具有兩個核和一個開口的改進釋放劑型的製作方法

2023-10-11 16:28:59 2

專利名稱：具有兩個核和一個開口的改進釋放劑型的製作方法
技術領域：
本發明涉及劑型，所述劑型提供了其中含有的活性成分的改進釋放。所述劑型包含兩個或多個被具有一個或多個開口的殼包圍的核。所述開口遠離至少一個核。較佳地，所述開口接近至少一個核，而遠離至少另一個核。
背景技術：
改進釋放藥物劑型長久以來一直用於優化給藥並提高患者的順應性，尤其是通過減少患者每日必須攝入的藥物的劑數。在某些情況下，劑型還最好以不同的速率或在不同的時間釋放超過一種藥物。改進釋放劑型應是理想地可適用的，從而使得釋放速率和分布圖(profile)能適應生理和計時治療的要求。由於藥物的治療效果的產生和持續時間各不相同，就像它們的吸收、分布、代謝和清除一樣，通常最好以不同的方式改變不同藥物的釋放，或者使第一劑藥物(活性成分)立即從劑型中釋放，而第二劑相同或不同的藥物以改進的，例如，延遲的、脈衝的、重複作用的、受控的、持續的、拖延的、延長的或阻滯的方式釋放。
劑型(或者給藥體系)能以受控的速率(例如，持續的、拖延的、延長的或阻滯的釋放)釋放藥物的熟知的機理包括，擴散、侵蝕和滲透。通常的做法是使用上述機理的組合來設計劑型，以得到具體活性成分的特別理想的釋放分布圖。本領域技術人員容易認識到，提供多個隔室(例如，多個核部分和/或多個殼部分)的劑型結構，在其提供用來控制一個或多個活性成分釋放的許多不同的機制的靈活性方面特別有利。
改進釋放劑型的一個重要目的是提供所需的藥物的血液濃度對時間(藥代動力學，或者稱作PK)的分布圖。根本上，藥物的PK分布圖是由藥物被吸收入血液中的速率，以及藥物從血液中消除的速率所控制的。為了被吸收入血液(循環系統)中，藥物必須首先溶解在胃腸(g.i.)流體中。對於那些在胃腸流體中的溶解是藥物吸收的速率限制步驟的較快吸收的藥物來說，控制溶解(即，藥物從劑型中釋放)速率就可使藥劑師控制吸收入患者的循環系統中的藥物的速率。在其它的影響因素中，所需的PK分布圖的類型，以及相應的溶解類型或所需的釋放分布圖，取決於具體的活性成分和治療的生理條件。
一種特別理想的PK分布圖是通過這樣一種劑型來實現的它提供延遲釋放的溶解分布圖，其中，在例如被患者攝入後所述劑型與液體介質接觸之後，來自該劑型的一種或多種藥劑的釋放延遲了預定的時間。延遲期(「滯後時間」)過後可以是所述活性成分的立即釋放(「延遲爆發」)，或者也可以是所述活性成分的持續(拖延的、延長的或阻滯的)釋放(「延遲，然後持續」)。例如，美國專利No.5,464,633公開了延遲釋放劑型，其中，外包衣層通過壓制包衣工藝來施加。包衣的含量為核的105-140重量％，用以產生具有所需的時間延遲分布圖的產品。
一種特別理想的延遲釋放PK分布圖的類型得自「脈衝」釋放分布圖，其中，例如，釋放第一劑的第一藥物，然後是一個延遲期(「滯後時間」)，在此期間基本上沒有第一藥物從藥劑中釋放出來，接著是後一劑的相同藥物的立即或持續釋放。在一個特別理想類型的脈衝給藥體系中，第一劑在劑型與液體介質接觸後基本上立即釋放。在另一個特別理想類型的脈衝給藥體系中，延遲期大致等於治療濃度的第一劑保持在血液中的時間。脈衝給藥體系特別適用於藥物的連續釋放不理想的用途。其例子是顯示首先通過肝臟來代謝的藥物，引起生物耐受性的藥物，即，治療效果隨著藥物在作用位點的持續存在而降低的藥物，以及功效受身體功能或疾病的晝夜節律影響的藥物。一種典型的脈衝劑型類型含有在外包衣或殼中第一劑藥物，而後續的藥劑包含在內包衣的下層，或者中心核中。例如，PCT公報WO 99/62496公開了一種劑型，它包含立即釋放的藥劑，該藥劑包含在施加在滲透劑型的半透膜表面上的外包衣中。美國專利4,857,330和4,801,461公開了這樣的劑型，它們包含包圍半透壁(它又包圍含有第二藥劑的內隔室)的外部藥物包衣，並包含用於連接藥劑的內部與外部使用環境的出口配置。這些劑型設計為立即從外部包衣中釋放藥物，然後是較短的延遲期，接著是藥物從內隔室中持續釋放。
例如，美國專利No.4,576,604公開了一種滲透配置(劑型)，它包含被其中具有通道的壁(包衣)包圍的藥物隔室。該壁可包含立即釋放藥劑，所述內部藥物隔室可包含持續釋放藥劑。美國專利No.4,449,983公開了另一種滲透配置，它包含兩種分隔放置的藥物，它們由所述配置分開給藥。該配置包含兩個隔室，每一藥物一個隔室，由分隔物隔開。各個隔室具有與配置外部連通的孔。美國專利No.5,738,874公開了能以不同釋放速率釋放一種或多種藥物的3層藥物壓製片劑，其中，立即釋放活性成分劑可包含在壓制的包衣層中，在一個實施方式中，外部的壓制包衣層可通過侵蝕機制起作用，以延遲核中含有的第二劑活性成分釋放。上述這些體系受可加入外部包衣或殼中的藥物量的限制，而可加入外部包衣或殼中的藥物量又受外部包衣或殼的可達到的厚度的限制。
另一種脈衝給藥體系類型例舉在美國專利No.4,865,849中，該專利描述了能在相繼的時間釋放活性物質的片劑，該片劑包含含有一部分活性物質的第一層，插在第一層與含有剩餘部分的活性物質的第三層之間的水溶解性或水膠凝性阻擋層，並且所述阻擋層和第三層設置在不可溶的、不可滲透的殼中。該殼可通過各種方法，例如噴塗、壓制或浸漬來施加，或者片劑部分可插入預先形成的殼中。呈疊層結構的多層壓製片劑必然需要不可滲透的部分包衣(殼)，以得到脈衝釋放分布圖。這些體系的缺點是非常複雜，並且裝配包含多種不同組分的多個分開隔室的成本高。
先前已設計了具有多個核裝在單個殼中的劑型，以使之能靈活地用於定劑量給藥法。例如，PCT公報WO 00/18447描述了適用於含有至少兩個不同的藥物劑量包的口服複合給藥體系，所述藥物劑量包在相互比較以及與整個複合給藥單元相比時，顯示出活性劑相同的溶解分布圖，並且基本上被使所述複合給藥體系分成各個藥物劑量包有劃痕的壓制包衣包圍。在該例中，兩個立即釋放隔室被有劃痕的延長釋放隔室包圍。活性成分可僅僅包含在延長釋放隔室中，或者還包含在兩個立即釋放隔室中。該例中的複合給藥體系通過壓制包衣延長釋放隔室以基本上包圍立即釋放隔室來製備。
本文中描述了用來提供活性成分的改進釋放的改進劑型。該劑型包含至少一種活性成分以及至少兩個被殼包圍的核，其中，所述殼包含一個或多個遠離一個核的開口。較佳地，所述開口接近至少一個核或與之連接，但是遠離至少另一個核。用這一方式，至少一個核通過開口與劑型外部連通，而其中至少另一個核不與劑型外部連通。在與液體介質接觸時，可存在於一個或多個核中、殼中、或者它們的部分或組合中的活性成分以改進的方式從劑型中釋放出來。

發明內容
本發明提供了一種劑型，它包含至少一種活性成分、第一核和第二核，所述第一核和第二核被殼包圍，其中，所述殼包含一個或多個開口，並且提供了在所述劑型與液體介質接觸時至少一種活性成分的改進釋放，所述第一核或第二核中的至少一個遠離所述開口。
本發明還提供了一種劑型，它包含含有藥物有效劑量的第一活性成分的第一核，以及含有藥物有效劑量的第二活性成分的第二核，所述第一核和第二核各自被殼包圍，其中，所述殼包含許多開口，並提供了在所述劑型與液體介質接觸時所述第二活性成分的改進釋放，所述第二核位於遠離所有開口的位置，並且所有開口僅僅接近所述第一核。


圖1A和1B描述了本發明的劑型。
圖2A、2B和2C描述了本發明的另一種劑型。
圖3A、3B和3C描述了本發明的另一種劑型。
圖4A、4B和4C描述了本發明的另一種劑型。
圖5A、5B和5C描述了本發明的另一種劑型。
圖6示出了本發明的各種開口。
具體實施例方式
本文中使用的術語「劑型」適用於設計用來包含具體預定量(劑量)的特定組分，例如下述定義的活性成分的任何固體、半固體或液體組合物。合適的劑型可以是給藥體系，包括口服給藥、含服給藥、直腸給藥、局部或黏膜給藥、或者皮下植入，或者其它植入藥物給藥體系；或者給予礦物質、維生素和其它營養物質、口腔護理劑、矯味劑等的組合物。較佳地，本發明的劑型可考慮是固體，但是它們可以包含液體或半固體成分。在特別優選的實施方式中，該劑型是用來將藥物活性成分輸送到人胃腸道中的口服體系。
用於本發明的合適的活性成分包括，例如藥物、礦物質、維生素或其它營養物質、口腔護理劑、矯味劑、以及它們的混合物。合適的藥物包括鎮痛藥、消炎藥、抗關節炎藥、麻醉藥、抗組胺藥、鎮咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、止吐藥、消脹藥、抗真菌藥、解痙藥、食慾抑制劑、支氣管擴張藥、心血管制劑、中樞神經系統製劑、中樞神經系統興奮劑、減輕充血劑、口服避孕藥、利尿藥、祛痰藥、胃腸道製劑、偏頭痛製劑、暈動病產品、粘液溶解藥、肌肉鬆弛劑、骨質疏鬆症製劑、聚二甲基矽氧烷、呼吸製劑、助睡製劑、尿道製劑、以及它們的混合物。
合適的口腔護理製劑包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、齲齒抑制劑、局部麻醉劑、黏膜保護劑等。
合適的矯味劑包括薄荷醇、薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料、以及它們的組合等。
合適的胃腸道製劑的例子包括抗酸藥如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸二羥基鋁鈉；刺激性輕瀉藥如吡沙可啶、波希鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸和去氫膽酸、以及它們的混合物；H2受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、尼扎替丁；質子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細胞保護劑如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸道促動藥如普盧卡比利，針對幽門螺桿菌的抗生素如克拉黴素、阿莫西林、四環素和甲硝唑；止瀉藥如地芬諾酯和洛哌丁胺；格隆溴銨；止吐藥如昂丹司瓊；鎮痛藥如美沙拉明。
在本發明的一個實施方式中，活性成分可選自吡沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西米替丁、普盧卡比利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉明、鉍、抗酸藥、及其藥學可接受的鹽、酯、異構體、以及它們的混合物。
在另一個實施方式中，活性成分可選自鎮痛藥、消炎劑和解熱藥，例如非甾體類消炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；醋酸衍生物，如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、託美汀等；芬那酸衍生物，如甲芬那酸，甲氯滅酸、氟芬那酸等等；聯苯基羧酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類製劑，如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個具體的實施方式中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普嗪、普拉洛芬、舒洛芬、及其藥學可接受的鹽、衍生物、以及它們的組合物。在本發明的另一個具體的實施方式中，活性成分可選自對乙醯氨基酚、乙醯水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔、及其藥學可接受的鹽、酯、異構體、以及它們的混合物。
