35，39.82，46.87，47.02，48.46，54.79，55.42，55.48，57.08，57.18，58.28，66.39，69.11，71.43，72.61，79.18，114.25，130.29，130.59，158.79，168.45，169.86，170.77，170.81，170.97，171.20，172.53，173.67，174.84. ESI-MS C60H99N7O14Si計算值1169.7。實測值(m/z)1170.8(M+H)+。
實施例80 [Val]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-aplidine[9LSVPL2(L)]的合成
按照SAPL1的合成方法，以SVPL2(10mg，11.2μmol)和(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)為原料，經HPLC(HyperPrepPEP 100 C18，以恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝17.8min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.14(s，6H)，0.71-1.06(m，27H)，1.10-1.42(m，10H)，1.43-1.84(m，8H)，1.85-2.40(m，11H)，2.57(s，3H)，2.80(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.54(dd，J1＝4.2，J2＝10.8，1H)，3.58-3.69(m，3H)，3.79(s，3H)，3.88-3.90(m，1H)，4.05-4.12(bt，1H)，4.32(bs，1h)，4.43-4.68(m，4H)，4.77(t，J＝10.5，1H)，5.31-5.35(m，2H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.39(d，J＝9.9，1H)，7.45(d，J＝9.0，1H)，7.60(d，J＝10.5，1H)，7.83(d，J＝4.5，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.67，-4.49，11.84，14.13，16.67，18.19，18.41，19.68，20.48，21.15，21.40，23.61，23.92，24.72，24.80，25.06，25.88，26.24，27.17，28.04，28.13，29.78，31.57，33.33，33.81，35.99，38.84，41.56，41.95，46.83，47.52，48.68，54.09，54.64，55.26，56.63，57.13，58.36，59.12，66.20，70.10，70.57，71.27，77.20，114.01，130.13，130.36，158.55，168.09，169.76，170.07，170.48，170.77，172.21，172.33，173.58，175.45. ESI-MS C59H40N8O14計算值1168.72。實測值(m/z)1169.8(M+H)+。
實施例81 [Hiv]3-[L-Lac]9-aplidine[9LSHPL1(L)]Tamandarine A的合成
在0℃、通氬氣下，向9LSHPL2(L)(16mg，14μmol)的THF(500μml，無水)溶液中加入TBAF(50μl，1M的THF液)。在22℃下1小時後，將混合液真空濃縮，粗品經快速LC(矽膠，梯度DCMMeOH 1％-5％)純化，得到標題化合物的白色固體(813mg，88％)。
試驗數據公布於Fenical，W.等，J.Org.Chem，2000，65，782-792。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-0.96(m，18H)，1.02(d，J＝3.4，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.14-2.28(m，14H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.8，3H)，1.43(d，J＝6.8，3H)，2.44(dd，J1＝7.8，J2＝17.1，1H)，2.58(s，3H)，3.00(bs，1H)，3.10(s，3H)，3.14-3.31(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.56-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，4.02(dt，J1＝3.4，J2＝9.8，1H)，4.25(d，J＝3.9，1H)，4.30(t，J＝6.8，1H)，4.37(dd，J1＝7.3，J2＝8.3，1H)，4.65(m，1H)，4.71(t，J＝7.4，1H)，4.87(t，J＝11.2，1H)，5.03(d，J＝4.9，1H)，5.29(dd，J1＝3.4，J2＝11.7，1H)，5.42(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(d，J＝9.8，1H)，7.48(d，J＝5.4，1H)，7.76(d，J＝9.8，1H). ESI-MS C54H85N7O14計算值1055.6。實測值1056.7(M+H)+。
實施例82 [Hiv]3-[D-Lac]9-aplidine[9LSHPL1(D)]的合成
按照9LSHPL1(L)的合成方法，用9LSHPL2(D)(20mg，17μmol)和TBAF(50μl，1M的THF溶液)為原料，經快速LC(矽膠，梯度DCMMeOH 1％-5％)純化後，得到標題化合物的白色固體(14mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.08(m，18H)，1.02(d，J＝3.9，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.10-2.36(m，14H)，1.20(d，J＝6.3，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，1.37(d，J＝6.3，3H)，2.38-2.50(dd，J1＝7.8，J2＝17.5，1H)，2.56(s，3H)，3.10(s，3H)，3.13-3.20(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.37-3.42(dd，J1＝3.9，J2＝4.3，1H)，4.61-4.68(m，3H)，3.69-3.76(m，3H)，3.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，3.97-4.07(m，1H)，4.26(m，1H)，4.41(q，J＝6.3，1H)，4.63(m，1H)，4.71(m，1H)，4.86(t，J＝10.7，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.21-5.37(m，2H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.06(d，J＝8.3，2H)，7.41(m，2H)，7.77(d，J＝9.2，1H). ESI-MS C54H85N7O14計算值1055.62。實測值1056.6(M+H)+。
實施例83 [Val]3-[L-Lac]9-aplidine[9LSVPL1(L)]的合成
按照9LSHPL1的合成方法，用9LSVPL2(5mg，4.3μmol)為原料，經快速LC(矽膠，梯度DCMMeOH 1％-5％)純化後，得到標題化合物的白色固體(4mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，18H)，1.16-1.42(m，4H)，1.32(d，J＝3.0，3H)，1.40(d，J＝6.6，3H)，1.56-1.83(m，8H)，1.95-2.34(m，11H)，2.58(s，3H)，2.84(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.55(dd，J1＝9.0，J2＝10.5，2H)，3.64-3.66(m，3H)，3.95(dd，J1＝3.3，J2＝9.9，1H)，4.08(td，J1＝7.5，J2＝17.1，1H)，4.32(bs，1H)，4.41(dd，J1＝6.6，J2＝9.9，1H)，4.48(dd，J1＝5.1，J2＝10.5，1H)，4.61(dd，J1＝6.0，J2＝6.6，1H)，4.69-4.80(m，2H)，5.29-5.35(m，1H)，5.57(m，1H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.37(d，J＝3.9，1H)，7.40(d，J＝5.4，1H)，7.60(d，J＝10.8，1H)，7.72(d，J＝3.9，1H). ESI-MS C54H86N8O13計算值1054.63。實測值1055.8(M+H)+。
螺[4，4]壬烷單元的合成 實施例84 N-[(2R)-2-烯丙基-N-(叔丁氧基羰基)丙基]D-亮氨酸(9)的合成
通氬氣下，向8(1.53g，6mmol)的無水DCM(33ml)的冷(0℃)溶液中加入HOAt(980mg，7.2mmol)、D-Leu-OBn pTsOH(2.65g，12mmol)、NMM(1.21g，12mmol)和DCC(1.48g，7.2mmol)。在0℃下，將混合液攪拌2h，然後在室溫下攪拌12小時；再加入D-Leu-OBn·pTsOH(0.66g，3mmol)和NMM(0.30g，3mmol)，將混合液再攪拌3小時。將混合液過濾，真空濃縮溶劑。將殘留物溶於EtOAc(30mL)中。順次用NaHCO3(2×25ml，飽和)、檸檬酸(2×25ml，10％)和鹽水(25ml)洗滌。將該有機溶液乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘留物經LC-矽膠(己烷∶EtOAc6∶1)純化，得到無色油狀的9(2.63g，96％收率)。[α]D20 12.4°(c 1，MeOH)。HPLC[柱□Bondapack C18(Waters)，10m，3.9×300mm，流速1ml/min，檢測波長214nm，洗脫液ACN/0.05％TFA(40∶60)]，tR＝9.08min]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(m，6H)，1.37(s，9H)，1.55-1.72(m，5H)，2.00(m，2H)，2.64(m，1H)，2.86(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.41(m，1H)，5.05-5.11(m，4H)，5.63-5.72(m，1H)，7.28-7.35(m，5H). 13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.6，22.8，24.6，28.3，34.7，38.2，41.3，49.38，51.0，66.9，69.7，80.1，119.1，128.3，132.7，153.9，172.8. 8合成的參考文獻a)Seebach，D等，J.Am.Chem.Soc.1983，105，5390-5398。b)Genin，M等，J.Org.Chem.1993，58，2334-2337。
實施例85 (5R，8RS)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-苄氧基羰基-3-甲基丁基]-8-羥基-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(10)的合成
