氨基膦酸衍生物、其加成鹽以及s1p受體調節劑的製作方法

2023-12-03 06:06:21

>實施例R1R2R3R4Xn性狀收率(％)41424344454647484950515253545556575859606162636465666768CF3CF3Ph(CH2)2PhCH2OPhCH2OCF3PhCH2OPhCH2OPhCH2OPhCH2OPhCH2OMeSn-C5H11c-C7H15iPriPrPhCH2SPhCH2Si-BuPhOCH2PhCH2OCF3CF3CF3MeOPhCH2OPhCH2OPhCH2Oc-Cld-Clc-CF3HHHc-PhCH2Oc-PhCH2Oc-ClHHHHHc-iPrOc-iPrHHHHHHHc-MeHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHClClClFHClClCF3PhHHHHClHClHHi-PrHCF3HClHCF3ClOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSSS3332433333333333333333333331淺黃色油狀物淺黃色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物淺黃色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物417293--100--100100-8386889566--76100-905310087-100100-表示與下一道工序合併示於表8-10中實施例695-[(4-苄氧基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯使用參考例321的化合物，與實施例1同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(6H，t，J＝7.1Hz)，1.42(9H，s)，1.44-1.47(2H，m)，2.31(2H，brs)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，4.11-4.27(4H，m)，5.03(2H，s)，5.92(1H，brs)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.43(5H，m).實施例702-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-異丙氧基苯氧基)苯基]戊酸乙酯將上述實施例69的化合物與參考例123同樣操作進行催化還原，將所得到的酚體(850mg)溶解在DMF(20mL)中，然後添加2-碘丙烷(0.2mL)和碳酸鉀(500mg)，在60℃下攪拌4小時。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精製殘渣。得到無色油狀的目的物(760mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7.3Hz)，1.31(6H，d，J＝5.9Hz)，1.42(9H，s)，1.45-1.52(2H，m)，2.34(2H，br)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，4.17-4.27(4H，m)，4.50(1H，heptet，5.9Hz)，5.94(1H，brs)，6.50-6.53(2H，m)，6.59-6.62(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，t，J＝8.8Hz).實施例712-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(3、5-二氯苯氧基)苯基]-2-乙氧基羰基戊酸乙酯將上述實施例69的化合物與參考例123同樣操作進行催化還原，將所得到的酚體(1.27g)和3，5-二氯苯基硼酸(1.18g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，一面攪拌一面添加乙酸銅(676mg)、三乙胺(0.86mL)。過16小時後以及再過8小時後分別追加同量的乙酸銅，攪拌40小時後濾去不溶物，將濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精製殘渣，得到淺青色油狀的目的物(333mg)。實施例722-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-甲磺醯基苯氧基)苯基]戊酸乙酯將實施例33的化合物(1.00g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，添加間-氯過苯甲酸(610mg)，在室溫下攪拌6小時。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然後依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精製殘渣。得到無色油狀的目的物(610mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.47-1.56(2H，m)，2.34(2H，br)，2.64(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(3H，s)，4.18-4.26(4H，m)，5.95(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，t，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz).實施例732-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-三氟甲基苯基亞硫醯基)]苯基戊酸乙酯將實施例62的化合物(1.50g)溶解在二氯甲烷(80mL)中，在0℃和攪拌下逐次少量添加間-氯過苯甲酸(450mg)。在該溫度下攪拌1小時，在室溫下攪拌2小時，向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然後依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精製殘渣。得到黃色油狀的目的物(1.10g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.21(6H，m)，1.40(9H，s)，1.44-1.52(2H，m)，2.30(2H，br)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.22(4H，m)，5.91(1H，br)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，t，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s).實施例742-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-三氟甲基-5-甲基苯基亞硫醯基)]苯基戊酸乙酯使用實施例64的化合物，與上述實施例73同樣進行操作，得到無色油狀的目的物。FABMS600([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.22(6H，m)，1.41(9H，s)，1.46-1.50(2H，m)，2.31(2H，br)，2.45(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.22(4H，m)，5.92(1H，brs)，7.27(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，s)，7.70(1H，s).實施例75實施例9的另一合成途徑5-[4-(3，5-雙三氟甲基苯氧基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯將實施例69的參考例123同樣操作進行催化還原，與實施例71同樣使所得到的醇體與3，5-雙(三氟甲基)苯基硼酸進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.47-1.58(4H，m)，2.36(2H，brs)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.18-4.26(4H，m)，5.96(1H，brs)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，s)，7.55(1H，s).實施例76和772-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇(實施例76)2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊-1-醇(實施例77)將實施例1的化合物(1.87g)溶解在THF(30mL)中，在0℃下一面攪拌一面加入硼氫化鋰(675mg)。接著添加乙醇(5mL)，一面緩慢溫至室溫，一面攪拌一夜，然後向反應液中添加冰水，減壓餾去有機溶劑。向殘渣中加入10％檸檬酸水溶液使其達到pH3，用乙酸乙酯萃取。然後依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶劑。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精製殘渣，分別得到無色油狀的二醇體(1.10g)和一醇體(0.27g)。(實施例76的化合物)FABMS520([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.62-1.65(4H，m)，2.72(2H，br)，3.31(2H，br)，3.57-3.62(2H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.93(1H，s)，7.20-7.27(3H.m)，7.38-7.55(4H，m).(實施例77的化合物)FABMS490([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.63-1.73(4H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.57(1H，br)，3.68-3.70(2H，m)，4.61(1H，brs)，7.20-7.22(2H，m)，7.39-7.55(5H，m).實施例78-184使用實施例2-68以及70-74的化合物。按照與上述實施例76同樣的方法合成表8-表10所示的化合物。表8括弧表示與前一道工序合計的收率表9括弧表示與前一道工序合計的收率表10括號表示與前一道工序合計的收率實施例1855-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基戊-1-醇將實施例146的化合物(720mg)溶解在乙腈(20mL)中，添加Ag2O(1.85g)、MeI(3mL)，在常溫下攪拌7天。用硅藻土過濾後濃縮濾液，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精製，得到無色油狀的目的物(310mg)。FABMS556([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.48-1.81(4H，m)，2.68(2H，t，J＝7.8Rz)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36(3H，s)，3.57(1H，d，8.8Hz)，3.65(2H，d，J＝6.8Hz)，5.03(2H，s)，5.10(1H，brs)，6.59-6.62(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.33-7.42(5H，m).實施例1862-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊-1-醇使用實施例82的化合物，與上述實施例185同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS484([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.48-1.83(4H，m)，2.57-2.65(2H，m)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.37(3H，s)，3.58(1H，d，8.8Hz)，3.62(2H，brs)，5.07(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝6.4Hz)，7.10-7.21(4H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz).實施例1874-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-羥甲基-2-噁唑烷酮將實施例128的化合物(3.30g)溶解在THF(80mL)中，在0℃下添加60％氫化鈉(600mg)，然後在常溫下攪拌24小時。向反應液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取，然後依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然後只用乙酸乙酯)精製，得到淺黃色油狀的目的物(2.37g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.72(4H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.51(1H，d，J＝11.2Hz)，3.58(1H，d，J＝11.2Hz)，4.09(1H，d，J＝8.8Hz)，4.24(1H，d，J＝8.8Hz)，5.02(2H，s)，5.28(1H，brs)，6.87-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.22-7.52(7H，m).實施例1884-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-碘甲基-2-噁唑烷酮向上述實施例187的化合物(2.37g)的吡啶(30mL)溶液中添加對甲苯磺醯氯(1.33g)，在常溫下攪拌24小時，在60℃下進一步攪拌5小時。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然後依次用水、稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精製殘渣，得到無色油狀的磺酸酯體(2.14g)。將該磺酸酯(2.14g)溶解在丙酮(20mL)中，添加碘化鈉(2.55g)，加熱回流10小時。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然後依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸＝1∶1)精製殘渣，得到無色油狀的目的物(1.47g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59-1.65(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.8Hz)，3.31(2H，s)，4.19(1H，d，J＝9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝9.3Hz)，5.02(2H，s)，5.13(1H，brs)，6.88(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，6.94-7.00(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.22-7.41(7H，m).實施例1894-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮將上述實施例188的化合物(1.47g)溶解在THF(30mL)中，添加NaSMe(210mg)，在常溫下攪拌2小時。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然後用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮溶劑，得到無色油狀的目的物(1.27g)。FABMS514([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.77(4H，m)，2.17(3H，s)，2.68(1H，d，J＝13.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(1H，d，J＝13.2Hz)，4.15(1H，d，J＝9.0Hz)，4.20(1H，d，J＝9.0Hz)，5.03(2H，s)，5.22(1H，brs)，6.87-6.90(1H，m)，6.93-6.97(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.22-7.41(7H，m).