8-取代黃嘌呤的製備方法

2023-10-07 23:47:04 3

專利名稱：8-取代黃嘌呤的製備方法
技術領域：
本發明涉及新的治療方法以及具有藥理活性的某些新的化合物，製備這些化合物的方法，含有這些化合物的藥物組合物及這些化合物和組合物在醫學上的應用。
「分子藥理學」(MolecularPharmacology)第6卷，第6期，1970，第597-603頁公開了1，3-二甲基-8-硝基-黃嘌呤，也公開了該化合物具有分解脂肪的活性。
「化學年刊」(AnnalenderChemie)，47、362-365(1957)公開了1，3-二甲基-8-氨基-黃嘌呤及其製備方法。沒有公開該化合物的藥理效用。
「藥物研究」(DrugRes.)27(1)第19號，1977，第4-14頁，VanK.H.Klingler公開了某些1，3-二甲基-8-取代黃嘌呤，它們僅作為苯乙基氨烷基黃嘌呤的合成中的中間體。
「藥物研究」(DrugRes.)31(11)第12號，1981，R.G.Werner等、第2044-2048頁公開了某些1，3-二甲基-8-取代黃嘌呤，沒有公開這些化合物的藥理活性。
現已發現某些8-取代黃嘌呤對大腦代謝抑制的影響具有保護作用。所述的化合物改善了在短暫的前腦局部缺血後信息的獲得或恢復因此用於治療大腦血管的和神經元的變性的疾病，該疾病與學習、記憶和識別機能不良包括大腦衰老、多梗塞痴呆、阿爾茨海默型老年性痴呆、與年令有關的記憶減退以及與帕金森病有關的某些疾病有關。
這些化合物也表明具有神經保護活性。因此它們用於預防與由局部缺血現象引起的神經元變性有關的疾病，包括由於心動停止、中風引起的大腦局部缺血，還包括繼後的大腦局部缺血現象如由外科和/或分娩中引起的大腦局部缺血。此外，用這些化合物治療表明有益於治療由局部缺血後失調的腦功能引起的官能性疾病。
這些化合物也具有增加局部缺血骨胳肌中的氧張力的作用，這種性質導致流過局部缺血骨胳肌的營養血的增加，這也表明本發明的化合物能用作治療外周血管疾病如間歇性跛行的藥劑。
這些化合物也用作磷酸二酯酶抑制劑並能提高環腺苷酸水平，因此可能用於治療人或非人哺乳動物的增生性皮膚病。
這些化合物也表明具有支氣管擴張活性，因此可能用於治療呼收道疾病如可逆的氣道阻塞和哮喘。
現在還意想不到地發現這些化合物是誘導的血嗜曙紅細胞增多的優良的抑制劑，因此它們可能用於治療和/或預防與嗜曙紅細胞數目增多有關的疾病，如哮喘，以及與特異反應性有關的過敏性疾病，如蕁麻疹、溼疹和鼻炎。
某些新的化合物也表明具有有用的腺苷A1拮抗活性。
最後這些化合物還表明具有優良的代謝穩定性。
因此，本發明提供了治療腦血管疾病和/或與大腦衰老有關的疾病和/或預防與由局部缺血現象引起的神經元變性有關的疾病和/或外周血管疾病和/或增生性皮膚病和/或呼吸道疾病和/或治療或預防與嗜曙紅細胞數目增多有關的疾病以及與特異反應性有關的過敏性疾病的方法，該方法包括給所需的人或非人哺乳動物服用有效且無毒量的式(Ⅰ)化合物或其適合的藥物上可接受的鹽
其中R1和R2各自獨立地表示烷基或式(a)的部分
其中m表示零或整數1、2或3;A表示取代的或未取代的環烴基;R3表示滷原子、硝基或-NR4R5基團，其中R4和R5各自獨立地表示氫、烷基或烷基羰基或R4和R5一起與氮連接形成任意取代的雜環基。
另一方面，本發明提供了式(Ⅰ)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽的用途，即用於藥劑的製備，該藥劑用於治療腦血管疾病和/或與大腦衰老有關的疾病和/或預防與由局部缺血現象引起的神經元變性有關的疾病和/或外周血管病和/或增生性皮膚病和/或呼吸道疾病和/或治療或預防與嗜曙紅細胞數目增多有關的疾病以及與特異反應性有關的過敏性疾病。
本發明也提供了一種藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體。
本發明還提供了一種藥物組合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體。其條件為在式(Ⅰ)化合物中，當R1和R2均表示甲基時，R3不為硝基。
再一方面，本發明提供了用作活性治療物質的式(Ⅰ)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽，其條件為在式(Ⅰ)化合物中，當R1和R2均表示甲基時，R3不為硝基。
本發明也提供了式(Ⅰ)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽，其條件為在式(Ⅰ)化合物中，當R1和R2均表示甲基時，R3不為硝基，它們用於治療腦血管疾病和/或與大腦衰老有關的疾病和/或預防與由局部缺血現象引起的神經元變性有關的疾病和/或外周血管病和/或增生性皮膚病和/或呼吸道疾病和/或治療或預防與嗜曙紅細胞數目增多有關的疾病以及與特異反應性有關的過敏性疾病。
如上所指出的，某些式(Ⅰ)化合物是新的並構成了本發明的另一方面。
因此，本發明還提供了式(ⅠA)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽
其中R1和R2各自獨立地表示烷基或式(a)的部分
其中m表示零或整數1，2或3，A表示取代的或未取代的環烴基，其條件為當R1表示甲基時R2不為甲基;R3a表示滷原子、硝基或-NR4R5基團，其中R4和R5各自獨立地表示氫、烷基或烷基羰基或R4和R5一起與氮連接形成任意取代的雜環基。
適合地，R1表示式(a)部分。
適合地，R2表示式(a)部分。
優選地，R1和R2各自獨立地表示式(a)部分。
適合地，A是未取代的，有利的，A表示取代的或未取代的C3-8環烷基，特別是C3-6環烷基。
特別是，A表示取代的，或優選的未取代的環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
有利地，A表示環丙基或環丁基。
優選地，A表示環丙基。
當R1或R2表示烷基時，優選的烷基是正丁基。
R3或R3a的實例包括硝基或-NHR4基團，其中R4表示氫或烷基羰基。
