一種連續流製備苯磺醯氯類化合物的方法與流程
2024-04-12 19:03:05
1.本發明屬於有機合成技術領域，具體涉及一種連續流製備苯磺醯氯類化合物的方法。
背景技術：
2.苯磺醯氯類化合物是製備磺醯胺、磺化酯和碸的重要中間體，苯磺醯氯基團具有較強的反應活性，常用做磺化試劑。苯磺醯氯類化合物被廣泛應用於化工、染料、醫藥領域，近年來，已經成為有機合成研究的熱點，具有廣闊的發展前景。
[0003][0004]
苯磺醯氯類化合物中，化合物1是合成布美他尼(bumetanide)的重要中間體。布美他尼作為一種強力速效利尿劑，臨床上主要用於治療心力衰竭、肝病、腎臟病水腫，對急慢性腎功能衰竭病人尤為適宜。化合物2是一種已知的吲達帕胺雜質。吲達帕胺作為一種噻嗪樣利尿藥，具有利尿作用和鈣拮抗作用，是中國常用的一種非處方類利尿降壓藥，具有療效好，降壓平穩，副反應少等優點。化合物2作為一種已知的吲達帕胺雜質，可以用作對照品對吲達帕胺的生產和存儲過程進行質量控制。因此，開發出操作簡單安全、產物收率和純度高的製備化合物1、化合物2等苯磺醯氯類化合物的方法具有重要意義。
[0005]
公開號為cn1744899a的中國專利申請在其實施例677公開了一種製備苯磺醯氯類化合物3-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸的方法(合成路線如下所示)，該方法具體操作如下：在0℃，將3-氯苯甲酸(7.0g，44.7mmol，1eq)加入氯磺酸(40ml)；將反應混合物加熱至120℃下72h，冷卻至室溫，緩慢傾在冰上；將產物萃取到乙醚中，乾燥後濃縮獲得為褐色固體的5-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和3-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸的位置異構體混合物(4∶1)(5.26g，收率46％)。
[0006][0007]
但是，一方面，上述方法為傳統的釜式反應，存在成本高、安全風險大、操作複雜、反應時間長、產能受限、工業化生產困難等問題；另一方面，上述方法製備得到的產物是5-氯-4-(氯磺醯基)苯甲酸和3-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸的混合物，反應選擇性較差，且產物收率較低，有待進一步提高。
技術實現要素：
[0008]
為了解決現有技術存在的上述問題，本發明的目的在於提供一種連續流製備苯磺醯氯類化合物的方法。
[0009]
本發明提供了一種連續流製備苯磺醯氯類化合物的方法，所述方法是在連續流反應器中進行的，連續流反應器中，化合物a和溶劑的混合溶液接入計量泵1，計量泵1接入連續流預熱器1；氯磺酸接入計量泵2，計量泵2與連續流預熱器1均接入連續流混合器1，連續流混合器1接入連續流篩板塔，連續流篩板塔接入連續流冷凝器1；水接入計量泵3，計量泵3接入連續流預冷器1，連續流冷凝器1和連續流預冷器1均接入連續流混合器2，連續流混合器2接入連續流混合器2，連續流混合器2接入連續流過濾器；
[0010]
所述方法的反應路線為：
[0011][0012]
其中，r1選自氫、滷素；
[0013]
所述方法包括以下步驟：依次開啟計量泵1、計量泵2、計量泵3，反應結束後於連續流過濾器收集濾餅，得到化合物b。
[0014]
進一步地，所述化合物a和氯磺酸的質量體積比為1:(2-4)g/ml；化合物a和溶劑的質量體積比為1:(2-5)g/ml；溶劑與水的體積比為(2-5):6；所述溶劑為濃硫酸。
[0015]
進一步地，所述化合物a和氯磺酸的質量體積比為1:2g/ml；化合物a和溶劑的質量體積比為1:2g/ml；溶劑與水的體積比為2:6。
[0016]
進一步地，所述連續流預熱器1的溫度設定為130-150℃；
[0017]
連續流混合器1和連續流反應器1的溫度設定為130-150℃；
[0018]