實施例1905-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲硫基甲基戊-1-醇將上述實施例189的化合物(1.27g)溶解在乙腈(20mL)中，添加Boc2O(1.09g)和二甲氨基吡啶(100mg)，在常溫下攪拌30分鐘。減壓餾去反應液，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸＝4∶1)精製殘渣，得到無色油狀的N-Boc-噁唑烷酮體(1.48g)。將其溶解在甲醇(20mL)中，添加碳酸銫(410mg)，在常溫下攪拌一夜。餾去溶液，將殘渣溶解在乙酸乙酯中，用稀鹽酸、水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑後用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸＝2∶1)精製，得到無色油狀的目的物(1.28g)。FABMS588([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.51-1.66(3H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.15(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(1H，d，J＝13.4Hz)，2.90(1H，d，J＝13.4Hz)，3.69-3.70(2H，m)，4.02(1H，br)，4.99(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.41(7H，m).實施例1915-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二苯基甲矽烷氧基甲基戊-1-醇將實施例146的化合物(3.25g)溶解在DMF(18mL)中，添加二異丙基乙胺(10.5mL)和t-BuPh2SiCl(1.73g)，在常溫下攪拌8小時。向反應液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取，然後依次用水、稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精製殘渣，得到無色油狀的目的物(1.64g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(9H，s)，1.43(9H，s)，1.49-1.82(4H，m)，2.66(2H，t，J＝7.8Hz)，3.54(1H，d，J＝10.3Hz)，3.65-3.67(2H，m)，3.74(1H，d，J＝10.3Hz)，5.03(2H，s)，5.05(1H，brs)，6.59(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.63(1H，t，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.31-7.45(11H，m)，7.61-7.64(4H，m).實施例1925-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二苯基甲矽烷氧基甲基戊醛將上述實施例191的化合物(940mg)溶解在DMF(10mL)中，添加重鉻酸吡啶鎓(800mg)，在常溫下攪拌48小時。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然後依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑後，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精製殘渣，得到無色油狀的目的物(710mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(9H，s)，1.44(9H，s)，1.49-1.73(4H，m)，2.64(2H，brs)，3.84(1H，d，J＝10.3Hz)，4.13(1H，d，J＝10.3Hz)，5.03(2H，s)，5.43(1H，brs)，6.58(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.62(1H，t，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30-7.43(11H，m)，7.56-7.64(4H，m)，9.36(1H，s).實施例1935-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊醛在-78℃下向二氯甲烷(20mL)的草醯氯(1.0mL)溶液中添加DMSO(1.7mL)的二氯甲烷(10mL)混合溶液，然後滴加實施例129的化合物(5.59g)的二氯甲烷(20mL)溶液。15分鐘後加入三乙胺(7.2mL)。攪拌2小時直至達到常溫，向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然後用無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑後，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精製殘渣，得到淺黃色油狀的目的物(4.75g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.60-1.74(3H，m)，1.96(1H，br)，2.72-2.77(2H，m)，4.28(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.52(5H，m)，9.58(1H，s).實施例1945-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸乙酯將氫化鈉(242mg)溶解在DMF(5mL)中，添加二乙基甲基丙二酸乙酯(0.956mL)，攪拌30分鐘。添加參考例252的化合物(2.50g)的DMF(5mL)溶液，攪拌1小時。用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，然後飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)精製殘渣，得到黃色油狀的目的物(2.74g)。MS(EI)540([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，s)，1.52-1.60(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).實施例1955-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸乙酯使用乙基丙二酸二乙酯，與上述實施例194同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。MS(EI)554([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(6H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.53(2H，m)，1.89-1.97(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).實施例1964-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸乙酯使用參考例317的化合物，與實施例194同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。MS(EI)526([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.3Hz)，1.52(3H，s)，2.10-2.14(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.96(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0)，7.31-7.41(6H，m).實施例1974-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸乙酯使用參考例317的化合物，與實施例195同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。MS(EI)540([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(6H，t，J＝7.3Hz)，1.93(2H，q，J＝7.3Hz)，1.98-2.02(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，4.13(4H，q，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，6.92-7.01(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，7.30-7.41(8H，m).實施例1985-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸將實施例194的化合物(2.74g)溶解在乙醇(10mL)中，添加氫氧化鉀(330mg)，在50℃下攪拌一夜。用水稀釋反應液，添加2mol/L鹽酸，然後用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)精製殘渣，得到黃色油狀的目的物(2.38g)。MS(EI)512([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(3H，s)，1.53-1.62(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).實施例1995-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸使用實施例195的化合物，與上述實施例198同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。MS(EI)526([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.59(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，4.23-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).實施例2004-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸使用實施例196的化合物，與實施例198同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。MS(EI)499([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(3H，s)，2.11-2.19(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.5Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.96(3H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m).實施例2014-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸使用實施例197的化合物，與實施例198同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.94-1.99(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，4.20-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29-7.40(6H，m).實施例2025-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯將實施例198的化合物(2.38g)溶解在苯(20mL)中，添加三乙胺(0.711mL)和DPPA(1.10mL)，在室溫下攪拌10分鐘，然後使之回流，攪拌1小時30分鐘。用30分鐘添加甲醇(3.76mL)，攪拌一夜。用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，然後用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)精製殘渣，得到黃色油狀的目的物(2.04g)。MS(EI)541([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.40(1H，m)，1.54(3H，s)，1.56-1.65(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.28(1H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.63(3H，s)，4.15-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.61(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).實施例2035-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊酸乙酯使用實施例199的化合物，與實施例202同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。MS(EI)555([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.32(1H，m)，1.57-1.58(1H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.34-2.44(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.63(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.78(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).實施例2044-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁酸乙酯使用實施例200的化合物，用叔丁醇代替甲醇，與實施例202同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。FABMS569([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，1.58(3H，s)，2.10(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.41(1H，br)，2.53(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.67(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，5.46(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m).實施例2054-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁酸乙酯使用實施例201的化合物，與實施例202同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。MS(EI)541([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.80(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.36-2.49(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，3.66(3H，s)，4.11-4.27(2H，m)，5.02(2H，s)，5.87(1H，br)，6.86-6.93(3H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m).實施例2065-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊-1-醇使用實施例202的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。MS(EI)499([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(3H，s)，1.57-1.84(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59-3.69(3H，m)，3.63(3H，s)，4.71(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m).