一種利用金銀花有效部位組合物製成的腸溶微丸及其製備方法與流程

2024-03-31 02:10:05

本發明屬於醫藥領域，特別涉及一種利用金銀花有效部位組合物製成的腸溶微丸及其製備方法。

背景技術：

金銀花味甘、性寒，具有清熱解毒消腫的功能，為治溫病初期，外感風熱，癰瘡癤腫之要藥，現代藥理學研究表明金銀花主要的藥理作用有(1)抑菌作用：金銀花對金黃色葡萄球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌等多種致病菌均有較強的抑菌作用；(2)抗病毒作用：金銀花對流感病毒、狐兒病毒、皰疹病毒、合胞病毒和柯薩奇b組3型病毒、鉤端螺旋體，猴免疫缺陷病毒等均有不同程度的抑制作用。(3)消除水腫：金銀花能促進腎上腺皮質激素的釋放，對炎症早期的毛細血管通透性增高和滲出性水腫有明顯的抑制作用；(4)增強免疫功能：金銀花能促進淋巴細胞轉化，增強白細胞的吞噬功能。(5)止血作用：金銀花及其所含的有機酸類化合物可通過抑制adp誘導血小板的激活，而抑制血小板聚集。另外還有抗過敏、抗氧化、降血脂、降血糖、抗腫瘤等藥理作用。

目前臨床上使用的金銀花製劑主要以黃酮類、有機酸類及揮髮油類部位作為有效部位發揮清熱解毒作用，中國藥典以綠原酸及木犀草苷含量作為金銀花葯材的質量控制指標。目前上市的金銀花製劑主要有金銀花露、金銀花合劑、金銀花糖漿、複方金銀花顆粒及複方對乙醯氨基酚金銀花注射液。現有製劑含有的有效部位存在差異，藥效物質基礎沒有統一，但功能主治基本相同。這主要是有機酸、黃酮類及揮髮油類有效部位間理化性質存在較大差異，單一提取方法不可能將三類部位同時提取分離，沒有將三類有效部位有機融合在一起，沒有實現三類有效部位協同功效，可能僅僅發揮了金銀花的部分效果。

多組分、多靶點作用是中藥的作用特點，中藥在治療慢性腸炎方面有其獨特的優勢。慢性腸炎屬於中醫「不利」、「洩瀉」、「休息痢」範疇，金銀花抗病毒、止血、消除水腫及增強免疫功能的藥理作用正好與慢性腸炎臨床症狀相對應。

慢性腸炎指腸道的慢性炎症性疾病，長期慢性、間斷性腹部隱痛、腹脹、腹瀉為本病主要表現，急性炎症期尚有發熱、失水、酸中毒或休克出血表現。根據現代醫學研究顯示，其病因可能與細菌、黴菌、病毒、原蟲等微生物感染有關、也可能為過敏、變態反應等原因所致，確切發病原因目前尚不清楚。針對腸道炎症一般通過敏感菌試驗選擇抗菌藥物，但由於本病病程較長，長時間運用抗菌藥物往往導致菌群失調而加重病情。因此，目前西藥的治療方法主要採用對症治療，比如採取止瀉、退熱或解痙藥物等。因此急需尋找有效治療慢性腸炎的藥物或方法。

技術實現要素：

本發明提供了一種有效治癒慢性腸炎的中藥製劑，分別提取分離金銀花中總黃酮、總有機酸及揮髮油類部位，將各部位按提取率進行配比得金銀花有效部位組合物，進一步製備金銀花組合物腸溶微丸，提高藥物在病變部位的濃度，充分利用金銀花多部位多靶點的作用優勢、最大限度發揮金銀花治療熱癤瘡瘍、抗菌消炎、清熱解毒、止血止痢之功效，給臨床提供一種有效治癒慢性腸炎的中藥製劑。

技術方案：

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種利用金銀花有效部位組合物製成的腸溶微丸及其製備方法，該腸溶微丸由金銀花的有機酸類有效部位、黃酮類有效部位、總揮髮油及賦形劑組成。

