含有微粒化生物活性試劑和合適乳化體系的油/水型乳液,的製作方法
2023-11-11 21:50:07 2
專利名稱：含有微粒化生物活性試劑和合適乳化體系的油/水型乳液,的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種以油/水型乳液形式存在的化妝或藥物組合物，其包含一種微粒化的生物活性試劑和一種合適的乳化劑體系，該組合物用於局部施用以治療或護理皮膚和/或其表皮性組織。
具體地，本發明的組合物促進生物活性試劑向毛囊根部的滲透。
本發明還涉及一種治療和/或預防與毛囊周圍的組織發炎或感染有關的疾病。
現有技術中已知的許多包含活性劑的皮膚用組合物是用於治療例如痤瘡。由於各種(特別是)與過量的脂肪和向脂溢性發展的痤瘡性皮膚有關的原因，這些組合物通常以水凝膠形式存在。雖然水凝膠具有非油脂性感覺並且給人以新鮮感，但是它具有使皮膚繃緊的感覺，因此經常使用時也會使人感到不舒服。
本發明的一個目的是提供一種沒有這些缺陷並且在使用時和治療的整個期間能給人以舒適感的局部用組合物。
化妝品或藥物組合物中的活性組份一般以溶解形式存在。然而，已經發現某些活性組份在PH＝5-7時是幾乎不溶的，即在與皮膚相容的PH下，和在適合高度耐受的組合物的理想的PH下，某些活性組份是幾乎不溶的。因此在這樣的PH下要想以溶解形式使用它們而不加入添加劑是不可能的，這樣就有必要使活性組份以熱力學狀態而不是溶解狀態存在。
而且，考慮到藥效或為了避免出現不必要的副作用，有時優選使活性組份選擇性地到達目標區域。
例如為了治療某些皮膚病和/或其表皮性組織有關的疾病時，屬於這種情況。在這種情況下，優選使活性組份選擇性地到達毛囊的根部，例如，在治療與毛囊周圍的組織發炎或感染有關的皮膚病時。特別提到的這些疾病可以是痤瘡和毛囊炎。
本發明的另一個目的是提供一種促進活性組份到達需要它的作用位點而不改變其活性或與其皮膚相容性的方法。
本申請人已經出人意料地發現，使用以含有合適乳化體系的油/水型乳液分散液方式存在的微粒化的不溶性的生物活性化合物，可以得到沒有現有技術的組合物所存在缺陷的藥物或化妝組合物。
因此，本發明的一個目的是一種含有分散在水相中的脂肪相的油/水型乳液的化妝或藥物組合物，其特徵在於它包含A)至少一種不溶性的微粒化的顆粒狀生物活性化合物，其中至少80％數量的顆粒，優選至少90％數量的顆粒的直徑介於1和10μm之間，而且至少50％數量的顆粒的直徑小於5μm，和B)一種合適的乳化劑體系。
本發明乳液的優點是能與皮膚相容，使用時感覺舒適，沒有油脂性或粘性，同時促進生物活性化合物選擇性地滲透到毛囊中，因而在增大藥效的同時減少了副作用的發生。
本發明的乳液的另一優點是不需要把生物活性化合物包膠，現有技術中使用該技術來達到向毛囊定向輸送的目的。沒有包膠的步驟簡化了生產活性化合物的方法，因而節省了成本。
在本發明的組合物中，乳化體系優選包含至少一種由佔主要部分的單乙烯基的不飽和C3-C6羧酸單體或其酸酐和佔次要部分的脂肪鏈的丙烯酸酯單體組成的共聚物。
本發明的乳化共聚物是通過把佔主要量的單乙烯基的不飽和羧酸單體或其酸酐和少量的含有脂肪鏈的丙烯酸酯單體一起聚合而製得的。羧酸單體或其酸酐的數量優選為80-90％重量，更特別為90-98％重量，含有脂肪鏈的丙烯酸酯的數量為2-20％重量，更特別為1-10％重量。百分數以兩種單體的重量計算。
優選的羧酸單體選自對應於下式的單體 其中R代表H、滷素、OH、內酯基、內醯胺基、氰基(-C＝N)、一價的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或環狀脂族烴基。
特別優選的羧酸單體選自丙烯酸和甲基丙烯酸或其混合物。
含有脂肪烴鏈的丙烯酸酯單體優選選自對應於下式的單體 其中R1選自H、甲基和乙基，而R2為C8-C30烷基。
特別優選的酯單體是其中R1為H或甲基，而R2為C10-C22烷基的那些。
在專利申請EP-A-0268,164中描述了本發明的乳化共聚物及其製備方法。
更特別優選使用丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物，例如GOODRICH公司以名稱PEMULEN TR1出售的產品或者以名稱CARBOPOL1342出售的產品或它們的混合物。