實施例207和208(+)以及(-)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊-1-醇用高效液相色譜(キラルセルOD，己烷∶異丙醇＝70∶30，測定波長UV254nm，流速3mL/min)對上述實施例206的化合物進行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]24.0D+15°(C＝1.0，氯仿)的化合物(實施例207)。由後溶出的部分得到[α]24.7D-12°(C＝1.0，氯仿)的化合物(實施例208)。實施例2095-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊-1-醇使用實施例203的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。MS(EI)513([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.73(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(3H，s)，3.65-3.70(3H，m)，4.63(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).實施例210和211(+)以及(-)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊-1-醇用高效液相色譜(キラルセルOD，己烷∶異丙醇＝60∶40，測定波長UV254nm，流速3mL/min)對實施例209的化合物進行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]25.6D+14°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實施例210)。由後溶出的部分得到[α]25.7D-15°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實施例211)。實施例2124-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁-1-醇使用實施例204的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。MS(EI)527([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，s)，1.44(9H，s)，1.82(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.06(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.65-2.80(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.68(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.40(6H，m).實施例213和214(+)以及(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁-1-醇用高效液相色譜(キラルセルAD，己烷∶乙醇＝85∶15，測定波長UV254nm，流速3mL/min)對實施例212的化合物進行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]25.3D+4.6°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實施例213)。由後溶出的部分得到[α]25.6D-2.2°(C=1.0，氯仿)的無色油狀物(實施例214)。實施例2154-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁-1-醇使用實施例205的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。MS(EI)499([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(2H，q，J＝7.3Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.62-2.75(2H，m)，3.65(3H，s)，3.77(3H，m)，4.77(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.16(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.41(6H，m).實施例216和217(+)以及(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁-1-醇按照與實施例213和214類似的分離條件對實施例215的化合物進行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]25.6D+11.1°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實施例216)。由後溶出的部分得到[α]26.1D-9.67°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實施例217)。實施例2185-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丁氧基羰基氨基-2-乙基戊-1-醇使用實施例199的化合物，用甲醇代替叔丁醇，與實施例203同樣進行反應，然後與實施例76同樣進行還原，得到無色油狀的目的物。MS(EI)555([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.55-1.72(6H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.64-3.66(2H，m)，4.49(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.82-6.95(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m).實施例2194-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基丁-1-醇將實施例126的化合物(4.00g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，添加二異丙基乙胺(1.54mL)，在0℃下滴加甲氧基氯代甲烷(710mg)。攪拌1天直至達到常溫，然後向反應液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉乾燥。然後餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精製，得到無色油狀的目的物(2.60g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.90-2.00(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，3.39(3H，s)，3.54(1H，d，J＝9.8Hz)，3.77(2H，d，J＝6.1Hz)，3.79(1H，d，J＝9.8Hz)，3.99(1H，br)，4.65(2H，s)，5.02(2H，s)，5.20(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m).實施例220和221(+)以及(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基丁-1-醇用高效液相色譜(キラルセルAD-H，己烷∶乙醇＝85∶15，測定波長UV254nm，流速3mL/min)對實施例219的化合物進行旋光拆分。由先溶出的部分得到無色油狀物(實施例220)，由後溶出的部分得到無色油狀物(實施例221)。實施例2225-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基戊-1-醇使用實施例128的化合物，與實施例219同樣操作，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.56-1.68(3H，m)，1.81-1.84(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.35(3H，s)，3.46(1H，d，J＝9.8Hz)，3.66-3.68(2H，m)，3.71(1H，d，J＝9.8Hz)，4.61(2H，s)，5.02(2H，s)，5.07(1H，brs)，6.87(1H，ddd，J＝8.3，2.5，1.0Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31-7.40(6H，m).實施例2234-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷醯基氧基丁烷在0℃下，一面將實施例219的化合物(860mg)、四溴化碳(533mg)、吡啶(2mL)的二氯甲烷(2mL)溶液攪拌，一面添加亞磷酸三甲酯(0.19mL)，攪拌5小時直至達到常溫。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精製殘渣，得到無色油狀的目的物(830mg)。FABMS696([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.95-2.03(1H，m)，2.08-2.21(1H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.39(3H，s)，3.68(1H，d，J＝9.8Hz)，3.74(1H，d，J＝9.8Hz)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.22-4.29(2H，m)，4.65(2H，s)，4.97(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31-7.40(6H，m).實施例224(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷醯基氧基丁烷使用實施例220的化合物(先溶出部分)，與上述實施例223同樣操作，得到無色油狀的目的物。26D-3.01°(C＝0.93，氯仿)。實施例225(+)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷醯基氧基丁烷使用實施例221的化合物(後溶出部分)，與實施例223同樣操作，得到無色油狀的目的物。26D+1.39°(C＝1.03，氯仿)。實施例226(±)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇將實施例206的化合物(527mg)溶解在5mol/L氫氧化鉀水溶液(2mL)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(3L)的混合溶劑中，使之回流，攪拌4天。用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，然後用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。用矽膠柱色譜(胺化矽膠，乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)精製殘渣，得到淺黃色油狀的目的物(311mg)。FABMS442([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(3H，s)，1.37-1.67(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，q，J＝9.2Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.41(6H，m).實施例227(+)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇使用實施例207的化合物(先溶出部分)，與上述實施例226同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。元素分析值(％)C25H28ClNO2S·1/3H2OCHN理論值67.006.453.13實測值67.036.513.20[α]25.2D+2.0°(C＝1.0，氯仿)。實施例228(-)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇使用實施例208的化合物(後溶出部分)，與上述實施例226同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。元素分析值(％)C25H28ClNO2S·1/4H2OCHN理論值67.236.443.14實測值67.196.443.15[α]25.5D-2.6°(C＝1.0，氯仿)。實施例229(+)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷醯基氧基-2-甲基戊烷將實施例227的化合物(410mg)溶解在乙腈(10mL)中，在冰冷卻下加入Boc2O(303mg)，然後在常溫下攪拌3小時。濃縮反應液後，將殘渣溶解於乙酸乙酯中，用水、飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥、濃縮，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精製殘渣，得到淺黃色油狀的叔丁氧基羰基氨基體(473mg)。將所得到的化合物(473mg)和四溴化碳(434mg)溶解在吡啶(2.00mL)中，在冰冷卻下添加亞磷酸三甲酯(0.205mL)然後恢復到常溫，攪拌2小時。用水稀釋反應液，用乙酸乙酯萃取，然後用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥後濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)精製殘渣，得到淺黃色油狀的目的物(534mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，s)，1.41(9H，s)，1.58-1.91(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，3.96-4.00(1H，m)，4.13-4.16(1H，m)，4.51(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.34(2H，m)，7.35-7.39(4H，m).實施例230(-)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷醯基氧基-2-甲基戊烷使用實施例228的化合物，與上述實施例229同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，s)，1.41(9H，s)，1.58-1.91(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，3.97-4.00(1H，m)，4.13-4.17(1H，m)，4.51(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.34(2H，m)，7.35-7.40(4H，m).實施例2315-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷醯基氧基戊烷使用實施例222的化合物，與實施例223同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS710([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.57-1.62(2H，m)，1.76-1.80(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.70(2H，t，J＝7.8Hz)，3.34(3H，s)，3.57(1H，d，J＝9.5Hz)，3.65(1H，d，J＝9.5Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，4.12(2H，d，J＝7.1Hz)，4.60(2H，s)，4.81(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.87(1H，ddd，J＝8.3，2.5，1.0Hz)，6.92-7.00(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.52(6H，m).實施例2326-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-己烯基膦酸二乙酯將亞甲基雙膦酸乙基酯(940mg)溶解在THF(5mL)中，在氬氣中冷卻至-78℃。