優選地，所述的金銀花有機酸類有效部位、黃酮類有效部位及總揮髮油部位的重量比為1∶1∶0.1。

優選地，所述賦形劑為空白丸芯、稀釋劑、崩解劑及腸溶包衣材料。

優選地，所述的空白丸芯為蔗糖型丸芯、乳糖型丸芯中的一種或兩種的混合物。

優選地，所述的稀釋劑為微晶纖維素、糊精、乳糖、澱粉、蔗糖中的一種或幾種的混合物。

優選地，所述的崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種混合物。

優選地，所述的腸溶包衣材料為eudragitl30d-55、鈦白粉。

具體製備步驟為：

(1)有效部位組合物的製備：將含有金銀花有機酸類的有效部位、黃酮類有效部位及金銀花總揮髮油的部位混合，並低溫粉碎，即得金銀花有效部位的組合物；

(2)載藥微丸的製備：取金銀花有效部位組合物、稀釋劑及崩解劑混合均勻，置於包衣造粒機的飼料室中，將50～60目空白丸芯置於造粒室內，表面噴灑粘合劑水溶液，採用離心造粒粉末層積法製備金銀花有效部位組合物載藥微丸，待載藥微丸長大約24～30目，開啟出料口，取出，40℃烘乾，用標準篩篩分，收取24～30目微丸，備用；

(3)包衣微丸的製備：取檸檬酸三乙酯、滑石粉加適量純化水混合，高速剪切勻化使分散均勻，與eudragitl30d-55水分散液混合均勻得包衣液，包衣過程中持續攪拌，稱取載藥微丸，置於流化床包衣機內進行包衣，包衣增重10％；在操作過程中保持微丸不黏結，包衣完成後將此微丸與0.2％(w)的微粉矽膠混勻，40℃烘箱乾燥24h，篩取24-30目之間微丸，即得。

附圖說明

附圖為不同的時間綠原酸及木犀草苷自金銀花微丸中的釋放度曲線。

具體實施方式

下面通過具體的實施例對本發明進一步說明，應當指出，對於本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出若干變型和改進，這些也應視為屬於本發明的保護範圍。

實施例1

(1)有效部位組合物的製備：

取金銀花並粉碎處理，加8倍重量的水回流煎煮3次，每次煎煮時間2h，過濾，且合併3次煎煮液，再濃縮為相對密度1.1的浸膏，加入95％乙醇至含醇量為70％，靜置24h，過濾，取續濾液減壓濃縮，並回收乙醇至原體積的1/5，濃縮液加4倍重量的水稀釋，得有機酸粗提液；粗提液調節ph至3.0，經大孔吸附樹脂吸附，先後經7倍柱體積水及10倍柱體積75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空乾燥即得有機酸類的有效部位；

取金銀花並粉碎處理，加入20倍重量的65％乙醇回流提取3次，每次提取時間為1.5h，並將提取液合併；將提取液過濾，用石油醚處理以除去脂溶性部位，然後用等體積量的乙酸乙酯萃取3次，合併乙酸乙酯萃取液，減壓濃縮後轉入水相得黃酮類粗提液；粗體液經大孔樹脂吸附，用5倍柱體積95％乙醇(ph11)洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空乾燥即得黃酮類的有效部位；

金銀花總揮髮油部位的提取：取金銀花並粉碎處理，加入10倍量純水浸泡2h，用水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，提取時間為4h；

將金銀花有機酸類有效部位、黃酮類有效部位及總揮髮油有效部位按重量比1∶1∶0.1混合、低溫粉碎即得金銀花有效部位的組合物。

(2)載藥微丸的製備∶

取金銀花有效部位組合物200g、乳糖200g及交聯聚乙烯吡咯烷酮20g混合均勻，置於包衣造粒機的飼料室中，將50-60目蔗糖空白丸芯置於造粒室內，以3％羥丙基甲基纖維素為黏合劑，採用離心造粒粉末層積法製備金銀花有效部位組合物載藥微丸，待載藥微丸長大約24～30目，開啟出料口，取出，40℃烘乾，用標準篩篩分，收取24～30目微丸，備用。

(3)包衣微丸的製備：

取檸檬酸三乙酯10g、滑石粉20g加適量純化水混合，高速剪切勻化使分散均勻，與聚合物重量為200g的eudragitl30d-55水分散液混合均勻得包衣液，包衣過程中持續攪拌；稱取200g載藥微丸，置於流化床包衣機內進行包衣，包衣增重10％。在操作過程中保持微丸不黏結，包衣完成後將此微丸與0.2％(w)的微粉矽膠混勻，40℃烘箱乾燥24h，篩取24-30目之間微丸即得金銀花有效部位組合物腸溶微丸。

