泰妥拉唑在製造治療胃食管反流性疾病的藥物中的應用的製作方法

2023-12-10 13:07:07

專利名稱：泰妥拉唑在製造治療胃食管反流性疾病的藥物中的應用的製作方法
泰妥拉唑在製造治療胃食管反流性疾病的藥物中的應用
本申請是申請日為2003年10月21日、申請號為200380107199.8的中國國家專利申請的分案申請。
本發明涉及與胃食管反流、消化性出血(digestive bleeding)和消化不良有關的疾病的治療，尤其是泰妥拉唑(tenatoprazole)在製造治療與胃食管反流、消化性出血和消化不良有關的疾病的藥物中的應用。
泰妥拉唑或稱5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-卩比啶基)甲基]亞磺醯基]咪唑並[4，5-b]吡啶描述在歐洲專利號254588中。該化合物屬於治療胃和十二指腸潰瘍用的被認為是質子泵抑制劑的藥物族。其它質子泵抑制劑包括奧美拉唑(omeprazole)、 雷貝拉唑(rabeprazole)、噴妥拉唑(pantoprazole)和蘭索拉唑(lansoprazole),這些化合物均結構類似並屬於吡啶基_甲基-亞磺醯基_苯並咪唑族。上述化合物是在硫原子級別上具有不對稱性的亞碸，因此通常為兩種對映體的外消旋混合物形式。
該系列中的第一個已知衍生物是在歐洲專利號005. 129中所述的奧美拉唑，該化合物具有抑制胃酸分泌的性能，並被廣泛用作人體治療中的抗潰瘍藥劑。
也有設想將奧美拉唑用於治療胃食管反流性疾病，但其對此適應症的活性並不完全令人滿意。實際研究表明，奧美拉唑的持效期與其它質子泵抑制劑一樣，並不足以有效治療夜發性反流。
胃食管反流被認為主要是由於運動性紊亂，其特徵在於頻率異常，瞬時鬆弛和下部食管的括約肌發聲喪失。上述異常的結果是胃中內含物反流進入食管。此外，在胃食管反流患者中，反流物酸度的消去通常比正常人慢約50%，同時食管壁的耐酸性顯著降低。因此，在胃食管反流患者中，胃酸分泌在食管黏膜受損的發生和持續中起重要作用。
各種研究表明，胃食管反流患者的症狀嚴重程度與食管黏膜暴露於酸的持續時間成正比(Howden Cff, Burget Dff, Hunt RH 「Appropriate acid suppression for optimal healing of duodenal ulcer and gastroesophageal reflux disease，，，Scand. J. Gastroenterol, SuppK 1994)201 :79_82)。因此，無症狀受驗者具有約I %的暴露(I天中暴露於酸的時間的百分數)，而患偶發性胃食管反流的受驗者具有接近2%的暴露比率，每天都具有該症狀的受驗者具有3%的暴露比率,而內窺鏡檢查受損的患者具有6%至12% 的暴露，這取決於受損的嚴重程度。通過使患者食管暴露於PH低於4的異常低的酸中進行上述研究，而正常pH值通常為5至7。
研究表明，暴露於酸的時間越長，症狀和食管黏膜的受損越嚴重。
此外，研究還表明由合適藥物治療而產生的酸的抑制與損傷的恢復速率有關，而該恢復速率是酸抑制持續時間與幅度的重要參數。因此，對胃食管反流病患者通常給出的藥方是抗酸劑，組胺受體拮抗劑或質子泵抑制劑，目的在於幫助其減輕症狀。然而，所用多數藥物並不完全令人滿意，這是由於它們僅僅部分減輕症狀或持效期太短，因此需重複服藥。
類似地，對治療消化不良的研究表明，質子泵抑制劑僅能提供一定程度的減輕，很少能達到有效的治療。機能性消化不良由一系列與飲食有關的各種變化症狀構成，並且在其不同程度與上腹的疼痛或不適、早飽(early satiety)感或消化慢、噁心、嘔吐等相關聯。 機能性消化不良的病理生理學仍然不是很清楚。
研究表明，在某些患者中尤其是假潰瘍型機能性消化不良或酷似胃食管反流症狀的患者中，通過服用諸如奧美拉唑或蘭索拉唑的治療類質子泵抑制劑藥物能減輕症狀。在上述研究過程中，主要在對食管酸的暴露增加的患者中觀察治療效果。然而，在胃酸度抑制中存在質子泵抑制劑的排除半衰期(elimination half-life)較短的問題,從而就不能以質子泵抑制劑開出藥方，用以確保機能性消化不良的有效減輕。