當R3或R3a表示滷原子時，其適合的為溴或氯原子。
當R4或R5其中的任意一個表示烷基或烷基羰基時，如果R4或R5的另一個表示氫則為優選。
烷基羰基的實例為乙醯基。
適合的雜環基包括具有單環或稠環的飽和或不飽和的雜環基，每一個環具有5至7個環原子，該環原子可任意包括多至兩個選自O、N、S的另外的雜原子。
優選的雜環基包括由5至7個特別是5或6個優選為6個環原子組成的環。
優選的另外的雜原子是O或N，特別是O。
優選的雜環基是飽和的雜環基。
優選的雜環基是單環雜環基。
優選的由5個環原子組成的雜環基包括吡咯烷基。
優選的由6個環原子組成的雜環基包括哌啶基或嗎啉基。
適合地，R3表示氨基。
適合地，R3a表示氨基。
適合地，m表示零或整數1，優選地，m表示1。
合適的藥物上可接受的鹽是藥物上可接受的鹼鹽和藥物上可接受的酸加成鹽。通常R3為硝基的式(Ⅰ)化合物形成的鹼鹽，式(Ⅰ)化合物的合適的藥物上可接受的鹼鹽包括7-N鹼鹽，其中包括金屬鹽，如鹼金屬鹽例如鈉鹽，或有機銨鹽如由乙二胺提供的有機銨鹽。
R3為氨基的某些式(Ⅰ)化合物形成酸加成鹽，式(Ⅰ)化合物的合適的酸加成鹽包括藥物上可接受的無機鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽，和藥物上可接受的有機酸加成鹽，如乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡糖-1-磷酸鹽。優選的酸加成鹽是鹽酸鹽。
通式(Ⅰ)化合物的藥物上可接受的鹽可用常規方法製備。
合適的式(Ⅰ)化合物是式(ⅠA)化合物。
這裡所用的術語「環烴基」包括單環和稠環，環烴的每一個環包括多至8個碳原子，合適的多至6個碳原子，例如3、4、5或6個碳原子。
任一環烴基的合適的任選的取代基包括C1-6烷基或滷原子。
這裡所用的術語「烷基」，不管是單獨使用，還是用作其他基團的一部分(例如用在烷基羰基中)包括直鏈和支鏈烷基，含有1至12個碳原子，合適的為1至6個碳原子，例如甲基、乙基、丙基或丁基。
這裡所用的語句「增生性皮膚病」意指良性的和惡性的增生性皮膚病，它們以促進表皮，真皮或其附件中的細胞分裂為特徵，並與不完全組織分化有關。這些疾病包括人的牛皮癬、特應性皮炎、非特異性皮炎、原發性刺激性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎、皮膚的基底細胞癌和鱗狀上皮細胞癌、層狀的鱗癬、表皮鬆解的角化過度症、惡化前的日光誘導的角化病、非惡性的角化病、痤瘡、和皮脂溢性皮炎以及家畜的特應性皮炎和疥癬。
式(Ⅰ)化合物優選採用藥物上可接受的形式，所謂藥物上可接受的形式尤其指藥物上可接受的純度水平，其中除去了正常的藥物添加劑如稀釋劑和載體，並且不包括在正常的劑量水平下認為有毒的物質。除去了正常的藥物添加劑的藥物上可接受的純度水平一般為至少50%，優選為75%，較優選為90%，最佳為95%。
本發明還提供了式(ⅠA)化合物的製備方法，該方法包括將式(Ⅱ)化合物
其中R1a表示R1，如在談及式(ⅠA)時所定義，或可轉化為R1的基團，以及R2a表示R2，如在談及式(ⅠA)時所定義，或可轉化為R2的基團，將其與一種能用基團R3b取代式(Ⅱ)化合物的C-8氫的試劑進行反應，其中R3b表示R3a，如在上述涉及式(ⅠA)時所定義，或可轉化為R3a的基團;此後，如果需要可進行一步或多步下列任選的步驟(ⅰ).將任一基團R1a轉化為R1和/或R2a轉化為R2;
(ⅱ).當R3b不是R3a時，將R3b轉化為R3a;
(ⅲ).將式(ⅠA)的一化合物轉化為式(ⅠA)的另一化合物;
(ⅳ).將式(ⅠA)的一化合物轉化為一藥物上可接受的鹽。
對於R3a表示硝基的式(ⅠA)的化合物來說，R3b優選表示R3a，即硝基。
對於R3a表示除硝基之外的基團的式(ⅠA)化合物來說，R3b優選表示可轉化為R3a的基團。
優選的基團R3b是硝基，如果需要它可轉化為基團R3a。
用基團R3b取代式(Ⅱ)化合物的C-8氫的合適的試劑是合適的常用試劑。
式(Ⅱ)化合物的C-8氫的取代反應條件當然依賴於所選擇的特定試劑，一般所用的條件是所用試劑常用的條件。
一種特別合適的試劑是硝化劑。
採用上述方法的適宜的方式，將式(Ⅱ)化合物與合適的硝化劑反應得到式(ⅠA)化合物，其中R3a表示硝基，然後將硝基轉化為滷素原子或如上所定義的式-NR4aR5a基團。
因此，在某一特定方面，本發明提供了製備式(ⅠA)化合物的方法，該方法包括將如上所定義的式(Ⅱ)的化合物與硝化劑反應，得到式(ⅠA)化合物，其中R3a表示硝基，此後，如果需要可進行下列任選步驟(ⅰ).將任一基團R1a轉化為R1和/或R2a轉化為R2;
(ⅱ).將硝基轉化為另一基團R3a;
(ⅲ).將式(ⅠA)的一化合物轉化為一藥物上可接受的鹽。
式(Ⅱ)化合物可通過式(Ⅲ)化合物的脫水環化來製備
其中R1a表示R1，如在涉及式(ⅠA)時所定義，或可轉化為R1的基團，以及R2a表示R2，如在涉及式(ⅠA)時所定義，或可轉化為它的基團，A1表示-NO或-NH.CHO，A2表示-NH.CH3或-NH2，其條件為當A1是-NO時，A2是-NH.CH3和當A1是-NH.CHO時，A2是NH2;此後，如果需要可將任一基團R1a轉化為R1和/或R2a轉化為R2。式(Ⅲ)化合物的脫水環化可在任何合適的條件下進行，所選擇的有利條件是在該條件下可將所形成的水從反應混合物中除去，因此，該反應一般在100℃至200℃範圍內如180℃至190℃範圍內的高溫下進行。
在本方法的某一方面，特別是當A1是-NO和A2是-NH.CH3時，該反應在與水不溶混的液劑如甲苯中，於溶劑的回流溫度下，並用水分離器將水除去下進行。
R1a和R2a合適的範圍分別包括R1和R2或氮保護基團如苄基。
當R1a和R2a分別表示除R1和R2之外的基團時，上述的R1a轉化為R1和R2a轉化為R2的轉化可使用合適的常用方法進行。例如，當R1a(或R2a)表示氮保護基團如苄基時，可使用合適的常用方法如催化氫化除去該保護基團，並將所得的產物與式(Ⅳ)化合物進行反應
其中A和m如在涉及式(ⅠA)時所定義，以及X表示離去基團如滷化物，例如溴化物或碘化物。