向上述溶液滴加1.6mol/Ln-BuL-己烷溶液(2mL)，攪拌30分鐘後，滴入實施例193的化合物(1.58g)的THF(15mL)溶液。3小時後添加飽和氯化銨溶液，然後用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機層，然後用無水硫酸鈉乾燥，餾去溶劑。得到無色油狀的目的物(1.71g)。FABMS660([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.33(6H，m)，1.43(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)，2.71-2.73(2H，m)，4.03-4.11(4H，m)，4.32(1H，br)，4.47(1H，br)，5.03(2H，s)，5.77(1H，t，J＝17.7Hz)，6.60-6.71(1H，m)，6.87-6.96(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.21-7.41(7H，m).實施例2333-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-己烯基膦酸二乙酯鹽酸鹽在冰冷卻下將上述實施例232的化合物(300mg)溶解在含有10％鹽酸的甲醇(10mL)中，攪拌6小時至達到常溫，然後濃縮溶劑。得到無色油狀的目的物(250mg)。FABMS560([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.16-1.22(6H，m)，1.53-1.77(4H，m)，2.68-2.69(2H，m)，3.05(1H，br)，3.94-4.07(4H，m)，5.09(2H，s)，6.13(1H，t，J＝17.8Hz)，6.46-6.55(1H，m)，6.89-7.00(3H，m)，7.20-7.22(1H，m)，7.29-7.41(8H，m)，8.44(3H，brs).實施例2346-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己基膦酸二乙酯使用實施例232的化合物，與參考例125同樣進行還原，得到無色油狀的目的物。FABMS662([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.46-1.82(8H，m)，2.67-2.73(2H，m)，3.62(1H，br)，4.03-4.13(4H，m)，4.32-4.34(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.40(6H，m).實施例2353-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]己基膦酸二乙酯鹽酸鹽使用上述實施例234的化合物，與實施例233同樣進行反應，得到淺褐色油狀的目的物。FABMS562([M+H]+).1H-NMR(400MHz，9MSOd6)δ1.21(6H，t，J＝6.7Hz)，1.59-1.85(8H，m)，2.67(2H，brs)，3.15(1H，brs)，3.91-4.01(4H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.99(3H，m)，7.21-7.39(9H，m)，8.08(3H，brs).實施例2362-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯在冰冷卻下向實施例231的化合物(500mg)的乙腈(5mL)溶液中添加TMSI(0.5mL)，攪拌3小時。濃縮溶劑後用矽膠柱色譜(乙腈∶水＝1∶9、1∶6、1∶3、1∶1、3∶1)精製殘渣，得到無色粉末狀的目的物(120mg)。FABMS538([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.60(4H，brs)，2.63(2H，brs)，3.38-3.44(2H，m)，3.72(2H，brs)，5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).元素分析值(％)C25H29ClNO6SP·H2OCHN理論值54.005.622.52實測值54.105.372.62實施例2372-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯使用實施例223的化合物，與上述實施例236同樣操作，得到元色粉末狀的目的物。FABMS524([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.77-1.78(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.76-3.88(2H，m)，5.08(2H，s)，6.89(1H，t，J＝7.3Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.21-7.38(9H，m).元素分析值(％)C24H27ClNO6SPCHN理論值55.015.192.67實測值54.945.262.77熔點200-202℃.實施例2382-氨基-5-[2-氯-4-(3-羥基苯硫基)苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯在室溫而不是在冰冷卻下進行實施例236的實驗，得到無色粉末狀的目的物。FABMS448([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.54-1.62(4H，m)，2.51-2.73(2H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.57-3.75(2H，m)，6.62(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.67-6.68(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.34-7.36(2H，m).元素分析值(％)C18H23ClNO6SP·0.5H2OCHN理論值47.325.293.07實測值47.065.073.07熔點180-182℃.實施例239(+)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯與實施例236同樣操作，使實施例229的化合物進行反應，得到無色粉末狀的目的物。HR-MS(FAB+)522.1255(-1.6mmu).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.12(3H，s)，1.51-1.65(4H，m)，2.64-2.70(2H，m)，3.66(2H，d，J＝11Hz)，5.09(2H，s)，6.91(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.42(8H，m).元素分析值(％)C25H29ClNO5PS·1/2H2OCHN理論值56.555.692.64實測值56.405.602.77[α]22.6D+3.2°(C＝1.0，甲醇).熔點207-210℃.實施例240(-)-2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯使用實施例228的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。HR-MS(FAB+)522.1277(+0.6mmu).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.12(3H，s)，1.51-1.65(4H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.67(2H，d，J＝12Hz)，5.09(2H，s)，6.89-6.92(1H，m)，6.96-7.01(2H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.32-7.42(8H，m).23.4D-3.1°(C＝1.0，甲醇).熔點200-203℃.實施例2413-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]己基膦酸使用實施例234的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS506([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.56-1.72(8H，m)，2.67(2H，brs)，3.18(1H，brs)，5.08(2H，s)，6.88-7.00(3H，m)，7.21-7.40(9H，m).元素分析值(％)C25H29ClNO4PS·1/2H2OCHN理論值58.305.872.72實測值58.295.712.80實施例2423-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-己烯基膦酸使用實施例232的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS504([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.53-1.70(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.83-3.99(1H，m)，5.12(2H，s)，6.03(1H，t，J＝16.5Hz)，6.28(1H，d，d，d，J＝16.5，10.0，7.3Hz)，6.89-7.01(3H，m)，7.20-7.41(9H，m).實施例2434-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲矽氧烷基甲基-1-二甲氧基磷醯基氧基丁烷使實施例126的化合物和t-BuMe2SiCl與實施例191同樣進行反應，將所得到的化合物與實施例223同樣反應，得到無色油狀的目的物。FABMS766([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.09(6H，s)，0.91(9H，s)，1.45(9H，s)，1.86-1.98(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.72(2H，t，J＝8.6Hz)，3.72(2H，s)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.17-4.24(2H，m)，4.78(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.21(2H，s)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.41(6H，m).實施例2444-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-羥甲基-1-二甲氧基磷醯基氧基丁烷向上述實施例243的化合物(2.70g)的THF(30mL)溶液中添加1mol/L-氟化四丁銨-THF溶液(5mL)，在常溫下攪拌1小時。添加水後用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精製殘渣，得到無色油狀的目的物(2.30g)。FABMS652([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.83-1.90(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.71(2H，t，J＝8.6Hz)，3.71-3.77(2H，m)，3.79(6H，d，J＝11.0Hz)，4.04(1H，br)，4.17-4.29(2H，m)，5.00(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.14-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.39(6H，m).實施例245和246(+)以及(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-1-二甲氧基膦醯基氧基丁烷用高效液相色譜(キラルセルAS-H，己烷∶異丙醇＝8∶2，測定波長UV254nm，流速1mL/min)對上述實施例244的化合物進行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]26D-6.12°(C＝1.0，甲醇)的無色油狀物(實施例245)，由後溶出的部分得到[α]27D+5.79°(C＝1.0，甲醇)的無色油狀物(實施例246)。實施例247(+)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷醯基氧基-2-甲基丁烷使用實施例213的化合物與實施例223同樣進行反應，得到淺褐色油狀的目的物。FABMS636([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.44(9H，s)，1.77-1.82(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.68-2.74(2H，m)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.01-4.05(1H，m)，4.21-4.25(1H，m)，4.63(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.32-7.42(6H，m).實施例248(-)-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷醯基氧基-2-甲基丁烷使用實施例214的化合物與實施例223同樣進行反應，得到淺褐色油狀的目的物。FABMS636([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.44(9H，s)，1.74-1.82(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.66-2.76(2H，m)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.01-4.05(1H，m)，4.21-4.25(1H，m)，4.63(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.21-7.27(3H，m)，7.31-7.41(6H，m).實施例249(+)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸單酯使用實施例247的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6-TFA)δ1.29(3H，s)，1.72-1.84(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.87(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，5.08(2H，s)，6.91(1H，d，7.3Hz)，6.96-7.01(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m).25.6D+15.1°(C＝1.0，10％TFAinDMSO).元素分析值(％)C24H27ClNO5PS·2/3CF3CO2HCHN理論值52.104.782.40實測值52.294.752.68實施例250(-)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸單酯使用實施例248的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSO-TFA)δ1.29(3H，s)，1.76-1.90(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.87(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，5.08(2H，s)，6.90-7.01(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m).26.3D-12.6°(C＝1.0，10％TFAinDMSO).元素分析值(％)C24H27ClNO5PS·1/2H2OCHN理論值55.765.462.71實測值55.775.192.97實施例251和252(Z)-以及(E)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟-1-戊烯基膦酸二乙酯使用實施例127的化合物，與實施例193同樣進行氧化，得到醛體，將其用於下面的反應。向二溴氟甲基磷酸二乙酯(1.48mL)的THF(75mL)溶液中添加三甲基氯矽烷(1.0mL)，在-78℃下冷卻，滴加1.6mol/L-正丁基鋰己烷溶液(11.3mL)，攪拌40分鐘。用10分鐘滴入上述醛(3.68g)的THF(25.0mL)溶液，升溫至0℃後攪拌5小時。