本發明的乳液也可以含有其它表面活性的乳化劑。在這些化合物中例如可以提到的是ICI公司以名稱Arlacel 165或SEPPIC公司以名稱Simulsol 165出售的甘油基(和)PEG-100硬脂酸酯，聚氧化乙烯基脂肪酸酯例如ICI公司的Arlatone 983，或者ICI公司以名稱Brij72出售的聚氧化乙烯基十八烷醇(2)和以名稱Brij721出售的聚乙烯基十八烷醇(21)。
本發明的乳液也可以含有助表面活性劑，在這些化合物中可以提到的例如是脫水山梨糖醇酯，例如ICI公司以名稱Arlacel 80出售的或Croda公司以名稱Crill 4出售的脫水山梨糖醇油酸酯、ICI公司以名稱Arlacel 83出售的或SEPPIC公司以名稱Montane 83出售的脫水山梨糖醇倍半油酸酯，或脫水山梨糖醇異硬脂酸酯；具有高HLB值(即大於或等於7的HLB值)的脂族烷基醚，例如ceteareth-20或ceteareth-12；或具有低HLB值(即小於7的HLB值)的脂族烷基醚，例如steareth-2。
優選地，本發明的組合物最多包含佔組合物總重量15％重量，優選0.05-8％重量，更特別優選0.1-2％重量的合適的乳化劑體系。
在乳化劑體系中，共聚物的數量可以是例如佔組合物總重量的0.01-3％重量。當乳化劑體系是丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物時，共聚物的數量優選為佔組合物總重量的0.05％-2％，更特別優選佔組合物總重量的0.1-0.5％重量。
可以更特別優選使用在與皮膚相容的pH條件下(即5-7的pH下)不溶或難溶於水或親水性介質並且可以被微粒化的任何活性試劑。
術語「生物活性化合物」是指能改變或調節至少一種給定的生物體系的功能的化合物。
在生物活性試劑中，可以提到的例如有調節皮膚分化和/或增生和/或色素沉積的試劑、抗菌劑、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、抗生素、甾族消炎藥、非甾族消炎藥、麻醉劑、止癢劑、抗病毒劑、角質層分離劑、自由基清除劑、消脂溢性皮炎劑、頭皮屑消除劑、抗痤瘡劑、代謝物清除劑、防止脫髮並且促進脫髮再生長的試劑或者反之亦然，以及消毒劑或其混合物。
在調節分化和/或增生的試劑中，可以提到的例如有類視色素。在一般提到的類視色素(rétinoid)中，不僅僅限於阿達帕林、全反式視黃酸和含有至少一個羧基官能團的酸性類視色素。在酸性類類視色素中，可以提到的例如有6-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]煙酸、6-[3-(1-金剛烷基-4-羥基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硫基)煙酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)苯基丙烯酸和2-羥基-4-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸或其混合物。
在抗生素中，可以提到的例如有氟代喹諾酮、利福黴素、交沙黴素、磺胺嘧啶、維吉黴素和復西地酸或其混合物。優選使用氟代喹諾酮，更特別優選使用納地沙星。
在抗菌劑中，可以提到的例如有苯甲醯基過氧化物。
在頭皮屑消除劑中，可以提到的例如有羥甲辛吡酮乙醇胺。
在角質層分離劑中，可以提到的例如有水楊酸。
在自由基清除劑中，可以提到的例如有維生素E。
在抗寄生蟲劑中，可以提到的例如有克羅米能。
在抗病毒劑中，可以提到的例如有阿糖腺苷。
在抗真菌劑中，可以提到的例如有灰黃黴素、咪唑類化合物例如益康唑、酮康唑或咪康唑、多烯化合物例如兩性黴素B、烯丙基胺類化合物例如特比萘酚，或其它羥甲辛吡酮乙醇胺。
在甾族類消炎劑中，可以提到的例如為氯倍他松丁酸鹽、氫化可的松、氟輕鬆和倍他咪松。
