抑鬱症的治療的製作方法

2023-12-01 17:17:46 1

專利名稱：抑鬱症的治療的製作方法
技術領域：
本發明涉及化合物1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺[異苯並呋喃-1(3H),4′-哌啶]或其醫藥上可接受的鹽用於製造抑鬱症治療藥劑的用途。
背景技術：
國際專利公報第WO92/22554號描述了一系列據認為可用於治療一系列精神(心理)的和神經病學的病症的σ受體配體。Perregaard,J等人，J.Med.Chem.《藥物化學雜誌》，1995,38,11,p.1998-2008進一步研究了這些化合物的結構-活性關係。
除眾多其它化合物外，所述專利公報公開了化合物1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺[異苯並呋喃-1(3H),4′-哌啶] 即本發明的主題。Perregaard,J等人，J.Med.Chem.《藥物化學雜誌》，1995,38,11,p.1998-2008中顯示，這種化合物是一種劇烈和選擇性的σ配體、尤其是一種σ2配體。進而，該化合物的抗焦慮潛力用大鼠的黑/白探查試驗進行測試，該試驗是一種能預測在治療一般化焦慮異常方面的效果的動物模型。據發現，它在大的劑量範圍內是有效的。一般化焦慮異常模型中進一步試驗的結果報告於J.Pharmacol.Exp.Ther.,1997,283,No.2。
審查中的丹麥專利申請第1267/97號、第0071/98號和第0501/98號分別涉及該化合物的鹽酸鹽、該化合物在治療藥物及其它物質濫用成癮方面的效果以及該化合物在治療驚恐發作方面的用途。
來自生物學和σ受體功能的研究的證據已經表明，σ受體配體可能可用於治療一系列精神(心理)病症和神經病學異常，包括精神病和運動失調，例如肌張力障礙和遲發性運動障礙，以及與亨廷頓舞蹈病或圖雷特症候群有關的運動失調，而且可用於帕金森病(Walker,J.M.等人，Pharmacological Reviews,1990,42,355)。已知的σ受體配體林卡唑(rimcazole)臨床上顯示出精神病治療方面的效果(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry,1989,1,7)而且描述了一組σ受體配體在動物模型中顯示出抗致幻活性(國際專利公開第WO9103243號)。
也已經有報告說，σ受體配體參與了大腦中經由NMDA受體發生的事件的調適並在活體試驗中起到了抗局部缺血劑的作用(Rao,T.S.等人，Molecular Pharmacology,1990,37,978)。除局部缺血外，σ受體配體也可用於治療其它這樣一些經由NMDA受體發生的事件，例如癲癇和驚厥。
此外，也已經發現一些σ受體配體在動物模型中顯示出抗記憶缺失效果(Early等人，Brain Research,1991,546,281-286)。σ配體已被顯示在動物模型中影響中央乙醯膽鹼水平(Matsuno等人，BrainResearch《大腦研究》，1992,575,315-319；Junien等人，Eur.J.Pharm.《歐洲藥物雜誌》，1991,200,343-345)，因此，在治療阿爾茨海默型老年痴呆方面可能有潛力。
最後，已經有人公開有σ受體活性的一些胍衍生物類可用作抗焦慮藥(國際專利公開第WO9014067號)，而且已發現一些σ受體配體能與多巴胺運送子上的古柯鹼結合部位結合，並發現另一些σ受體配體能抑制多巴胺攝取(Izenwasser,S.等人，Eur.J.Pharmacol.,243,201-205和Woodward,J.J.和Harms,J.,Eur.J.Pharmacol.,210,265-270)。
現在，人們充分認識到抑鬱症是一種極其有害的和使人無力的疾病，而且它有非常大的流行。它往往與自殺行為相聯繫，受折磨的人的生活質量非常低。
選擇性的血清素再攝取抑制劑目前是抑鬱症的第1選擇治療。然而，它們只在治療3～4周後才有效，而且它們並非對所有患者都有效。