通氬氣下，向9(1.56g，3.42mmol)的MeOH/H2O(2∶1，108ml)的溶液中加入OsO4(2.5％重量，2.9ml)的叔丁醇溶液。繼續攪拌10min，加入NaIO4(2.195g，10.3mmol)。攪拌24小時後，將反應混合液用H2O(100ml)稀釋，用EtOAc(3×50ml)萃取。將合併的有機萃取液用鹽水(50ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮。殘留物經LC-矽膠(己烷-EtOAc，梯度80∶20-0∶100％)純化，得到非對映體10a和10b的白色固體(共1.17g，76％)。
10aHPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脫劑CH3CN/0.05％ TFA，(40/60)]tR＝14.45min。m.p.140-141℃。[α]D20-4°(c 1，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)δ0.90(m，6H)，1.29(s，9H)，1.64-2.30(m，9H)；2,68(dd，1H，J1＝6，J2＝13，1H)，3.37(m，2H)，4.51(dd，1H)，5.13(d，J＝15，2H)，5.79(t，J＝5，2H)，7.40(m，5H). 13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.8，23.8，24.1，24.9，28.5，39.6，40.8，41.5，48.5，66.8，79.4，79.8，81.2，129.1，129.3，128.6，171.7，172.0. ESI-MS C25H36N2O6計算值460.26。實測值m/z483.4(M+Na)+。
10bHPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脫劑CH3CN/0.05％ TFA，(40/60)]tR＝18.75min。m.p.134-135℃。[α]D20+26(c 1.2，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(6H，m)，1.40(9H，s)，1.50-2.60(9H，m)，3.40(2H，m)，4.20-5.40(5H，m)，7.40(5H，m). 13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.3，23.2，24.1，24.9，28.3，38.9，40.2，42.5，47.9，53.2，66.8，77.5，79.4，80.6，129.1，171.2，174.1.ESI-MS C25H36N2O6計算值460.26。實測值m/z483.5(M+Na)+。
實施例86 (5R)-7-[(1R)-1-苄氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷三氟乙酸鹽(11)的合成
向10(430mg，0.93mmol)的TFA(10ml)溶液中加入NaBH4(106mg，2.8mmol)。將混合液攪拌2小時，然後減壓濃縮反應液。將殘留物在H2O(5ml)和DCM(20ml)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，真空濃縮得到橙色油狀的11(318mg，定量)。[α]D20+15(c 1，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，丙酮-d6)0.91(m，6H)，1.50(m，1H)，1.66-1.94(m，2H)，2.11-2.72(m，6H)，3.48-3.72(m，4H)，4.74(dd，J1＝6，J2＝15，1H)，5.18(s，2H)，7.37(m，5H). 13C-MNR(75MHz，丙酮-d6)δ21.2，23.2，23.9，25.5，30.2，34.6，38.0，42.2，46.6，53.9，67.6，69.6，129.3，161.1，161.6，170.9，172.6. ESI-MS C20H28N2O3計算值344.21。實測值m/z345.3(M+H)+。
實施例87 (5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(12)的合成
攪拌下，向11(150mg，0.44mmol)的ACN(5ml)中，加入氫氧化四甲基銨五水合物(158mg，0.87mmol)和Boc2O(144mg，0.66mmol)。6小時後，再加入TMAH.5H2O(158mg)和Boc2O(192mg)。將反應物攪拌2日，然後在水(10ml)和DCM(25ml)之間分配。將水層冷凍乾燥，經LC-矽膠(DCM-MeOH，梯度92∶8-60∶40)純化，得到12的白色固體(100mg，64％)。
實施例88 (5R)-1-(異丁醯基)-7-[(1R)-1-苄氧基羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(13)的合成
在0℃、通氬氣下，向11(169mg，0.49mmol)的無水DCM(10ml)溶液中，加入TEA(199mg，1.96mmol)、DMAP(6mg，0.049mmol)，並滴加異丁醯氯(104mg，0.98mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌24小時。將粗品在水(10ml)和DCM(10ml)之間分配。將有機層用鹽水(10ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，真空濃縮。經LC-矽膠(己烷-EtOAc，梯度60∶40-0∶100)純化後，得到純化合物13的白色固體(150mg，74％)。
HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脫劑CH3CN/0.05％ TFA，(50/50)]tR＝4.50min。M.p.87℃。[α]D20+9.6(c 1.4，MeOH)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.37(septuplet，J＝6，1H)，1.61-2.10(m，7H)，2.64(m，2H)，3.14(dd，J1＝9，J2＝17，1H)，3.64(m，3H)，4.85(dd，J1＝5，J2＝10，1H)，5.14(d，J＝6，2H)，7.32(m，5H). 13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ18.6，18.7，21.2，23.1，24.0，24.8，29.5，32.5，35.7，37.6，40.5，47.8，52.7，66.7，76.3，170.8，174.3，174.9.ESI-MS C24H34N2O4計算值414.25。實測值m/z415.4(M+H)+。
實施例89 (5R)-1-(丙酮醯基)-7-[(1R)-1-苄氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(14)的合成
根據Pansare，S.V.；Gnana R.R.「Asymmetric Allylation andreduction on an Ephedrine-Derived TemplateStereoselective Synthedisofα-Hydroxy Acids and Derivatives」J.Org.Chem.1998，63，4120-4124文獻中的方法製備丙酮醯氯。將α，α-二氯甲基甲醚(188mg，1.57mmol)加入到丙酮酸(115mg，1.31mmol)中。將反應混合液攪拌20分鐘，將得到的溶液溫熱至50-55℃，然後再攪拌30分鐘。將反應混合液冷卻至室溫，加入DCM(3ml)。
在0℃、通氬氣下，向11(150mg，0.33mmol)的無水DCM(4ml)溶液中加入TEA(200mg，1.98mmol)和DMAP(4mg，0.033mmol)，並加入到0℃新制的丙酮醯氯溶液中。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌6小時。將粗品順次用檸檬酸(5ml，10％)、飽和NaHCO3水溶液(5ml)和鹽水(5ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，濃縮。經LC-矽膠(己烷-EtOAc，1∶3)純化後，得到油狀的純化合物14(77mg，56％)。
HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脫劑ACN/0.05％ TFA，(50/50)]tR＝5.87和6.72min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.92和0.95(2d，J＝6，6H)；1.42(m，1H)；1.61-2.39(m，7H)，2.44(s，3H)，2.77[m，1H)，3.22(m，1H)，3.56-3.78(m，2H)，3.92(m，1H)，4.67and 4.85(dd，J1＝6，J2＝10，1H)，5.21(s，2H)，7.34(m，5H). 13C-MNR(75MHz，CDCl3)δ21、2，23.0，24.4，24.8，26.4，29.3，35.6，37.3，40.7，48.9，53.0，66.8，68.6，135.0，166.0，170.8，173.0，198.0. ESI-MS C23H30N2O5計算值414.22。實測值m/z415.4(M+H)+。
實施例90 (5R)-1-(2-甲基丙烯醯基)-7-[(1R)-1-苄氧基羰基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(15)的合成
按照13的合成方法，以11(200mg，0.43mmol)和甲基丙烯醯氯(89mg，0.86mmol)為原料，經LC(矽膠，己烷-EtOAc，2∶1)純化後，得到無色油狀的標題化合物(70mg，50％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脫劑ACN/0.05％TFA，(25/75)]Rt＝6.38min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝6，6H)，1.44(m，1H)，1.64-1.93(m，5H)，1.93(s，3H)，1.96-2.12(m，2H)，2.78(m，1H)，3.20(m，1H)，3.56-3.68(m，3H)，4.80and 4.77(2d，J＝10，1H)，5.16(s，2H)，5.19(d，J＝9，2H)，7.32(m，5H). 13C-MNR(75MHz，CDCl3)δ19.8，21.4，23.0，24.2，24.9，29.9，37.1，37.7，41.1，50.2，53.2，66.6，67.4，116.9，128.1，128.3，128.4，135.0，141.7，170.7，174.1. ESI-MS C24H32N2O4計算值412.24。實測值413.3(M+H)+。
實施例91 (5R)-1-(異丁醯基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺 [4.4]壬烷(16)的合成
在16psi下，將13(134mg，0.32mmol)的含10％ Pd/C(27mg)的脫氣甲醇溶液氫化24小時。將該混合液通過硅藻土層過濾，減壓濃縮濾液，得到無色油狀的16(100mg，95％)。M.p.68-69℃。[α]D20-2°(c 1.1，MeOH)。
1H-NMR[300MHz，丙酮-d6]δ0.87-0.91(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.46(m，1H)，1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，5H)，2.49(m，1H)，2.70(m，1H)，3.30(m，1H)，3.49(dt，J1＝8，J2＝10，1H)，3.61-3.75(m，2H)，4.71(dd，J1＝5，J2＝11，1H). 13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ16.4，16.621.1，23.0，24.3，25.0，30.8，32.6，36.6，36.9，40.6，48.0，53.4，67.5，171.8，174.2，176.2. ESI-MS C17H28N2O4計算值324.20。實測值323.3(M-1)+。