本發明的組合物特別適用於下列領域的治療1)用於治療與分化和增生有關的角質化失調性皮膚病，特別是用於治療常見的痤瘡、粉刺、多形核白細胞、酒渣鼻、結節性囊性痤瘡、塊狀痤瘡、老年性痤瘡和次級痤瘡例如與太陽、藥物或職業有關的痤瘡，2)用於治療其它類型的角質化病，特別是魚鱗病、鱗癬狀病、毛囊角化病、足掌角質化病、黏膜白斑病和白斑狀黏膜病，以及皮膚或黏膜(頰的)苔蘚，3)用於治療其它帶有炎症和/或免疫過敏性成分的與角質化病有關的皮膚病，特別是各種牛皮癬，不論是皮膚的、黏膜的還是指(趾)牛皮癬，甚至是風溼性牛皮癬，或其它的皮膚特異性反應例如溼疹或呼吸的特異性反應或其它牙齦腫大；本發明的化合物也可以用於某些不發生角質化的炎症例如酒渣鼻。
4)用於治療所有皮膚或表皮增生，不論是良性的或惡性的，不論是病毒性的或非病毒性的，例如常見的疣、扁平疣和疣狀表皮營養不良，也可以用於治療口乳頭瘤病或鮮紅乳頭瘤病以及由紫外線引起的增生，特別是用於治療嗜鹼性細胞上皮瘤和棘細胞瘤，5)用於治療其它皮膚病例如大庖病和膠原病，6)用於修復或抵抗皮膚的衰老，不論這種衰老是光引起的衰老或慢性衰老，或者用於減少色素沉積和光化的角質化病或任何與慢性衰老或光化衰老有關的疾病，7)用於預防或治療表皮斑痕和/或由局部或全身性皮質類固醇引起的皮膚萎縮，或任何其它類型的皮膚萎縮，8)用於預防或治療瘢痕病，用於預防或修復牽張性疤痕或用於促進瘢痕恢復，9)用於抵制皮脂功能疾病例如痤瘡性多脂溢性皮炎或普通皮炎的發生，10)用於預防或治療癌症或癌前病，11)用於治療炎症例如關節炎，12)用於治療任何由病毒引起的皮膚病，13)用於預防或治療脫髮，
14)用於治療含有免疫學成分的皮膚病，15)用於治療因暴露於紫外線而引起的皮膚病，16)用於治療與毛囊周圍的組織發炎或感染有關的皮膚病，特別是由菌落或微生物感染而引起的皮膚病，特別是膿包病、脂溢性皮炎、毛囊炎或須瘡，或者由於涉及其它細菌或真菌劑的治療，17)用於加速或促進毛髮脫落的化妝處理。
本發明的組合物特別適用於預防或治療痤瘡。
用於治療痤瘡時，生物活性的化合物優選選自、抗生素、抗細菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑和類視色素或其混合物。
不用說，在本發明的組合物中，生物活性化合物的數量將依賴於所用的生物活性化合物和所要達到的治療量。
要給出一個數量級，本發明的組合物包含佔組合物總重量0.0001-20％重量，優選0.025-15％重量的生物活性化合物。
例如，在用於治療痤瘡的組合物中，優選在本發明的乳液中使用的生物活性化合物的濃度為佔組合物總重量的0.1-10％重量，更特別優選為0.5-2％重量。
微粒化的生物活性化合物可以通過各種方法例如氣噴法得到。
生物活性化合物的顆粒尺寸分布應使至少80％數量的，優選至少90％數量的顆粒的直徑為1-10μm，而且至少50％數量的顆粒的直徑小於5μm。這樣，微粒化的生物活性化合物的平均顆粒直徑優選為3-5μm。優選至少30％數量的顆粒直徑為3-5μm，甚至更優選至少50％數量的顆粒直徑為3-5μm。
微粒化的生物活性化合物不溶於本發明的組合物中。術語「不溶解的」意思是生物活性化合物相對於該組合物的單個考慮的每種其它化合物的重量而言，其溶解量小於0.05％，優選小於0.01％重量。
本發明乳液的脂肪相可以包含在所針對的應用領域中常用的脂肪物質。可以選擇使得在與皮膚相容的pH值下它們不能溶解生物活性試劑。
在脂肪物質中，可以提到的有矽酮脂肪物質例如矽酮油以及非矽酮類脂肪物質例如植物油、礦物油、動物油或合成油。
在矽酮脂肪物質中，可以提到的有聚(C1-C20)烷基矽氧烷，特別是含有三甲基甲矽烷基端基的聚烷基矽氧烷，優選那些粘度小於0.06m2/s的聚烷基矽氧烷，其中可以提到的有線性聚二甲基矽氧烷和烷基甲基聚矽氧烷例如十六碳烷基二甲基矽酮(CTFA名稱)；揮發性矽酮油，例如含有3-8個優選4-5個矽原子的環狀揮發性矽酮，例如環甲矽酮如環丁二甲基矽氧烷、環戊二甲基矽氧烷或環己二甲基矽氧烷、二甲基矽氧烷/甲基烷基矽氧烷型的環狀共聚物、含有2-9個矽原子的線性揮發性矽酮，例如六甲基二矽氧烷、己基七甲基三矽氧烷或辛基七甲基三矽氧烷；苯基矽酮油。