因此，目前需要一些可用於治療與抑鬱症有關的病症的替代療法。
現在，已經令人驚訝地發現，本發明的化合物顯示出抑鬱症治療方面的有益效果。
發明的說明按照本發明，提供了1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺[異苯並呋喃-1(3H),4′-哌啶]的一種新穎用途，即用於製備一種可用於治療抑鬱症的藥劑。
抑鬱症這一術語係指與抑鬱相聯繫的一切疾病和症狀，包括按照IDC-10和DSM-IV評定尺度分類的那些。這樣的疾病或症狀包含重度抑鬱症、精神抑鬱症、兩極異常性抑鬱症和與其它情緒異常有關的抑鬱症，其中包括季節性情緒異常和由於一般醫療條件和物質誘發的情緒異常造成的情緒異常。
「抑鬱症治療」這一術語涵蓋該疾病或病症的症狀緩解、治癒或預防。
按照本發明，化合物1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺[異苯並呋喃-1(3H),4′-哌啶]可以作為該化合物的鹼、作為其醫藥上可接受的酸加成鹽或作為此類鹽的無水物或水合物來使用。本發明中所使用化合物的鹽是與無毒的有機酸或無機酸生成的鹽。此類有機鹽的實例是與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、穀氨酸、苯磺酸、茶鹼乙酸以8-溴茶鹼等8滷代茶鹼的鹽。此類無機鹽是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸的鹽。較好的是，該化合物是作為鹼、鹽酸鹽或富馬酸鹽使用的。
已經發現，本發明方法中所使用化合物的長期給藥，會引起慢性輕度應激(CMS)模型大鼠中慢性輕度應激誘發的快感缺乏的逆轉。該CMS模型是一種眾所周知的抑鬱症模型(Willner,Paul,Psycopharmacology,1997,134,319-329)。
按照本發明，1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺[異苯並呋喃-1(3H),4′-哌啶]，或其醫藥上可接受的鹽，可以以任何適用方式例如經口或非經腸方式給藥，而且它也可以以任何適用於此類給藥的劑型例如片劑、膠囊劑、粉末劑、糖漿劑或者注射用溶液劑或分散液劑等形式提供。較好且按照本發明之目的，本發明的化合物是以固態醫藥實體例如片劑或膠囊劑的形式，或以注射用懸浮液劑、溶液劑或分散液劑的形式給藥的。
固態醫藥製劑的製備方法是技術上眾所周知的，例如，片劑可以通過使有效成分與普通佐藥和/或稀釋劑混合，隨後用一臺方便的壓片劑將該混合物壓片來製備。佐藥或稀釋劑的實例包含玉米澱粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。任何其它佐藥或添加劑例如著色劑、香味劑、防腐劑等也可以使用，只要它們能與有效成分兼容即可。
本發明化合物最方便的是以片劑或膠囊劑等含有有效成分的單元劑型經口給藥，給藥量為約10μg/kg～10mg/kg體重、較好25μg/日/kg～2.0mg/日/kg、最好0.1mg/日/kg～1.0mg/日/kg體重。
1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺[異苯並呋喃-1(3H),4′-哌啶]的富馬酸鹽可以像Perregaard,J等人，J.Med.Chem.《藥物化學雜誌》，1995,38,11,p.1998-2008(化合物14f)中所述那樣製備，而鹼及其它醫藥上可接受的鹽可以用標準程序從它得到。
因此，按照本發明的酸加成鹽可以這樣獲得在一種惰性溶劑中用酸處理1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺[異苯並呋喃-1(3H),4′-哌啶]，隨後用已知方法進行沉澱、分離，也可以重結晶，而且如果願意，還可以用溼式或乾式研磨或另一種方便工藝使結晶產品超微細粉碎，或從溶劑乳化工藝進行微粒製備。