實施例92 (5R)-1-(丙酮醯基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺
[4.4]壬烷(17)的合成 在大氣壓力下，將14(79mg，0.26mmol)的含Pd/C(10％，22mg)的甲醇(20ml)脫氣溶液氫化45分鐘。將該過濾的溶液減壓濃縮，得到17的白色固體(79mg，95％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脫劑ACN/0.05％TFA，(20/80)]Rt＝13.14min。
1H-MNR(200MHz，CDCl3)δ0.93(m，6H)，1.43(m，1H)，1.71-2.22(m，7H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.74(m，1H)，3.31(m，1H)，3.74(m，2H)，3.92(m，1H)，4.80(dd，J1＝6，J2＝10，1H)，7.07(bs，1H). 13C-MNR(200MHz，CDCl3)δ21.3，23.2，24.7，25.1，27.1，29.9，36.0，37.0，41.0，49.3，53.6，69.1，162.1，172.7，173.7，197.5. ESI-MS C23H30N2O5計算值324.17。實測值325.1(M+H)+。
實施例93 (5R)-1-(2-甲基丙烯醯基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷(18)的合成
向15(65mg，0.16mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中加入NaOH水溶液(1.6ml，1N)和水(1.6ml)，室溫下將該混合液攪拌1小時。將得到的混合液減壓濃縮，將殘留物在水(20ml)和DCM(20ml)之間分配。將水相用HCl水溶液(10ml，0.1N)酸化至pH＝2，然後用DCM(3×20ml)萃取。將合併的有機相用鹽水(25ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到18的白色固體(44mg，85％)。HPLC[柱Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，Φ＝1ml/min，λ＝214nm，洗脫劑ACN/0.05％TFA，(25/75)]Rt＝6.38min。
1H-MNR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝5，3H)，0.89(d，J＝5，3H)，1.42(m，1H)，1.55-2.25(m，8H)，2.56(m，1H)，3.19-3.44(m，2H)，3.57-3.67(m，2H)，4.78(d，J＝11，1H)，4,82(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝6，2H). 13C-MNR(75MHz，CDCl3)δ19.5，21.2，23.1，24.2，25.1，30.9，36.5，37.6，40.9，50.5，53.7，67.5，117.5，140.6，170.8，174.2. ESI-MS C17H26N2O4計算值322.19。實測值323.2(M+H)+。
實施例94 [(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SBSAPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(10mg，13μmol)、12(5mg，14μmol)、HATU(12.4mg)、HOAt(4.5mg)、NMM(3.3μl)、DCM(140μl)和DMF(70μl)為原料，經HPLC(HyPerPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝30min)純化後，得到標題化合物的白色固體(11mg，73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.97(m，24H)，1.19-1.34(m，18H)，1.48(s，9H)，1.50-2.20(m，6H)，2.32-2.36(m，1H)，2.54(s，3H)，2.58-2.72(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，3.10-3.22(m，3H)，3.34(dd，1H，J＝3.9，13.8)，3.46-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.28(dd，1H，J＝6.6，13.2)，4.57-4.63(m，2H)，4.79-4.88(m，2H)，5.15(d，1H，J＝3.3)，5.21-5.23(m，1H)，6.84(d，2H，J＝8.4)，7.07(d，2H，J＝8.7)，7.28(d，1H，J＝10.8)，7.79(d，1H，J＝6.6)，7.82(d，1H，J＝9.9). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.66，15.21，15.43，16.79，17.23，18.69，18.77，21.24，23.67，23.95，24.10，24.90，25.10，25.38，27.04，28.23，28.75，29.93，31.61，34.50，33.88，34.16，36.20，36.57，38.76，39.09，39.78，41.29，47.27，47.76，49.60，49.96，52.66，55.50，56.26，57.38，58.18，66.74，66.86，68.34，70.53，80.75，81.93，114.33，130.23，130.54，168.08，169.83，，170.18，170.80，171.43，172.55，175.04，205.04. ESI-MS C60H93N7O15計算值1151.7。實測值m/z1152.4(M+H)+。
實施例95 [Hiv]3-[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基[-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷[7-9-aplidine(9SBSHPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13μmol)、12(5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μl)、DCM(150μl)和DMF(50μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝28.1min)純化後，得到標題化合物的白色固體(10mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.67(m，12H)，1.48(s，9H)，1.68-2.30(m，10H)，2.41(m，1H)，2.55(s，3H)，2.68(m，1H)，2.94(m，1H)，3.07-3.40(m，4H)，3.42-3.72(m，6H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.29(m，1H)4.63(m，1H)，4.77(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(d，J＝9.7，1H)，7.50(d，J＝5.8，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.07，14.25，17.12，17.92，19.15，21.11，21.18，23.80，24.00，24.06，24.86，25.08，25.15，27.58，28.21，28.82，30.33，31.18，33.78，34.28，35.77，36.65，39.07，39.45，39.86，46.91，48.14，48.47，52.62，55.49，57.13，58.42，66.36，66.80，69.14，70.84，79.19，80.55，114.27，130.29，130.59，154.12，158.81，168.25，169.84，170.72，170.80，170.90，171.25，174.89. ESI-MS C57H89N7O14計算值1095.6。實測值m/z1096.9(M+H)+。
實施例96 [(5R)-1-(異丁醯基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-A plidine(9SISAPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(11mg，12.9μmol)、16(5mg，15.4μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(3.6μl)、DCM(155μl)和DMF(78μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝19min)純化後，得到標題化合物的白色固體(10mg，69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.00(m，24H)，1.12(d，J＝6.9，3H)，1.18(d，J＝6.6，3H)，1.34(t，J＝6.6，2H)，0.90-1.30(m，7H)，1.56-2.25(m，16H)，2.30-2.80(m，3H)，2.55(s，3H)，2.95-3.06(m，1H)，3.15-3.25(m，3H)，3.65(dd，1H)3.52-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，3.98-4.15(m，1H)，4.28(dd，J1＝6.6，J2＝10.3，1H)，4.59(m，2H)，4.79-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.6，1H)，5.40-5.44(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.7，2H)，7.24(d，J＝11.1，1H)，7.90(d，J＝9.3，1H)，8.56(d，J＝5.1，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.50，14.92，15.22，16.68，16.95，18.50，18.59，18.81，20.94，23.42，23.80，24.49，24.68，24.90，25.11，26.91，27.98，30.93，31.30，35.58，33.88，34.16，35.85，36.24，38.64，38.84，39.71，41.29，47.01，47.76，49.42，49.62，52.66，55.26，55.73，57.12，58.21，66.57，67.40，68.10，70.79，81.57，114.07，130.05，130.31，158.57，168.12，169.66，170.08，170.56，171.13，171.96，172.37，174.04，175.41，205.04. ESI-MS C59H91N7O14計算值1121.66。實測值1122.8(M+H)+。