向反應液中添加氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉乾燥後濃縮。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→1∶1)精製得到的殘渣，由先溶出的部分得到黃色油狀的Z體(1.70g)，由後溶出的部分得到黃色油狀的E體(667mg)。Z體實施例251FABMS664([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.38(6H，m)，1.43(9H，s)，1.88-2.00(2H，m)，2.69-2.83(2H，m)，4.13-4.22(4H，m)，4.80-4.90(1H，m)，5.02(2H，s)，5.15-5.30(1H，br)，6.08-6.30(1H，m)，6.87-6.88(1H，m)，6.90-6.95(2H.m)，7.11-7.15(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.39(6H，m).E體實施例252FABMS663([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.36(6H，m)，1.44(9H，s)，1.82-1.88(2H，m)，2.71-2.78(2H，m)，4.15-4.23(4H，m)，4.60-4.65(2H，m)，5.02(2H，s)，5.80-6.00(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).實施例253(Z)-3-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-氟-1-戊烯基膦酸使用上述實施例251的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSd6)δ1.78-1.98(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，4.19(1H，br)，5.08(2H，s)，5.47-5.62(1H，m)，6.90(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97-6.99(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m)，8.67(2H，br).熔點285-288℃.元素分析值(％)C24H24ClFNO4PS·13/10H2OCHN理論值54.255.052.64實測值54.545.492.44實施例254(E)-3-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-氟-1-戊烯基膦酸使用上述實施例252的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-1.91(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.58-2.70(2H，m)，3.84-3.98(1H，m)，5.08(2H，s)，5.43-5.62(1H，m)，6.90(1H，m)，6.95-6.99(2H，m)，7.17-7.38(9H，m)，8.68(2H，br).熔點288-290℃.實施例255和256(Z)-以及(E)-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟-1-己烯基膦酸二乙酯使用實施例193的化合物，與實施例251和252同樣進行反應，分別得到黃色油狀的目的物Z體(實施例255)和E體(實施例256)。Z體實施例255FABMS678([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.37(6H，m)，1.41(9H，s)，1.61-1.71(4H，m)，2.73(2H，m)，4.10-4.18(4H，m)，4.84(1H，br)，5.02(2H，s)，5.06-5.15(1H，m)，6.01-6.19(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝1.2，9.7Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.39(6H，m).E體實施例256FABMS678([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.37(6H，m)，1.43(9H，s)，1.61-1.66(4H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，4.11-4.17(4H，m)，4.50-4.60(2H，m)，5.02(2H，s)，5.73-5.90(1H，m)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).實施例2576-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟己基膦酸二乙酯使用上述實施例255和256的化合物，與參考例123同樣進行反應，得到黃色油狀的目的物。FABMS679([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(6H，s)，1.43(9H，s)，1.49-1.57(2H，m)，1.58-1.75(4H，m)，2.65-2.80(2H，m)，3.82-3.94(1H，m)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，4.35-4.55(1H，m)，4.74-4.94(1H，m)，5.02(2H，s)，6.87-6.99(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.43(6H.m).實施例2586-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-1-己烯基膦酸二甲酯與實施例229同樣操作，使實施例256的化合物Boc化，然後與實施例193同樣進行氧化，使之轉變成醛。然後，使用亞甲基雙膦酸甲基酯與實施例232同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。FABMS646([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.40(9H，s)，1.54-1.64(2H，m)，1.67-1.70(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，3.72(6H，d，J＝11.0Hz)，4.55(1H，br)，5.02(2H，s)，5.62(1H，dd，J＝17.1，18.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝17.1，22.6Hz)，6.80-6.89(1H，m)，6.93-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).實施例2596-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基己基膦酸二甲酯使上述實施例258的化合物與參考例123同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。FABMS648([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(3H，s)，1.41(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.65-1.86(4H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.32(1H，br)，5.01(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).實施例2603-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-甲基己基膦酸使上述實施例259的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS520(M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.16(3H，s)，1.20(2H，br)，1.50-1.60(6H，m)，1.73(2H，t，J＝7.3H2)，2.65-2.70(2H，m)，5.07(2H，s)，6.89(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94-6.98(2H，m)，7.21-7.22(1H，m)，7.31-7.37(8H，m).熔點195-197℃.實施例2613-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-甲基-1-己烯基膦酸使實施例258的化合物與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS518([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.25(3H，s)，1.39-1.57(2H，m)，1.65-1.79(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，5.05(2H，s)，5.77-5.94(1H，m)，6.08-6.26(1H，m)，6.85(1H，d，J＝6.7Hz)，6.91-6.99(2H，m)，7.10-7.42(9H，m)，8.39-9.20(2H，br).熔點243-245℃.元素分析值(％)C26H29ClFNO4PS·H2OCHN理論值58.265.832.61實測值57.805.312.74實施例2626-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基-1-己烯基膦酸二甲酯使用實施例222的化合物，與實施例232同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS706([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.56-1.69(2H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，3.33(3H，s)，3.60-3.63(2H，m)，3.71(6H，d，J＝11.0Hz)，4.58(2H，s)，4.88(1H，br)，5.02(2H，s)，5.70(1H，dd，J＝17.7，18.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝17.7，23.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).實施例2633-氨基-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基-1-己烯基膦酸使用上述實施例262的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS534([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMS0d6)δ1.46-1.74(4H，m)，2.57-2.61(2H，m)，3.47-3.52(2H，m).5.07(2H，s)，5.87-5.96(1H，m)，6.03-6.16(1H，m)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95-6.97(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.39(8H，m)，7.81-8.83(2H，br).熔點443-446℃.實施例2646-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基己基膦酸二甲酯使實施例262的化合物與參考例123同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS708([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.51-1.67(2H，m)，1.70-2.05(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.9Hz)，3.33(3H，s)，3.47-3.53(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.58(2H，s)，4.61(1H，br)，5.02(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).實施例2653-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基己基膦酸使用上述實施例264的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS536([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.36-1.73(8H，m)，2.60-2.68(2H，m)，3.31-3.40(2H，m)，5.07(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96-6.98(2H，m)，7.20-7.40(9H，m)，7.94-8.94(2H，br).熔點193-196℃.元素分析值(％)C26H31ClNO5PS·1H2OCHN理論值56.366.002.53實測值56.185.612.51實施例2665-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基-1-戊烯基膦酸二甲酯與實施例193同樣操作，使實施例219的化合物氧化得到醛，然後與實施例232同樣操作，與亞甲基雙膦酸甲基酯反應，得到無色油狀的目的物。FABMS692([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.10-2.17(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.36(3H，s)，3.67-3.78(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.63(2H，s)，4.80-4.85(1H，br)，5.02(2H，s)，5.78(1H，dd，J＝17.8，18.3Hz)，6.82(1H，dd，J＝17.8，24.2Hz)，6.87-6.95(3H，m)，7.12-7.13(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).實施例2673-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基-1-戊烯基膦酸使用上述實施例266的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS520([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.76-1.98(2H，br)，2.50-2.72(2H，br)，3.47-3.70(3H，m)，5.05(2H，s)，6.03-6.11(1H，m)，6.21-6.33(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94(2H，m)，7.15-7.36(9H，m)，8.74(2H，brs).熔點245-248℃.實施例2685-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基戊基膦酸二甲酯使用實施例266的化合物，與參考例123同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS694([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.54-1.60(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，3.39(3H，s)，3.58-3.64(2H，m)，3.74(6H，d，J＝11.0Hz)，4.64(2H，s)，4.74(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).實施例2693-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基戊基膦酸使用上述實施例268的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS522([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.45-1.58(2H，m)，1.69-1.91(4H，m)，2.58-2.72(2H，m)，3.10-3.75(2H，br)，5.07(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.40(8H，m)，7.93-9.02(2H，br).