在本發明的另一個實施方式中，活性成分可選自上呼吸道劑，例如偽麻黃鹼、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、艾司咪唑、特非那定、弗克芬德、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、它們的混合物、及其藥學可接受的鹽、酯、異構體、以及它們的混合物。
合適的聚二甲基矽氧烷的例子，它包括但不限於二甲矽油和西甲矽油，是美國專利4,906,478、5,275,822和6,103,260中公開的那些，上述各個文件的內容納入本文中作為參考。本文中使用的術語「西甲矽油」指的是聚二甲基矽氧烷的大類，包括但不限於西甲矽油和二甲矽油。
所述活性成分以治療有效量存在於所述劑型中，治療有效量是口服時產生所需的治療響應的量，可由本領域技術人員容易確定。如本領域所知，在確定該量時，必須要考慮施用的具體活性成分、該活性成分的生物利用度特性、定劑量給藥法、患者的年齡和體重、以及其它因素。通常，所述劑型包含至少約1重量％，例如所述劑型包含至少約5重量％，如至少約20重量％的一種或多種活性成分的混合物。在一個實施方式中，核包含總共至少約25重量％(以核的重量計)的一種或多種活性成分。
存在於該劑型中的活性成分可以是任何形式。例如，活性成分可以分子水平分散，例如融化或溶解在劑型內，或者可以呈微粒的形式，該微粒也可包衣或不包衣。如果活性成分呈微粒的形式，微粒(包衣的或不包衣的)的平均粒度通常約為1-2000微米。在一個實施方式中，所述微粒是平均粒度約為1-300微米的晶體。在另一個實施方式中，所述微粒是平均粒度約為50-2000微米，例如約為50-1000微米，約為100-800微米的細粒或丸。在某些實施方式中，一種或多種活性成分呈微粒的形式，所述活性成分微粒包含在所述劑型的一個或多個核中。
各個核可以呈任何固體形式。本文中使用的「核」是指這樣一種材料，它至少部分地被另一種材料包封或包圍。較佳地，核是自包含的單一物體，如片劑或膠囊。通常，核包含固體，例如，核可以是壓制或模塑的片劑、硬或軟膠囊、栓劑、或者糖膏劑形式如錠劑、牛軋糖、焦糖、方旦糖或脂肪系的組合物。在某些其它實施方式中，核或其一部分可以在最終的劑型中呈半固體或液體的形式。例如，核可以包含充液體的膠囊、或者半固體方旦糖材料。在核包含可流動的成分，如許多細粒或微粒，或者液體的實施方式中，所述核宜另外包含包封成分如膠囊殼，或者包衣，用來容納可流動材料。在核包含包封成分的某些具體實施方式
中，本發明的殼或殼部分與核的包封成分直接接觸，該核的包封成分將殼與核的可流動的成分隔開。
所述劑型包含至少兩個核，即，第一核和第二核。所述劑型可包含超過兩個的核。所述核可具有相同或不同的組成，包含相同或不同的活性成分、賦形劑(可用來賦予藥劑核所需的物理性能的非活性成分)等。一個或多個核可基本上不含活性成分。所述核甚至可包含各不相容的組分。
各個核完全被殼所包圍，或者包埋在殼中。殼的一部分(在本文中稱為「內壁」)將第一核和第二核隔開。第一核與第二核之間的距離，即，內壁的厚度，可根據劑型的所需的釋放特性，或者有關生產方法的實際考慮來改變。在一些實施方式中，劑型中第一核與第二核之間的距離，即，內壁的厚度，約為與遠離開口的核接近的殼的厚度。例如，內壁厚度可以是核厚度的約10-200％。
各個核可具有各種不同的形狀中的一種。各個核可具有與其它核相同或不同的物理尺寸、形狀等。例如，所述第一核和第二核可具有不同的直徑或厚度。例如，核的形狀可以是多面體，如立方體、角錐體、稜柱體等；或者可以具有有一些非平面的空間構形的幾何形狀，如圓錐體、截錐體、圓柱體、球體、圓環等。在某些實施方式中，核具有一個或多個主表面。例如，在核是壓製片劑的實施方式中，核表面通常具有相對的上表面和下表面，它們是通過壓製機中上下衝壓面接觸形成的。在所述實施方式中，核表面通常還包含位於上表面與下表面之間的「腹帶」，它是通過與壓製機中的模壁接觸形成的。核也可以包含多層片劑。
在一個實施方式中，至少一個核是硬度約為2-30kp/cm2，例如約為6-25kp/cm2的壓製片劑。「硬度」是本領域中用來描述核或包衣的固體劑型的直徑斷裂強度的術語，由常規的藥物硬度測試裝置，如Scheleuniger硬度測試儀來測定。為了比較不同尺寸片劑的值，必須對斷裂面積的斷裂強度標準化。以kp/cm2表示該標準化的值，在本領域中有時稱為片劑拉伸強度。對片劑硬度測試的一般論述可在Leiberman等的「藥物劑型-片劑」(第2版第2卷，Marcel Dekker公司，1990年，第213-217，327-329頁)中找到。在另一個實施方式中，劑型中所有的核包含硬度約為2-30kp/cm2，例如約為6-25kp/cm2的壓製片劑。
所述第一核和第二核可以是並排設置的。例如，在核是壓製片劑的核的情況下，它們的腹帶與內壁相鄰並與之接觸。參見例如圖1A，該圖是本發明的包含兩個並排的核(該核是壓製片劑)劑型的截面圖。或者，所述核可設置為一個核位於另一個核的頂上，使得它們的上表面或下表面與內壁相鄰並與之接觸。參見例如圖5A，該圖是本發明的包含「上和下」核的另一劑型的截面圖。殼的厚度可在圍繞所述劑型的各個部位上改變。例如，在所述核具有各不相同的尺寸的實施方式中，結果，所述殼的圍繞一個核的厚度可以小於圍繞另一個核的厚度。在一個或多個核具有與圍繞殼表面的形狀不同的形狀的實施方式中，圍繞核的某些部分的殼的厚度與圍繞某些其它部分的殼的厚度不同。在殼包含超過一個部分的實施方式中，所述殼部分可在相應的部位上具有各不相同的厚度。在核不對稱地設置在劑型中的實施方式中，殼的厚度會因此而改變。這可用來調節活性成分從兩個核中釋放的相對的開始或速率。例如，包含在較小的核中的活性成分可在活性成分從較大的核中的釋放開始後釋放，因為圍繞較大的核的殼較薄。在另一個例子中，包含在第一、細長的核中的活性成分要比來自第二、更對稱成形的核的活性成分更早開始釋放，因為接近第一核的細長部分的殼較薄。
可採用的例舉的核的形狀包括由「Elizabeth公司片劑設計培訓手冊」(The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual)(Elizabeth CarbideDie公司，第7頁(McKeesport，Pa.))(在本文中引用作為參考)描述的壓制工具形狀形成的片劑形狀，具體如下(片劑形狀與壓制工具的形狀正好相反)1.淺凹面2.標準凹面3.深凹面4.極深凹面5.改進的球凹面6.標準凹面平分7.標準凹面雙平分8.標準凹面歐洲平分9.標準凹面部分平分10.雙半徑11.斜面和凹面12.平面13.平面對斜邊(F.F.B.E.)14.F.F.B.E.平分15.F.F.B.E.雙平分16.環形17.淺凹18.橢圓19.卵形20.膠囊狀21.長方形22.正方形23.三角形
24.六邊形25.五邊形26.八邊形27.菱形28.箭頭形29.子彈形30.淺凹面31.標準凹面32.深凹面33.極深凹面34.改進的球凹面35.標準凹面平分36.標準凹面雙平分37.標準凹面歐洲平分38.標準凹面部分平分39.雙半徑40.斜面和凹面41.平面42.平面對斜邊(F.F.B.E.)43.F.F.B.E.平分44.F.F.B.E.雙平分45.環形46.淺凹47.橢圓48.卵形49.膠囊狀50.長方形51.正方形52.三角形53.六邊形54.五邊形
55.八邊形56.菱形57.箭頭形58.子彈形59.筒形60.半月形61.盾形62.心形63.杏仁形64.家用盤形65.平行四邊形66.梯形67.數字8/槓鈴形68.蝶形領結形69.不等邊三角形所述核可通過任何適宜的方法，包括例如壓制或模塑來製備，取決於製造它們的方法，通常包含活性成分和各種賦形劑。所述核可由相同或不同的方法來製備。例如，第一核可通過壓制來製備，第二核可通過模塑來製備，或者兩個核都可通過壓制來製備。
在一個或多個核，或者它們的部分通過壓制方法製備的實施方式中，合適的賦形劑包括本領域已知的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑等。在核通過壓制方法製備，並且對其中包含的活性成分另外給予改進釋放的實施方式中，該核宜進一步包含釋放改進的可壓制的賦形劑。
用於通過壓制方法製備核或核部分的合適的填充劑包括可壓制水溶性碳水化合物，例如糖，包括葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖；糖醇類，包括甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇；澱粉水解物，包括糊精和麥芽糖糊精等；非水溶性塑性變形材料，例如微晶纖維素或其它纖維素衍生物；非水溶性脆性破裂材料，如磷酸氫鈣、磷酸三鈣等、以及它們的混合物。
用於通過壓制方法製備核或核部分的合適的粘合劑包括幹粘合劑，如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；溼粘合劑，如水溶性聚合物，包括水膠體如金合歡膠、藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉菜膠、羧甲基纖維素、他拉膠、阿拉伯膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、結冷膠、明膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素(pusstulan)、昆布糖、硬葡聚糖、菊粉、whelan、鼠李聚糖、zooglan、methylan、殼多糖、環糊精、脫乙醯殼多糖、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、蔗糖、澱粉等；以及它們的衍生物和混合物。
用於通過壓制方法製備核或核部分的合適的崩解劑包括羥基乙酸澱粉鈉、交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯的羧甲基纖維素、澱粉、微晶纖維素等。
用於通過壓制方法製備核或核部分的合適的潤滑劑包括長鏈脂肪酸和它們的鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石、甘油酯和蠟。
用於通過壓制方法製備核或核部分的合適的助流劑包括膠體二氧化矽等。
用於通過壓制方法製備核或核部分的合適的釋放改進的賦形劑包括可溶脹侵蝕的親水材料、非水溶性可食用材料、pH依賴性聚合物等。