任何反應基團或原子如黃嘌呤氮原子的保護可在上述方法的任一合適的步驟中進行，合適的保護基團包括本領域中常用於保護特殊的基團或原子的保護基團，例如，黃嘌呤氮原子的合適的保護基團是苄基。
保護基團可使用合適的常用方法進行製備和除去。
例如，在鹼，如三乙胺存在下，用苄基氯處理合適的式(Ⅱ)化合物製備N-苄基保護基團;用合適的催化劑如活性碳-鈀，在合適的溶劑如乙醇中，於適宜的高溫下進行催化氫化，或在無水苯中於室溫下用無水氯化鋁處理，從而除去N-苄基保護基團。
按照下列的反應流程圖，其中A1表示-NH.CHO和A2表示-NH2的式(Ⅲ)化合物可相應地由式(A)的6-氨基尿嘧啶製備
其中R1a和R2a如在涉及式(Ⅱ)時所定義。
相應地，在上述反應流程圖中所使用的反應條件為合適的常用的條件。在本方法的優選方面，適於通過使用類似於H.Bredereck和A.Edenhofer，Chem.Berichte88，1306-1312(1955)的方法，使通過(B)和(C)將6-氨基尿嘧啶(A)轉化為相應的式(Ⅲ)化合物的轉化，以及式(Ⅲ)化合物環化形成式(Ⅱ)化合物的環化全部在原處進行。
式(A)的6-氨基尿嘧啶其本身可通過V.Papesch和E.F.Schroder，J.Org.Chem.，16，1879-90(1951)，或YozoOhtsuka，Bull.Chem.Soc.Jap.，1973，46(2)，506-9，的方法進行製備。
按照下列的反應流程圖，其中A1表示-NO和A2表示-NH.CH3的式(Ⅲ)化合物可方便地由式(D)的6-氯代尿嘧啶製備
其中R1a和R2a如在涉及式(Ⅱ)時所定義。
相應地，在上述流程圖中所使用最後的反應條件為合適的常用條件，例如，在H.Goldner，G.Dietz和E.Carstens，LiebigsAnnalenderChemie，691，142-158(1965)的方法中所使用的條件。根據Dietz等人的方法，也可製備式(D)的6-氯代尿嘧啶。
當R3a表示硝基時，硝基轉化為另一基團R3a的合適的轉化包括下列方式(ⅰ).將硝基轉化為滷原子;
(ⅱ).將硝基轉化為氨基;
(ⅲ).將硝基轉化為滷素原子，接著將滷素原子轉化為基團-NR4bR5b，其中R4b和R5b一起與氮原子連接形成任意取代的雜環基;和(ⅳ).將硝基轉化為氨基，隨後將氨基烷基化和/或醯化得到基團-NR4cR5c，其中R4c表示氫，烷基或烷基羰基和R5c表示烷基或烷基羰基。
使用任一合適的滷化劑可將硝基轉化為滷原子。
一種合適的滷化劑是滷化氫，適於在高溫，如50至100℃範圍內，於水溶液條件下，如使用濃鹽酸或濃氫溴酸條件下進行反應。
另一種合適的滷化劑是磷醯滷，如磷醯氯，它可在任何合適的溶劑如二甲基甲醯胺中，於合適的高溫如50℃至150℃範圍內進行反應。
用常用的還原方法，可方便地將硝基轉化為氨基，例如，在室溫下使用錫粉末和濃鹽酸或在室溫下使用含水甲醇中的連二亞硫酸鈉。
當式(ⅠA)化合物中的R3a表示滷原子時，通過與式(Ⅲ)試劑反應，可將其轉化為基團-NR4bR5b
其中R4b和R5b如上所定義。
式(ⅠA)化合物和式(Ⅲ)化合物的反應可在任何合適的溶劑如甲苯中，於能提供合適的產物形成速度的任何溫度下，但合適的是在高溫如50°至180℃範圍內，在大氣壓或高壓下進行。
上述轉化中所用的合適的烷基化方法包括本領域中常用的烷基化方法，例如，在鹼，如碳酸鉀存在下，在任何合適的溶劑如乙腈或甲苯中，使用滷化物，優選的是碘化物的方法。
上述轉化中所用的合適的醯化方法包括本領域中常用的醯化方法，因此，用合適的醯化劑可將氨基轉化為烷基羰基氨基，例如，在高溫下，使用乙酸酐可將氨基轉化為乙醯氨基。
根據上述方法，或如果合適的話，用上述公開的方法製備式(Ⅰ)化合物。
通過任何合適的途徑，可將活性化合物進行配製便於服用，優選的途逕取決於所需治療的疾病，治療須優選使用的單位劑量形式或病人可自服的一次劑量形式。有利地是，該組合物適合於口服、直腸、局部、腸胃外、靜脈內或肌內給藥或由呼吸道給藥。可將製劑設計成能緩慢釋放活性組份的製劑。
本發明的組合物可採用下列形式片劑、膠囊、小袋、小瓶、粉劑、粒劑、錠劑、栓劑、再造粉末、或液體製劑如口服或無菌的腸胃外給藥的溶液或懸浮液，在合適的地方也可設想採用局部給藥的配方。
為了獲得給藥的一致性，本發明組合物優選的是單位劑量形式。
用於口服的單位劑量外觀形式可以是片劑和膠囊，它可含有常用的賦形劑如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸;製片潤滑劑，例如硬脂酸鎂;崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉乙醇酸鈉或微晶纖維素;或藥物上可接受的溼潤劑如十二烷基硫酸鈉。
這些固體口服組合物可由常用的混合、填充、製片或諸如此類的方法製備，反覆的混合操作可使活性劑全部分散於使用大量填充劑的組合物中。
當然，這些操作是本領域中常用的，這些片劑可根據常規的製藥行業已知方法進行包被，特別是用腸溶衣包被。
口服液體製劑可以是如乳劑、糖漿或酏劑的形式，或可提供乾燥製品，使用之前將其用水或其他合適的載體重新配製。這些液體製劑可含有常用的添加劑如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂;乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、或阿拉伯膠;無水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯;防腐劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯或對-羥基苯甲酸丙酯或山梨酸;以及如果需要的話可含有常用的調味劑或著色劑。
這些組合物也可適當地作為用於呼吸道的給藥，它作為溴劑或氣霧劑或用於噴霧器的溶液，或作為吹入劑的微細粉末，它可是單獨的或與惰性載體如乳糖結合。在這種情況下，合適的活性化合物顆粒的直徑應小於50微米，如0.1至50微米，優選小於10微米，例如1至10微米、1至5微米或2至5微米。在合適的地方，可包括少量其它的止喘藥和支氣管擴張藥，例如擬交感神經胺如異丙腎上腺素，異丙乙基去甲腎上腺素、丁腎上腺素、脫羥腎上腺素和麻黃鹼;黃嘌呤衍生物如茶鹼和氨茶鹼及皮質類固醇如去氫氫化可的松和腎上腺興奮劑如ACTH。