該鹽的沉澱較好在一種惰性溶劑，例如一種惰性極性溶劑如醇(諸如乙醇、2-丙醇和正丙醇)中進行。
藥理試驗誘發大鼠中快感缺乏的慢性輕度應激模型本發明化合物在治療抑制症方面的效果，是用在大鼠中誘發快感缺乏的慢性輕度應激模型來測試的。這一模型以如下觀察為依據慢性輕度應激引起對吃糖等獎賞的敏感性逐漸降低，而這種降低因用抗抑鬱藥長期治療而劑量依賴性地逆轉。這種方法以前有人描述過，關於該試驗的更多信息可參閱Willner,Paul,Psycopharmacology,1997,134,319-329。
實驗程序用9個1小時基線試驗訓練雄性Wistar大鼠食用1％蔗糖溶液，其中，蔗糖是在食物和水斷絕14小時之後放進飼養籠中的。
一組動物在為期連續9周內實施慢性輕度應激程序。每周的應激制度安排包括2個時期的食物和水斷絕、2個時期的45度鼠籠傾斜、2個時期的間歇照明(燈光每2小時開/關一次)、2個時期的髒籠子(鋪墊250ml溼鋸末)、2個時期的配對合籠、2個時期的低頻閃照明(150次閃光/分鐘)和2個時期的無應激。所有應激期均為12～14小時持續期，隨後依舊為白天和黑夜。對照組動物放在另外的房間中，除每次蔗糖試驗前為期14小時外可以自由獲得食物和水，而且它們不接觸受應激動物。
受應激動物以及對照組動物分成匹配的小組，並在隨後5周內每天對它們進行腹膜內注射(1ml/kg體重)載體(少量丙二醇和甲磺酸(1∶1)，用水稀釋)或試驗化合物。在最後一次藥物處理後24小時進行蔗糖試驗。
結果在最終基線試驗中，所有動物都食用約16g蔗糖溶液。3周後，對照組的攝入量仍有14g，而受應激動物的攝入量下降到約9.5g。在這為期9周的其餘時間內這些水平一直保持，導致顯著的群體效應。
本發明化合物沒有顯著影響對照組動物的蔗糖消耗量。
本發明化合物以1.0mg/kg的劑量就能使誘發蔗糖攝取量不足的慢性輕度應激逆轉。在用1.0mg/kg處理的受應激動物中，攝取量在3,4,5周後比初始值有顯著增加，而且在處理期結束時蔗糖攝取量並沒有顯著區別於載體處理對照組的該數值(P=0.130)，而且它顯著高於載體處理受應激動物的該數值(P=0.003)。
西酞普蘭(Citapram)，即一種眾所周知的血清素再攝取抑制劑，也包括在用於比較目的的試驗中。西酞普蘭(10mg/kg)沒有顯著影響對照組動物的蔗糖消耗量，而它能夠使誘發蔗糖缺少的慢性輕度應激逆轉。受應激動物的攝取量增加值在2周後比初始值有顯著增加，並在以後予以保持。處理期結束時，蔗糖攝取量沒有顯著區別於載體處理對照組的該數值(P=0.177)，而且它顯著高於載體處理受應激動物的該數值(P=0.001)。
權利要求
1．1′-[4-[1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-丁基]-螺[異苯並呋喃-1(3H),4′-哌啶]或其醫藥上可接受的鹽用於製造抑鬱症治療藥劑的用途。
2．按照權利要求1的用途，其特徵在於該化合物是以鹼、富馬酸鹽或鹽酸鹽的形式使用的。
3．按照權利要求1或2的用途，其特徵在於該藥劑是以單元劑量形式給藥的。
4．權利要求3的用途，其特徵在於該單元劑量所含有效成分的數量為約10μg/kg～10mg/kg體重，較好25μg/日/kg～2.0mg/日/kg，最好0.1mg/日/kg～1.0mg/日/kg體重。
5．權利要求4的用途，其特徵在於該單元劑量所含有效成分的數量為0.1mg/日/kg～2.0mg/日/kg體重。
6．權利要求1～5中任何一項的用途，其特徵在於該藥劑用於治療重度抑鬱症、精神抑鬱症、兩極異常性抑鬱症和與其它情緒異常有關的抑鬱症。
全文摘要
化合物1′－[4－[1－(4－氟苯基)－1H－吲哚－3－基]－1－丁基]－螺[異苯並呋喃－1(3H),4′－哌啶]在抗抑鬱藥效果的預測模型中是有效的，而且可用於抑鬱症或與抑鬱症狀有關的疾病的治療藥劑的製備。
文檔編號C07D491/107GK1317969SQ99810945
公開日2001年10月17日 申請日期1999年9月14日 優先權日1998年9月15日
發明者C·桑徹茲 申請人:H·隆德貝克有限公司