實施例2

(1)有效部位組合物的製備：

取金銀花並粉碎處理，加8倍量水回流煎煮3次，每次煎煮時間2h，濾過，且合併3次煎煮液，再濃縮至相對密度1.1的浸膏，加入95％乙醇至含醇量為70％，靜置24h後，濾過，取續濾液減壓濃縮回收乙醇至原體積的1/5，濃縮液加4倍量的水稀釋得有機酸粗提液；粗提液調節ph至3.0，經大孔吸附樹脂吸附，先後經7倍柱體積水及10倍柱體積75％乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，真空乾燥即得有機酸類有效部位；

取金銀花並粉碎處理，加入20倍量65％乙醇回流提取3次，每次提取時間為1.5h，並將提取液合併；將提取液過濾，用石油醚處理以除去脂溶性部位，然後用等體積乙酸乙酯萃取3次，合併乙酸乙酯萃取液，減壓濃縮後轉入水相得黃酮類粗提液；粗體液經大孔樹脂吸附，用5倍柱體積95％乙醇(ph11)洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空乾燥即得黃酮類有效部位；

金銀花總揮髮油包的提取：取金銀花並粉碎處理，加入10倍量純水浸泡2h，水蒸氣蒸餾法提取揮髮油，提取時間為4h；

將金銀花有機酸類有效部位、黃酮類有效部位及揮髮油包合物按重量比1∶1∶0.1混合、低溫粉碎即得金銀花有效部位組合物。

(2)載藥微丸的製備：

取金銀花有效部位組合物200g、乳糖200g及幹澱粉20g混合均勻，置於包衣造粒機的飼料室中，將50-60目蔗糖空白丸芯置於造粒室內，以3％羥丙基甲基纖維素為黏合劑，採用離心造粒粉末層積法製備金銀花有效部位組合物載藥微丸，待載藥微丸長大約24～30目，開啟出料口，取出，40℃烘乾，用標準篩篩分，收取24～30目微丸，備用。

(3)包衣微丸的製備：

取檸檬酸三乙酯10g、滑石粉20g、鈦白粉10g加適量純化水混合，高速剪切勻化使分散均勻，與聚合物重量為200g的eudragitl30d-55水分散液混合均勻得包衣液，包衣過程中持續攪拌。稱取200g載藥微丸，置於流化床包衣機內進行包衣，包衣增重10％。在操作過程中保持微丸不黏結，包衣完成後將此微丸與0.2％(w)的微粉矽膠混勻，40℃烘箱乾燥24h，篩取24-30目之間微丸即得金銀花有效部位組合物腸溶微丸。

以下選用綠原酸及木犀草苷作為指標性部位進行釋放度研究。

按照《中國藥典》2015年版溶出度測定法第二法進行測定：

(1)酸中釋放度的測定：溶出杯中加入0.1mol/l鹽酸溶液750ml，維持釋放介質溫度37±0.5℃，加入金銀花有效部位組合物腸溶微丸，開動攪拌，轉速75r/min。分別於分別於10min、20min、40min、60min、80min、120min取樣5ml(並立即補加0.1mol/l鹽酸溶液5ml)，樣品用0.45μm的濾膜濾過，參照中國藥典2015版「金銀花」標準中綠原酸及木犀草苷含量測定法測定釋放介質中綠原酸與木犀草苷含量；

(2)ph6.8磷酸鹽緩衝液中釋放度測定：釋放度測定耐酸時限考察完成後，立即取濃度為0.2mol/l的磷酸鈉溶液250ml(預熱至37℃)加入到溶出杯中，將轉速調節為60r/min，分別於10min、20min、30min、45min、60min取樣5ml(並立即補加ph6.8磷酸鹽緩衝液5ml)，樣品用0.45μm的濾膜濾過，參照中國藥典2015版「金銀花」標準中綠原酸及木犀草苷含量測定法測定釋放介質中綠原酸與木犀草苷含量；

(3)計算不同時間綠原酸及木犀草苷自微丸中的釋放度，繪製釋放度曲線。

對實施例1進行釋放度研究，由結果可知製備的腸溶微丸在酸中的釋放度小於10％，在ph6.8的緩衝液中的釋放度於45min時超過了80％，符合中國藥典中關於腸溶製劑釋放度的規定。