對於腸胃外給藥，利用化合物和無菌的載體，並取決於所用的濃度，化合物能懸浮於或溶於載體中，從而製成液體單位劑量形式。在製備溶液中，在裝入合適的小瓶或安瓿瓶並密封之前，可將化合物溶於注射用水並用過濾器滅菌。
有利地是，佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑能溶於載體中。為了提高穩定性，將組合物裝入小瓶進行冷凍，並在真空下除去水。用基本相同的方法製備腸胃外給藥的懸浮液，除了將化合物懸浮於載體而代替將其溶於載體中，以及滅菌不能由過濾來完成之外。在將化合物懸浮於無菌載體中之前，將化合物置於環氧乙烷中進行滅菌。有利地是，表面活性劑或溼潤劑也可包括在組合物中以促進化合物的均勻分散。
根據給藥方法，組合物中可含有重量比為0.1%至99%，優選的為10-60%的活性物質。
式(Ⅰ)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽也可與常用的局部賦形劑結合而以局部配方給藥。
局部配方可以是下列形式，例如軟膏、乳油或洗液、浸滲的敷料、凝膠、凝膠條、噴霧和氣霧劑、在軟膏和乳油中可含有合適的常用添加劑如防腐劑，有助於藥物透入的溶劑和潤滑劑。這些配方可含有相容的常用載體，如乳油或軟膏基質和用於洗液的乙醇或油醇。
用於通式(Ⅰ)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽的合適的乳油、洗液、凝膠條、軟膏、噴霧或氣霧劑配方是本領域中已知的常用配方，例如，在權威性的藥物和美容教課書中所描述的，如由LeonardHillBooks出版的Harry的美容學，Remington的藥物科學，以及英國和美國的藥典。
相應地，式(Ⅰ)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽佔配方重量的約0.5至20%，有利的為約1至10%，例如2至5%，在本發明的治療中，所用化合物的劑量按通常的方式隨疾病的嚴重性、患者的重量和化合物的相對功效而變化。然而，作為一般的指導，合適的單位劑量可為0.1至1000mg，如0.5至200，0.5至100或0.5至10mg，例如0.5、1、2、3、4或5mg;這樣的單位劑量一天可服用多次，例如一天2、3、4、5或6次，但優選每天1或2次，這就使70kg體重的成年人每天的總劑量在約0.1至1000mg範圍，即在約0.001至20mg/kg/天範圍，如0.007至3，0.007至1.4，0.007至0.14或0.01至0.5mg/kg/天，例如0.01，0.02，0.04，0.05，0.06，0.08，0.1或0.2mg/kg/天;這樣的療法可延續數周或數月。
這裡所用的術語「藥物上可接受的」包括既適合於人也適合於獸醫用的物質。
已經確定在上述劑量範圍內，式(Ⅰ)化合物沒有毒物作用。
下列藥理數據和實施例說明了本發明，下列製備說明了中間體至新的式(ⅠA)化合物的製備。
實施例1
1，3-二正丁基-8-硝基黃嘌呤將1，3-二正丁基黃嘌呤(73g，0.28mol)溶於乙酸(120ml)中，然後在87℃下用濃硝酸(49g)處理。1小時後，將該混合物冷卻至5℃，將所得的黃色沉澱濾出並用水(50ml)洗滌。將黃色晶體溶於二氯甲烷中並用水洗滌兩次。然後將分離出的有機層乾燥(無水硫酸鈉)並濃縮得到晶狀產物，產率73g(86%)，m.p.168℃。
1HNMR(CDCl3/DMSO)ppm0.93(t，J＝6.3Hz，6H)，1.1-2.0(m，8H)，3.8-4.25(m，4H)。
實施例21，3-二環丙基甲基-8-硝基黃嘌呤將1，3-二環丙基甲基黃嘌呤(20g，0.076mol)溶於乙酸(33ml)中，然後在87℃下用濃硝酸(13.2g)處理。1小時後，將混合物冷卻至5℃並濾出所得的黃色沉澱，將黃色晶體溶於二氯甲烷中用水洗滌，分離出的有機層用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。產物自濃縮液中結晶得到黃色晶狀產物，產量12.2g(56.5%)，m.p.207℃(分解)。
1HNMR(CDCl3)ppm0.35-0.7(m，8H)，1.1-1.7(m，2H)，3.95-4.2(m，4H)，9.0-11.0(br.用D2O交換，1H)。
下列化合物可用類似於實施例1中所述的方法進行製備，根據這裡和英國專利申請號8826595，4中所述方法製備合適的1，3-二環烷基甲基黃嘌呤。
表1
實施例71，3-二正丁基-8-氨基黃嘌呤鹽酸化物將由實施例1得到的1，3-二正丁基-8-硝基黃嘌呤(8.5g)懸浮於濃鹽酸(85ml)中，然後在室溫下用小批量錫粉末(14.5g)處理。在攪拌10分鐘後，懸浮液的黃色消失。此後，濾出沉澱並自乙醇中重結晶兩次。所得的產物為無色晶體，產量5.5g(63%)m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO)ppm0.90(t，J＝6.1Hz，6H)，1.05-1.9(m，8H)，3.65-4.15(m，4H)，6.9(br.用D2O交換，4H)。
實施例81，3-二正丁基-8-氨基黃嘌呤用1N氫氧化鈉溶液中和由實施例6所得的鹽酸化物得到1，3-二正丁基-8-氨基黃嘌呤，為一晶狀化合物，產率92%，m.p89℃。
實施例91，3-二環丙基甲基-8-氨基黃嘌呤在室溫下，用小批量的錫(8g)處理懸浮於50ml濃鹽酸中的1，3-二環丙基甲基-8-硝基黃嘌呤(4g，0.014mol)然後將此混合物在室溫下攪拌兩小時，濾出所得的沉澱並自乙醇中結晶，得到白色晶體的標題產物，產量0.9g(23%)，m，p，281℃。
在另一方法中，使用連二亞硫酸鈉作為還原劑(於甲醇-水混合物中)，產率為36%(與實施例13相比)。
1H NMR(CDCl3)