用於通過壓制方法製備核或核部分的釋放改進的賦形劑所用的合適的可溶脹侵蝕的親水材料包括水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環氧烷、丙烯酸類聚合物、水膠體、粘土、糊化澱粉和溶脹交聯的聚合物、及它們的衍生物、共聚物、以及它們的組合。合適的水溶脹性纖維素衍生物的例子包括羧甲基纖維素鈉、交聯的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基乙基纖維素。合適的聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚環氧烷的例子包括聚環氧乙烷。合適的丙烯酸類聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交聯的丙烯酸均聚物和共聚物)等。合適的水膠體的例子包括藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、kappa角叉菜膠、iota角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、結冷膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊粉、果膠、明膠、whelan、鼠李聚糖、zooglan、methylan、殼多糖、環糊精、脫乙醯殼多糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石，如膨潤土、高嶺土和laponite；三矽酸鎂、矽酸鋁鎂等，以及它們的衍生物和混合物。合適的糊化澱粉的例子包括酸水解的澱粉，溶脹澱粉如羥基乙酸澱粉鈉、以及它們的衍生物。合適的溶脹交聯的聚合物的例子包括交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯的瓊脂和交聯的羧甲基纖維素鈉。
用於通過壓制方法製備核或核部分的釋放改進的賦形劑所用的合適的非水溶性可食用材料包括非水溶性聚合物和低熔點疏水材料。合適的非水溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己內酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等、以及它們的衍生物、共聚物、及其組合。合適的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化的植物油如可可脂、氫化的棕櫚仁油、氫化的棉籽油、氫化的向日葵油和氫化的大豆油；以及游離脂肪酸和它們的鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、單甘油酯、雙甘油酯、三甘油酯、山萮酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、Glyco Wax-932、十二烷醯聚乙二醇-32甘油酯和硬脂醯聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂醯(phosphotidyl)膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力等。
用於通過壓制方法製備核或核部分的釋放改進的賦形劑所用的合適的pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素；天然樹脂，例如蟲膠和玉米醇溶蛋白；腸溶醋酸衍生物，例如聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙醛乙酸二甲基纖維素；以及腸溶丙烯酸酯衍生物，例如聚甲基丙烯酸酯系聚合物如Rohm Pharma GmbH公司以商品名EUDRAGIT S出售的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，和Rohm Pharma Gmbh公司以商品名EUDRAGIT L出售的聚(甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯)1∶1等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物，及其組合。
用於通過壓制方法製備核或核部分的合適的藥學可接受的輔助劑包括防腐劑；高強度甜味劑如阿斯巴甜、乙醯舒泛鉀、三氯半乳蔗糖和糖精；矯味劑；著色劑；抗氧化劑；表面活性劑；溼潤劑等，以及它們的混合物。
在通過壓制方法製備一個或多個核的實施方式中，可使用本領域已知的幹混合(即，直接壓制)或溼制粒法。在幹混合(直接壓制)法中，將所述活性成分與賦形劑一起在合適的混合機中混合，隨後直接轉移到壓製機中壓製成片劑。在溼制粒法中，所述活性成分、適宜的賦形劑和溼粘合劑的溶液或分散液(例如，水煮澱粉糊或聚乙烯基吡咯烷酮溶液)被混合併制粒。或者，可在賦形劑中包括幹粘合劑，並且所述混合物可用水或其它合適的溶劑制粒。用於溼制粒法的合適的設備是本領域已知的，包括低剪切，例如行星式混合器；高剪切混合器；以及流化床，包括旋轉流化床。將所得的粒狀材料乾燥，並任選地與其它成分(例如，輔助劑和/或賦形劑，如潤滑劑、著色劑等)幹混合。最終的幹混合物適合壓制。直接壓制和溼制粒的方法是本領域已知的，並詳細地描述在例如Lachman等的「工業藥學的理論和實踐」(The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy)(第11章，第3版，1986)中。
通常，幹混合或溼制粒的粉末混合物使用本領域已知的旋轉壓製機(例如，購自NJ州Rockaway的Fette America公司，或者英國Liverpool的ManestyMachines有限公司的那些)壓製成片劑。在旋轉壓製機中，計量好體積的粉末被裝入模腔中，所述模腔作為「模臺」的一部分從充填位置旋轉到壓制位置，在那裡粉末在上下衝頭之間壓到排出部位，在那裡所得的片劑從模腔中被下衝頭推出並被固定的「取出」杆引導到排出槽中。
在一個實施方式中，至少一個核是通過待審的美國專利申請No.09/966,509(第16-27頁)中所述的壓制方法和設備來製備的，該申請的內容參考結合於此。具體地，所述核是使用旋轉壓制組件製備的，該旋轉壓制組件包含充填區、壓制區和排出區，它們在美國專利申請No.09/966,509的圖6中所示的具有雙排模結構的單個設備中。該壓制組件的模子宜使用真空輔助充填，每個模子中或附近設有過濾器。
通過壓制製得的核可以是單層的或多層的，例如雙層的片劑。
殼包圍著核。殼是連續的並且完全包圍核。所述殼可以是單個的、單一的包衣，或者所述殼可包含多個部分，例如，第一殼部分和第二殼部分。在某些實施方式中，殼或殼部分與核或核部分直接接觸。在某些其它的實施方式中，殼或殼部分與基本上包圍著核或核部分的內包衣或包封成分直接接觸。在殼包含第一殼部分和第二殼部分的實施方式中，至少第一殼部分中包含開口。在使用多個殼部分的實施方式中，殼部分可具有相同的或各不相同的組成和形狀。
在某些實施方式中，所述劑型包含不同組成的第一殼部分和第二殼部分。本文中使用的術語「不同組成」是指具有通過定性或定量的化學分析、物理測試或視覺觀察容易區分的特徵。例如，所述第一殼部分和第二殼部分可包含不同的成分，或不同含量的相同成分，或者所述第一殼部分和第二殼部分可具有不同的物理或化學性質、不同的功能特性或視覺差異。可不相同的物理或化學特性的例子包括親水性、疏水性、吸溼性、彈性、塑性、拉伸強度、結晶度和密度。可不相同的功能特性的例子包括材料本身或其中活性成分的溶解速率和/或程度、材料崩解的速率、對活性成分的滲透性、對水或水性介質的滲透性等。視覺差異的例子包括尺寸、形狀、外形或其它幾何學特徵、色彩、色調、不透明性和光澤。
在一個實施方式中，第一核被第一殼部分包圍，第二核被第二殼部分包圍。例如，在其一個具體的實施方式中，第一核和第二核可包含相同含量的同一活性成分，並且可以在尺寸、形狀和組成上基本上相同，而所述第一和第二殼部分具有不同的溶解特性，賦予包含在所述第一核和第二核中的活性成分部分不同的釋放分布圖。
在另一個實施方式中，所述第一核和第二核是並排設置的，例如兩個壓制的片劑的腹帶與內壁相鄰並與之接觸。兩個核的上表面可與第一殼部分接觸，而兩個核的下表面可與第二殼部分接觸。在某些其它的實施方式中(其中，所述第一核和第二核是設置在另一個的頂上的壓制的或模塑的片劑，使得它們的上表面或下表面與內壁相鄰並接觸)，一個核可完全被第一殼部分包圍，而另一個核可完全被第二殼部分包圍。
在一個實施方式中，所述第一核或第二核的表面基本上完全包覆有內包衣。在該實施方式中，包含第一和第二殼部分的殼與內包衣的表面直接接觸。本文中使用的「基本上完全覆蓋」是指至少約95％的核的表面積被內包衣覆蓋。
內包衣的使用是本領域熟知的，並且公開在例如美國專利3,185,626中，該申請參考結合於此。適用於膜包衣片劑的任何組合物都可用作本發明的內包衣。合適的內包衣的例子公開在美國專利4,683,256、4,543,370、4,643,894、4，828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,462中，它們全部參考結合於此。其它合適的內包衣包括下列成分中的一種或多種纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；聚碳水化合物，如黃原膠、澱粉和麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物油如蓖麻油、表面活性劑如聚山梨酯-80、月桂基硫酸鈉和磺基丁二酸二辛鈉；聚碳水化合物、色素和遮光劑。
在一個實施方式中，所述內包衣包含約2-8％，例如約4-6％的水溶性纖維素醚和約0.1-1％的蓖麻油，以內包衣的總重量計，如美國專利5,658,589中詳細公開的，該專利的內容參考結合於此。在另一個實施方式中，所述內包衣包含，以內包衣的總重量計，約20-50％，例如約25-40％的HPMC；約45-75％，例如約50-70％的麥芽糖糊精；以及約1-10％，例如約5-10％的PEG 400。
在使用內包衣的實施方式中，幹的內包衣的量通常約為0-5％，以核的乾重計。
在另一個實施方式中，一個或多個核，例如所有的核，基本上不含內包衣，並且殼或殼部分與核的表面直接接觸。
殼包含一個或多個開口。所述開口提供了用於連通至少一個核或其部分與劑型的外部的通道。一個或多個開口可完全延伸通過殼的厚度，或者僅僅部分通過殼。在優選的實施方式中，殼包含許多開口。在任一情況下，劑型中的至少一個核遠離開口。即，至少一個核不與劑型的外部通過殼的這一開口連通。
較佳地，所述開口接近至少一個核。因此，在一個實施方式中，至少一個核遠離開口，且至少一個核接近開口。所述開口宜與一個或多個核接觸。
圖1A是本發明的包含第一和第二並排的核1和2(它們是壓製片劑)的劑型的截面圖。所述核被殼3包圍。殼3包含許多三角形的開口4。開口4遠離核1，接近核2。具體地說，開口4與核2接觸。圖1B是圖1A劑型的頂視圖。