在非矽酮脂肪物質中，可以提到的有常用的油例如異十六碳烷、液體石蠟、凡士林、全氫角鯊烯、杏子油、小麥胚芽油、甜杏仁油、紅厚殼油、棕櫚油、蓖麻油、鱷梨油、西蒙得油、橄欖油或谷胚油；脂肪酸或脂肪醇的酯，例如己二酸二異丙基酯、肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯或苯甲酸(C12-C15)烷基酯；乙醯基甘油酯；醇或多元醇的辛酸、癸酸或蓖麻酸的酯；脂肪酸三甘油酯；甘油酯；氫化的聚異丁烯、在25℃下為固體的氫化的油；羊毛脂；在25℃下為固體的脂肪酯。其它可以提到的脂肪物質是脂肪酸例如硬脂酸、脂肪醇例如硬脂醇或十六碳烷醇或其衍生物以及蠟或其混合物。
本領域技術人員可以以各種方式選擇具體的這些脂肪物質以製備具有所需性能(例如以一致性或質地表示)的組合物。
因此，本發明的乳液中脂肪相的含量可以佔組合物總重量的5-50％重量，優選佔12-25％重量。
當組合物用於治療痤瘡時，脂肪物質優選選擇乾燥的至中度乾燥的油，其含量優選為佔組合物總重量的5-30％重量，更特別優選佔12-25％重量。
術語「乾燥的至中度乾燥的油」是指一種在皮膚上不產生油脂感並且/或不會在皮膚上留下油脂膜的油狀物。
乾燥的至中度乾燥的油選自例如ICI公司以名稱Arlamol HD出售的異十六碳烷、Henkel公司以名稱Cetiol S出售的二辛基環己烷、Croda公司以名稱Crodamol IPP出售的棕櫚酸異丙基酯、NOF公司以名稱Polysynlane出售的氫化的聚異丁烯、ISP Van Dyk公司以名稱Ceraphyl 230出售的己二酸二異丙基酯、Henkel公司以名稱Cetiol OE出售的二辛醯基醚、Croda公司以名稱Crodamol IPM出售的肉豆蔻酸異丙基酯、Gattefosse公司以名稱DPPG出售的二壬酸二丙二醇酯、Finetex公司以名稱Finsolv TN出售的苯甲酸C12-15烷基酯、Henkel公司以名稱Cetiol SN出售的異壬酸十六碳烷硬脂酸基酯、Croda公司以名稱Crodamol CAP出售的乙基己酸十六碳烷硬脂酸基酯、Goldschmidt公司以名稱Isolan RS出售的合成角鯊烯、橄欖油、Croda公司以名稱Crodamol OP出售的棕櫚酸辛基酯、Gattefosse以名稱MODWL2949出售的肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯、Huls公司以名稱Miglyol 812出售的或者Henkel公司以名稱Myritol 318出售的辛酸/癸酸三甘油酯。
其它可以使用的乾燥的至中度乾燥的油具有與上述油等同的感覺特徵。
例如，其它可以在本發明的乳液中使用的乾燥的至中度乾燥的油例如選自酯如棕櫚酸異丙基酯；二酯如ISP Van Dyk公司以名稱Ceraphyl 230出售的或者Croda公司以名稱Crodamol DA出售的己二酸二異丙基酯；醚類如二辛醯醚和聚醚；烴如NOF公司以名稱Polysynlane出售的氫化的聚異丁烯或者ICI公司以名稱Arlamol HD出售的異十六碳烷；矽酮油如環甲矽酮和二甲矽酮或其混合物。
當生物化學化合物是調節分化和/或增生所試劑，例如是酸性視色素如6-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]煙酸、6-[3-(1-金剛烷基-4-羥基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硫基)煙酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)苯基丙烯酸或2-羥基-4-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸時，可以在本發明的乳液中使用的乾燥的至中度乾燥的油優選選自烴，如氫化的聚異丁烯、ICI公司以名稱Arlamol HD出售的異十六碳烷；和矽酮油如環甲矽酮和二甲矽酮或其混合物。