ppm0.3-0.6(m，8H)，1.0-1.6(m，2H)，3.7-4.0(m，4H)，5.75(br，2H)，10.84(br.用D2O 交換，1H)。
實施例10至12用類似於上述實施例7的化合物的製備方法製備下列化合物。
表2
實施例131，3-二環丙基-8-氨基黃嘌呤將1，3-二環丙基-8-硝基黃嘌呤(0.4g，0.0014mol)溶於甲醇(20ml)中，在室溫下用連二亞硫酸鈉水溶液(0.5g在5ml中)處理並攪拌。在攪拌三小時後，真空下除去溶劑，用二氯甲烷溶解殘餘物並用水(40ml)萃取。
在用無水硫酸鈉乾燥有機層後，除去溶劑並將殘餘物自乙醇中結晶，產量0.06g(17%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.6-1.4(m，8H)，2.6-3.25(m，2H)，7.8(s，1H)，12(br.用D2O交換，1H)。
實施例141，3-二正丁基-8-乙醯氨基黃嘌呤將1，3-二正丁基-8-氨基黃嘌呤(0.5g)鹽酸化物的甲苯(30ml)溶液與三乙胺(0.16g)一起攪拌30分鐘。在加入乙酐(0.32g)後，將混合物回流6小時。將反應混合物用水(4×30ml)萃取，分離出有機層並用無水硫酸鈉乾燥。然後蒸發除去溶劑得到產物，產量0.1g(20%)，m.p.180℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.93(t，J＝6.4Hz，6H)，1.1-1.9(m，8H)，2.27(s，3H)，4.01(t，J＝6.7Hz)，8.9(br，用D2O交換，1H).
實施例15
1，3-二正丁基-8-氯代黃嘌呤將1，3-二正丁基-8-硝基黃嘌呤(0.5g，0.0016mol)與濃鹽酸(8ml)回流18小時。反應混合物用二氯甲烷(20ml)萃取，用水洗滌有機層至中性，然後用無水硫酸鈉乾燥。真空蒸發除去溶劑，並將殘餘物自乙醇中重結晶，得到標題化合物，產量0.38g(73%)，m.p.152℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.97(t，J＝6.1Hz，6H)，1.1-2.0(m，8H)，4.11(t，J＝7Hz，4H)，13.1(br.，用D2O交換，1H)。
實施例161，3-二正丁基-8-溴代黃嘌呤用實施例15所述的方法，由1，3-二正丁基-8-硝基黃嘌呤(0.5g，0.0016mol)和濃氫溴酸(8ml)製備1，3-二正丁基-8-溴代黃嘌呤。在乙醇中重結晶後得到標題產物，產量0.4g(91%)，m.p.178℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.97(t，J＝6.1Hz，6H)，1.1-2.0(m，8H)，4.11(t，J＝6.9Hz，4H)，13.3(br.用D2O交換，1H)。
實施例171，3-二環丙基甲基-8-氯代黃嘌呤將1，3-二環丙基甲基-8-硝基黃嘌呤(6g，0.023mol)溶於二甲基甲醯胺(20ml)中，並在120℃下與磷醯氯(14g)反應1小時。然後在室溫下用水處理此混合物並攪拌1小時。濾出沉澱，將其溶於乙酸乙酯中，用無水硫酸鈉乾燥並真空下除去溶劑，產量2.5g(40%)，m.p.220℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.35-0.65(m，8H)，1.05-1.65(m，2H)，4.1(d，J＝7.1Hz，4H)，13.4(br.用D2O交換，1H)。
實施例181，3-二環己基-8-氯代黃嘌呤用類似於實施例17所述的方法，由1，3-二環己基-8-硝基黃嘌呤(2g，0.006mol)和磷醯氯(3.9g)的二甲基甲醯胺(6ml)溶液製備1，3-二環己基-8-氯代黃嘌呤。在乙酸乙酯中重結晶後得到晶狀產物，m.p.135℃。
1H NMR(CDCl3)ppm1.0-2.7(m，20H)，4.3-5.0(m，2H)。
實施例191，3-二正丁基-8-哌啶子基黃嘌呤將1，3-二正丁基-8-溴代黃嘌呤(2g，0.0029mol)溶於甲苯(50ml)中，在加入哌啶(5g，0.0058mol)後，將混合物回流9小時。然後將反應混合物用水(4×30ml)萃取，用無水硫酸鈉乾燥有機層並真空下除去溶劑。將殘餘物自乙醇中重結晶得到標題產物，產量0.4g(20%)，m.p.221℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.85-1.15(m，6H)，1.15-2.1(m，14H)，3.5-3.8(m，4H)，11(br.用D2O交換，1H)。
實施例201，3-二環丙基甲基-8-嗎啉代黃嘌呤用類似於實施例19所述的方法，由1，3-二環丙基甲基-8-氯代黃嘌呤(0.3g，0.001mol)和嗎啉(0.2g，0.0022mol)製備1，3-二環丙基甲基-8-嗎啉代黃嘌呤。所得的標題產物為一晶狀固體，m，p.＞250℃，產量0.09g(26%)。
1H NMR(CDCl3)ppm0.3-0.65(m，8H)，1.0-1.7(m，2H)，3.5-4.2(m，12H)，11.4(br.用D2O交換，1H)。
實施例211，3-二正丁基-8-吡咯烷基黃嘌呤用類似於實施例19所述的方法，由1，3-二正丁基-8-溴代黃嘌呤(1g，0.0029ml)和吡咯烷(0.041g，0.0057mol)製備標題化合物，所得的標題產物為一晶狀固體，m.p.＞250℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.097(t，J＝6.3Hz，6H)，1.1-2.25(m，12H)，3.5-3.8(m，4H)，3.8-4.2(m，4H)，10.9(br.用D2O交換，1H)。
實施例221，3-二環丙基甲基-8-吡咯烷基黃嘌呤用類似於實施例19中所述的方法，由1，3-二環丙基甲基-8-氯代黃嘌呤(0.3g，0.0011mol)和吡咯烷(0.2g，0.0028mol)製得標題化合物，所得的標題產物為一晶狀固體，m.p.＞250℃.