圖2A是本發明的另一種劑型的截面圖。該劑型包含被具有兩個殼部分7和8的殼包圍的第一和第二並排的核5和6。殼部分7包含許多開口9，開口遠離核5，接近核6並與之接觸。圖2B是圖2A劑型的頂視圖，示出了殼部分7中的開口9。開口9呈三角形和圓形。圖2C是圖2A劑型的底視圖，示出了殼部分8。
圖3A是本發明的另一種劑型的截面圖。該劑型包含四個核10、11、12和13，它們被具有兩個殼部分14和15的殼包圍。核11和13位於殼部分15之內，而核10和12位於殼部分14中。殼部分15包含許多開口16，開口遠離核10、11和12，僅接近核13。開口16與核13接觸。圖3B是圖3A劑型的頂視圖，示出了在殼部分15中的開口16。圖3C是圖3A劑型的底視圖，示出了殼部分14。
圖4A是本發明的另一種劑型的截面圖。該劑型包含兩個被殼19包圍的核17和18。殼19包含許多開口20a和20b。開口20a和20b遠離核17，接近核18但不與之接觸。在該例中，開口20a和20b僅部分延伸通過殼，不與核18接觸。圖4B是圖4A劑型的頂視圖，示出了開口20a。圖4C是圖4A劑型的底視圖，示出了開口20b。
在如圖4所示的實施方式中(其中，一個或多個開口僅部分延伸通過殼，並不與核接觸)，所述開口可以呈凹痕或表面微凹的形式，例如，凹陷或凹雕。這些部分開口可在劑型與適宜的液體介質，例如體外溶解測試介質或胃腸流體接觸之後逐漸變成為有時與核接觸的完整通道。
圖5A是本發明的另一種劑型的截面圖。該劑型包含一個置於另一個的頂上的第一和第二核21和22。殼23包圍核21和22，並含有遠離核21，接近核22並與之接觸的開口24。圖5B是圖5A劑型的頂視圖，示出了開口24，該開口具有三種不同的形狀24a、24b和24c。圖5C是圖5A劑型的底視圖。
各個開口的尺寸，例如長度、寬度或直徑可以是劑型的直徑，或者劑型主表面的任何尺寸(例如，直徑、長度或寬度)的約0.1-100％。各個開口的直徑或寬度宜約為劑型的直徑，或者劑型主表面的任何尺寸(例如，直徑、長度或寬度)的0.5-5％。在某些實施方式中，開口的直徑或寬度可以是約200-2000微米。開口的長度可以是劑型的直徑或寬度，或者劑型主表面的直徑或寬度的約1-100％。在某些具體的實施方式中，劑型主表面的直徑或寬度約為10000-20000微米。在一個具體的實施方式中，開口的長度約為100-20000微米。開口的深度通常約為開口位置處的殼厚度的75-100％。在某些實施方式中，開口位置處的殼厚度通常約為20-800微米，例如約為100-400微米。在一個具體的實施方式中，開口的深度約為75-400微米。如果存在許多開口，它們通常以最小開口的最小尺寸的至少約0.5倍，例如至少約1倍的間隔相互隔開。開口可具有許多形狀，或者可以各種不同的圖案排列，並且可具有相似的或不同的尺寸，如圖6所示。
在一個實施方式中，開口的尺寸足夠小，以防止與之接近的核被嘗到，而開口的數量足夠大，以提供該接近的核的特定百分比的表面積與劑型的外部之間的連通。
本發明的劑型提供了包含在其中的一種或多種活性成分的改進釋放。所述活性成分可在一個或多個核、殼或它們的部分、或者它們的組合內存在。較佳地，一種或多種活性成分包含在一個或多個核之內。更好地，至少一種活性成分包含在第一和第二核的各個之中。
劑型中至少一種活性成分的改進釋放由殼或其部分提供。本文中使用的術語「改進釋放」是指活性成分從劑型或其部分中的釋放，不是立即釋放方式，即，不是在劑型或其部分與液體介質接觸時立即釋放。如本領域中所知，改進釋放的類型包括延遲的或受控的。受控的釋放的類型包括拖延的、持續的、延長的、阻滯的等。包括延遲的釋放特徵的改進釋放分布圖包括脈衝、重複作用等。如本領域中所知，用於達到活性成分的改進釋放的適宜的機制包括擴散、侵蝕、通過幾何形狀和/或不可滲透的阻擋層控制表面積、以及其它已知的機制。
在優選的實施方式中，至少一種活性成分以立即釋放方式從第一(接近的)核中釋放。本文中使用的術語「立即釋放」是指活性成分的溶解特性滿足含有活性成分的立即釋放片劑的USP規格。例如，對於對乙醯氨基酚片劑，USP 24規定在pH為5.8的磷酸鹽緩衝液中使用以50rpm旋轉的USP設備2(攪拌漿)，至少80％包含在劑型中的對乙醯氨基酚在定量給藥後的30分鐘內釋放，而對於布洛芬片劑，USP 24規定在pH為7.2的磷酸鹽緩衝液中使用以50rpm旋轉的USP設備2(攪拌漿)，至少80％包含在劑型中的布洛芬在定量給藥後的60分鐘內釋放。參見USP 24(2000版，第19-20和856頁，1999年)。
殼的組成可起到改進包含在下面的核中的活性成分通過其釋放的作用。在一個實施方式中，殼可起到延遲活性成分從下面的核中釋放的作用。在另一個實施方式中，殼可起到維持、延長、推遲或拖延至少一種活性成分從第二(遠置的)核中釋放的作用。
在一個實施方式中，殼包含釋放改進的可模塑賦形劑，例如，但不限於可溶脹侵蝕的親水材料、pH依賴性聚合物、成孔劑和非水溶性可食用材料。
在一個實施方式中，所述釋放改進的可模塑賦形劑選自羥丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、B型甲基丙烯酸銨共聚物、蟲膠、以及它們的組合。
用作釋放改進的可模塑賦形劑的合適的可溶脹侵蝕的親水材料包括水溶脹性纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱塑性聚環氧烷、丙烯酸類聚合物、水膠體、粘土、糊化澱粉和溶脹交聯的聚合物、及它們的衍生物、共聚物、以及它們的組合。合適的水溶脹性纖維素衍生物的例子包括羧甲基纖維素鈉、交聯的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基乙基纖維素。合適的聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚環氧烷的例子包括聚環氧乙烷。合適的丙烯酸類聚合物的例子包括甲基丙烯酸鉀二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、CARBOPOL(高分子量交聯的丙烯酸均聚物和共聚物)等。合適的水膠體的例子包括藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、kappa角叉菜膠、iota角叉菜膠、他拉膠、阿拉伯膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、結冷膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布糖、硬葡聚糖、阿拉伯膠、菊粉、果膠、明膠、whelan、鼠李聚糖、zooglan、methylan、殼多糖、環糊精、脫乙醯殼多糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石，如膨潤土、高嶺土和laponite；三矽酸鎂、矽酸鋁鎂等，以及它們的衍生物和混合物。合適的糊化澱粉的例子包括酸水解的澱粉，溶脹澱粉如羥基乙酸澱粉鈉、以及它們的衍生物。合適的溶脹交聯的聚合物的例子包括交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯的瓊脂和交聯的羧甲基纖維素鈉。
用作釋放改進的可模塑賦形劑的合適的pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素；天然樹脂，例如蟲膠和玉米醇溶蛋白；腸溶醋酸衍生物，例如聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙醛乙酸二甲基纖維素；以及腸溶丙烯酸酯衍生物，例如聚甲基丙烯酸酯系聚合物如RohmPharma GmbH公司以商品名EUDRAGIT S出售的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，和Rohm Pharma Gmbh公司以商品名EUDRAGIT L出售的聚(甲基丙烯酸；甲基丙烯酸甲酯)1∶1等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物，及其組合。
用作釋放改進的可模塑賦形劑的合適的非水溶性可食用材料包括非水溶性聚合物和低熔點疏水材料。合適的非水溶性聚合物的例子包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、聚己內酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等、以及它們的衍生物、共聚物、及其組合。合適的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化的植物油如可可脂、氫化的棕櫚仁油、氫化的棉籽油、氫化的向日葵油和氫化的大豆油；以及游離脂肪酸和它們的鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、單甘油酯、雙甘油酯、三甘油酯、山萮酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、Glyco Wax-932、十二烷醯聚乙二醇-32甘油酯和硬脂醯聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力等。
用作釋放改進的可模塑賦形劑的合適的成孔劑包括水溶性有機和無機材料。在一個實施方式中，成孔劑是羥丙基甲基纖維素。合適的水溶性有機材料的例子包括水溶性聚合物，包括水溶性纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素；水溶性碳水化合物如糖和澱粉；水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙二醇，以及非水溶性溶脹聚合物如微晶纖維素。合適的水溶性無機材料的例子包括鹽如氯化鈉和氯化鉀等，以及它們的混合物。
在另一個實施方式中，所述劑型基本上不含(例如，小於1重量％，較佳的是小於約0.1重量％，以殼的重量計)電荷控制劑。本文中使用的術語「電荷控制劑」是指具有電荷控制功能的材料，例如用來在底物上靜電沉積塗層的那些。所述電荷控制劑包括金屬水楊酸鹽，例如水楊酸鋅、水楊酸鎂和水楊酸鈣；季銨鹽；苯扎氯銨；氯化苄乙氧銨；溴化三甲基十四烷基銨；以及環糊精及其加合物。
因此，在某些實施方式中，所述劑型包含至少兩個含有相同或不同的活性成分的核，所述活性成分被包含釋放改進的可模塑賦形劑的殼包圍。所述殼還可包含一個或多個接近第一核但遠離第二核的開口。用該方式，第一核與劑型的外部通過開口連通，但第二核不與劑型的外部連通。在劑型與適宜的液體介質，例如，體外溶解介質或胃腸流體接觸時，所述液體介質與第一核通過開口接觸，包含在第一核中的活性成分迅速地，較佳的是立即從劑型中釋放。但是，液體介質一開始不能與包含在第二核中的活性成分接觸。因此，包含在第二核中的活性成分的釋放取決於殼的性質。該活性成分以改進的方式從劑型中釋放。
