一種維格列汀的合成工藝的製作方法

2024-03-05 00:56:15 2

一種維格列汀的合成工藝的製作方法
【專利摘要】本發明屬於藥物合成領域，公開了一種維格列汀製備的新方法，本發明以N-芴甲氧羰基-L-脯氨醯胺為起始原料，經過醯胺脫水成腈，去Fmoc-保護基團，N-氯乙醯化反應得到中間體(S)-1-(氯乙醯基)-2-氰基吡咯烷，所得中間體進一步與3-氨基-1-金剛烷醇縮合得到維格列汀粗品，重結晶後得到維格列汀精品。通過此工藝流程合成維格列汀，方法簡單，雜質含量低，有利於維格列汀的工業化生產。
【專利說明】一種維格列汀的合成工藝

【技術領域】
[0001] 本發明屬於藥物合成領域，具體涉及一種維格列汀的合成工藝。

【背景技術】
[0002] 維格列汀（Vildagliptin)是由諾華製藥公司研製的一種口服選擇性二肽-肽 酶-4ΦΡΡ-4)抑制劑，中文化學名稱為：（-)-(2S)-l-[[(3-羥基三環[3. 3. 1. 1[3,7]癸 燒-1-基）氨基]乙醯基]批咯燒-2-甲腈，英文化學名稱為：l-[(3-Hydroxy-adamant-l -ylamino]-pyrrolidine-2 (S)-carbonitrile〇
[0003] 維格列汀，結構式如下：
[0004]