實施例97 [Hiv]3-[(5R)-1-(叔丁氧基羰基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SISHPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13μmol)、16(4.5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μl)、DCM(150μl)和DMF(50μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝16.9min)純化後，得到標題化合物的白色固體(10mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.47(m，12H)，1.48-2.30(m，16H)，2.36(m，2H)，2.56(s，3H)，2.65(m，1H)，2.96(m，1H)，3.18(m，2H)，3.36(m，2H)，3.65(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.02(m，1H)，4.25(m，1H)4.63(m，1H)，4.72(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.27(d，J＝4.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H)，8.32(d，J＝4.8，1H). ESI-MS C56H87N7O13計算值1065.6。實測值1066.7(M+H)+。
實施例98 [(5R)-1-(丙酮醯基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SPSAPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SAPL4(10mg，11.7μmol)、17(5mg，15.4μmol)、HATU(12mg)、HOAt(5mg)、NMM(5μl)、DCM(140μl)和DMF(70μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝14.4min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.00(m，24H)，1.05-1.40(m，12H)，1.40-2.25(m，16H)，2.27-2.41(m，1H)，2.42-2.70(m，3H)，2.54(s，3H)，2.92-2.98(m，1H)，3.12-3.38(m，4H)，3.54-3.78(m，4H)，3.79(s，3H)，4.01-4.12(m，2H)，4.20-4.26(m，2H)，4.57-4.62(m，2H)，4.77-4.82(m，2H)，535.18(d，J＝3.0，2H)，5.37-5.42(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.20(d，J ＝9.6，1H)，7.85(d，J＝9.6，1H)，98.04(d，J＝5.4，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.86，14.97，15.47，16.78，17.12，18.84，21.20，21.27，23.62，24.14，15.03，25.15，25.30，27.35，27.51，28.19，30.46，31.52，34.27，35.95，39.01，40.07，41.59，47.25，49.72，53.08，55.51，55.81，57.38，58.21，66.66，68.19，69.23，70.74，81.69，85.15，114.33，130.13，130.56，158.85，161.12，168.49，169.81，169.91，170.81，171.38，171.69，172.60，173.34，197.64，205.19. ESI-MS C58H87N7O15計算值1121.63。實測值1122.3(M+H)+。
實施例99 [Hiv]3-[(5R)-1-(丙酮醯基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SPSHPL1)的合成
按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13μmol)、17(4.5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μl)、DCM(150μl)和DMF(50μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝13.6min)純化後，得到標題化合物的白色固體(10mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(24H，m)，1.11-1.80(12H，m)，1.81-2.30(10H，m)，2.45(m，1H)，2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，3.07-3.43(m，6H)，3.52-3.77(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.03(m，1H)，4.29(m，1H)4.63(m，1H)，4.72(m，1H)，4.87(m，1H)，5.03(d，J＝4.3，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝8.7，1H)，7.81(d，J1＝9.2，1H)，7.87(d，J＝4.8，1H). ESI-MS C55H83N7O14計算值1065.6。實測值1066.4(M+H)+。
實施例100 [Hiv]3-[(5R)-1-(丙烯醯基)-7-[(1R)-1-羧基-3-甲基丁基]-6-氧代-1，7-二
氮雜螺[4.4]壬烷]7-9-aplidine(9SASHPL1)的合成 按照SAPL3的合成方法，以SHPL4(10mg，13μmol)、18(5.8mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μl)、DCM(150μl)和DMF(50μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝16.4min)純化後，得到標題化合物的白色固體(10mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.96(m，18H)，1.02-1.05(m，6H)，1.14-1.45(m，12H)，1.49-1.64(m，4H)，1.68-1.77(m，1H)，1.89-2.05(m，3H)，1.99(s，3H)，2.10-2.28(m，4H)，2.43(dd，J1＝7.8，J2＝17.1，1H)，2.57(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.97(bs，1H)，3.13-3.40(m，4H)，3.54-3.77(m，5H)，3.79(s，3H)，3.89-4.07(m，2H)，4.27(m，1H)，4.64(m，1H)，4.73(m，1H)，4.88(m，1H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，5.30(d，J＝20，1H)，5.30-5.39(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.29(s，1H)，7.88(d，J＝9.8，1H)，8.23(d，J＝7.4，1H). ESI-MS C56H85N7O13計算值1063.6。實測值1064.6(M+H)+。
實施例101 [Hiv]3-[Z-Ala]9-aplidine(9ZASHPL2)的合成
在0℃、通氬氣下，向裝有Z-Ala-Pro-OH(36mg，112μmol)的DCM(0.4ml)溶液的燒瓶中加入DIPCDI(10μl，64μmol)，將該混合液攪拌60分鐘。然後加入SHPL2(20mg，22.5μmol)的DCM(0.2ml)溶液，3日後，加入HCl水溶液(3ml，0.1N)猝滅反應物。將混合液攪拌5分鐘，然後用DCM(4ml)稀釋，順次用KHSO4水溶液(4ml，10％)、NaHCO3水溶液(4ml，飽和)和鹽水(4ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘留物經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝18.2min)純化，得到9ZASHPL2的白色固體(30mg，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，6H)，2.45(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.52-3.72(m，5H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.51(m，1H)，4.64(m，1H)，4.71(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝5.3，1H)，5.06(m，2H)，5.25(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.70(d，J＝4.3，1H)，7.77(d，J＝9.7，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.80，13.97，16.63，17.02，17.48，18.93，20.86，21.15，23.45，23.76，24.78，25.96，27.31，27.92，28.50，30.06，31.36，33.44，33.82，35.66，38.70，39.38，39.63，46.54，46.62，46.98，47.10，48.19，48.59，54.89，54.97，55.22，56.44，56.90，58.14，66.16，66.36，68.95，70.94，78.78，114.00，127.75，128.30，129.90，130.26，156.31，158.53，168.67，169.57，170.06，170.25，170.65，171.97，173.08，174.67. ESI-MS C62H92N8O15計算值1188.67。實測值m/z 1189.7(M+H)+。
實施例102 [Hiv]3-[Boc-Ala]9-aplidine(9BASHPL2)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Ala-Pro-OH(17mg，57μmol)、DIPCDI(5μl)和DCM(300μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，以10分鐘梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝14.5min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，15H)，1.40(s，9H)，1.52-2.70(m，9H)，2.45(m，1H)，2.60(s，3H)，3.00-3.43(m，4H)，3.10(s，3H)，3.62(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(m，1H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.41(m，1H)，4.67(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝4.3，1H)，5.26(m，1H)，5.40(m，1H)，5.76(d，J＝7.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝9.7，1H)，7.73(d，J＝4.8，1H)，7.80(d，J＝9.7，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，14.34，16.88，17.20，17.77，19.17，21.10，21.41，23.72，24.03，25.06，26.17，27.60，28.19，28.60，30.31，31.63，33.74，35.96，38.96，38.93，39.59，39.86，46.86，47.27，48.29，48.45，55.18，55.42，55.49，56.59，57.16，58.44，66.43，69.14，71.30，79.05，79.40，114.29，130.21，130.54，156.06，158.83，168.80，169.87，170.51，170.64，170.94，171.31，172.59，173.45，174.92. ESI-MS C59H94N8O15計算值1154.68。實測值m/z 1155.6(M+H)+。