連續流篩板塔的溫度設定為50-70℃；
[0019]
連續流冷凝器1的溫度設定為0-10℃；
[0020]
連續流預冷器1的溫度設定為0-10℃；
[0021]
連續流混合器2和連續流反應器2的溫度設定為0-10℃。
[0022]
進一步地，所述連續流預熱器1的溫度設定為140℃；
[0023]
連續流混合器1和連續流反應器1的溫度設定為140℃；
[0024]
連續流篩板塔的溫度設定為60℃；
[0025]
連續流冷凝器1的溫度設定為0℃；
[0026]
連續流預冷器1的溫度設定為0℃；
[0027]
連續流混合器2和連續流反應器2的溫度設定為0℃。
[0028]
進一步地，所述計量泵1的流速為60-75ml/min，計量泵2的流速為45-55ml/min，計量泵3的流速為145-155ml/min。
[0029]
進一步地，所述計量泵1的流速為66.2-69.7ml/min，計量泵2的流速為50ml/min，計量泵3的流速為150ml/min。
[0030]
進一步地，所述計量泵2的開啟時機為開啟計量泵1後50-70s，計量泵3的開啟時機為開啟計量泵2後670-720s，於連續流過濾器收集濾餅的時機為開啟計量泵3後280-320s。
[0031]
進一步地，所述計量泵2的開啟時機為開啟計量泵1後57-60s，計量泵3的開啟時機為開啟計量泵2後684-704s，於連續流過濾器收集濾餅的時機為開啟計量泵3後296-300s。
[0032]
進一步地，所述r1選自氫、cl、f或br。
[0033]
本發明通過選擇特定的連續流反應條件，實現了高收率、高質量、高選擇性地連續流製備苯磺醯氯類化合物的目的。與現有技術相比，本發明連續流製備苯磺醯氯類化合物的方法具有以下有益效果：
[0034]
1)簡化了反應流程，縮短了反應時間；
[0035]
2)採用連續流反應器，替換了傳統的反應釜及其裝置，安全性更高；
[0036]
3)採用連續流工藝後處理，避免了放大後處理淬滅雜質的增多；
[0037]
4)顯著提高了反應產物的收率和純度；
[0038]
5)在本發明的連續流反應器中，全程為連續工藝，避免了傳統釜式反應中會遇到的其他問題，如：人工加料時產生的粉塵或溶劑揮發、局部溫度控制不準確、加料時間長、物料轉移過程中的跑、冒、滴、漏、人工操作與物料接觸而導致的職業危險病等，實現了自動化操控，降低了人工操作危險及成本，從而實現了安全、環保、健康、高效地綠色化學生產。
[0039]
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0040]
以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
附圖說明
[0041]
圖1為連續流製備苯磺醯氯類化合物的連續流反應裝置示意圖。
具體實施方式
[0042]
以下實施例和實驗例中所用的試劑和原料，未特別說明的均為市售品。
[0043]
以下實施例中所用的連續流反應裝置的結構為現有技術，示意圖如圖1所示。
[0044]
實施例1：連續流製備苯磺醯氯類化合物1
[0045][0046]
配置對氯苯甲酸(50g，319.3mmol，1.0eq)、濃硫酸(100ml，2v)的混合溶液，連接計量泵1；氯磺酸199g(100ml，1711.4mmol，2v)，連接計量泵2；水300g(300ml，6v)，連接計量泵3。
[0047]
設定連續流預熱器1，循環溫度為140℃，並達到穩定；
[0048]
設定連續流混合器1和連續流反應器1，循環溫度140℃，並達到穩定；
[0049]
設定連續流篩板塔，循環溫度為60℃，並達到穩定；
[0050]
設定連續流預冷器1，循環溫度為0℃，並達到穩定；
[0051]
設定連續流冷凝器1，循環溫度為0℃，並達到穩定；
[0052]
設定連續流混合器2和連續流反應器2，循環溫度為0℃，並達到穩定；
[0053]
設定計量泵1流速為66.2ml/min，設定計量泵2流速為50ml/min，設定計量泵3流速為150ml/min。