本發明的乳液的水相可以包含水、香水(eau florale)例如矢車菊水、或熱的礦泉水或天然礦泉水，例如選自維希礦泉水(l』eau deVittel)、維希流域(bassin de Vichy)的水、Uriage的水、RochePosay的水、Boutboule的水、Enghien-les-Bains的水、SaintGervais-les-Bains的水、Néris-les-Bains的水、Allevard-les-bains的水、Digne的水、Maizières的水、Neyrac-les-Bains的水、Lons-le-Saunier的水、Bonnes水、Rochefort的水、Saint Christau的水、Fumades的水、Tercis-les-Bains的水、Avène的水或艾克斯萊班(Aix-les-Bains)的水。
所說的水相可以佔組合物總重量的30-95％重量，優選60-80％重量。
本發明的組合物的pH較好地為5-7，優選為5-6。通過加入常用的無機或有機酸或鹼可以把pH調節到所要的值。
本發明的乳液也可以含有一種或多種濃度優選為0.1-10％，更優選為2-2.5％的潤溼劑。在優選使用的潤溼劑中，非限定性地包括以下化合物例如Poloxamers，更特別優選Poloxamer 124和/或Poloxamer 182；氧乙烯化的山梨糖醇酯例如聚山梨糖醇醚(Polysorbate)，更特別優選Polysorbate-60和/或Polysorbate-80。
本發明的乳液也可以含有一種或多種濃度優選為1-20％，更優選為2-6％的促滲透劑和/或潤溼劑。在優選使用的促滲透劑和/或潤溼劑中，非限定性地包括諸如丙二醇、甘油和山梨糖醇的化合物。
本發明的乳液也可以包含一種或多種濃度優選為0.05-5％，更優選為0.1-1％的凝膠劑。在優選使用的凝膠劑中，非限定性地包括諸如羧基乙烯基共聚物(Carbomer)、纖維素衍生物例如羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素；黃原膠、瓜爾膠等；聚丙烯醯胺例如聚丙烯醯胺/C13-14異石蠟/laureth-7混合物，例如SEPPIC公司以名稱Sepigel305出售的產品，或其混合物。
乳液也可以包含化妝品或藥物領域中常用的添加劑，例如多價螯合劑、抗氧化劑、防曬劑、防腐劑、填料、染料、香味劑、精油、化妝品活性劑、保溫劑、維生素、必要的脂肪酸、鞘脂類、自曬黑(auto-bronzant)化合物例如DHA以及潤膚和護膚劑例如尿囊素。不用說，本領域技術人員就會小心地選擇這些任選使用的添加劑和/或其用量，使得本發明組合物的有益性能不會或基本上不會受欲用的添加劑的負面影響。
在組合物中，這些添加劑可以以佔組合物總重量0-20％重量的比例存在。
可以提到的多價螯合劑的例子為乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物和鹽、二羥基乙基甘氨酸、檸檬酸和酒石酸或其混合物。
可以提到的防腐劑的例子為苯扎氯銨、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲、對羥基苯甲酸酯，或其混合物。
下列製劑實施例詳細說明本發明的組合物，然而並不限定本發明的保護範圍。除非另有說明，組份的數量用佔組合物總重量的％重量表示。A-製劑實施例通過混合單獨製備A相，然後在75℃的水浴中加熱A相。
在75℃保溫並且攪拌下，把A相加入B相中，然後冷卻，在40℃下加入環甲矽酮和活性物相，用氫氧化鈉把pH調節到5.5。
得到一種穩定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用於治療預定疾病的載體。
得到一種穩定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用於治療預定疾病的載體。
得到一種穩定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用於治療預定疾病的載體。
得到一種穩定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用於治療預定疾病的載體。
得到一種穩定的乳液，在一定的pH下該乳液與皮膚相容，使用時感到舒服同時避免了粘著效果，即該乳液是一種適用於治療預定疾病的載體。B-穩定性試驗結果試驗了本發明的各種乳液的化學穩定性，下表中生物活性化合物的濃度是通過HPLC測定的；回收率在產品中測得的納地沙星佔理論加入量的百分數。
權利要求