在如前段所述的第一個優選的實施方式中，在包含在第二核中的活性成分釋放之前有一段延遲的時間或滯後時間。特別有用的滯後時間包括至少約1小時，例如至少約4小時，如至少約6小時。在一個這樣的實施方式中，包含在第二核中的活性成分可在滯後時間之後迅速地或基本上立即釋放，作為延遲的爆發。在一些這樣的實施方式中(其中，不同劑量的相同活性成分包含在第一和第二核中)，該具體的活性成分以脈衝的方式從劑型中釋放。在另一個這樣的實施方式中，在滯後時間過後，包含在第二核中的活性成分可以受控的、持續的、拖延的或延長的方式釋放。
在如前段所述的第二個優選的實施方式中，在所述劑型與液體介質剛開始接觸時，包含在第二核中的一種或多種活性成分可以受控的、持續的、拖延的或延長的方式釋放，而沒有前述顯著的滯後時間，例如，至少一種活性成分的釋放在劑型與液體介質接觸的30分鐘之內，例如在15分鐘之內，如10分鐘之內開始。
在一些實施方式中，殼本身，例如其部分，或者其上的外塗層，還可包含活性成分。在一個實施方式中，所述活性成分將在攝入劑型，或者劑型與液體介質接觸時立即從劑型中釋放。在另一個實施方式中，所述活性成分將在攝入劑型，或者劑型與液體介質接觸時以受控的、持續的、拖延的或延長的方式釋放。
在本發明的某些優選的實施方式中，所述核、殼、它們的任何部分、或者二者都通過模塑來製備。具體地說，所述核、殼、或二者可通過溶劑系模塑或無溶劑模塑來製備。在所述實施方式中，核或殼由可任選地包含活性成分的可流動材料製成。所述可流動材料可以是在約37-250℃可流動的，並且是固體、半固體或可在約-10℃至35℃形成凝膠的任何可食用的材料。當呈流體或可流動的狀態時，所述可流動材料可包含用於無溶劑模塑的溶解的或熔融的成分，或者任選地包含溶劑，例如水或有機溶劑、或者它們的組合。所述溶劑可通過乾燥部分地或基本上除去。
在一個實施方式中，溶劑系或無溶劑模塑是通過熱固性模塑進行的，它使用的方法和設備描述在待審的美國專利申請No.09/966,450(第57-63頁)中，該申請的內容參考結合於此。在該實施方式中，通過將可流動形式注入模腔中形成核或殼。所述可流動材料宜包含在超過其熔點但低於其包含的任何活性成分的分解溫度的溫度下熱固性材料。所述可流動材料在模腔中冷卻並固化成形(即，具有模子的形狀)。
依照該方法，所述可流動材料可包含懸浮在熔融基質，例如聚合物基質中的固體微粒。所述可流動材料可以是完全熔融的或呈狀。在無溶劑模塑的情況下所述可流動材料可包含溶解在熔融材料中的活性成分。或者，無溶劑模塑的情況下所述可流動材料可通過在溶劑中溶解固體製成，隨後溶劑在模塑步驟之後蒸發。
在另一個實施方式中，溶劑系模塑或無溶劑模塑是通過熱循環模塑進行的，它使用的方法和設備描述在待審的美國專利申請No.09/966,497(第27-51頁)中，該申請的內容參考結合於此。熱循環模塑是通過將可流動材料注入加熱的模腔中進行的。所述可流動材料可包含活性成分和在超過熱塑性材料的凝固溫度但低於活性成分的分解溫度的溫度下熱塑性材料。所述可流動材料在模腔中冷卻並固化成形(即，具有模子的形狀)。
在美國專利申請No.09/966,497的熱循環模塑方法和設備中，使用具有其圖3所示的總體構造的熱循環模塑模件。熱循環模塑模件200包含轉子202，在其周圍安置著許多模子單元204。所述熱循環模塑模件包括用來容納可流動材料的貯槽206(見圖4)以製得核。另外，熱循環模塑模件裝有溫度控制系統，用以快速加熱並冷卻模子單元。圖55和66顯示了溫度控制系統600。
所述模子單元可包含中心模組件212、上模組件214和下模組件210，如圖26-28所示，它們配對形成具有所需形狀的模腔，例如核的或者包圍一個或多個核的殼的形狀。當轉子202旋轉時，相對的中心和上模組件或者相對的中心和下模組件閉合。將在貯槽206中加熱到可流動狀態的可流動材料注入所得的模腔中。然後，降低可流動材料的溫度，使可流動材料硬化。模組件打開並頂出最終的產品。
在本發明的特別優選的實施方式中，使用待審的美國專利申請No.09/966,497的圖28A-C所示的包含可旋轉的中心模組件212、下模組件210和上模組件214的一般類型的熱循環模塑設備，將殼施加到劑型上。將核連續地送入模組件中。將在貯槽206中被加熱到可流動的狀態的殼可流動材料注入由容納核的閉合的模組件形成的模腔中。然後，降低殼可流動材料的溫度，使其包圍核硬化。將模組件打開並頂出最終的劑型。殼包衣用兩個步驟進行，劑型的每一半如待審的美國專利申請No.09/966,939的圖28B的流程圖所示，通過中心模組件的旋轉分別包衣。
具體地說，用來施加殼的模組件具有兩個或多個空腔，以接納劑型中所需數量的核。所述空腔被壁隔開，壁較佳的是由橡膠或金屬製得，並且空腔的總體形狀與核的形狀一致。
另外，所述模組件中的至少一個的內表面包含一個或多個突起。視需要調節形狀和尺寸的各個突起，掩蓋了在下面的核上的小位置，在位於突起部位的殼中留下了開口。所述模組件可包含許多突起，以在殼中形成許多相應的開口。在這種情況下，所述突起位於模組件內，使得所得的開口遠離至少一個下面的核。例如，所述突起可位於僅一個模組件(如上模組件)的內表面上，或者位於僅一部分內，即，一個模組件的內表面的四分之一內。
在一個實施方式中，可使用待審的美國專利申請No.09/966,509(第16-27頁)的壓制模件來製造核。可以使用上述熱循環模塑模件將殼施加到這些核上。可使用如美國專利申請No.09/966,414(第51-57頁)(該申請的內容參考結合於此)中所述的轉移裝置，將核從壓制模件轉移到所述熱循環模塑模件中。該轉移裝置可具有如待審的美國專利申請No.09/966,939的圖3中300所示的結構。它包含許多以懸臂方式與帶312連接的轉移單元304，如待審的美國專利申請No.09/966,939的圖68-69所示。所述轉移裝置與其所連接的壓制模件和熱循環模塑模件同步旋轉和操作。轉移單元304包含定位器330，用以在核圍繞轉移裝置移動時保持核。
各個轉移單元包含多個定位器，用以保持多個並排的核。在一個實施方式中，隨著轉移單元圍繞轉移裝置移動，各個轉移單元內的定位器之間的距離通過凸輪導向裝置/凸輪從動件機構來調節。在到達熱循環模塑模件時，組合在一起置於單個劑型中的核(它們保持在單個轉移單元內)，適當地相互間隔，並易於送入模組件中。視需要，所述核可具有或不具有相同的組成。所述核可包含單層或多層。
或者，如果在劑型中使用具有相同組成的核，所述壓制模件可配備多頂(tip)壓制工具。例如，可使用四頂工具在一個模內製得四個核。所述核可包含單層或多層。
用於或用作可流動材料的合適的熱塑性材料包括水溶性和非水溶性的聚合物，它們通常是線性的，不是交聯的，並且不會與相鄰的聚合物鏈形成強氫鍵。合適的熱塑性材料的例子包括熱塑性水溶脹性纖維素衍生物、熱塑性非水溶性纖維素衍生物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性澱粉、熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚環氧烷和無定形糖-玻璃等，以及它們的衍生物、共聚物、及其組合。合適的熱塑性水溶脹性的纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)。合適的熱塑性非水溶性的纖維素衍生物的例子包括醋酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、丙酸纖維素。合適的熱塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。合適的熱塑性澱粉的例子公開在例如美國專利5,427,614中。合適的熱塑性聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱塑性聚環氧烷的例子包括分子量約為100,000-900,000道爾頓的聚環氧乙烷。其它合適的熱塑性材料包括呈無定形玻璃形式的糖，例如用於製造硬糖果形式的那些。
本領域已知的任何成膜劑適用於所述可流動材料。合適的成膜劑的例子包括，但不限於成膜水溶性聚合物、成膜蛋白質、成膜非水溶性聚合物和成膜pH依賴性聚合物。在一個實施方式中，用於通過模塑製造核或殼或者其部分的成膜劑可選自醋酸纖維素、B型甲基丙烯酸銨共聚物、蟲膠、羥丙基甲基纖維素和聚環氧乙烷、以及它們的組合。
合適的成膜水溶性聚合物包括水溶性乙烯基聚合物如聚乙烯醇(PVA)；水溶性聚碳水化合物如羥丙基澱粉、羥乙基澱粉、支鏈澱粉、甲基乙基澱粉、羧甲基澱粉、預膠化澱粉和成膜改性的澱粉；水溶脹性纖維素衍生物如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HMEC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)；水溶性共聚物如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環氧乙烷和聚乙烯基吡咯烷酮共聚物；以及它們的衍生物及組合。
合適的成膜蛋白質可以是天然或化學改性的，包括明膠，乳清蛋白質，肌原纖維蛋白質，可凝固的蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物，大豆蛋白和大豆蛋白分離物，玉米醇溶蛋白，以及它們的聚合物、衍生物和混合物。
合適的成膜非水溶性聚合物包括，例如乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等；以及它們的衍生物、共聚物、及組合。
合適的成膜pH依賴性聚合物包括腸溶纖維素衍生物，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素；天然樹脂，例如蟲膠和玉米醇溶蛋白；腸溶醋酸衍生物，例如聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙醛乙酸二甲基纖維素；以及腸溶丙烯酸酯衍生物，例如聚甲基丙烯酸酯系聚合物如Rohm Pharma GmbH公司以商品名EUDRAGIT S出售的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，以及Rohm PharmaGmbh公司以商品名EUDRAGIT L出售的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1等，以及它們的衍生物、鹽、共聚物、及組合。
一種用作熱塑性成膜水溶性聚合物的合適的羥丙基甲基纖維素化合物是「HPMC2910」，它是取代度約為1.9、羥丙基摩爾取代度為0.23的纖維素醚，包含，以化合物的總重量計，約29-30％的甲氧基和約7-12％的羥丙基。HPMC2910以商品名METHOCEL E購自Dow Chemical公司。METHOCEL E5(適用於本發明的一個等級的HPMC 2910)在20℃的2％水溶液中用Ubbelohde粘度計測定其粘度約為4-6cp(4-6豪帕斯卡-秒)。類似地，METHOCEL E6(適用於本發明的另一個等級的HPMC 2910)在20℃的2％水溶液中用Ubbelohde粘度計測定其粘度約為5-7cp(5-7豪帕斯卡-秒)。METHOCEL E15(適用於本發明的再一個等級的HPMC 2910)在20℃的2％水溶液中用Ubbelohde粘度計測定其粘度約為15000cp(15豪帕斯卡-秒)。本文中使用的「取代度」是指連接在葡糖酐環上的取代基的平均數，「羥丙基摩爾取代度」是指每摩爾葡糖酐的羥丙基的摩爾數。