[0054]
開啟計量泵1，60s後開啟計量泵2，運行704s後，開啟計量泵3，運行300s後於連續流過濾器收集濾餅後得到產品(即化合物1)77.4g，hplc純度98％，收率99％。
[0055]
實施例2：連續流製備苯磺醯氯類化合物2
[0056][0057]
配置苯甲酸(50g，409.4mmol，1.0eq)、濃硫酸(100ml，2v)的混合溶液，連接計量泵1；氯磺酸199g(100ml，1711.4mmol，2v)，連接計量泵2；水300g(300ml，6v)，連接計量泵3。
[0058]
設定連續流預熱器1，循環溫度為140℃，並達到穩定；
[0059]
設定連續流混合器1和連續流反應器1，循環溫度140℃，並達到穩定；
[0060]
設定連續流篩板塔，循環溫度為60℃，並達到穩定；
[0061]
設定連續流冷凝器1，循環溫度為0℃，並達到穩定；
[0062]
設定連續流預冷器1，循環溫度為0℃，並達到穩定；
[0063]
設定連續流混合器2和連續流反應器2，循環溫度為0℃，並達到穩定；
[0064]
設定計量泵1流速為69.7ml/min，設定計量泵2流速為50ml/min，設定計量泵3流速為150ml/min。
[0065]
開啟計量泵1，57s後開啟計量泵2，運行684s後，開啟計量泵3，運行296s後於連續流過濾器收集濾餅後得到產品(即化合物2)85.8g，hplc純度99％，收率95％。
[0066]
實施例3：連續流製備苯磺醯氯類化合物的篩選實驗
[0067]
1.連續流製備化合物1的篩選實驗
[0068]
參照實施例1製備化合物1的方法，區別僅在於按照表1控制硫酸的用量、溶劑濃硫酸的用量、計量泵1的流速、計量泵2的流速、反應時間和反應溫度，測試不同條件下所得化合物1的hplc純度和收率。
[0069]
根據表1可以看出，當控制溶劑濃硫酸的用量為2v、氯磺酸的用量為2v、計量泵1的流速為66.2ml/min，設定計量泵2的流速為50ml/min、反應時間為11.7min、反應溫度為140℃時，所得化合物1的hplc純度高達99.0％，收率高達98％。
[0070]
2.與氯磺酸反應的底物種類的篩選實驗
[0071]
參照實施例1製備化合物1的方法，以對溴苯甲酸為反應底物，區別僅在於按照表1控制硫酸的用量、溶劑濃硫酸的用量、計量泵1的流速、計量泵2的流速、反應時間和反應溫度，測試所得化合物1的hplc純度和收率。
[0072]
參照實施例2製備化合物2的方法，以苯甲酸為反應底物，區別僅在於按照表1控制
硫酸的用量、溶劑濃硫酸的用量、計量泵1的流速、計量泵2的流速、反應時間和反應溫度，測試所得化合物2的hplc純度和收率。
[0073]
根據表1可以看出，以對溴苯甲酸為反應底物時，當控制溶劑濃硫酸的用量為2v、氯磺酸的用量為2v、計量泵1的流速為63.2ml/min，設定計量泵2的流速為50ml/min、反應時間為12min、反應溫度為140℃時，所得化合物1的hplc純度高達99.8％，收率高達99％；以苯甲酸為反應底物時，當控制溶劑濃硫酸的用量為2v、氯磺酸的用量為2v、計量泵1的流速為69.2ml/min，設定計量泵2的流速為50ml/min、反應時間為11.4min、反應溫度為140℃時，所得化合物2的hplc純度高達99.0％，收率高達95％。
[0074]
表1.連續流製備苯磺醯氯類化合物的篩選實驗條件與結果
[0075]
[0076][0077]
註：表中的「反應時間」表示開啟計量泵2與開啟計量泵3之間的時間間隔，「反應溫度」表示連續流混合器1和連續流反應器1的循環溫度。
[0078]
綜上，本發明通過選擇特定的連續流反應條件，實現了高收率、高質量、高選擇性地連續流製備苯磺醯氯類化合物。本發明連續流製備苯磺醯氯類化合物的方法簡化了反應流程，縮短了反應時間；採用連續流反應器，替換了傳統的反應釜及其裝置，安全性更高；顯著提高了反應產物的收率和純度，實現了安全、環保、健康、高效地綠色化學生產，應用前景廣闊。