1H NMR(CDCl3)ppm0.3-0.65(m，8H)，1.1-1.8(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，3.5-3.8(m，4H)，3.8-4.1(m，4H)，10.6(br.用D2O交換，1H)。
實施例231，3-二環丙基甲基-8-哌啶基(piperidinyl)黃嘌呤.
用類似於實施例19中所述的方法，由1，3-二環丙基甲基-8-溴代黃嘌呤(1.2g，0.0037mol)和哌啶(0.79g，0.009mol)製備標題化合物，所得的標題產物為一晶狀固體，m.p.＞250℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.3-0.6(m，8H)，1.05-1.55(m，2H)，1.55-1.9，(m，6H)，3.45-3.8(m，4H)，3.8-4.05(m，4H)，13.3(br.，用D2O交換，1H)。
實施例241，3-二環己基甲基-8-哌啶基黃嘌呤用類似於實施例19中所述的方法，由1，3-二環己基甲基-8-溴代黃嘌呤(0.7g，0.0017mol)和哌啶(0.28g，0.003mol)製備標題化合物，所得的標題產物為一晶狀固體，m.p.266℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.75-2.2(m，28H)，3.5-3.75(m，4H)，3.75-4.05(m，4H)，10.72(br，用D2O交換，1H)。
實施例251，3-二環己基甲基-8-溴代黃嘌呤用類似於實施例15中所述的方法，由1，3-二環己基甲基-8-硝基黃嘌呤(1g，0.0026mol)和濃氫溴酸(40ml，48%)經32小時製備標題化合物，所得的標題產物為一晶狀固體，m.p.247℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.75-2.2(m，22H)，3.89(d，J＝7.2Hz，4H)，13.45(br.用D2O交換，1H)。
實施例261，3-二環己基-8-硝基黃嘌呤用類似於實施例1中所述的方法，由1，3-二環己基黃嘌呤(1.5g，0.0044mol)、濃硝酸(0.56g)和乙酸(1.9ml)製備標題化合物，所得的標題產物為一晶狀固體，m.p.＞250℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.8-2.7(m，20H)，4-5(m，2H)。
製備11，3-二環丙基甲基黃嘌呤用類似於Chem.Berichte88，1306-1312，1955中所述的方法製備1，3-二環丙基甲基黃嘌呤將20.2g(0.0855mol)的1，3-二環丙基甲基-6-氨基-尿嘧啶溶於100ml甲醯胺中，然後加入5.9g亞硝酸鈉，並在60℃，攪拌下緩慢加入13.4ml甲酸。在顏色由黃變為紫色後，將混合物加熱至100℃，並分小批量加入3.1g連二亞硫酸鈉(Na2S2O4)。
然後將混合物加熱至180-190℃，並在此溫度下放置30分鐘。
冷卻後，抽吸出沉澱，用50ml水洗滌並自甲苯中重結晶。產量22.5g，m.p.203℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.44-0.54(8H，q);1.18-1.57(2H，m);3.98-4.12(4H，2d);7.81(1H，s);12.8-13.2(1H，s，用D2O交換)。
製備21，3-二環丁基甲基黃嘌呤用類似於製備1中所述的方法，由1，3-二環丁基甲基-6-氨基尿嘧啶製備1，3-二環丁基甲基黃嘌呤。離析出的標題化合物為一晶狀固體，m.p.191℃。
1H NMR(CDCl3)ppm1.6-2.3(12H，m);2.4-3.2(2H，m);4.16(2H，d，J＝7.0Hz);4.21(2H，d，J＝7.3Hz);7.76(1H，d，J＝1.3Hz，用D2O交換得到s)，12.7(1H，br.s，用D2O交換)。
製備31，3-二環戊基甲基黃嘌呤用類似於製備1中所述的方法，由1，3-二環戊基甲基-6-氨基尿嘧啶製備1，3-二環戊基甲基黃嘌呤。離析出的標題化合物為一晶狀固體，m.p.208℃。
1H NMR(CDCl3)ppm1.0-2.0(16H，m);2.2-2.9(2H，m);4.0-4.3(4H，m);7.78(1H，d，J＝1.2Hz，用D2O交換得到s);12.9(1H，br.s，用D2O交換)。
製備41，3-二環己基甲基黃嘌呤用類似於製備1中所述的方法，由1，3-二環己基甲基-6-氨基尿嘧啶製備1，3-二環己基甲基黃嘌呤。離析出的標題化合物為一晶狀固體，m.p.237℃。
1H NMR(CDCl3)ppm0.8-2.2(22H，m);3.85-4.15(4H，m(dd));7.73(1H，s);13.1(1H，br.s，用D2O交換)。
製備51，3-二環丙基甲基-6-氨基尿嘧啶用類似於J.Org.Chem.16，1879-1890(1951)中所述的方法，製備1，3-二環丙基甲基-6-氨基尿嘧啶在70℃下，用44ml(0.43mol)的乙酐和14g(0.165mol)的氰基鯨蠟酸處理22.6g(0.138mol)的N，N′-二環丙基甲基脲(由製備1)2小時。
在冷卻並加入15ml水後，在45℃，攪拌下向該混合物中緩慢滴加40ml50%NaOH/水溶液。
在室溫下攪拌1小時後，分離出強鹼溶液，並用60ml水小心洗滌油狀殘餘物。
在攪拌下將半固體殘餘物溶於220ml甲醇中，並滴加到1升水中。從而產物結晶出來。產量25.5g，約78.5%，m.p.85-95℃(似蠟的)。