已開發了多種技術以得到可能具有改進性能的含質子泵抑制劑的藥劑。例如，W002. 072070公開了通過噴霧-冷凍技術得到的具有高奧美拉唑或埃索美拉唑鎂 (esomeprazole magnesium)含量的微粒,可將該微粒用腸溶衣包衣以避免與酸性胃液接觸。W099. 59544描述了含細微顆粒的口服可崩解片劑，該細微顆粒包含用腸溶衣層包衣的組合物。所述組合物含酸不穩定活性物質如蘭索拉唑。人們設想將上述專利中所述微粒和含細微顆粒的片劑用於與胃酸有關的疾病的常規治療，但沒有給出臨床結果。Adis R&D Profile (2002:3 (4) 276-277)涉及了泰妥拉唑的某些性質並提及泰妥拉唑已於2002年 4月在日本註冊為治療反流食管炎的藥物，但上述信息是錯誤的，這是由於那時還沒有證明泰妥拉唑的此種可能用途，因此不會獲得上述註冊。
由於上述原因，今天仍需要能有效治療並緩解胃食管反流和消化不良患者的症狀的藥物。
本申請人進行的研究和試驗工作預料不到的表明，泰妥拉唑能有效用於治療與胃食管反流和消化不良相關的疾病，而奧美拉唑和其它具有類似結構的質子泵抑制劑對這些適應症並不能產生令人滿意的治療效果。
因此，本發明的目的在於泰妥拉唑在治療胃食管反流、消化性出血和消化不良的非典型食管症狀中的應用，以及泰妥拉唑在製造治療胃食管反流、消化性出血和消化不良的非典型食管症狀的藥物中的應用。
與奧美拉唑和其它具有類似結構的亞碸相似，泰妥拉唑包含不對稱結構，因此以外消旋混合物或以其對映體的形式存在。
與其它諸如奧美拉唑或埃索美拉唑的質子泵抑制劑不同，泰妥拉唑因其7倍長的半衰期而具有明顯更長的持效期。因此，收集到的醫學數據表明，泰妥拉唑確保了優於用其它同屬治療類質子泵抑制劑的藥物所觀察到的症狀減輕和受損恢復程度，由此確保其有效用於治療胃食管反流、消化性出血和消化不良的非典型食管症狀。
本發明使用泰妥拉唑以更大程度地減輕胃食管反流的非典型症狀，尤其是目前用諸如奧美拉唑的標準質子泵抑制劑難以治療的夜發性非典型症狀。同樣，本發明在胃食管反流非典型症狀的偶然性治療(occasional treatment)中取得了明顯的進步,其中藥物的攝入量視治療效果的持續時間而定。
本發明的另一優點在於泰妥拉唑也可有效作用於巴雷特(Barrett)食管或內短食管，所述巴雷特(Barrett)食管或內短食管定義為下食管或胃食管連接處存在的腸型黏膜 (圓柱形)。這種狀況是消化性食管炎的併發症，並在某些情況下惡化成腺癌。
巴雷特食管患者通常經受比一般更為嚴重的胃食管反流，而且反酸程度對細胞分化和增殖產生有害影響，從而容易產生發育不良。因此，減少帶有與巴雷特食管相關的胃食管反流和組織受損症狀的患者的酸分泌是很重要的。
在巴雷特食管的情況下治療必須最大程度地抑制胃食管反流酸度，而服用泰妥拉唑確實做到了這一點，尤其是避免了夜發性胃灼熱的發作，而目前藥物即便是標準質子泵抑制劑也不能做到這一點。
如下所示，泰妥拉唑可與其它的質子泵抑制劑區分開來，這是由於其令人吃驚的更長排除半衰期，以及如本申請人進行的實驗所證明的相當大的組織暴露程度。
在口服單劑量和持續7天日劑量的情況下，在高加索人個體(n=8/組)中進行的I 期研究可以證明泰妥拉唑的不同劑量對藥物代謝動力學參數的影響。
泰妥拉唑的測試劑量為10、20、40和80mg。
所得結果列在下表I中。
表I
權利要求
1.泰妥拉唑在製造用於治療夜發性反流的藥物中的應用。
2.根據權利要求I的應用，其中泰妥拉唑經由口服途徑給藥。
3.根據權利要求I的應用，其中泰妥拉唑經由腸胃外途徑給藥。
4.根據權利要求1-3任一項的應用，其中泰妥拉唑以每天10-120mg的比率給藥。
5.根據權利要求4的應用，其中泰妥拉唑以單位劑型提供，所述單位劑型含20-40mg活性物質並結合有一種或多種可藥用的賦形劑和基質。
6.根據權利要求I的應用，其中藥物是以鈉、鉀、鎂或鈣鹽的形式提供。
全文摘要
本發明涉及泰妥拉唑在製造治療胃食管反流性疾病的藥物中的應用。泰妥拉唑及其鹽可用於生產治療胃食管反流、胃出血和消化不良的非典型食管症狀的藥物。
文檔編號A61P11/06GK102920705SQ20121026536
公開日2013年2月13日 申請日期2003年10月21日 優先權日2002年10月21日
發明者弗朗索瓦·舒策, 蘇濟·沙爾比, 埃爾韋·菲舍, 米歇爾·霍默林, 阿蘭·塔庫恩, 稻葉良生 申請人:希德姆製藥, 田邊三菱製藥株式會社