熔點205-208℃.元素分析值(％)C25H29ClNO5PS·H2OCHN理論值55.605.792.59實測值55.215.402.68實施例270(+)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯((+)-實施例237)將實施例245(250mg)溶解在10％鹽酸-甲醇溶液(10mL)中，放置一夜。餾去溶劑後溶解於乙酸乙酯中，添加三乙胺使之成為pH＝7。濾出析出的三乙胺鹽酸鹽，用乙酸乙酯洗滌，餾去濾液，得到無色油狀脫Boc體(250mg)。在冰冷卻下將其溶解於乙腈(5mL)中，添加碘化三甲基矽烷(26.7μl)，在冰冷卻下攪拌30分鐘。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(反相二氧化矽，水∶乙腈＝9∶1→6∶1→3∶1→1∶1，然後單獨用乙腈)精製，得到無色粉末狀的目的物(97mg)。25℃＝+2.77(c＝1.00，DMSO)FABMS524([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSO+TFA)δ1.78-1.85(2H，m)，2.78-2.80(2H，m)，3.56(1H，d，J＝11.0Hz)，3.61(1H，d，J＝11.0Hz)，3.97(2H，d，J＝5.5Hz)，5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).元素分析值(％)C24H27ClNO6PS·H2OCHN理論值53.565.252.60實測值53.215.252.41實施例271(-)-2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯((-)-實施例237)使用實施例246的化合物，與上述實施例270同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。25℃＝-2.61(c＝1.00，DMSO).FABMS524([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSO+TFA)δ1.76-1.85(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，3.57(1H，d，J＝11.0Hz)，3.60(1H，d，J＝11.0Hz)，3.97(2H，d，J＝5.5Hz)，5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).實施例2725-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-丙基戊酸乙酯使用丙基丙二酸二乙酯，使參考例252的化合物與實施例194同樣進行反應，得到5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-丙基戊酸乙酯的黃色油狀物，然後與實施例198同樣水解，得到半酯。與實施例202同樣操作處理該半酯，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，0.89-1.02(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.33(2H，m)，1.52-1.78(3H，m)，2.24-2..40(2H，m)，2.63-2.68(2H，m)，3.62(3H，s)，4.17-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.79(1H，brs)，6.85-6.94(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H.dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.43(6H，m).實施例2735-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇使用上述實施例272的化合物，與實施例76同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS528([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.35(2H，m)，1.48-1.69(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.62(3H，s)，3.70(2H，s)，4.71(1H，brs)，5.01(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.12-7.24(3H，m)，7.31-7.40(6H，m).實施例2745-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇使用上述實施例273的化合物，與實施例226同樣進行反應合成2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基戊-1-醇，然後與實施例229同樣操作使之Boc化，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.35(2H，m)，1.42(9H，s)，1.48-1.73(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63-3.66(2H，m)，4.51(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.12-7.24(3H，m)，7.33-7.41(6H，m).實施例275和276(+)以及(-)-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇用高效液相色譜(キラルセルOD-H，己烷∶異丙醇＝97∶3，測定波長UV254nm，流速3mL/min)對上述實施例274的化合物進行旋光拆分。由先溶出的部分得到無色油狀物(實施例275)，由後溶出的部分得到無色油狀物(實施例276)。實施例275[α]25D-10.2°(C＝1.08，CHCl3)實施例276[α]23D+9.48°(C＝1.08，CHCl3)實施例2775-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊醛使用實施例274的化合物，與實施例193同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03-1.37(2H，m)，1.42(9H，s)，1.48-1.77(4H，m)，2.02-2.25(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)，5.02(2H，s)，5.27(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.41(6H，m)，9.23(1H，s).實施例2786-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯與實施例232同樣操作，使實施例277的化合物與亞甲基雙膦酸甲酯進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS674([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17-1.23(2H，m)，1.40(9H，m)，1.51-1.87(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.9Hz)，3.69(3H，d，J＝11.0Hz)，3.70(1H，d，J＝11.0Hz)，4.47(1H，br)，5.02(2H，s)，5.59(1H，t，J＝17.7Hz)，6.65(1H，dd，J＝23.3，17.1Hz)，6.86-6.89(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).實施例2796-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-丙基己基膦酸二甲酯使用實施例278的化合物，與參考例123同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS676([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.28(2H，m)，1.40(9H，m)，1.51-2.02(10H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，3.72(6H，d，J＝11.0Hz)，4.13(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.10-7.25(3H，m)，7.32-7.39(6H，m).實施例2803-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實施例278的化合物，與實施例233同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS574([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.28(2H，m)，1.53-1.76(6H，m)，2.66(2H，t，J＝7.9Hz)，3.59(3H，d，J＝11.0Hz)，3.62(3H，d，J＝11.0Hz)，5.08(2H，s)，6.00(1H，t，J＝17.7Hz)，6.57(1H，dd，J＝23.8，17.7Hz)，6.89-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m)，8.47(3H，brs).實施例281和282(+)以及(-)-3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實施例275的化合物，依次進行與實施例277、實施例278、實施例280相同的操作，得到淺黃色非晶質的目的化合物[α]28.2D+2.9°(C＝1.0，MeOH)(實施例281)。另外，使用實施例276的化合物，與實施例281同樣進行操作，得到淺黃色非晶質的目的化合物[α]28.1D-1.9°(C＝1.0，MeOH)(實施例282)。實施例2833-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸使用實施例278的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS546([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.21(2H，m)，1.51-1.69(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，5.08(2H，s)，5.87(1H，dd，J＝17.7，15，2Hz)，6.32(1H，dd，J＝23.8，17.7Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m).元素分析值(％)C28H33ClNO4PS·2/3H2OCHN理論值60.266.202.51實測值60.115.912.32實施例2843-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基己基膦酸使用實施例279的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS548([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18-1.21(2H，m)，1.42-1.54(8H，m)，1.68-1.74(2H，m)，2.67(2H，brs)，5.08(2H，s)，6.88-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m).元素分析值(％)C28H35ClNO4PS·H2OCHN理論值59.416.591.83實測值59.056.142.29熔點197-199℃.實施例2854-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-乙氧基磷醯基甲基-2-噁唑烷酮將實施例188的化合物(330mg)溶解在亞磷酸三乙酯(120μl)中，回流攪拌3小時。用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1然後1∶5)精製反應液，得到淺黃色油狀的目的物(320mg)。FABMS604([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.35(6H，m)，1.59-1.72(2H，m)，1.84-1.88(2H，m)，2.10(1H，d，J＝19.0Hz)，2.11(1H，d，J＝19.0Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，4.06-4.14(5H，m)，4.17-4.20(1H，m)，5.03(2H，s)，5.89(1H.brs)，6.88(1H，dd，J＝1.2，7.3Hz)，6.94-6.97(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).實施例2862-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基戊基膦酸鹽酸鹽使上述實施例285的化合物與實施例190同樣進行反應，然後使所得到的化合物與實施例233同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS522([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMS0d6)δ1.54-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，2.64-2.66(2H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.21-7.24(1H，dd，J＝2.5，7.9Hz)，7.29-7.41(8H，m).熔點98-101℃.元素分析值(％)C25H29ClNO5PS·HClCHN理論值53.775.412.51實測值54.185.292.49實施例2877-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-1-庚烯基膦酸二甲酯使實施例130的化合物和t-BuMe2SiCl與實施例191同樣進行反應，將所得到的甲矽烷基體與實施例193同樣氧化得到醛，然後，使亞甲基雙膦酸甲酯和該醛與實施例232同樣進行反應，得到淺黃色油狀的目的物。FABMS790([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，1.30-1.37(2H，m)，1.41(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.64-3.70(2H，m)，3.71(6H，d，J＝11.6Hz)，4.77(1H，brs)，5.02(2H，s)，5.67(1H，dd，J＝17.1，18.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝17.1，22.6Hz)，6.67-6.88(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.39(6H，m).實施例2887-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-羥甲基庚基膦酸二甲酯與參考例123同樣操作將實施例287的化合物還原，將所得到的化合物(107mg)溶解在四氫呋喃(5.0mL)中，滴加1mol/L-TBAF-四氫呋喃溶液(160μl)，在常溫下攪拌3小時。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(只有乙酸乙酯)精製，得到無色油狀的目的物(47mg)。FABMS678(M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.25-1.38(6H，s)，1.70-1.80(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，3.62(2H，brs)，3.75(6H，d，J＝11.0Hz)，4.63(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.94(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).