製備61，3-二環戊基甲基-6-氨基尿嘧啶用類似於製備5中所述的方法，由N，N′-二環戊基甲基脲製備1，3-二環戊基甲基-6-氨基尿嘧啶，離析出的標題化合物為一晶狀固體，m.p.108℃。
1H NMR(CDCl3)ppm1.0-2.6(18H，m);3.86(4H，d，J＝7.4Hz);4.98(3H，m，2H用D2O交換)。
製備71，3-二環己基甲基-6-氨基尿嘧啶用類似於製備5中所述的方法，由N，N′-二環己基甲基脲製備1，3-二環己基甲基-6-氨基尿嘧啶。離析出的標題化合物為一晶狀固體，m.p.185℃。
製備8N，N′-二環丙基甲基脲用類似於J.Org.Chem.16，1879-1890，(1951)中所述的方法製備N，N′-二環丙基甲基脲，m.p.124℃。
用溶於100ml水中的25g氫氧化鈉處理68.2g(0.634mol)環丙基甲胺鹽酸化物的800ml水溶液，並將該混合物冷卻至-15℃。
然後在攪拌下，通過一毛細管緩慢地導入33g光氣。此後將混合物攪拌1小時，若必要的話，用0.1NHCl酸化後，將產物用二氯甲烷萃取。
在用水洗滌、無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑後，得到產物。產量21g，約40%。
由水相得到20g未反應的原料(環丙基甲胺鹽酸化物)。
1H NMR(CDCl3)ppm0.06-0.59(8H，m);0.72-1.06(2H，m);3.01-3.09(4H，d);4.66(1H，br.s.用D2O交換)。
製備9N，N′-二環丁基甲基脲用類似於製備8中所述的方法，由環丁基甲胺製備N，N′-二環丁基甲基脲。離析出的標題化合物為一晶狀固體，m.p.155℃。
1H NMR(CDCl3)ppm1.4-2.8(14H，m);3.0-3.3(4H，m)4.59(2H，br.s.用D2O交換)。
製備10N，N′-二環戊基甲基脲用類似於製備8中所述的方法，由環戊基甲胺製備N，N′-二環戊基甲基脲。離析出的標題化合物為一晶狀固體，m.p.150℃1H NMR(CDCl3)ppm1.0-2.2(18H，m)，2.9-3.2(4H，m);4.59(2H，br.s，用D2O交換)。
製備11N，N′-二環己基甲基脲用類似於製備8中所述的方法，由環己基甲胺製備N，N′-二環己基甲基脲。離析出的標題化合物為一晶狀固體，m.p.159℃藥理數據a).環腺苷酸磷酸二酯酶的抑制方法所用的方法是由Arch，J.R.S.和Newsholme，E.A.在Biochem.J.158，603，(1976)中描述的方法
通過多次離心分離除去暗淡的淺褐黃色覆蓋物並用等滲緩衝液(組成(mM)NaCl 13.7，KCl 4，CaCl2·2H2O 1.8，Na2HPO4·12H2O 0.8，NaH2PO40.2，MgSO4·7H2O 0.7，Hepes 3.4;pH 7.4)洗滌從枸櫞酸鈉(16mM;0.1ml/ml血)抗凝血的血中得到紅細胞。
通過將4體積的7mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)與紅細胞混合，接著聲處理(Sonification)(3×10秒;∶100W)然後在4200Xg下離心分離30分鐘，將磷酸二酯酶萃取出來。
使用上面提到的參考資料中所描述的放射化學方法，將全部上清液稀釋於萃取介質中，在製備6小時內測定磷酸二酯酶的活性。
結果實施例號Ki〔μM〕環腺苷酸磷酸二酯酶(紅細胞)117215.936.144.855.471.391.6100.53110.571314
1715.1182319＜1002011.52229.72355.9257.9b).血液嗜曙紅細胞增多的誘導和藥物的作用動物使用雄性CharlesRiverSpragueDawley大鼠，體重在250至300g之間。
所用的方法是由Laycock等人(Int.Arch.Appl.Immunol，(1986)，81，363)所描述的方法的改進方法。
將粒徑40至120微米的交聯葡聚糖G200以0.5mg/ml懸浮於等滲鹽水中，在4℃下貯存48h。在第0、2和5天，給大鼠靜脈注射1ml懸浮液，對照組給鹽水。在每一情況下，在給交聯葡聚糖之前給測試化合物，在交聯葡聚糖給藥時，採用預期得到最大活性的接觸時間。在第天從大鼠的尾靜脈取血用於測量總的和不同的白細胞計數。
每次測定一個化合物時，應包括具有至少6隻動物的一個對照組。對照組給交聯葡聚糖和載體而沒有測試化合物。將用藥物處理的動物的結果同對照組比較。另一方面，如果對於任一實驗其對照組的平均值不是統計上不同於所有對照組總和的平均值，那麼對於該實驗被處理動物的結果應與所有對照組總和的平均值比較。
總的和不同的白細胞計數將取自大鼠尾靜脈的血樣20μl加到10ml等中子異位素Ⅱ(IsotonⅡ)中，在30分鐘內，加入Zaponin(3滴)以溶解紅細胞，五分鐘後用CoulterCounterModelDN.測定總的細胞計數。用May-Grunwald和吉姆薩染劑將顯微鏡載物片上的血塗片固定和染色，每一載物片至少計數400個細胞。
統計用斯氏(Student)的t方法計算概率值。
結果測試化合物對交聯葡聚糖誘導大鼠中嗜曙紅細胞增多的作用表示在表3中，在每次注射交聯葡聚糖前30分鐘內口服測試化合物。結果表明測試化合物用劑量相關的方式抑制了誘導的嗜曙紅細胞增多。
表3測試化合物劑量mg/kg%對照平均值±SEM(口服-30分鐘)(n＝12或更多)載體劑量對照-100±7+交聯葡聚糖i.v.
否定對照 - 10±0.9＊＊＊鹽水i.v.