實施例103 [Hiv]3-[Ala]9-aplidine(9ASHPL1)的合成
向裝有9BASHPL2(8mg，6.92μmol)的燒瓶中，加入氫氯酸的無水二噁烷溶液(1.5ml，5.3N，7.9mmol)。室溫下，將得到的溶液攪拌5小時或者直至原料完全消失(TLC)。然後，將該溶液減壓濃縮，將殘留物溶於DCM中，再濃縮。從DCM/己烷(2ml/4ml)中沉澱出白色泡沫狀粗品，得到9ASHPL1的白色固體(7.2mg，定量)。
ESI-MS C54H86N8O13計算值1054.6。實測值m/z 1055.6(M+H)+。
實施例104
[Hiv]3-[Boc-Pro]8-didemnin A(8PSHPL2)的合成 按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Pro-OH(13mg，57μmol)、DIPCDI(5μl)和DCM(300μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，以10分鐘梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝18.7min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-2.30(m，22H)，1.47(s，9H)，2.41(m，1H)，3.04(s，3H)，3.10-3.74(m，7H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.01(m，1H)，4.31(m，1H)，4.59(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.16(m，1H)，5.36(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.17(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝9.7，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.04，14.41，16.76，17.97，19.12，21.03，21.66，23.92，24.00，24.77，25.09，25.20，27.53，28.21，28.72，29.67，30.35，31.23，33.80，34.30，36.24，39.05，39.37，39.80，46.90，47.33，48.42，54.48，55.49，55.58，55.84，57.12，58.08，66.31，69.11，71.05，79.23，80.28，114.29，130.23，130.59，154.91，158.82，168.37，169.88，170.66，170.86，171.28，171.40，174.10，174.79. ESI-MS C56H91N7O14計算值1085.6。實測值m/z1086.7(M+H)+。
實施例105 [Hiv]3-[Pro]8-didemnin A(8PSHPL1)的合成
按照9ASHPL1的合成方法，以8PSHPL2(7mg，6.4μmol)為原料，得到標題化合物的白色固體(6mg，定量)。
ESI-MS C51H81N7O12計算值983.59。實測值m/z 984.6(M+H)+。
實施例106 [Hiv]3-[Boc-Val]8-didemnin A(8VSHPL2)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Val-OH(12mg，56μmol)、DIPCDI(5μl)和DCM(300μl)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，以10分鐘梯度ACN/H2O 85∶15-100∶0(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝22.1min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.82(m，12H)，1.45(s，9H)，1.84-2.40(m，6H)，2.56(s，3H)，2.96(s，3H)，2.97(m，3H)，3.13(m，1H)，3.35(m，1H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.79(s，3H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，4.41(m，1H)，4.61(m，1H)，4.88(m，1H)，4.99(d，J1＝5.3，1H)，5.07(m，1H)，5.19(m，1H)，5.60(d，，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.46(d，J＝10.2，1H)，7.84(d，J＝9.2，1H). ESI-MS C56H91N7O14計算值1085.6。實測值m/z1086.7(M+H)+。
實施例107 [Hiv]3-[Val]8-didemnin A(8VSHPL1)的合成
按照9ASHPL1的合成方法，以8VSHPL2(8mg，7.4μmol)為原料，得到標題化合物的白色固體(7mg，定量)。
ESI-MS C51H83N7O12計算值985.61。實測值m/z 986.6(M+H)+。
實施例108 [Hiv]3-[Val]8-[異丁醯基]9-didemnin A(8V9ISHPL1)的合成
在0℃、通氬氣下，向8VSHPL1(6mg，5.8μmol)的DCM(200μml)溶液中，加入NMM(3.3μl，30μmol)和異丁醯氯(2μl，19μmol)。室溫下攪拌5小時後，將反應混合液用DCM(5ml)稀釋，順次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、HCO3Na水溶液(5ml，飽和)和鹽水(5ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到8V9ISHPL1的白色固體(6mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，36H)，1.12-1.85(m，10H)，1.90-2.45(m，6H)，2.56(s，3H)2.90(m，1H)，3.00(s，3H，)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J1＝4.3，J2＝14.1，1H)，3.64(m，6H)，3.78(s，3H)，3.87(m，1H)，3.97(m，1H)，4.21(m，1H)，4.34(m，2H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.98(d，J＝4.8，1H)，5.17(m，2H)，6.24(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝4.3，1H)，7.81(d，J＝9.7，1H). ESI-MS C55H89N7O13計算值1055.6。實測值m/z 1056.7(M+H)+。
實施例109 [香豆素]8-didemnin A(8CSAPL1)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(20mg，21μmol)和香豆素-3-甲酸(20mg，107μmol)為原料，經HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，恆流ACN/H2O 85∶15(流速7ml/min)洗脫，250×21mm，檢測波長270nm，tR＝16.5min)純化後，得到標題化合物的白色固體(18mg，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，22H)，2.56(s，3H)，2.92(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.90(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.92-4.25(m，3H)，4.60(m，1H)，4.80(m，2H)，5.15(m，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.28(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.20(d，J＝6.3，1H)，7.37(m，2H)，7.45(d，J＝9.7，1H)，7.58(m，2H)，7.96(m，1H)，8.23(m，1H). ESI-MS C59H82N6O15計算值1114.58。實測值m/z 1116.3(M+H)+。
實施例110 香豆素-3-羰基氨基-乙酸甲酯(8G9C2)的合成
在室溫、通氬氣下，向裝有甘氨酸甲酯(89mg，1.00mmol)、3-羧基香豆素、無水DCM(25ml)的圓底燒瓶中加入N』-(3二甲氨基丙基)-N-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)(479mg，2.50mmol)和DMAP(489mg，4.00mmol)。將得到的混合液攪拌1小時30分鐘(通過TLC監測整個轉化過程)。然後加入DCM(20ml)，將該溶液順次用NaHCO3水溶液(10ml，飽和)和鹽水(10ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。得到的橙色固體經快速LC(矽膠，梯度己烷∶EtOAc 1∶1-2∶1)純化，得到標題化合物的無色油狀物(445mg，定量)。Rf＝0.08(己烷/EtOAc 1∶1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，4.25(d，J＝5.4，2H)，7.40(m，2H)，，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.68(m，2H)，8.91(s，1H)，9.25(s，1H). ESI-MS C13H11NO5計算值261.06。實測值283.1(M+Na)+。
實施例111 香豆素-3-羰基氨基-乙酸(8G9C1)的合成
在0℃(冰浴)、通氬氣下，向香豆素-3-羰基氨基-乙酸甲酯(312mg，1.19mmol)的THF(12ml)溶液中滴加入LiOH的H2O溶液(0.2M)。室溫下，將反應混合液劇烈攪拌直至通過TLC監測完全轉化(2小時)。將該溶液部分濃縮，加入Et20(10ml)。將有機層用NaHCO3(10ml，飽和)洗滌，合併的水層用10％ KHSO4(pH＝3-4)酸化，用乙醚(3×20ml)萃取。減壓濃縮有機層，得到8G9C1的白色固體(280mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.18(d，J＝5.3，2H)，7.41(m，1H)，7.45(d，J＝7.8，1H)，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.78(t，J＝8.3，1H)，7.85(d，J＝7.8，1H)，8.89(s，1H)，9.41(m，1H). ESI-MS C12H9NO5計算值247.05。實測值248.0(M+H)+。