1.一種含有分散在水相中的脂肪相的油/水型乳液的化妝或藥物組合物，其特徵在於它包含A)至少一種不溶性的微粒化的顆粒狀生物活性化合物，其中至少80％數量的顆粒，優選至少90％數量的顆粒的直徑介於1和10μm之間，而且至少50％數量的顆粒的直徑小於5μm，和B)一種合適的乳化劑體系。
2.權利要求1的組合物，其特徵在於合適的乳化體系包含至少一種由佔主要部分的含有單乙烯基的不飽和C3-C6羧酸單體或其酸酐和佔次要部分的丙烯酸脂肪酯單體組成的共聚物。
3.權利要求2的組合物，其特徵在於羧酸單體或其酸酐單體的數量為80-98％重量，而且其中酯單體的數量為20-2％重量，重量百分數以相對兩種單體的總重量表示。
4.權利要求2或3的組合物，其特徵在於羧酸單體具有下式的結構 其中R代表H、滷素、OH、內酯基、內醯胺基、氰基(-C＝N)、一價的烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基或環狀脂族基，而且其中酯單體具有下列結構 其中R1選自H、甲基和乙基，而R2為C8-C30烷基。
5.權利要求4的組合物，其特徵在於羧酸單體選自丙烯酸、甲基丙烯酸或其混合物，而其中酯單體選自其中R1為H或甲基，而R2為C10-C22烷基的酯。
6.權利要求2-5任一項的組合物，其特徵在於所用的共聚物是丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物。
7.權利要求6的組合物，其特徵在於它含有佔組合物總重量的0.05-2％，優選0.1-0.5％重量的丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯共聚物。
8.權利要求2-7任一項的組合物，其特徵在於它含有佔組合物總重量的0.01-3％重量的共聚物。
9.權利要求1-8任一項的組合物，其特徵在於它含有至少一種表面活性的乳化劑。
10.權利要求9的組合物，其特徵在於表面活性的乳化劑選自甘油基(和)PEG-100硬脂酸酯、聚氧化乙烯基脂肪酸酯、聚氧化乙烯基十八烷醇(2)和聚乙烯基十八烷醇(21)或其混合物。
11.權利要求1-10任一項的組合物，其特徵在於它含有至少一種助表面活性劑。
12.前一項權利要求的組合物，其特徵在於助表面活性劑選自脫水山梨糖醇酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、脫水山梨糖醇異硬脂酸酯、具有高HLB值的脂肪醇醚和具有低HLB值的脂肪醇醚，或其混合物。
13.權利要求1-12任一項的組合物，其特徵在於它最多包含佔組合物總重量的15％重量，優選0.05-8％重量，更優選0.1-2％重量的合適的乳化劑體系。
14.權利要求1-13任一項的組合物，其特徵在於生物活性化合物選自在與皮膚相容的pH條件下不溶或難溶於水或親水性介質並且可以被微粒化的任何生物活性的化合物。
15.權利要求1-14任一項的組合物，其特徵在於生物活性化合物選自能調節皮膚分化和/或增生和/或色素沉積的試劑、抗菌劑、抗寄生蟲劑、抗真菌劑、抗生素、甾族消炎藥、非甾族消炎藥、麻醉劑、止癢劑、抗病毒劑、角質層分離劑、自由基清除劑、消脂溢性皮炎劑、頭皮屑消除劑、抗痤瘡劑、代謝物清除劑、防止脫髮並且促進脫髮再生長的試劑或者反之亦然，以及消毒劑或其混合物。
16.權利要求1-15任一項的組合物，其特徵在於它含有佔組合物總重量0.0001-20％重量，優選0.025-15％重量的生物活性化合物。
17.權利要求1-16任一項的組合物，其特徵在於它含有佔組合物總重量5-50％重量，優選12-25％重量的脂肪相。
18.權利要求17的組合物，其特徵在於在脂肪相中的脂肪物質選自-矽酮脂肪物質，如聚(C1-C20)烷基矽氧烷，特別是含有三甲基甲矽烷基端基的聚烷基矽氧烷，優選那些粘度小於0.06m2/s的聚烷基矽氧烷，其中可以提到的有線性聚二甲基矽氧烷和烷基甲基聚矽氧烷例如十六碳烷基二甲基矽酮(名稱為CTFA)；揮發性矽酮油，例如含有3-8個、優選4-5個矽原子的環狀揮發性矽酮，例如環甲矽酮例如環丁二甲基矽氧烷、環戊二甲基矽氧烷或環己二甲基矽氧烷、二甲基矽氧烷/甲基烷基矽氧烷型的環狀共聚物、含有2-9個矽原子的線性揮發性矽酮，例如六甲基二矽氧烷、己基七甲