一種合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物是BASF公司以商品名KOLLICOATIR出售的產品。
本文中使用的「改性澱粉」包括通過交聯改性澱粉，它通過化學改性以得到改善的穩定性或最優性能，或者通過物理改性以得到改善的溶解度特性或最優性能。化學改性澱粉的例子是本領域熟知的，通常包括經化學處理使其一些羥基被酯或醚基團取代的那些澱粉。當在相鄰的澱粉分子上的兩個羥基化學連接時，本文中使用的交聯可發生在改性澱粉中。本文中使用的「預膠化澱粉」或「速溶澱粉」是指已經預先溼潤，隨後乾燥以增加冷水溶解度的改性澱粉。合適的改性澱粉購自若干供應商，例如A.E.Staley Manufacturing公司和National Starch Chemical公司。一種合適的成膜改性澱粉包括預膠化的蠟狀玉米衍生澱粉(它以商品名PURITY GUM和FILMSET購自National Starch Chemical公司)，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。所述蠟狀玉米澱粉通常包含，以該澱粉總重量計，約0-18％的直鏈澱粉和約100-88％的支鏈澱粉。
其它合適的成膜改性的澱粉包括羥丙基化的澱粉，其中，該澱粉的一些羥基已用羥丙基醚化，通常是用環氧丙烷處理。具有成膜特性的合適的羥丙基澱粉的一個例子是以商品名PURE-COTE B790購自Grain Processing公司的產品。
用作成膜劑的合適木薯糊精包括以商品名CRYSTAL GUM或K-4484購自National Starch Chemical公司的那些，以及它們的衍生物，例如衍生自木薯澱粉的改性的食物澱粉，它以商品名PURITY GUM40購自National Starch Chemical公司，以及它們的共聚物和混合物。
本領域中已知的任何增稠劑適用於本發明的可流動材料。所述增稠劑的例子包括，但不限於水膠體(在本文中也稱為膠凝聚合物)、粘土、糊化澱粉和可結晶的碳水化合物，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。
合適的水膠體(在本文中也稱為膠凝聚合物)的例子例如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉膠、他拉膠、阿拉伯膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、結冷膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯膠、菊粉、果膠、whelan、鼠李聚糖、zooglan、methylan、殼多糖、環糊精、脫乙醯殼多糖。合適的粘土的例子包括蒙脫石，例如膨潤土、高嶺土和laponite；三矽酸鎂、矽酸鋁鎂等，以及它們的衍生物和混合物。合適的糊化澱粉的例子包括酸水解的澱粉，以及它們的衍生物和混合物。另外合適的增稠水膠體包括低水分聚合物溶液，例如明膠和其它水膠體的混合物，該混合物的水含量高達約30％，例如用於製造「樹膠」糖膏劑形式的那些。
另外合適的增稠劑包括可結晶的碳水化合物等，以及它們的衍生物及組合。合適的可結晶的碳水化合物包括單糖和寡糖。在單糖中，優選己醛糖，例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖和己酮糖的D和L異構體，例如果糖、山梨糖以及它們的氫化的類似物的D和L異構體，如葡萄糖醇(山梨糖醇)和甘露糖醇。在寡糖中，優選1，2-二糖蔗糖和海藻糖，1，4-二糖麥芽糖，乳糖，纖維二糖和1，6-二糖龍膽二糖和蜜二糖，以及三糖蜜三糖，連同稱為異麥芽酮糖的蔗糖異構化的形式及其氫化的類似物氫化異麥芽酮糖。還優選還原二糖(如麥芽糖和乳糖)的其它氫化的形式，例如麥芽糖醇和乳糖醇。另外，戊醛糖的氫化的形式，例如D和L核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖和丁醛糖的氫化的形式，例如D和L赤蘚糖和蘇糖也是優選的，並分別例如為木糖醇和赤蘚糖醇。
在本發明的一個實施方式中，所述可流動材料包含明膠作為膠凝聚合物。明膠是一種天然的熱膠凝聚合物。它是通常可溶於溫水的白蛋白類衍生蛋白的無色無味混合物。通常使用兩種類型的明膠-A型和B型。A型明膠是酸處理的原料的衍生物。B型明膠是鹼處理的原料的衍生物。明膠的水分含量，以及Bloom強度、組成和原始明膠加工條件，決定了它在液體和固體之間的轉變溫度。Bloom是明膠凝膠強度的標準量度，它與分子量大致相關。Bloom定義為將半英寸直徑的塑料活塞移入在10℃保持了17小時的6.67％明膠凝膠中4毫米所需的重量克數。在優選的實施方式中，所述可流動材料是包含20％的275Bloom豬皮明膠、20％的250 Bloom骨明膠和大約60％的水的水溶液。
合適的黃原膠包括以商品名KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310購自C.P.Kelco公司的那些。
合適的粘土包括蒙脫石，例如膨潤土、高嶺土和laponite；三矽酸鎂、矽酸鋁鎂等，以及它們的衍生物和混合物。
本文中使用的「酸水解的澱粉」是通過在低於澱粉的凝膠點的溫度下用稀酸處理澱粉懸浮液所得到的一類改性澱粉。在酸水解中，微粒形式的澱粉保持在澱粉懸浮液中，並且一旦達到所需的水解度，水解反應就通過中和、過濾和乾燥來終止。結果，澱粉聚合物的平均分子大小下降。酸水解的澱粉(也稱為「微沸澱粉」)與相同的天然澱粉相比熱粘度會低很多，並且在冷卻時會更易膠凝。
本文中使用的「糊化澱粉」包括那些與水混合併加熱到足以形成溶液的溫度，隨後在冷卻到低於澱粉的凝膠點的溫度時形成凝膠的澱粉。糊化澱粉的例子包括，但不限於酸水解的澱粉，例如以商品名PURE-SET B950購自GrainProcessing公司的產品；磷酸羥丙基雙澱粉，例如以商品名PURE-GEL B990購自Grain Processing公司的產品，以及它們的混合物。
合適的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蠟。合適的脂肪的例子包括氫化的植物油如可可脂、氫化的棕櫚仁油、氫化的棉籽油、氫化的向日葵油和氫化的大豆油；以及游離脂肪酸和它們的鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、單甘油酯、雙甘油酯、三甘油酯、山萮酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、Glyco Wax-932、十二烷醯聚乙二醇-32甘油酯和硬脂醯聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇和磷脂酸。合適的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力等。
合適的不可結晶的碳水化合物包括不可結晶的糖，例如多聚葡萄糖和澱粉水解產物，如葡萄糖糖漿、玉米糖漿和高果糖玉米糖漿；以及不可結晶的糖醇，例如麥芽糖醇糖漿。
可任選用作通過模塑製造核或殼的可流動材料的成分的合適的溶劑包括水；極性有機溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等；以及非極性有機溶劑，例如二氯甲烷等；以及它們的混合物。
用於通過模塑製造核或殼的可流動材料可任選地包括輔助劑或賦形劑，它們最多可佔所述可流動材料的約30重量％。合適的輔助劑或賦形劑的例子包括增塑劑、防粘劑、保溼劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、遮光劑等。用於通過模塑製造核、殼或它們的部分的合適的增塑劑包括，但不限於聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，如蓖麻油、菜油、橄欖油和芝麻油；表面活性劑，如聚山梨酯，十二烷基硫酸鈉和磺基丁二酸二辛鈉；甘油單醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然樹膠；三乙酸甘油酯；檸檬酸乙醯三丁酯；草酸二乙酯；蘋果酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；鄰苯二甲酸二辛酯；琥珀酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氫化的蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯等和/或它們的混合物。在一個實施方式中，增塑劑是檸檬酸三乙酯。在某些實施方式中，殼基本上不含增塑劑，即，含有小於約1％，如少於約0.01％的增塑劑。
在使用無溶劑模塑方法製備殼的實施方式中，所述殼通常包含至少約30重量％，例如至少約45重量％的熱可逆載體。所述殼還可任選地包含高達約55重量％的釋放改進的賦形劑。所述殼還可任選地包含總量多達約30重量％的各種增塑劑、輔助劑和賦形劑。在通過無溶劑模塑以及延遲一種或多種活性成分從下面的核中釋放的作用製備核的某些實施方式中，所述釋放改進的賦形劑宜選自可溶脹侵蝕的親水材料。
在使用溶劑系模塑方法製備殼的實施方式中，殼通常包含至少約10重量％，例如至少約12重量％或至少約15重量％或至少約20重量％或至少約25重量％的成膜劑。這裡，所述殼還可任選地包含多達約55重量％的釋放改進的賦形劑。所述殼還可任選地總量包含多達約30重量％的各種增塑劑、輔助劑和賦形劑。
在使用模塑將殼施加到核上的實施方式中，至少一部分殼包圍核，使得殼的內表面基本上貼合在核的外表面上。本文中使用的術語「基本上貼合」是指殼的內表面的峰和谷或者凹陷和突起與核的外表面的峰和谷基本上相反。在某些類似的實施方式中，凹陷和突起的長度、寬度、高度或深度尺寸之一通常大於10微米，如大於20微米，並小於約30,000微米，較佳的是小於約2000微米。
殼的總重量宜為核的總重量的約20-400重量％。在通過無溶劑模塑方法製備殼的實施方式中，殼的總重量通常是核的總重量的約50-400重量％，例如約75-400重量％，或者約100-200重量％。在通過溶劑系模塑方法製備殼的實施方式中，殼的總重量通常是核的總重量的約20-100重量％。
殼的厚度對劑型的釋放性能非常重要。有利的是，本發明的劑型可通過對殼厚度的精確控制，具體是使用上述熱循環或熱固性注射成形方法和設備來製造。可使用的殼的厚度通常約為50-4000微米。在一些優選的實施方式中，殼的厚度小於800微米。在殼部分通過無溶劑模塑方法製備的實施方式中，殼部分的厚度通常約為500-4000微米，例如，約為500-2000微米，如500-800微米，或者約800-1200微米。在殼部分通過溶劑系模塑方法製備的實施方式中，殼部分的厚度通常小於約800微米，例如約100-600微米，如約150-400微米。在特別優選的實施方式中，劑型包含第一和第二核，以及第一和第二殼部分，所述殼部分中至少一個的厚度小於約800微米，例如，約100-600微米，如約150-400微米。