實施例112 [Gly]8-[香豆素]9-didemnin A(8G9CSAPL1)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(20mg，21μmol)和香豆素-3-羰基氨基乙酸(26mg，105μmol)為原料，經HPLC(Symetry PrepTMC18，恆流ACN/H2O 60∶40(流速3ml/min)洗脫，150×7.8mm，檢測波長270nm，tR＝17.5min)純化後，得到標題化合物的白色固體(18mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.23-2.17(m，21H)，2.30-2.44(m，1H)，2.56(s，3H)，3.01(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.40(dd，J1＝5.4，J2＝14.2，1H)，3.59-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，3.99-4.21(m，4H)，4.37-4.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68(m，1H)，4.81(t，J＝9.8，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.25(dd，J1＝2.9，J2＝5.9，1H)，5.20-5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.19-7.28(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.63-7.72(m，2H)，7.88(d，J＝8.3，2H)，9.00(s，1H)，9.57(m，1H). ESI-MS C61H85N7O16計算值1171.61。實測值m/z 1172.5(M+H)+。
實施例113 N-甲基磺醯基-Pro-OBz(P2)的合成
在0℃、通氬氣下，向Pro-OBn(300mg，1.24mmol)的DCM(25ml，無水)溶液中，通過注射器滴加入甲磺醯氯(116μl)。室溫下，將反應混合液攪拌過夜。加入DCM(10ml)，將該溶液順次用KHSO4水溶液(15ml，10％)、NaHCO3水溶液(15ml，飽和)和鹽水(15ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到純P2的白色固體(350mg，1.24mmol，定量)。Rf＝0.55(己烷/AcOEt 1∶1) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91-2.08(m，3H)，2.19-2.31(m，1H)，2.93(s，3H)，3.38-3.54(m，2H)，3.65(s，3H)，4.51(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，5.11(d，J＝12.2，1H)，)，5.18(d，J＝12.2，1H)，7.31(m，5H). ESI-MS C13H17NO4S計算值283.09。實測值284.1(M+H)+。
實施例114 N-甲基磺醯基-Pro-OH(P1)的合成
將N-甲基磺醯基-Pro-OBz(P2)(250mg，0.88mmol)和Pd(OH)2/C(20％ Pd，100mg，40％w/w)的IPA∶H2O(26ml∶13ml)脫氣混合液用H2飽和，保持在1atm氫氣下同時攪拌3小時。然後通過Teflon濾器(0.45μm)過濾該混合液，真空濃縮，得到標題化合物的白色固體(128mg，75％收率)，產物不需進一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94-2.03(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，2.22-2.35(m，1H)，2.96(s，3H)，3.44(m，2H)，4.44(dd，J1＝3.9，J2＝8.8，2H)，9.10(m，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.96，31.08，38.46，48.06，60.66，174.75. ESI-MS C6H11NO4S計算值193.22。實測值194.0(M+H)+。
實施例115 [甲磺醯基]9-aplidine(9MSAPL1)的合成
按照9ZASHPL2的合成方法，以SAPL2(10mg，10.7μmol)和N-甲磺醯基-Pro-OH(10mg，53μmol)為原料，經HPLC(Symetry PrepC18，恆流ACN/H2O 60∶40(流速3ml/min)洗脫，150×7.8mm，檢測波長270nm，tR＝9min)純化後，得到標題化合物的白色固體(9mg，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，26H)，2.56(s，3H)，2.93(m，1H)，3.04(s，3H)，3.06(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.28-3.50(m，2H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.05(m，2H)，4.17(m，1H)，4.60(m，2H)，4.81(m，2H)，5.10(m，1H)，5.19(d，J＝3.4，1H)，5.33(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.09(m，1H)，7.82(d，J＝9.2，1H). ESI-MS C55H87N7O15S計算值1117.60。實測值m/z1118.7(M+H)+。
實施例116 [甲磺醯基]8-didemnin A(8MSAPL1)的合成
在0℃、通氬氣下，向SAPL2(10mg，10.7μmol)的DCM(200μml，無水)溶液中，加入DIPEA(3μl)和甲磺醯氯(0.85μl)。在5℃下，將反應混合液攪拌過夜。加入DCM(10ml)，將該溶液順次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，飽和)和鹽水(5ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到8MSAPL1的白色固體(11mg，定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.97(m，24H)，1.10-1.45(m，10H)，1.50-1.65(m，5H)，1.76-1.82(m，2H)，2.00-2.20(m，3H)，2.27-2.36(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.56(s，3H)，2.90(s，3H)，3.02(s，3H)，3.08(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J1＝10.7，J2＝14.1，1H)，3.37(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.99-4.11(m，3H)，4.49(m，1H)，4.59(m，1H)，4.78(m，2H)，5.06(m，1H)，5.19(d，J＝3.9，1H)，6.68(d，J＝8.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝9.8，1H)，7.61(d，J＝8.8，1H). ESI-MS C50H80N6O14S計算值1020.55。實測值m/z1022.1(M+H)+。
實施例117 [生物素]8-didemnin A(8BISAPL1)的合成
在0℃、通氬氣下，向HATU(24mg，61μmol)、HOAt(8mg，63μmol)、SAPL2(20mg，21.4μmol)和d-生物素(7.8mg，32μmol)的無水DCM(400μl)溶液中，通過注射器加入NMM。在0℃下，將得到的混合液攪拌2小時，然後再在室溫下攪拌14小時。加入DCM(10ml)，將該溶液順次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，飽和)和鹽水(5ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。經HPLC (Symetry Prep C18，以10分鐘梯度ACN/H2O 60∶40-100∶0洗脫(流速3ml/min)，150×7.8mm，檢測波長270nm，tR＝6min)純化後，得到標題化合物的白色固體(18mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-1.98(m，23H)，2.00-2.62(m，7H)，2.53(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)，3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.01(m，2H)，4.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.46(m，1H)，4.56(m，1H)，4.82(m，2H)，5.00(m，1H)，5.14(m，2H)，5.67(s，1H)，6.23(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.28(d，J＝8.5，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，8.01(d，J＝8.7，1H). ESI-MS C59H92N8O14S計算值1168.65。實測值m/z1169.6(M+H)+。
實施例118 [苯基脲]8-didemnin A(8PUSAPL1)的合成
在0℃、通氬氣下，向SAPL2(10mg，10.7μmol)的DCM(200μml，無水)溶液中，加入異氰酸苯酯(1.3μl，12μmol)，室溫下，將反應混合液攪拌4小時。加入DCM(10ml)，將該溶液順次用KHSO4水溶液(5ml，10％)、NaHCO3水溶液(5ml，飽和)和鹽水(5ml)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮，得到純8PUSAPL1的白色固體(11mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.11-1.43(m，4H)，1.22(d，J＝6.8，3H)，1.35(d，J＝6.8，3H)，1.49-1.83(m，5H)，1.73(s，3H)，2.02(m，1H)，2.14(m，2H)，2.34(dt，J1＝3.4，J2＝6.8，1H)，2.54(s，3H)，2.91(s，3H)，3.04(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J1＝11.2，J2＝14.6，1H)，3.36(dd，J1＝3.9，J2＝14.2，1H)，3.57(dd，J1＝4.4，J2＝10.7，1H)，3.59-3.63(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.10(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.74(dd，J1＝3.9，J2＝8.8，1H)，4.78-4.85(m，1H)，5.05(m，2H)，5.17(d，J＝3.4，1H)，6.52(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03-7.09(m，3H)，7.22-7.32(m，4H)，7.39(d，J＝8.3，2H)，7.93(d，J＝8.8，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.70，15.51，17.16，18.74，21.11，22.41，23.29，23.98，24.94，25.10，25.32，26.97，28.18，30.36，31.57，34.44，36.51，38.86，41.64，45.23，47.30，49.80，50.08，54.60，55.50，56.06，57.51，62.77，66.45，68.17，70.72，81.93，114.36，120.76，123.86，129.12，130.04，130.57，138.78，141.00，157.78，158.87，169.92，170.68，171.49，172.43，173.44，181.47，192.38，204.93，206.66. ESI-MS C56H83N7O13計算值1161.60。實測值1062.6(M+H)+。