基三矽氧烷或辛基七甲基三矽氧烷；苯基矽酮油，和/或-非矽酮類脂肪物質，如常用的油例如異十六碳烷、液體石蠟、凡士林、杏仁油、全氫角鯊烯、杏子油、小麥胚芽油、甜杏仁油、紅厚殼油、棕櫚油、蓖麻油、鱷梨油、西蒙得油、橄欖油或谷胚油；脂肪酸或脂肪醇的酯，例如己二酸二異丙基酯、肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯或苯甲酸C12-C15烷基酯；乙醯基甘油酯；醇或多元醇的辛酸、癸酸或蓖麻酸的酯；脂肪酸三甘油酯；甘油酯；氫化的聚異丁烯、在25℃下為固體的氫化的油；羊毛脂；在25℃下為固體的脂肪酯，和/或-其它可以提到的脂肪物質，如脂肪酸例如硬脂酸、脂肪醇例如硬脂醇或十六碳烷醇或其衍生物、以及蠟或其混合物。
19.權利要求1-18的任何一項的組合物，其特徵在於它含有佔組合物總重量的30-95％重量，優選60-80％重量的水相。
20.權利要求19的組合物，其中水相包含水，其選自香水例如矢車菊水、或熱的礦泉水或天然礦泉水，例如選自維希礦泉水、維希流域的水、Uriage的水、Roche Posay的水、Bourboule的水、Enghien-les-Bains的水、Saint Gervais-les-Bains的水、Néris-les-Bains的水、Allevard-les-bains的水、Digne的水、Maiziéres的水、Neyrac-les-Bains的水、Lons-le-Saunier的水、Bonnes水、Rochefort的水、Saint Christau的水、Fumades的水、Tercis-les-Bains的水、Avène的水或Aix-les-Bains的水，或它們的混合物。
21.權利要求1-20任一項的組合物，其特徵在於它還含有至少一種潤溼劑，其優選選自Poloxamers，更特別優選Poloxamer 124和/或Poloxamer 182；氧乙烯化的山梨糖醇酯例如Polysorbate，更特別優選Polysorbate-60和/或Polysorbate-80或其混合物。
22.權利要求21的組合物，其特徵在於它含有佔組合物總重量的0.1-10％，優選2-2.5％重量的潤溼劑。
23.權利要求1-22任一項的組合物，其特徵在於它還含有至少一種促滲透劑和/或增溼劑，優選選自丙二醇、甘油和山梨糖醇。
24.權利要求23的組合物，其特徵在於它含有佔組合物總重量的1-20％，優選2-6％的促滲透劑和/或潤溼劑。
25.權利要求1-24任一項的組合物，其特徵在於它還含有至少一種膠凝劑，其優選選自羧基乙烯基共聚物、纖維素衍生物、黃原膠、瓜爾膠和聚丙烯醯胺或其混合物。
26.權利要求25的組合物，其特徵在於它含有佔組合物總重量0.05-5％，優選0.1-1％重量的膠凝劑。
27.權利要求1-26任一項的組合物，其特徵在於它含有優選選自多價螯合劑、抗氧化劑、防曬劑、防腐劑、填料、染料、香味劑、精油、化妝品活性劑、保溼劑、維生素、必要的脂肪酸、鞘脂類、自曬黑化合物、以及潤膚和護膚劑、或其混合物的添加劑。
28.權利要求1-27任一項的組合物，其特徵在於它在局部施用中用於治療或護理皮膚，並且優選1)用於治療與分化和增生有關的角質化性皮膚病，特別是用於治療常見的痤瘡、粉刺、多形核白細胞、酒渣鼻、結節性囊性痤瘡、塊狀痤瘡、老年性痤瘡、次級痤瘡例如與太陽、藥物或職業有關的痤瘡，2)用於治療其它類型的角質化病，特別是魚鱗病、鱗癬狀病、毛囊角化病、足掌角質化病、黏膜白斑病和白斑狀黏膜病，以及皮膚或黏膜(頰的)苔蘚，3)用於治療其它帶有炎症和/或免疫過敏性成分的與角質化病有關的皮膚病，特別是各種牛皮癬，不論是皮膚的、黏膜的還是指(趾)牛皮癬，甚至是風溼性牛皮癬，或其它的皮膚的特異性反應例如溼疹或呼吸的特異性反應或牙齦腫大。本發明的化合物也可以用於某些不發生角質化的炎症例如酒渣鼻。