在通過模塑，或者通過無溶劑方法或通過溶劑系方法製備殼的實施方式中，殼通常基本上不含直徑為0.5-5.0微米的孔，即，其在0.5-5.0微米孔徑範圍內的孔體積小於約0.02cc/g，較佳的是小於約0.01cc/g，更好是小於約0.005cc/g。普通的壓制材料在這一直徑範圍內的孔體積大於約0.02cc/g。孔體積、孔徑和密度可使用Quantachrome Instruments PoreMaster 60注汞式孔隙度儀以及相關的稱為「Porowin」的計算機軟體來測定。所述步驟記載在Quantachrome Instruments PoreMaster操作手冊中。所述PoreMaster測定了通過非溼潤液體(水銀)的強制侵入來測定固體或粉末的孔體積和孔徑，所述非溼潤液體(水銀)的強制侵入包括對試樣池(穿透計)中的試樣抽真空，用水銀充滿該池以用水銀包圍試樣，通過(i)壓縮空氣(最大為50psi)和(ii)液(油)壓發生器(最大為60000psi)向試樣池施加壓力。侵入的體積通過當在加壓下水銀從試樣外部進入試樣孔中時容量的改變來測定。侵入發生時相應的孔尺寸直徑(d)直接由所謂的「Washburn式」d＝-(4γ(cosθ)/P)來計算，式中，γ是液體水銀的表面張力，θ是水銀與試樣表面之間的接觸角，P是施加的壓力。
用於孔體積測定的設備1.Quantachrome Instruments PoreMaster 602.能稱重至0.0001g的分析天平3.乾燥器用於測定的試劑1.高純度氮2.三重蒸餾的水銀3.高壓流體(Dila AX，購自Shell Chemical公司)4.液氮(用於Hg蒸汽冷阱)5.用於清潔試樣池的異丙醇或甲醇6.用於池清潔的液體洗滌劑步驟將試樣保留在密封的包裝中或者收到試樣後將其放入乾燥器中直到分析。打開真空泵，用液氮充滿水銀蒸汽冷阱，控制壓縮空氣供給為55psi，並打開儀器進行至少30分鐘的加熱。如儀器手冊所述裝配空的穿透計池，並記錄其重量。在低壓位置安裝該池，從分析菜單中選出「僅僅抽真空和充滿」，並使用下述設定精確抽真空時間1分鐘精確抽真空速率10粗抽真空時間5分鐘然後，取出所述池(充滿了水銀)並稱重。接著，將該池倒空到水銀貯槽中，將得自各個試樣的兩種片劑置於池中，並且再次裝配該池。記錄池和試樣的重量。然後，在低壓位置安裝該池，從菜單中選出所述低壓選項，設定以下參數模式低壓精確抽真空速率10精確抽真空直至200μHg粗抽真空時間10分鐘充填壓力接觸+0.1最大壓力50方向侵入和擠出重複0水銀接觸角140水銀表面張力480然後開始獲取數據。在屏幕上顯示壓力與累積侵入體積的關係圖。在低壓分析完成之後，從低壓位置取出該池並再次稱重。水銀上方的空間充滿了液壓油，裝配該池並安裝到高壓空腔中。使用下述設定模式固定速率發動機速度5起始壓力20最終壓力60,000方向侵入和擠出重複0油充滿的長度5水銀接觸角140
水銀表面張力480然後開始獲取數據，並在屏幕上顯示壓力與侵入體積的關係圖。在高壓運行完成之後，結合同一試樣的低壓和高壓數據文件。
在使用無溶劑模塑的實施方式中，所述可流動材料可包括熱可逆載體。用於通過模塑製備核、殼或二者的合適的熱可逆載體是熔點通常低於約110℃，更好是在約20-100℃之間的熱塑性材料。用於無溶劑模塑的合適的熱可逆載體的例子包括熱塑性聚亞烷基二醇、熱塑性聚環氧烷、低熔點疏水材料、熱塑性聚合物、熱塑性澱粉等。優選的熱可逆載體包括聚乙二醇和聚環氧乙烷。用作熱可逆載體的合適的熱塑性聚亞烷基二醇的例子包括分子量約為100-20,000道爾頓，例如約為100-8,000道爾頓的聚乙二醇。合適的熱塑性聚環氧烷包括分子量約為100,000-900,000道爾頓的聚環氧乙烷。用作熱可逆載體的合適的低熔點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和在室溫下呈固體的蠟，含脂肪的混合物如巧克力等。合適的脂肪的例子包括氫化的植物油如可可脂、氫化的棕櫚仁油、氫化棉籽油、氫化的向日葵油和氫化的大豆油；以及游離脂肪酸和它們的鹽。合適的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、單甘油酯、雙甘油酯、三甘油酯、山萮酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、Glyco Wax-932，十二烷醯聚乙二醇-32甘油酯和硬脂醯聚乙二醇-32甘油酯。合適的磷脂的例子包括磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲氨酸、磷脂醯肌醇和磷脂酸。合適的在室溫下呈固體的蠟的例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石蠟。用作熱可逆載體的合適的熱塑性聚合物包括熱塑性水溶脹性纖維素衍生物、熱塑性非水溶性聚合物、熱塑性乙烯基聚合物、熱塑性澱粉和熱塑性樹脂、以及它們的組合。合適的熱塑性水溶脹性纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、交聯的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丁基纖維素(HBC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙基乙基纖維素、以及它們的鹽、衍生物、共聚物、及其組合。合適的熱塑性非水溶性聚合物包括乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己內酯、醋酸纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等、以及它們的衍生物、共聚物、及其組合。合適的熱塑性乙烯基聚合物包括聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。用作熱可逆載體的合適的熱塑性澱粉的例子公開在例如美國專利No.5,427,614中。用作熱可逆載體的合適的熱塑性樹脂的例子包括達馬樹脂、乳香、松脂、蟲膠、山達脂和松脂的甘油酯。在一個實施方式中，用於通過模塑製造核的熱可逆載體選自聚亞烷基二醇、聚環氧烷、以及它們的組合。
在殼包含可從劑型中立即釋放的活性成分的實施方式中，殼宜通過無溶劑模塑來製備。在熱可逆載體用在可流動材料以製造殼的這些實施方式中，所述熱可逆載體宜選自重均分子量約為1450-20000的聚乙二醇，重均分子量約為100,000-900,000的聚環氧乙烷等。
在本發明的某些實施方式中，殼或殼部分可用作含有孔的擴散膜，流體可通過所述孔進入劑型中，與核中的活性成分接觸並使之溶解，隨後所述活性成分可以持續的、延長的、拖延的或阻滯的方式釋放。在這些實施方式中，活性成分從下面的核中釋放的速率將取決於殼部分中的總孔面積、孔的路徑長度、以及活性成分的溶解度和擴散性(不只是其從核部分本身中釋放的速率)。在殼部分用作擴散膜的優選的實施方式中，活性成分從劑型中的釋放可描述為受控的、拖延的、持續的或延長的。在這些實施方式中，對活性成分從殼中溶出的作用遵循零級、一級或平方根的時間動力學。在某些這樣的實施方式中，殼部分宜包含釋放改進的可模塑賦形劑，所述賦形劑包含成孔劑和非水溶性可食用材料的組合，例如成膜非水溶性聚合物。或者，在如下述殼部分通過無溶劑模塑製備的實施方式中，殼部分可包含通過溶出和形成活性成分可以通過其釋放的孔或通道來起作用的熱可逆載體。
在一些其它實施方式中，殼或殼部分用作侵蝕基質，分散在殼中的活性成分通過殼表面的連續層的溶出從所述侵蝕基質中釋放。在這些實施方式中，活性成分釋放的速率將取決於殼或殼部分中基質材料的溶出速率。用於提供表面侵蝕的特別有用的基質材料包括在溶出之前首先吸收液體，然後溶脹和/或膠凝的那些材料。在一些這樣的實施方式中，殼或殼部分宜包含含有可溶脹的可食用親水材料的釋放改進的可模塑賦形劑。
在某些其它實施方式中，殼或其部分用作阻擋層，以防止包含在下面的核中的活性成分釋放通過之。在這些實施方式中，活性成分通常從不被殼的部分覆蓋的那部分核中釋放，例如，從與殼中的一個或多個開口連通的一部分核中釋放。這些comri，comrj...∈COMR，若comri，comrj..在t時刻值為VALUE0i.VALUE0j....，t+tfopi時刻成為VALUE1i.VALUE1j....；VALUE1i、VALUE1j...為copi標識的操作的結果。稱copi相關於comri，comrj...。
複合算子為對應於複合單元(如圖4d所示)控制的編碼表示。複合單元(COMBINED CELL)指由不可分割的若干功能單元或數據單元構成的能完成一種特定功能的硬體單元，所謂「不可分割」是指單元中的部分可控節點受控時不能產生具有意義的動作，只有當單元中所有可控節點受控時，才產生具有確定意義的動作。例如堆棧操作算子MSTACK控制的就是一個複合單元，相關可控結點包括堆棧上所有的寄存器、堆棧指針來源選通器，和棧指針寄存器等。
下面結合圖5以SPARC為例，對比指令轉換前後的指令形態。圖中SPARC-V9的指令格式為32位，包括源操作數、目的操作數、指令功能控制域和指令格式控制域。轉化成MISC兼容體系結構後，指令形態為指令格式控制域、算子段控制域和算子編碼，並可增加保留位。其中的算子為功能算子、數據算子、路由算子和複合算子等四類，分別對應於不同硬體單元的控制。
以加法指令為例，轉換前後的指令形態如下SPARC彙編指令ADDo2％ 12％ o1％編碼格式

實現功能將寄存器o2、12中的操作數相加，結果存入寄存器o1.轉換後的指令形態如下MISC彙編指令ADD RPORT1，RPORT2||RPORT 1L1||RPORT L2||WPORT AUDD編碼形態

其中SYS為保留位。
實現功能完成一個加法操作、兩個寄存器堆讀操作和一個寄存器堆寫操作，分別由加法算子DAU、路由算子PATH1和PATH1、以及寄存器堆寫使用配備了直徑為0.250」的圓形衝頭和模單元的β-片劑壓製機(Manesty公司，英國Liverpool)製造第一核作為片劑。將最終的混合物(來自步驟1)送入模中，並在2000磅/平方英寸的操作壓力下壓製成片劑核。壓制的片劑的重量為213.0mg，它含有100.0mg的布洛芬。
B部分200mg立即釋放(IR)的布洛芬核的製備配方

製造方法將布洛芬和羥基乙酸澱粉鈉通過30目篩網篩分，並將所述成分置於2qt.P-K混合器中混合5分鐘。還使用30目篩網對膠體二氧化矽進行篩分，並將其加入前述混合物中再混合5分鐘。將預篩分的(通過30目篩網)的布洛芬和羥基乙酸澱粉鈉置於2qt.P-K混合器中混合5分鐘。