實施例2893-氨基-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基庚基膦酸使用上述實施例288的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS550([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.22-1.32(2H，m)，1.48-1.60(6H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)，3.39-3.50(2H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.95-6.99(2H，m)，7.20(1H，dd，J＝1.9，9.8Hz)，7.28-7.40(8H，m).熔點180-183℃.實施例2903-氨基-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基-1-庚烯基膦酸與實施例244同樣操作，將實施例287的化合物脫甲矽烷基，然後與實施例236同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS548([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.27-1.38(2H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.61-1.72(2H，m)，2.53-2.66(2H，m)，3.46-3.58(2H，m)，5.02(2H，s)，5.88-5.97(1H，m)，6.06-6.17(1H，m)，6.85-6.87(1H，m)，6.94-6.96(2H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.26-7.38(8H，m).熔點258-260℃.實施例2916-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基甲基甲矽烷氧基-1，1-二氟-2-羥己基膦酸二乙酯使實施例128的化合物和t-BuMe2SiCl與實施例191同樣進行反應，將所得到的甲矽烷基體與實施例193同樣氧化得到醛。使所得到的醛按以下所述進行反應。在-78℃下向四氫呋喃(9mL)溶液中加入1.58mol/L-LDA-四氫呋喃溶液(1.50mL)，向其中用15分鐘滴入二乙基二氟甲基膦酸酯(372μl)，攪拌20分鐘。保持內部溫度-73℃以下，用20分鐘滴加醛(490mg)的四氫呋喃(1.0mL)溶液，攪拌1.5小時。向反應液中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精製，得到無色油狀的目的物(439mg)。FABMS858([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.88(9H，s)，1.33-1.40(6H，m)，1.46(9H，s)，1.56-1.70(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.82-3.84(1H，m)，4.23-4.33(6H，m)，5.02(2H，s).5.05(1H，brs)，6.85-6.88(1H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.12-7.14(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).實施例2923-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1，1-二氟-2-羥基-3-羥甲基己基膦酸二乙酯鹽酸鹽與實施例244同樣操作，將上述實施例291的化合物脫甲矽烷基，然後與實施例233同樣進行反應，得到無色非晶質的目的物。FABMS644([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.27(6H，m)，1.55-1.79(4H，m)，2.62-2.65(2H，m)，3.59-3.73(2H，m)，4.04-4.11(4H，m)，4.68-4.90(1H，m)，5.09(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.29-7.41(8H，m).實施例2933-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1，1-二氟-2-羥基-3-羥甲基己基膦酸使用上述實施例292的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色非晶質的目的物。FABMS588([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.55-1.86(4H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.51-3.67(4H，m)，3.78-3.84(1H，m)，5.08(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.29-7.41(8H，m).實施例2943-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]己基膦酸二甲酯使實施例149的化合物和t-BuMe2SiCl與實施例191同樣進行反應，將所得到的甲矽烷基體與實施例193同樣氧化得到醛。然後，使亞甲基雙膦酸甲酯和該醛與實施例232同樣進行縮合，接著與參考例123同樣還原，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.88(9H，s)，1.42(9H，s)，1.56-1.64(4H，m)，1.64-1.77(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.49-3.58(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.47(1H，brs)，6.85(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).實施例2953-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸二甲酯鹽酸鹽使上述實施例294的化合物與實施例244同樣反應、脫甲矽烷基，然後與實施例233同樣反應，得到無色非晶質的目的物。FABMS510([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.54-1.64(4H，m)，1.67-1.80(4H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.40-3.41(2H，m)，3.68(6H，d，J＝10.4Hz)，5.51(1H，brs)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.28-7.29(1H，m)，7.35(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.91(3H，brs).實施例2963-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸使用上述實施例295的化合物，與實施例236同樣進行反應，得到無色非晶質的目的物。FABMS482([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.48-1.60(6H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.60-2.67(2H，m)，3.40(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.4，7.9Hz)，7.15-7.19(1H，m)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.9)，7.77-8.11(3H，br).實施例2973-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實施例76的化合物，與實施例294同樣進行反應，然後使所得到的化合物與實施例295同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS525([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.46-1.62(4H，m)，1.62-1.83(4H，m)，2.64-2.66(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.61(6H，d，J＝10.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.40-7.42(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.8Hz)，7.54-7.56(1H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.86(3H，brs).實施例2982-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基甲基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷醯基氧基戊烷將實施例76的化合物和t-BuMe2SiCl與實施例191同樣進行反應，使所得到的甲矽烷基體與實施例223同樣進行反應，得到無色油狀的目的物。FABMS741([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.87(9H，s)，1.41(9H，s)，1.60-1.91(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.60(1H，d，J＝9.2Hz)，3.64(1H，d，J＝9.2Hz)，3.76(6H，d，J＝11.0Hz)，4.09-4.15(2H，m)，4.66(1H，br)，7.14-7.20(2H，m)，7.30-7.55(5H，m).實施例2992-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯向上述實施例298的化合物(1.29g)的四氫呋喃(20mL)溶液中滴加1mol/L-TBAF-四氫呋喃溶液(2.09mL)，在常溫下攪拌4小時。向反應液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。餾去溶劑，用矽膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然後單獨用乙酸乙酯)精製，得到無色油狀的脫甲矽烷基體(1.00g)。將所得到的化合物(1.00g)溶解在10％鹽酸-甲醇(20mL)溶液中，在常溫下放置一夜。餾去溶劑後溶解在乙酸乙酯中，用三乙胺中和。濾出析出的三乙胺鹽酸鹽，餾去濾液，得到無色油狀物(1.00g)。在冰冷卻下將該油狀物溶解於乙腈(15mL)中，添加TMSI(905μl)，攪拌60分鐘。濃縮反應液，然後用矽膠柱色譜(水∶乙腈＝9∶1→6∶1→3∶1→1∶1，然後單獨用乙腈)精製，得到無色粉末狀的目的物(384mg)。FABMS500([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.60(4H，brs)，2.66(2H，brs)，3.36-3.45(2H，m)，3.68-3.76(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.57-7.68(3H，m).元素分析值(％)C19H22ClF5NO5PS·1/4H2OCHN理論值45.244.502.78實測值45.054.312.72實施例3002-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯使用實施例149的化合物，與實施例298同樣進行反應，然後使所得到的化合物與實施例299同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS484([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.61(4H，br)，2.64(2H，br)，3.41(1H，d，J＝11.6Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.69-3.80(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.35(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz).實施例3012-氨基-4-[2-氯-4-(3-羥基苯硫基)苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯使用實施例223的化合物，與實施例238同樣進行反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS434([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.72-1.92(2H，m)，2.63-2.82(2H，m)，3.48-3.60(2H，m)，3.71-3.90(2H，m)，6.66-6.78(3H，m)，7.14-7.37(4H，m).實施例3022-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇使用參考例323的化合物，與實施例1同樣進行反應，然後與實施例76同樣進行還原，得到無色粉末狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.57-1.74(4H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.33(2H，brs)，3.61(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，4.93(1H，brs)，6.89(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，6.98-7.07(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz).實施例3032-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(2-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇使用參考例324的化合物，與實施例1同樣進行反應，然後與實施例76同樣進行還原，得到無色粉末狀的目的物。FABMS504([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.58-1.66(4H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.35(2H，brs)，3.60(2H，d，d，J＝7.3，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝7.3，11.6Hz)，4.92(1H，brs)，6.87(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d＝2.5Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.3Hz)，7.68(1H，d，J＝6.7Hz).實施例3042-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇使用參考例327的化合物，與實施例1同樣進行反應，然後與實施例76同樣進行還原，得到無色油狀的目的物。FABMS543([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.78-1.84(2H，m)，2.64-2.71(2H，m)，3.23-3.39(2H，m)，3.65(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，5.07(1H，s)，5.08(2H，s)，6.96-7.00(3H，m)，7.07-7.13(2H，m)，7.345-7.44(7H，m).實施例3053-氨基-6-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實施例302的化合物，與實施例294同樣處理，然後使所得到的化合物與實施例295同樣進行反應，得到無色非晶質的目的物。FABMS510([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.51-1.60(4H，m)，1.65-1.82(4H，m)，2.68(2H，brs)，3.42(2H，s).3.61(6H，d，J＝11.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，s，8.6Hz)，7.75(2H，d，8.6HzHz)，7.89(3H，brs).