4)用於治療所有皮膚或表皮增生，不論是良性的或惡性的，不論是病毒性的或非病毒性的，例如常見的疣、扁平疣和疣狀表皮營養不良，也可以用於治療口乳頭瘤病或鮮紅乳頭瘤病以及由紫外線引起的增生，特別是用於治療嗜鹼性細胞上皮瘤和棘細胞瘤，5)用於治療其它皮膚病例如大庖病和膠原病，6)用於修復或抵抗皮膚的衰老，不論這種衰老是光引起的衰老或慢性衰老，或者用於減少色素沉積和光化的角質化病或任何與慢性衰老或光化衰老有關的疾病，7)用於預防或治療表皮斑痕和/或由局部或全身性皮質類固醇引起的皮膚萎縮，或任何其它類型的皮膚萎縮，8)用於預防或治療瘢痕病，用於預防或修復牽張性疤痕或用於促進瘢痕恢復，9)用於抵制皮脂功能性疾病例如痤瘡性多脂溢性皮炎或普通皮炎的發生，10)用於預防或治療癌症或癌前病，11)用於治療炎症例如關節炎，12)用於治療任何由病毒引起的皮膚病，13)用於預防或治療脫髮，14)用於治療含有免疫學成分的皮膚病，15)用於治療因暴露於紫外線而引起的皮膚病，16)用於治療與毛囊周圍的組織發炎或感染有關的皮膚病，特別是由菌落或微生物感染而引起的皮膚病，特別是膿包病、脂溢性皮炎、毛囊炎或須瘡，或者由於涉及其它細菌或真菌劑的治療，17)用於加速或促進脫髮的化妝處理。
29.權利要求1-28任一項的組合物，其特徵在於它用於預防或治療痤瘡。
30.權利要求29的組合物，其特徵在於它含有佔乳液總重量的0.1-10％，優選0.5-2％重量的生物活性化合物。
31.權利要求29和30任一項的組合物，其特徵在於生物活性化合物選自能調節分化和/或增生的試劑、抗生素、抗菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑或其混合物。
32.權利要求31的組合物，其特徵在於生物活性化合物選自納地沙星、6-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]煙酸、6-[3-(1-金剛烷基-4-羥基苯基]-2-萘甲酸、6-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基硫基)煙酸、3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)苯基丙烯酸、2-羥基-4-[7-(1-金剛烷基)-6-甲氧基乙氧基甲氧基-2-萘基]苯甲酸、或其混合物。
33.權利要求32的組合物，其特徵在於在脂肪相中的脂肪物質包括乾燥的至中度乾燥的油。
34.權利要求33的組合物，其特徵在於乾燥的油選自ICI公司以名稱Arlamol HD出售的異十六碳烷、Henkel公司以名稱CetiolS出售的二辛基環己烷、Croda公司以名稱Crodamol IPP出售的棕櫚酸異丙基酯、NOF公司以名稱Polysynlane出售的氫化聚異丁烯、ISP Van Dyk公司以名稱Ceraphyl 230出售的己二酸二異丙基酯、Henkel公司以名稱Cetiol OE出售的二辛醯基醚、Croda公司以名稱Crodamol IPM出售的肉豆蔻酸異丙基酯、Gattefosse公司以名稱DPPG出售的二壬酸二丙二醇酯、Finetex公司以名稱Finsolv TN出售的苯甲酸C12-15烷基酯、Henkel公司以名稱Cetiol SN出售的異壬酸十六碳烷硬脂酸基酯、Croda公司以名稱Crodamol CAP出售的乙基己酸十六碳烷硬脂酸基酯、Goldschmidt公司以名稱Isolan RS出售的合成角鯊烯、橄欖油、Croda公司以名稱Crodamol OP出售的棕櫚酸辛基酯、Gattefosse以名稱MODWL2949出售的肉豆蔻酸辛基十二碳烷基酯、Huls公司以名稱Miglyol 812出售的或者Henkel公司以名稱Myritol 318出售的辛酸/癸酸三甘油酯、或其混合物。
35.化妝處理方法，其特徵在於把權利要求1-34任一項的組合物施用到皮膚或頭皮上。
全文摘要
以油/水型乳液形式存在的化妝或藥物組合物,包含一種不溶性的微粒化的顆粒狀生物活性試劑,其中至少80%數量的顆粒,優選至少90%數量的顆粒的直徑介於1和10μm之間,而且至少50%數量的顆粒的直徑小於5μm,和一種合適的乳化劑體系。該組合物用於局部給藥以治療或護理皮膚和/或其表皮性組織。
文檔編號A61K8/00GK1330532SQ9981462
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月14日 優先權日1998年12月18日
發明者S·塞古拉, I·普羅伊爾 申請人:蓋爾德馬研究及發展公司