實施例119 [苯基硫脲]8-didemnin A(8PTSAPL1)的合成
按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7μmol)和硫代異氰酸苯酯(1.3μl，12μmol)為原料，攪拌15小時後，得到標題化合物的白色固體(11mg，93％)，產物不需進一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.99(m，24H)，1.14-1.46(m，9H)，1.46-1.78(m，9H)，1.98-2.19(m，3H)，2.34(m，1H)，2.54(s，3H)，2.91(m，1H)，3.00(s，3H)，3.08-3.21(m，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.1，1H)，3.55-3.64(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.12(m，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.59(t，J＝5.3，1H)，4.75(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，4.83(t，J＝10.3，1H)，5.05-5.12(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，6.30(t，J＝7.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.93(d，J＝8.8，1H)，8.08(d，J＝8.8，1H). 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.68，15.28，15.85，17.15，18.73，21.12，22.73，23.66，24.01，25.13，25.33，26.62，28.16，29.92，31.53，32.42，32.90，34.41，36.77，38.86，41.69，47.28，50.12，55.50，56.48，57.51，59.87，66.47，70.75，81.91，114.37，125.25，125.95，126.57，127.54，129.12，129.77，130.06，130.57，135.43，158.88，168.54，169.90，170.70，171.49，172.38，190.41. ESI-MS C56H83N7O12S計算值1077.58。實測值1078.5(M+H)+。
實施例120 [丁基脲]8-didemnin A(8BUSAPL1)的合成
按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7μmol)和硫代異氰酸丁酯(1.4μl，12μmol)為原料，攪拌4小時後，得到標題化合物的白色固體(9mg，78％)，產物不需進一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.10-1.80(m，24H)，2.03(m，1H)，2.13(m，2H)，2.33(m，1H)，2.55(s，3H)，2.72(s，3H)，3.02(d，J＝16.1，1H)，3.17(dd，J1＝11.2，J2＝14.2，1H)，3.23-3.40(m，3H)，3.62-3.78(m，3H)，3.79(s，3H)，4.03(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，2H)，4.71(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，4.82(m，1H)，5.00(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，5.22-5.28(m，2H)，6.85(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.96(d，J＝9.2，1H). ESI-MS C54H87N7O13計算值1041.64。實測值1042.7(M+H)+。
實施例121 [丁基硫脲]8-didemnin A(8BTSAPL1)的合成
按照8PUSAPL1的合成方法，用SAPL2(10mg，10.7μmol)和硫代異氰酸丁酯(1.5μl，12μmol)為原料，攪拌15小時後，得到標題化合物的白色固體(10mg，86％)，產物不需進一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.97(m，24H)，1.14-1.78(m，27H)，1.99-2.14(m，3H)，2.34(m，1H)，2.55(s，3H)，2.88(s，3H)，3.01(d，J＝16.6，1H)，3.16(dd，J1＝11.2，J2＝14.6，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.49-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，4.02(d，J＝6.8，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.70(dd，J1＝2.9，J2＝8.3，1H)，4.82(t，J＝10.3，1H)，5.07-5.12(m，2H)，5.09(d，J＝3.9，1H)，5.60(m，1H)，6.36(dd，J1＝5.4.J2＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.8，2H)，7.84(d，J＝8.3，1H)，7.91(d，J＝9.3，1H). ESI-MS C54H87N7O12S計算值1057.61。實測值1080.7(M+Na)+。
權利要求
1.一種下式的化合物，及其藥學上可接受的鹽
其中
X獨立為-C(R)2-、-O-、-S-或-NR-，其中R獨立為H或選自下列的有機基團烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物雜環基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基；
X2獨立為CR、O(且R2不存在)、S(且R2不存在)或N，其中R獨立為H或選自下列的有機基團烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物雜環基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基；
Y是-(COR』)nCO-，其中n是0或1，R』為選自下列的有機基團烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物雜環基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基；
X1為O或S；
R1、R2或R4各自獨立為H或選自下列的有機基團醯氨基RCONH-或醯基RCO-，其中R定義同上，烷基，鏈烯基，芳基，芳烷基，及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物雜環基、烷氧基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基；並且當X2為N時，R1或R2及R4還可以是-SO2R，其中R定義同上；
或者R1和R2與X2可形成任選N-取代的脯氨酸、具有下式的N-取代的脯氨酸aa8
其中R3獨立為H或選自RSO2-或醯基RCO-的有機基團，其中R定義同上，或者R3為烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物羰基、羥基、巰基、任選被保護的氨基、胍基或滷基；
或者R1和R2與X2可形成任選被一或多個R3取代的環烷基、芳基或雜環基；
或者R1、R2、X2、R4和帶有R4的氮可形成被R5進行N-取代的噁二氮雜螺烷，其中R5獨立為H或選自下列的有機基團RSO2-或醯基RCO-，其中R定義同上，烷基，芳基，芳烷基，及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或滷基；
或者aa8被選自下列的有機基團置換RSO2-或醯基RCO-，其中R定義同上，烷基，芳基，芳烷基，及其被一或多個以下基團取代的取代衍生物羰基、烷氧基、羥基、巰基、氨基、胍基或滷基。
2.權利要求1的化合物，其中X是-NR-，其中R定義同上。
3.權利要求2的化合物，其中X是-NH-或-NMe-。
4.權利要求3的化合物，其中X是-NH-。
5.權利要求1的化合物，其中X是-O-。
6.前述權利要求中任一項的化合物，其中Y是-COR』CO-，其中R』為烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R』是-CHCH3-。
8.權利要求1-5中任一項的化合物，其中Y是-CO-。
9.權利要求1的化合物，其中X是-NH-或-O-，Y是-COCHCH3CO-或-CO-。
10.前述權利要求中任一項的化合物，其中R4是甲基。
11.前述權利要求中任一項的化合物，其中X1是＝O。
12.前述權利要求中任一項的化合物，其中X2R1是任選取代的芳烷氧基。
13.權利要求12的化合物，其中X2R1是苄氧基。
14.權利要求1-11中任一項的化合物，其中X2R1是任選取代的氨基。
15.權利要求12的化合物，其中X2R1是-NHR1，其中R1是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基。
16.權利要求15的化合物，其中R1是烷基或芳基。
17.權利要求16的化合物，其中R1是苯基或丁基。
18.權利要求1-11中任一項的化合物，其中X2R1是任選取代的烷基。
19.權利要求18的化合物，其中X2R1是丙基、異丙基、戊基或生物素基。
20.權利要求1-11中任一項的化合物，其中-C(＝X2)R1R2形成任選取代的胺基酸醯基。
21.權利要求20的化合物，其中所述任選取代的胺基酸醯基是任選取代的脯氨酸或任選取代的甘氨酸或任選取代的纈氨酸。
22.權利要求21的化合物，其中所述任選取代的脯氨酸是任選取代的正纈氨酸-脯氨酸、任選取代的丙氨酸-脯氨酸、Boc-脯氨酸、任選取代的烷基-脯氨酸，或者所述任選取代的甘氨酸是雜環取代的甘氨酸，或者所述任選取代的纈氨酸是纈氨酸、Boc-纈氨酸或烷基-纈氨酸。
23.權利要求22的化合物，其中所述任選取代的脯氨酸是正纈氨酸-脯氨酸、Z-正纈氨酸-脯氨酸、丙氨酸-脯氨酸、Z-丙氨酸-脯氨酸、Boc-丙氨酸-脯氨酸、異丁醯基脯氨酸或任選被保護的D-乳醯基脯氨酸，或者所述雜環取代的甘氨酸是羥苯基丙烯醯基-甘氨酸，或者所述任選取代的纈氨酸是纈氨酸、Boc-纈氨酸或異丁醯基纈氨酸。
24.權利要求1-10中任一項的化合物，其中X1是S，並且X2R1是-NHR1，其中R1是任選取代的烷基、鏈烯基、芳基或芳烷基。
25.權利要求24的化合物，其中R1是烷基或芳基。
26.權利要求25的化合物，其中R1是苯基或丁基。
27.權利要求1-11中任一項的化合物，其中R1和R2與X2形成任選被一或多個R3取代的雜環基。
28.權利要求27的化合物，其中所述雜環基為香豆素。