【權利要求】
1. 一種維格列汀的合成工藝，其特徵在於，包括以下步驟： 以N-芴甲氧羰基-L-脯氨醯胺為起始原料，經過醯胺脫水成氰，去Fmoc-保護基團， N-氯乙醯化反應得到中間體（S) -1- (2-氯乙醯基）-2-氰基吡咯烷，所得中間體進一步與 3_氨基-1-金剛烷醇縮合得到維格列汀粗品，重結晶後得到維格列汀精品。
2. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，包括以下步驟： 步驟（1)，製備（S) - 2 -氰基吡咯烷：以N -芴甲氧羰基-脯氨醯胺為起始原料，加入 二氯甲烷和N，N -二甲基甲醯胺，控制體系溫度0 - 8°C，滴加三氟乙酸酐，滴加完畢後，關閉 冷凍循環泵，自然升溫，攪拌反應1. 5 - 2h，HPLC反應結束後分液、洗滌、乾燥，然後過濾，二 氯甲烷淋洗濾餅，收集濾液，加入體積量的10%的六氫吡啶，攪拌反應，得（S) - 2 -氰基吡 咯烷； 步驟（2)，製備⑶-1 - (2 -氯乙醯基）-2 -氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入乾燥的 二氯甲烷，開啟攪拌，並加入（S) -2--氰基吡咯烷，溶解後加三乙胺，調節溫度<0°C，開 始加入氯乙醯氯溶液，滴加完畢後關閉冷凍循環泵，自然升溫，繼續反應，HPLC監控反應結 束後，過濾，得維格列汀中間體（S) - 1 - (2 -氯乙醯基）-2 -氰基吡咯烷； 步驟（3)，製備維格列汀：真空釜中加入乾燥的四氫呋喃，開啟攪拌，向反應釜中加 入3 -氨基-1 -金剛烷醇、碳酸鉀、碘化鉀，體系機械攪拌降溫至< 0°C，加入步驟二所得 (S) - 1 - (2-氯乙醯基）-2-氰基吡咯燒，反應L5-2.5h後，升溫至10°C，攪拌反應，反 應結束後，對反應液進行後處理，丁酮溶解，結晶得粗品，異丙醇溶解粗品，進一步純化得維 格列汀。
3. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，步驟（1)、步驟（2)採用低溫加料，加料完 畢後，關閉冷凍循環泵，調節溫度優選至25°C，體系自然升溫。
4. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，步驟（3)維格列汀的提純方法如下：HPLC 監測反應結束後，分液、洗滌、過濾、蒸餾，體系中加入丁酮，75-80°C旋蒸lOmin，開啟冷凍循 環泵，保持l〇°C結晶得維格列汀粗品，加入異丙醇，體系加熱至60-70°C，攪拌25-30min，停 止加熱，開啟冷凍循環泵，保持l〇°C析晶10h，過濾，真空乾燥，得維格列汀。
5. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，步驟（1)中，N-芴甲氧羰基-脯氨醯胺： 二氯甲烷=1:10-15,優選1:10 (m/V) ;N-芴甲氧羰基-脯氨醯胺：N，N-二甲基甲醯胺= 1-2: 1，優選1:1 (m/V) ;N-芴甲氧羰基-脯氨醯胺：三氟乙酸酐=1:1. 5-2,優選1:1. 5 (n/ n)。
6. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，步驟（2)中，2-(S)-氰基吡咯烷：二氯甲 烷=1:10-15，優選1:10(111/^);2-說-氰基吡咯烷：三乙胺=1 :1-1.2，優選1:1.03(11/ n) ;2 - (S)-氰基批咯燒：氯乙醯氯=1:1 - 1. 2,優選1:1. 13(n/n)。
7. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，步驟⑶中，（S) -1-(2 -氯乙醯基）-2- 氰基吡咯烷：四氫呋喃=1:8-10，優選1:8 (V/m) ;(S) -1 - (2-氯乙醯基）-2-氰基吡咯 烷：3_ 氨基-1 -金剛烷醇=1:1 - 1.2,優選 l:1.05(n/n) ;(S) - 1 - (2-氯乙醯基）- 2- 氰基吡咯烷：碳酸鉀=1:3 -5,優選1:3 (n/n) ;(S) - 1 - (2 -氯乙醯基）-2 -氰基吡咯烷： 碘化鉀=1:20 - 25,優選 1:20 (n/n)。
8. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，包括以下步驟： 步驟（1)，製備⑶-2 -氰基吡咯烷：以1. 0 - 3. 0kg N -芴甲氧羰基-脯氨醯胺為起 始原料，加入10 - 30L二氯甲烷（DCM)和0. 5 - 3L N，N -二甲基甲醯胺（DMF)，控制體系溫 度0 -8°C，滴加1.0 -4. 0kg三氟乙酸酐（TFAA)，滴加完畢後，關閉冷凍循環泵，自然升溫， 攪拌反應1. 5 - 2h，HPLC反應結束後分液、洗滌、乾燥，然後過濾，2. 0 - 3. 0L DCM淋洗濾餅， 收集濾液，加入體積量的10%的六氫吡啶，攪拌反應，得（S) - 2 -氰基吡咯烷； 步驟（2)，製備⑶-1 - (2 -氯乙醯基）-2 -氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入5 - 30L 乾燥的二氯甲烷（DCM)，開啟攪拌，並加入0.5 - 2. Okg(S) - 2 -氰基吡咯烷，溶解後加入 0. 5 -3. 0kg三乙胺，調節溫度< 0°C，開始加入0.5 -3. 0kg氯乙醯氯，滴加完畢後關閉冷凍 循環泵，自然升溫，繼續反應，HPLC監控反應結束後，過濾，得維格列汀中間體⑶-1 - (2 - 氯乙醯基）-2 -氰基批咯燒； 步驟（3)，製備維格列汀：真空釜中加入8 -30L乾燥的四氫呋喃，開啟攪拌，向反應釜中 加入1. 0 -3. 5kg 3 -氨基-1 -金剛烷醇、2. 5 - 10kg碳酸鉀、0. 035 -0. 145kg碘化鉀，體系機 械攪拌降溫至<〇°C，加入上步所得（S) -1-(2 -氯乙醯基）-2-氰基吡咯烷1.0-3.0kg， 反應1. 5 -2. 5h後，升溫至1(TC，攪拌反應，反應結束後，對反應液進行後處理，丁酮溶解，結 晶得粗品，異丙醇溶解粗品，進一步純化得維格列汀。
9. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，包括以下步驟： 步驟（1)，製備（S) - 2 -氰基吡咯烷：以2kg N -芴甲氧羰基-脯氨醯胺為起始原料，力口 入20L二氯甲烷（DCM)和2L N，N -二甲基甲醯胺（DMF)，控制體系溫度0 -8°C，滴加1. 87kg 三氟乙酸酐（TFAA)，滴加完畢後，關閉冷凍循環泵，自然升溫，攪拌反應1. 5 - 2h，HPLC反應 結束後分液、洗滌、乾燥，然後過濾，2. 0 -3. 0L DCM淋洗濾餅，收集濾液，加入體積量的10% 的六氫吡啶，攪拌反應，得（S) - 2 -氰基吡咯烷； 步驟（2)，製備⑶-1 - (2 -氯乙醯基）-2 -氰基吡咯烷：真空玻璃釜中加入15L乾燥 的二氯甲烷（DCM)，開啟攪拌，並加入1.45kg (S) -2 -氰基吡咯烷，溶解後加入1.57kg三乙 胺，調節溫度< 〇°C，開始加入1. 93kg氯乙醯氯溶液，滴加完畢後關閉冷凍循環泵，自然升 溫，繼續反應，HPLC監控反應結束後，過濾，得維格列汀中間體（S) -1-(2 -氯乙醯基）-2- 氛基批略燒； 步驟（3)，製備維格列汀：真空釜中加入16. 0L乾燥的四氫呋喃，開啟攪拌，向反應釜中 加入2. 03kg 3 -氨基-1 -金剛烷醇、4. 80kg碳酸鉀、96. 20g碘化鉀，體系機械攪拌降溫至 <0°C，加入上步所得（S) -1 - (2-氯乙醯基）-2-氰基吡咯烷2. 0kg，反應1.5-2.5h後， 升溫至l〇°C，攪拌反應，反應結束後，對反應液進行後處理，丁酮溶解，結晶得粗品，異丙醇 溶解粗品，進一步純化得維格列汀。
10. 根據權利要求1所述的工藝，其特徵在於，包括以下步驟： ⑴⑶-2 -氰基吡咯烷 將2kg N -芴甲氧羰基-脯氨醯胺加入至50L三頸反應瓶中，加入20L二氯甲烷，攪拌 均勻後體系降溫至-5?0°C，加入2L N，N -二甲基甲醯胺，體系控制溫度0?8°C，滴加 1. 87kg三氟乙酸酐，滴加完畢後，繼續攪拌反應1. 5 -2. 0小時，同時設置溫度至25°C，體系 自然升溫，液相檢測反應結束後體系降溫至-5°C?5°C，向體系中滴加8. 0L純化水，靜置 15分鐘，分液，有機相用純化水洗滌，將有機相轉移至50L反應釜中，加入12L純化水，攪拌 降溫至0 - l〇°C，控溫向體系中少量多次加入2. 0kg碳酸氫鈉固體，用精密pH試紙測試調 節體系水相PH?7後，繼續攪拌約30分鐘並同時調節設置溫度，使其緩慢升溫至10°C? 20°C，停止攪拌，靜置分液，有機相用4. 0L飽和碳酸鈉溶液洗滌有機相一次，有機相中加入 2. Okg無水硫酸鈉乾燥過夜，乾燥後過濾，濾餅用2. 0 - 3. 0L二氯甲烷淋洗，收集濾液，加入 體積量10%的六氫吡啶溶液，l〇°C?20°C攪拌反應2h，控溫35 -40°C將溶液濃縮至無液滴 滴出，向油狀物中加入4. 0L甲基叔丁基醚，通入氯化氫氣體至飽和，繼續攪拌約30分鐘有 大量固體析出，體系置於低溫冷卻循環泵中，調節體系溫度至-5 -5°C並繼續攪拌析晶1小 時，過濾，濾餅真空乾燥，得（S) - 2 -氰基吡咯烷。 (2) 製備⑶-1 - (2 -氯乙醯基）-2 -氰基批咯燒 在潔淨乾燥的50L真空玻璃反應釜中，加入15L乾燥的二氯甲烷，開啟攪拌加入 1. 45kg⑶-2 -氰基吡咯燒，溶解後加入1. 57kg三乙胺，調節體系溫度至-KTC?0°C，體 系溫度為-10 _〇°C時開始滴加氯乙醯氯的二氯甲烷溶液（1. 97kg氯乙醯氯溶於2L乾燥的 二氯甲烷中），滴加過程控制體系溫度不超過〇°C，滴加完畢後關閉低溫冷凍循環泵，繼續 反應1小時，同時設置溫度至25°C，體系自然升溫，高效液相色譜法監控反應終點，監控反 應完畢後，過濾，得（S) - 1 - (2 -氯乙醯基）-2 -氰基批咯燒。 (3) 製備維格列汀 向50L反應釜中加入16. 0L乾燥的四氫呋喃，開啟攪拌，向反應釜內加入3 -氨基-1 - 金剛烷醇2. 03kg，碳酸鉀4. 80kg，碘化鉀96. 20g，體系機械攪拌降溫至0°C時，滴加步驟2 所得加入上步所得（S) - 1 - (2 -氯乙醯基）-2 -氰基吡咯烷2. 0kg，體系控制溫度不超過 〇°C，攪拌反應2小時後，將體系溫度升溫至10°C，控溫攪拌反應22 -24小時，高效液相色譜 法監控反應終點； 高效液相色譜法監控反應結束後，向反應瓶中加入純化水12L直至攪拌固體溶解，靜 置，分液，收集上層有機相，35 -40°C減壓蒸餾至無流出物，殘留物加入16L二氯甲烷溶解並 轉移至50L反應釜中，有機相用10%的氯化鈉溶液洗滌2次，每次用量8. 0L，有機相再用純 化水洗滌2次，每次用量5. 0L，分液，有機相加入4. 0kg無水硫酸鈉攪拌1 - 2小時，靜置脫 水過夜，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液35 - 40°C蒸餾至無流出物； 旋蒸瓶中加入10L 丁酮，將混懸液分次轉移至20L反應釜中，體系加熱至80°C至回流 10分鐘後，停止加熱，開啟低溫冷凍循環泵，保持l〇°C繼續攪拌析晶10小時，過濾，濾餅用 冷的丁酮，洗滌，濾餅真空乾燥，得維格列汀粗品； 將維格列汀粗品2. 00kg加入20L反應釜中，加入10. 0L異丙醇，體系60°C?70°C加熱 溶解並攪拌30分鐘後，停止加熱，開啟低溫冷凍循環泵，保持10°C繼續攪拌析晶10小時，過 濾，濾餅用冷的異丙醇洗滌，濾餅真空乾燥，得維格列汀。
【文檔編號】C07D207/16GK104326961SQ201410669284
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年11月20日 優先權日:2014年11月20日
【發明者】崔學雲, 楊平, 楊勇 申請人:海南中和藥業有限公司