實施例125.0109±6實施例725.091±6實施例9 2.0 48±7＊＊＊0.2 61±8＊＊實施例10 5.0 47±4＊＊＊注＊＊p＜0.01＊＊＊p＜0.00權利要求
1.製備式(IA)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽的方法
其中R1和R2各自獨立地表示烷基或式(a)的部分其中m表示零或整數1、2或3；A表示取代的或未取代的環烴基，其條件是當R1表示甲基時R2不為甲基；R3a表示滷原子、硝基或-NR4R5基團，其中R4和R5各自獨立地表示氫、烷基或烷基羰基或R4和R5一起與氮連接形成任意取代的雜環基；該方法包括將式(Ⅱ)化合物
其中R1a表示R1，如在涉及式(IA)時所定義，或可轉化為R1的基團，以及R2a表示R2，如在涉及式(IA)時定義，或可轉化為它的基團，將其與一種能用基團R3b取代式(Ⅱ)化合物的C-8氫的試劑進行反應，其中R3b表示R3a，如在上述涉及式(IA)時定義，或可轉化為它的基團；此後，如果需要可進行一步或多步下列任選的步驟(i).將任一基團R1a轉化為R1和/或R2a轉化為R2；(ii).當R3b不是R3a時，將R3b轉化為R3a；(iii).將式(IA)的一化合物轉化為式(IA)的另一化合物；(iv).將式(IA)的一化合物轉化為一藥物上可接受的鹽。
2.根據權利要求1的方法，所製備的化合物其中R1表示式(a)的部分。
3.根據權利要求1或2的方法，所製備的化合物其中R2表示式(a)的部分。
4.根據權利要求1至3的任一方法，所製備的化合物其中R1和R2各自獨立地表示式(a)的部分。
5.根據權利要求1至4的任一方法，所製備的化合物其中A表示取代的或未取代的C3-8環烷基。
6.根據權利要求1至5的任一方法，所製備的化合物其中A表示取代的或未取代的環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
7.根據權利要求1至6的任一方法，所製備的化合物其中A表示環丙基或環丁基。
8.根據權利要求1至7的任一方法，所製備的化合物其中A表示環丙基。
9.根據權利要求1至8的任一方法，所製備的化合物其中R3a是硝基或-NHR4基團，其中R4表示氫或烷基羰基。
10.根據權利要求1至9的任一方法，所製備的化合物其中R3a表示氨基。
11.根據權利要求1至8的任一方法，所製備的化合物其中R3a表示滷原子。
12.根據權利要求1至8的任一方法，所製備的化合物其中R3a表示具有單環或稠環的飽和的雜環基，每一個環具有5至7個環原子，該環原子可任意包括多至兩個選自O、N或S的另外的雜原子。
13.根據權利要求12的方法，所製備的化合物其中R3a表示吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基。
14.根據權利要求1至13的任一方法，所製備的化合物其中m表示1。
15.根據權利要求1的方法，所製備的化合物選自1，3-二正丁基-8-硝基黃嘌呤;1，3-二環丙基甲基-8-硝基黃嘌呤;1，3-二環丁基甲基-8-硝基黃嘌呤;1，3-二環戊基甲基-8-硝基黃嘌呤;1，3-二環己基甲基-8-硝基黃嘌呤;1，3-二正丁基-8-氨基黃嘌呤;1，3-二環丙基甲基-8-氨基黃嘌呤;1，3-二環丁基甲基-8-氨基黃嘌呤;1，3-二環戊基甲基-8-氨基黃嘌呤;1，3-二環己基甲基-8-氨基黃嘌呤;1，3-二環丙基-8-氨基黃嘌呤;1，3-二正丁基-8-乙醯氨基黃嘌呤;1，3-二正丁基-8-氯代黃嘌呤;1，3-二正丁基-8-溴代黃嘌呤;1，3-二環丙基甲基-8-氯代黃嘌呤;1，3-二環己基-8-氯代黃嘌呤;1，3-二正丁基-8-哌啶子基黃嘌呤;1，3-二環丙基甲基-8-嗎啉代黃嘌呤;1，3-二正丁基-8-吡咯烷基黃嘌呤;1，3-二環丙基甲基-8-吡咯烷基黃嘌呤;1，3-二環丙基甲基-8-哌啶基黃嘌呤;1，3-二環己基甲基-8-哌啶基黃嘌呤;1，3-二環己基甲基-8-溴代黃嘌呤;以及1，3-二環己基-8-硝基黃嘌呤;或其合適的藥物上可接受的鹽。
16.根據權利要求2的方法，製備1，3-二環丙基甲基-8-氨基黃嘌呤或其藥物上可接受的鹽。
17.根據權利要求1的方法，該方法包括將式(Ⅱ)化合物與硝化劑反應，得到式(ⅠA)化合物，其中R3a表示硝基，此後，如果需要可進行下列任選步驟(ⅰ).將任一基團R1a轉化為R1和/或R2a轉化為R2;(ⅱ).將硝基轉化為另一基團R3a;(ⅲ).將式(ⅠA)的一化合物轉化為一藥物上可接受的鹽。
18.根據權利要求1的方法，其中硝基轉化為另一基團R3a的轉化選自下列方式(ⅰ).將硝基轉化為滷原子;(ⅱ).將硝基轉化為氨基;(ⅲ).將硝基轉化為滷原子，接著將滷原子轉化為-NR4bR5b基團，其中R4b和R5b一起與氮原子連接形成任意取代的雜環基;(ⅳ).將硝基轉化為氨基，隨後將氨基烷基化和/或醯化得到-NR4cR5c基團，其中R4c表示氫、烷基或烷基羰基和R5c表示烷基或烷基羰基。
全文摘要
一種治療腦血管疾病和/或與大腦衰老有關的疾病和/或其它疾病的方法，該方法包括服用有效且無毒的量的式(I)化合物或其合適的藥物上可接受的鹽其中R-(CH其中M表示零或整數1、2或3；A表示取代的或未取代的環烴基；R
文檔編號C07D473/06GK1047502SQ90102240
公開日1990年12月5日 申請日期1990年3月23日 優先權日1989年3月23日
發明者哈拉爾德·馬殊勒, 巴巴拉·安·斯派塞, 哈裡·史密夫 申請人:比徹姆-伍爾芬公司, 比徹姆集團公司