實施例3063-氨基-6-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基-1-己烯基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實施例303的化合物，與實施例287同樣進行反應，然後使所得到的化合物與實施例244同樣反應脫甲矽烷基，隨後與實施例233同樣進行反應，得到非晶質的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.42-1.62(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，2.66(2H，t，J＝2.7Hz)，3.42(2H，brs)，3.60(6H，d，J＝11.0Hz)，6.00(1H，t，J＝17.7Hz)，6.56(1H，dd，J＝17.7，22.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d＝2.5Hz)，7.32-7.40(2H，m)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，7.79(1H，t，J＝7.3Hz)，8.22-8.38(3H，brs).實施例3073-氨基-6-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實施例303的化合物，與實施例305同樣進行反應，得到無色非晶質的目的物。FABMS510([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.50-1.60(4H，m)，1.65-1.82(4H，m)，2.60-2.70(2H，m)，3.52-3.55(2H，m)，3.61(6H，d，J＝11.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33-7.41(2H，m)，7.68(1H，t，J＝7.3)，7.80(1H，d，J＝7.3Hz)，7.75-7.85(3H，brs).實施例3083-氨基-5-[4-(4-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基戊基膦酸使用實施例304的化合物，與實施例294同樣進行反應，使所得到化合物與實施例290同樣反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS522([M+H]+).1H-NMR(400Mz，DMSOd6)δ1.47-1.62(2H，m)，1.62-1.91(4H，m)，2.55-2.67(2H，m)，3.40-3.54(2H，m)，5.12(2H，s)，6.98-7.10(4H，m)，7.25-7.51(8H，m).實施例3092-氨基-4-[4-(4-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯使用實施例304的化合物，與實施例298同樣進行反應，然後使所得到化合物與實施例299同樣反應，得到無色粉末狀的目的物。FABMS524([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.70-1.77(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.49-3.53(2H，m)，3.72-3.86(2H，m)，5.13(2H，s)，7.06-7.10(4H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.33-7.46(7H，m).下面，對於本發明的化合物，通過實驗例說明證實其有用性的效果。實驗例1被測化合物對於人S1P(鞘氨醇-1-磷酸)受體表達細胞的細胞內鈣動員誘導試驗將用含有10％胎牛血清和200μg/mL遺傳黴素(Geneticin)的Ham’sF-12培養基傳代培養的人S1P受體表達CHO細胞(hS1P1受體表達CHO細胞或hS1P3受體表達CHO細胞)按照4×104細胞/孔的比例接種在96孔黑色透明底部培養平板(コ-スタ-)上，在37℃和5％CO2條件下培養一夜。然後，作為Ca2+結合性螢光指示劑添加CalciumScreeningKit試劑(同仁化學製造)，在37℃和5％CO2條件下培養60分鐘。培養後，使用微量培養板螢光分光光度計(FLEXStation、モレキユラ-デバイス)測定在激發波長485nm、檢測波長525nm下的螢光強度。螢光測定開始18秒後添加用培養基調製的S1P或者被測化合物(最終DMSO濃度0.1％)以使成為最終濃度的10倍濃度，每隔1.5秒連續測定螢光強度至添加後100秒為止。根據測定數據，計算出由最大螢光強度減去最小螢光強度的值(螢光增加量)，以添加溶劑時的螢光增加量與以10-6M使S1P作用時的螢光增加量之差作為100％，計算出被測化合物的螢光增加率(％)。將其作為被測化合物的細胞內鈣動員誘導作用，使用PRISM軟體(GraphPad)求出EC50值。對於EC50值≥1μmol/L標記為-，對於1μmol/L＞EC50值≥0.1μmol/L標記為+，對於0.1μmol/L＞EC50值≥0.01μmol/L標記為++，對於0.01μmol/L＞EC50值標記為+++，這些試驗結果示於表11中。表11根據以上結果可以確認本發明的化合物對於人S1P受體產生作用。實驗例2被試驗化合物對於人S1P受體表達細胞的細胞外調節激酶(Extracelluar-RegulatoryKinase(ERK))活化誘導試驗將用含有10％胎牛血清和200μg/mL遺傳黴素(Geneticin)的Ham’sF-12培養基傳代培養的人S1P受體表達CHO細胞(hS1P4受體表達CHO細胞)按照3×105細胞/孔的量接種在6孔細胞培養平板(コ-スタ-)上，在37℃和5％CO2條件下培養一夜。第二天，從培養平板上除去培養基，添加不含胎牛血清的Ham’sF-12培養基(含0.1％的脂肪酸、不含牛血清白蛋白)，在37℃和5％CO2的條件下培養一夜。向該培養平板上添加用Ham’sF-12培養基(含0.1％的脂肪酸、不含牛血清白蛋白)調製的S1P或被試驗化合物(最終DMSO濃度0.1％)以使成為最終濃度的10倍的濃度，在37℃和5％CO2條件下反應5分鐘。除去培養基，用冰冷卻的含有200μmol/L的Na3VO4的PBS(磷酸緩衝液)洗滌細胞，然後添加LysisBuffer(20mmol/LTris-HClpH7.5、1％TritonX-100、1mmol/LEDTA、1mmol/LEGTA、0.5mmol/LNa3VO4、0.1％β-巰基乙醇、50mmol/LNaF、5mmol/LNa4O7P3、10mmol/LC3H7O6Na、1μmol/L微囊藻素LR、1％×完全蛋白酶抑制劑(ロシユ))，在冰上反應5分鐘，將細胞溶解。用該細胞溶解液作為電泳試樣，利用SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳)分離蛋白質，轉移到PVDF膜(Hybond-P、アマシヤムバイオサイエンス)上。在4℃下使該膜與稀釋成1000倍的抗磷酸化ERK(p42/44MAPK)單克隆抗體(E10、セルシグナリングテクノロジ-)反應一夜，然後在室溫下與稀釋成6000倍的鹼性磷酸酶標記抗小鼠IgG抗體(モレキユラ-プロ-ブ)反應1小時。用20mmol/LTris-HCl、150mmol/LNaCl溶液洗滌PVDF膜，然後使用作為鹼性磷酸酶的螢光基質的DDAOPhosphate(DyeChromeWesternBlotStainKit、モレキユラ-プロ-プ)進行螢光染色，用可變的圖像分析儀(Typhoon8600、アマシヤムバイオサイエンス)進行檢測。用ImageQuant軟體(モレキユラ-ダイナミクス)對測得的磷酸化ERK的信號進行定量分析。以添加溶劑時的信號強度與添加10-6mol/L的S1P時的信號強度之差作為100％，根據添加被試驗化合物時的信號強度計算出ERK活化率(％)，評價被試驗化合物的ERK活化誘導作用。試驗結果示於表12中。表12由以上結果可以確認，本發明的化合物對人S1P受體產生作用，具有ERK的活化誘導作用。實驗例3被試驗化合物對於對小鼠宿主移植片排斥反應的抑制作用參照「(Transplantation)」第55卷，第3號P578-591，1993年中記載的方法進行實驗。由6-16周齡的BALB/c系雄性小鼠(日本チャ-ルス·リバ-)身上摘取脾臟。將該脾臟放入RPMI-1640培養基(シクマ)中，用2片玻璃片研碎，使之通過細胞滲濾器(70微米，フマルコン)，形脾細胞懸浮液。將該脾細胞懸浮液離心分離，除去上清液，然後添加氯化銨-三羥甲基氨基甲烷等張緩衝液，使紅血球溶血。用RPMI-1640培養基離心洗滌三次，然後懸浮於RPMI-1640培養基中。向其中添加絲裂黴素(協和發酵)使最終濃度達到25μ/mL，在37℃、5％CO2條件下培養30分鐘。用RPMI-1640培養基離心洗滌三次，然後懸浮於RPMI-1640培養基中培養達到2.5×108個/mL，用它作為刺激細胞懸浮液。使用27G針和微型注射器(ハミルトン)，向6至8周齡的C3H/HeN系雄性小鼠(日本ヶレア)的右後肢足部皮下注射刺激細胞懸浮液20μl(5×106個/支)。對於正常對照組，只注射RPMI-1640培養基。4天後摘取右膝下淋巴結，用メトラ-AT201型電子天平(メトラ-·トレド)測定重量。從刺激細胞注射日開始到3天後為止，按照每天一次、總計4次將被試驗化合物逐日腹腔內給藥。對於對照組，將與用於製備被試驗化合物時相同組成的溶劑給藥。試驗結果示於表13中。抑制率是採用下述計算公式計算出來的。公式1表13產業上的應用如上所述，本發明的新的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基膦酸衍生物具有很強的S1P受體調節作用。這種具有S1P受體調節作用的化合物可以和來作為預防或治療下列疾病的藥劑動脈硬化症、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓脈管炎、腎纖維症、肝纖維化、慢性支氣管性氣喘、瀰漫性肺錯構血管肌瘤病、成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)、慢性閉塞性肺病(COPD)、間質性肺炎、特發性間質性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、伯格病、糖尿病性神經障礙的外周動脈疾病、敗血症、脈管炎、腎炎、肺炎、腦梗塞、心肌梗塞、浮腫性疾病、靜脈瘤、主動脈夾層動脈瘤、心膠痛、DIC、胸膜炎、充血性心力衰竭、多臟器衰竭、褥瘡、灼傷、潰瘍性結腸炎、克羅恩病；心臟移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反應；風溼性關節炎、狼瘡腎炎、全身性紅斑狼瘡、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、多發性硬化症、重症肌無力症、糖尿病、特應性皮炎、過敏性鼻炎、變應性結膜炎、變應性接觸皮炎等。權利要求1.氨基膦酸衍生物、其光學異構體和它們藥理學上允許的鹽以及其水合物，其特徵在於，所述的氨基膦酸衍生物由通式(1)表示式中，R1表示氫原子、滷原子、可以被滷原子取代的碳原子數1-4的低級烷基、羥基、苯基、芳烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基、三氟甲氧基、可以具有取代基的苯氧基、環己基甲氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羥甲基、羥乙基、碳原子數1-4的低級烷硫基、碳原子數1-4的低級烷基亞硫醯基、碳原子數1-4的低級烷基磺醯基、苄硫基、乙醯基、硝基、氰基；R2表示氫原子、滷原子、可以被滷原子取代的碳原子數1-4的低級烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基；R3表示氫原子、滷原子、三氟甲基、碳原子數1-4的低級烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基、羥基、苄氧基、苯基、碳原子數1-4的低級烷氧基甲基、碳原子數1-4的低級烷硫基；R4表示氫原子、滷原子、碳原子數1-4的低級烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基甲基、碳原子數1-4的低級烷硫基甲基、羥甲基、苯基、芳烷基；R5表示氫原子、碳原子數1-4的低級烷基；X表示O、S、SO、SO2；Y表示-CH2O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-；n表示1-4的整數。2.權利要求1所述的2-氨基膦酸單酯衍生物、其光學異構體和它們的藥理學上允許的鹽以及其水合物，其特徵在於，由通式(1)表示的化合物是由通式(1a)表示的化合物式中，X、R3、R4和n的含義與上面所述相同。3.權利要求2所述的2-氨基膦酸單酯衍生物、其光學異構體和它們的藥理學上允許的鹽以及其水合物，其特徵在於，上述R3是氯原子。4.權利要求1所述的3-氨基膦酸衍生物、其光學異構體和它們的藥理學上允許的鹽以及其水合物，其特徵在於，上述通式(1)所示的化合物是由通式(1b)表示的化合物式中，Z表示-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH2CH2-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-，X、R3、R4、n的含義與上面所述相同。5.權利要求4所述的3-氨基膦酸衍生物、其光學異構體和它們的藥理學上允許的鹽以及其水合物，其特徵在於，上述R3是氯原子。6.權利要求1所述的氨基膦酸酯衍生物、它們的藥理學上允許的鹽以及其水合物，其特徵在於，上述通式(1)所示的化合物是1)2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯；2)2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸單酯；3)2-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯；4)2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯；5)3-氨基-5-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基戊基膦酸；或者6)3-氨基-6-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基己基膦酸。7.以氨基膦酸酯衍生物、其光學異構體和它們的藥理學上允許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成分的S1P受體調節劑，其特徵在於，所述的氨基膦酸酯衍生物是由通式(1)表示的化合物式中，R1表示氫原子、滷原子、可以被滷原子取代的碳原子數1-4的低級烷基、羥基、苯基、芳烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基、三氟甲氧基、可以具有取代基的苯氧基、環己基甲氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羥甲基、羥乙基、碳原子數1-4的低級烷硫基、碳原子數1-4的低級烷基亞硫醯基、碳原子數1-4的低級烷基磺醯基、苄硫基、乙醯基、硝基、氰基；R2表示氫原子、滷原子、可以被滷原子取代的碳原子數1-4的低級烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基；R3表示氫原子、滷原子、三氟甲基、碳原子數1-4的低級烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基、羥基、苄氧基、苯基、碳原子數1-4的低級烷氧基甲基、碳原子數1-4的低級烷硫基；R4表示氫原子、滷原子、碳原子數1-4的低級烷基、碳原子數1-4的低級烷氧基甲基、碳原子數1-4的低級烷硫基甲基、羥甲基、苯基、芳烷基；R5表示氫原子、碳原子數1-4的低級烷基；X表示O、S、SO、SO2；Y表示-CH2O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-；n表示1-4的整數。8.權利要求7所述的S1P受體調節劑，其特徵在於，以通式(1)所示的化合物是由通式(1a)表示的2-氨基膦酸單酯衍生物、其光學異構體和它們的藥理學上允許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成分式中，R3、R4、X和n的含義與上面所述相同。9.權利要求7所述的S1P受體調節劑，其特徵在於，以通式(1)所示的化合物是由通式(1b)表示的3-氨基膦酸衍生物、其光學異構體和藥理學上允許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成分式中，R3、R4、X、Z和n的含義與上面所述相同。10.含有權利要求1-9中任一項所述的氨基膦酸衍生物、其光學異構體和藥理學上允許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成分的藥物。全文摘要由通式(1)表示的氨基膦酸衍生物(具體例2－氨基－5－[4－(3－苄氧基苯硫基)－2－氯苯基]－2－甲基戊基膦酸單酯)是對於S1P受體具有良好的調節作用並且副作用小的氨基膦酸衍生物。文檔編號A61P1/04GK1751054SQ20048000455公開日2006年3月22日申請日期2004年2月18日優先權日2003年2月18日發明者河野靖志,田中清照,慄山和彥,堀彌申請人:杏林製藥株式會社