29.權利要求1-10中任一項的化合物，其中aa8被有機基團RSO2-置換，其中R如上定義。
30.權利要求29的化合物，其中R是甲基。
31.權利要求1-10中任一項的化合物，其中R1、R2、X2、R4和帶有R4的氮形成被R5進行N-取代的噁二氮雜螺烷，其中R5為H。
32.權利要求31的化合物，其中所述N-取代的噁二氮雜螺烷為6-氧雜-1，7-二氮雜螺[4，4]-壬烷。
33.權利要求1的化合物，其選自
3-[Aip]-Z-didemnin A，
8-[苯基脲]-didemnin A，
8-[丁基脲]-didemnin A，
3-[val]-8-[異丁醯基]-aplidine，
9-[正纈氨酸]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[異丁醯基]-aplidine，
3-[Val]-9-[異丁醯基]-aplidine，
3-[Hiv]-8-[異丁醯基]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[Ala]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Nva]-aplidine，
8-[苯基硫脲]-didemnin A，
8-[香豆素]-didemnin A，
8-[丁基硫脲]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[D-Lac]-aplidine，
8-[甲基磺醯基]-didemnin A，
3-[val]-Z-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[Val]-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[丁醯基]-aplidine，
3-[Val]-didemnin A，
3-[Hiv]-didemnin A，
Z-Didemnin A，
9-[Z-Nva]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-aplidine，
8-[Gly]-9-[香豆素]-didemnin A，
8-[生物素]-didemnin A，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，
3-[Hiv]-Z-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[pyr]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[Boc]-aplidine，
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-aplidine，
8-[Val]-9-[異丁醯基]-didemnin A，
3-[Hiv]-8-[己醯基]-didemnin A，
3-[Val]-9-[lac(OTBDMS)]-aplidine，
3-[Aip]-didemnin A，
3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-aplidine，
7，8-[螺]-9-[異丁醯基]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[Pyr]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[異丁醯基]-aplidine，
3-[Hiv]-7，8-[螺]-9-[丙烯醯基]-aplidine，或
[Aip]3-aplidine。
34.前述權利要求中任一項的化合物，所述化合物為其藥學上可接受的鹽的形式。
35.一種製備具有以下結構的didemnin片段的方法
該方法包括使Boc-D-allo-Ileu-OH與乙酸苄酯的烯醇鋰鹽偶合。
36.權利要求35的方法，所述方法還包括將所述羰基還原，製備具有以下結構的didemnin片段
37.權利要求36的方法，所述方法還包括將所述羥基保護，製備具有以下結構的didemnin片段
38.權利要求37的方法，所述方法還包括將所述苄基酯脫保護，製備具有以下結構的didemnin片段
39.一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
其中X選自-O-和-NH-；其中R是氨基保護基；並且其中R是羥基保護基。
40.權利要求39的方法，其中X是-O-，且R是叔丁基二甲基甲矽烷基。
41.權利要求39的方法，其中X是-NH-，且R是Boc。
42.一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
其中X選自-O-、-NMe和-NH-；其中R是氨基保護基；以及其中R是H。
43.權利要求42的方法，其中X是-O-，且R是H。
44.權利要求42的方法，其中X是-NH-，且R是Boc。
45.權利要求42的方法，其中X是-NMe-，且R是Boc。
46.權利要求39-41的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段水解，生成具有下式結構的didemnin片段
其中X選自-OH和-NH2。
47.權利要求42-45的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段水解，生成具有下式結構的didemnin片段
其中X選自-NH2和-NHMe。
48.一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段
其中X選自-O-、-NMe和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
49.權利要求48的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段水解，生成具有下式結構的didemnin片段
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
50.一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
51.權利要求50的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段的苄酯基脫保護，生成具有下式結構的didemnin片段
52.一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段，
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
53.權利要求52的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段脫保護，生成具有下式結構的didemnin片段
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
54.一種製備didemnin片段的方法，所述方法包括將權利要求53的片段環化，生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
55.權利要求54的方法，所述方法還包括將所述didemnin類似物水解，生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
56.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有以下結構的第一種反應物
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin類似物，
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
57.權利要求56的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段脫保護，生成具有下式結構的didemnin片段
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
58.一種製備didemnin片段的方法，該方法包括將具有以下結構的片段
與以下結構的第二種反應物偶合
得到具有以下結構的didemnin片段
59.權利要求58的方法，所述方法還包括將所述didemnin片段脫保護，生成具有下式結構的didemnin片段
60.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將權利要求57的didemnin類似物與權利要求59的片段偶合，生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X選自-O-和-NH-；其中Y是-(COCHCH3)nCO-；其中n是0或1。
61.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X選自-O-和-NH-，R是異丙基；其中X是-O-，R是正丙基，以及R是正戊基。
62.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中
63.權利要求62的方法，所述方法還包括將所述didemnin類似物脫保護，生成具有下式結構的didemnin片段
其中
64.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
65.權利要求64的方法，其還包括將所述didemnin類似物脫保護，生成具有下式結構的didemnin片段
66.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將權利要求65的didemnin類似物與異丁醯氯偶合，生成具有下式結構的didemnin類似物
67.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合，
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中R是Boc、異丁醯基、丙酮醯基或丙烯醯基。
68.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中R是SO2Me和Z-Nva。
69.權利要求68的方法，所述方法還包括將所述didemnin類似物脫保護，生成具有下式結構的didemnin片段
其中R2是Nva。
70.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中R是Boc、異丁醯基或丙酮醯基。
71.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
72.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
73.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
生成具有下式結構的didemnin類似物
74.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與甲磺醯氯偶合，生成具有下式結構的didemnin類似物
75.一種製備didemnin類似物的方法，該方法包括將具有下式結構的didemnin類似物
與具有下式結構的片段偶合
X＝C＝N-R，
生成具有下式結構的didemnin類似物
其中X是O和S；其中R是丁基和苯基。
全文摘要
本發明涉及Aplidine及新抗腫瘤衍生物的合成方法、及其製備和使用方法。本發明提供aplidine衍生物及合成方法。所述化合物由下式表示，其中各種符號的含義在說明書中描述。
文檔編號C07KGK101575363SQ200810183709
公開日2009年11月11日 申請日期2001年7月2日 優先權日2000年6月30日
發明者I·羅德裡古滋, C·珀蘭科, F·丘瓦斯, P·曼德滋, C·丘瓦斯, P·加勒戈, S·蒙特, I·曼扎納雷斯 申請人:法馬馬有限公司