如A部分中所述將最終的混合物(來自步驟1)送入片劑壓製機的模中，並在2000磅/平方英寸的操作壓力下壓製成片劑核。壓制的片劑的重量為213.0mg，它含有200.0mg的布洛芬。
C部分通過無溶劑模塑施加殼殼的配方


製造方法將燒杯浸在溫度設定在85℃的水浴(Ret digi-visc，Antal-Direct公司，Wayne，PA 19087)中。將聚乙二醇(PEG)8000和Gelucire 50/13加入所述燒杯中並用刮刀混合，直到所有PEG和Gelucire熔融。將羥丙基甲基纖維素加入熔融的混合物中混合10分鐘。將檸檬酸三乙酯加入熔融的混合物中混合2分鐘。將聚環氧乙烷200,000加入並混合20分鐘。得到呈可流動形式的殼材料。
使用具有尺寸為0.700」×0.350」×0.06」的總膠囊形片劑形狀的實驗室規模熱循環模塑單元，將第一和第二殼部分施加在核上。所述模塑單元包含由包含上模腔的上模組件部分以及包含下模腔的下模組件部分製得的單個模組件。將所述下模組件部分首先循環到85℃30秒鐘的加熱階段。將C部分的殼材料引入下模腔中。然後，將前述A和B部分中製得的兩個不同的核插入空腔中的兩個位置。所述位置以1mm的間隔將下模腔中的兩個核隔開。空的上模組件部分與下模組件部分相配。然後，將所述模組件循環到5℃60秒鐘的冷卻階段，以使第一殼部分硬化。將空的模組件部分從下模組件部分中除去。將上模組件部分循環到85℃30秒鐘的加熱階段。將殼材料加入上模腔中。
所述上模腔包含固定在其內表面上的小杆(0.1mm直徑×1mm長度)，所述內表面與用於一個核的一個位置接觸。保持在5℃的下模組件部分與上模組件部分以這樣一種方式相配B部分(200mg布洛芬片劑)的第一核與上模組件的第一核位置相配。然後，將所述上模組件部分循環到5℃120秒鐘的冷卻階段，以使第二殼部分硬化。然後除去下模組件部分，並從上模腔中頂出最終的劑型，用兩半個相同的殼材料包衣的模塑的膠囊形片劑。記錄殼材料的重量(即，最終的劑型與核之間的重量差)。
權利要求
1.一種劑型，它包含至少一種活性成分、第一核和第二核，所述第一核和第二核被殼包圍，其中，所述殼包含一個或多個開口，並且提供在所述劑型與液體介質接觸時至少一種活性成分的改進釋放，所述第一核或第二核中的至少一個遠離所述開口。
2.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼包含許多開口，並且所述第二核遠離所有開口。
3.如權利要求2所述的劑型，其特徵在於，所述所有開口僅接近所述第一核。
4.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述開口與所述第一核接觸。
5.如權利要求2所述的劑型，其特徵在於，所述所有開口僅與所述第一核接觸。
6.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼包含釋放改進的可模塑賦形劑。
7.如權利要求6所述的劑型，其特徵在於，所述釋放改進的可模塑賦形劑選自可溶脹侵蝕的親水材料，pH依賴性聚合物、成孔劑、非溶性可食用材料、以及它們的組合。
8.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼包含選自聚乙二醇、聚環氧乙烷、以及它們的組合的熱可逆載體。
9.如權利要求6所述的劑型，其特徵在於，所述釋放改進賦形劑選自蟲膠、羥丙基甲基纖維素、聚環氧乙烷、B型甲基丙烯酸銨共聚物、以及它們的組合。
10.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼包含成膜劑，所述成膜劑選自醋酸纖維素、B型甲基丙烯酸銨共聚物、蟲膠、羥丙基甲基纖維素、以及它們的組合。
11.如權利要求7所述的劑型，其特徵在於，所述可溶脹侵蝕的親水材料選自交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、交聯的瓊脂、交聯的羧甲基纖維素鈉、以及它們的組合。
12.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼包含增塑劑。
13.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼包含成孔劑。
14.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述至少一個核包含活性成分。
15.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述至少一個核包含兩個或多個層。
16.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一或第二核中的至少一個包含壓製片劑。
17.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一或第二核中的至少一個包含多層片劑。
18.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一或第二核中的至少一個包含含有一種或多種活性成分的微粒。
19.如權利要求18所述的劑型，其特徵在於，至少一部分所述微粒包含能在所述微粒與液體介質接觸時提供所述活性成分的改進釋放的包衣。
20.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核和第二核具有相同的組成。
21.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核和第二核具有相同的物理尺寸。
22.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核和第二核包含不同的活性成分。
23.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核和第二核具有不同的組成。
24.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核和第二核具有不同的物理尺寸。
25.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼基本上不含直徑為0.5-50微米的孔。
26.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼包含活性成分。
27.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核包含在所述劑型與液體介質接觸時立即從劑型中釋放的活性成分。
28.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼提供包含在所述第二核中的至少一種活性成分的延遲的、持續的、拖延的、延長的或阻滯的釋放。
29.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，在所述劑型與液體介質接觸時，所述開口提供包含在所述第一核中的至少一種活性成分的立即釋放，並且所述殼提供包含在所述第二核中的至少一種活性成分的延遲釋放。
30.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述劑型提供在所述劑型與液體介質接觸時至少一種活性成分的延遲釋放。
31.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述劑型提供在所述劑型與液體介質接觸時至少一種活性成分的立即釋放。
32.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述劑型提供在所述劑型與液體介質接觸時至少一種活性成分從第一核中立即釋放，然後是一段延遲時間，接著是至少一種活性成分從第二核中釋放。
33.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核和第二核各自包含活性成分，所述活性成分具有基本上各不相同的釋放分布圖。
34.如權利要求32所述的劑型，其特徵在於，所述第一核中的活性成分具有立即釋放分布圖，所述第二核中的活件成分具有改進釋放分布圖。
35.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，它還包含覆蓋至少一部分所述殼的外包衣。
36.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述殼包含第一殼部分和第二殼部分。
37.如權利要求36所述的劑型，其特徵在於，所述第一殼部分和第二殼部分具有不同的組成。
38.如權利要求36所述的劑型，其特徵在於，各個核包含上表面和下表面，所述第一殼部分與各個核的上表面接觸，所述第二殼部分與各個核的下表面接觸。
39.如權利要求36所述的劑型，其特徵在於，所述第一殼部分與所述第一核接觸，所述第二殼部分與第二核接觸。
40.如權利要求36所述的劑型，其特徵在於，所述第一殼部分包含一個或多個開口，所述第二殼部分基本上不含開口。
41.如權利要求1所述的劑型，其特徵在於，所述第一核和第二核由所述殼的內壁隔開。
42.如權利要求41所述的劑型，其特徵在於，所述內壁的厚度約為所述第一核或第二核中至少一個的厚度的約10-200％。
43.如權利要求2所述的劑型，其特徵在於，所述開口僅部分地延伸通過所述殼。
44.一種劑型，它包含含有藥物有效劑量的第一活性成分的第一核，以及含有藥物有效劑量的第二活性成分的第二核，所述第一核和第二核各自被殼包圍，其中，所述殼包含許多開口，並提供在所述劑型與液體介質接觸時所述第二活性成分的改進釋放，所述第二核位於遠離所有開口的位置，並且所有開口僅僅接近所述第一核。
45.如權利要求44所述的劑型，其特徵在於，所述第一活性成分選自對乙醯氨基酚、乙醯水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔、及其藥學可接受的鹽、酯、異構體、以及它們的混合物。
46.如權利要求45所述的劑型，其特徵在於，所述第一活性成分和第二活性成分都選自布洛芬、及其藥學可接受的鹽、酯、異構體、以及它們的混合物。
47.如權利要求45所述的劑型，其特徵在於，所述第一活性成分選自布洛芬、及其藥學可接受的鹽、酯、異構體、以及它們的混合物，所述第二活性成分選自對乙醯氨基酚、及其藥學可接受的鹽、酯、異構體、以及它們的混合物。
全文摘要
提供了一種改進釋放劑型，它包含至少一種活性成分和至少兩個被殼包圍的核。所述殼包含至少一個開口，並提供了在所述劑型與液體介質接觸時活性成分的改進釋放。至少一個核遠離開口。在優選的實施方式中，所述劑型具有脈衝的釋放分布圖。
文檔編號A61K9/28GK1700907SQ03825324
公開日2005年11月23日 申請日期2003年3月21日 優先權日2002年9月28日
發明者H·S·斯沃登, G·P·麥克納利, D·懷恩 申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司